KR20210124345A - 거울상 이성질체 풍부한 jak 억제제를 제조하는 방법 - Google Patents

거울상 이성질체 풍부한 jak 억제제를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20210124345A
KR20210124345A KR1020217028057A KR20217028057A KR20210124345A KR 20210124345 A KR20210124345 A KR 20210124345A KR 1020217028057 A KR1020217028057 A KR 1020217028057A KR 20217028057 A KR20217028057 A KR 20217028057A KR 20210124345 A KR20210124345 A KR 20210124345A
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로버트 에스. 루이스
마헨더 레디 칼라
캐서린 이. 카부리스
용 동
아담 제이. 모건
카메론 제이. 카우든
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콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

룩소리티닙 및 룩소리티닙의 중수소화된 유사체를 제조하기 위한 개선된 공정 및 중간체가 개시되어 있다.

Description

거울상 이성질체 풍부한 JAK 억제제를 제조하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2019년 2월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/802,129호 및 2019년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/850,981호의 이익을 청구하고, 이를 우선권으로 주장한다. 이러한 출원의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
룩소리티닙 포스페이트는 야누스 관련 키나아제(Janus Associated Kinase; JAK) JAK1 및 JAK2를 억제하는, 3(R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 포스페이트, 및 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트로도 알려진, 헤테로아릴-치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘이다. 이들 키나아제는 조혈 및 면역 기능을 위해 중요한 여러 시토카인 및 성장 인자의 신호전달을 매개한다. JAK 신호전달은 시토카인 수용체에 대한 STAT(신호 변환인자 및 전사의 활성인자)의 동원, 핵에 대한 STAT의 활성화 및 후속 국소화를 수반하여, 유전자 발현의 조절을 야기시킨다.
룩소리티닙 포스페이트는 골수섬유증의 치료를 위해 및 진성 다혈구증의 치료를 위해 미국 및 유럽에서 승인되었다. 룩소리티닙은 현재, 이식편대숙주병 및 다른 질환의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
룩소리티닙 포스페이트의 중수소화된 유사체(본원에서 CTP-543 또는 화합물 (I)로 지칭됨)는 현재, 원형 탈모증의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
룩소리티닙 및 중수소화된 룩소리티닙 유사체의 유익한 활성으로 인해, 룩소리티닙 및 이의 중수소화된 형태를 합성하는 개선된 방법이 계속 요구되고 있다.
본 발명은 룩소리티닙 및 이의 중수소화된 형태를 합성하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 룩소리티닙 및 이의 중수소화된 형태를 합성하는 데 유용한 중간체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 I의 화합물이 형성되도록 산의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
(화학식 I 및 화학식 II에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 II에서, 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며(즉, 2개의 R1은 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성함); 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA), 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 염산, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 산은 염산이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 I의 화합물이 형성되도록 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
[화학식 II']
Figure pct00004
(화학식 I 및 화학식 II'에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 II'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리, 각각은 하나 이상의 메틸 기로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 산은 염산, 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물(또는 이의 염)을 수소 공급원(예를 들어, 수소 가스)과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00005
[화학식 III]
Figure pct00006
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 수소 공급원(예를 들어, 수소 가스)과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00007
[화학식 III']
Figure pct00008
(화학식 II' 및 III'에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
화학식 II 또는 II'의 화합물을 제조하는 상기 공정의 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐을 포함하지만 이로 제한되지 않는 전이 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00009
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임).
특정 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 노르보르닐이다. 특정 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 사이클로헥실이다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 2.5 mol% 이하의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 1 mol% 이하의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 수소 가스는 15 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 10 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매의 존재 하에서 화학식 III 또는 III'의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행되며, 용매는 디클로로메탄(DCM), 트리플루오로톨루엔(TFT), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-메틸-THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 트리플루오로에탄올(TFE), 이소프로판올(iPrOH), 헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 아세트산(AcOH), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올(TFE)이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 또는 II'의 화합물은 적어도 95%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II 또는 II'의 화합물은 적어도 98%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 III의 화합물이 형성되도록 염기의 존재 하에서 화학식 VIII의 화합물(또는 이의 염)을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00010
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[화학식 VII]
Figure pct00012
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 염기는 트리칼륨 포스페이트, 수화된 트리칼륨 포스페이트 및 칼륨 카보네이트로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VIII'의 화합물(또는 이의 염)을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 III']
Figure pct00013
[화학식 VIII']
Figure pct00014
[화학식 VII]
Figure pct00015
(화학식 III' 및 VII에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 III' 및 VIII'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리; 예를 들어, 하나 이상의 메틸 기로 치환될 수 있음)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 특정 구현예에서, 염기는 트리칼륨 포스페이트, 수화된 트리칼륨 포스페이트 및 칼륨 카보네이트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드와 물의 조합물, 예를 들어, 7:1 DMac:물 내지 1:2 DMac:물 범위, 예를 들어, 7:1 DMac:물, 5:4 DMac/물, 또는 2:1 DMac/물의 비의 디메틸아세트아미드와 물의 조합물이다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온의 범위, 예를 들어, 0 내지 23℃의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 VIII의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 VIII의 화합물이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IX의 화합물(또는 이의 염)을 화학식
Figure pct00016
로 표현되는 화합물(BPin-피라졸)(또는 다른 피라졸 보론산 에스테르) 및 촉매량의 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4)와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 관한 것이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00017
[화학식 IX]
Figure pct00018
(상기 식에서, 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택되며; X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트임). 특정 구현예에서, 염기는 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 VIII'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 화학식 VIII'의 화합물이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IX'의 화합물(또는 이의 염)을 화학식
Figure pct00019
로 표현되는 화합물(BPin-피라졸)(또는 다른 피라졸 보론산 에스테르) 및 촉매량의 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4)와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 관한 것이다:
[화학식 VIII']
Figure pct00020
[화학식 IX']
Figure pct00021
(화학식 VIII' 및 IX'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 특정 구현예에서, 염기는 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 화학식에서, 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다. 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 에틸이다. 특정 구현예에서, R1' 둘 모두는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1' 둘 모두는 에틸이다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며, Y2 및 Y3 각각은 중수소이다. 특정 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각 수소이다. 특정 구현예에서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률은 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 97%이다.
본 발명의 특정 양태는 룩소리티닙 및 룩소리티닙의 중수소화된 유사체를 제조하는 데 유용한 중간체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00022
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00023
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00025
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00026
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00027
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00028
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00029
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00030
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00031
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00032
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00033
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특정 구현예에서, 본 발명의 임의의 화합물에서 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입율은 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 97%이다.
본 발명의 다른 양태 및 구현예는 본원의 상세한 설명 및 청구범위로부터 인식될 것이다.
정의
용어 "알킬"은 일가 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬은 1차, 2차, 또는 3차일 수 있다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸; 에틸; n-프로필 및 이소프로필을 포함한 프로필; n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 및 t-부틸을 포함하는 부틸; 예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하는 펜틸; 및 예를 들어, n-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함하는 헥실을 포함한다. 1차 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. 2차 알킬 기의 비제한적인 예는 이소프로필, 2차-부틸, 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 3차 알킬 기의 비제한적인 예는 t-부틸을 포함한다.
달리 기술하지 않는 한, "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체로의 일부로서, 기술된 수의 탄소 원자를 가지고 상응하는 알칸으로부터 2개의 수소 원자의 제거로부터 유도된 포화 직쇄 또는 분지된 2가 기를 지칭한다. 직쇄 및 분지된 알킬렌 기의 예는 -CH2-(메틸렌), -CH2-CH2-(에틸렌), -CH2-CH2-CH2-(프로필렌), -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-(부틸렌), -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(펜틸렌), 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-를 포함한다.
용어 "알케닐"은 일가 불포화 탄화수소 기를 지칭하는 것으로서, 여기서, 불포화는 이중 결합을 나타낸다. C2-C6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐이다. 알케닐은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예는 CH2=CH-(비닐), CH2=C(CH3)-, CH2=CH-CH2-(알릴), CH3-CH=CH-CH2-(크로틸), CH3-CH=C(CH3)- 및 CH3-CH=CH-CH(CH3)-CH2-를 포함한다. 이중 결합 입체이성질체성이 가능한 경우에, 알케닐의 입체 화학은 (E), (Z), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
용어 "알키닐"은 일가 불포화 탄화수소 기를 지칭하는 것으로서, 여기서, 불포화는 삼중 결합을 나타낸다. C2-C6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이다. 알키닐은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 기의 예는 HC≡C-, CH3-C≡C-, CH3-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-CH2- 및 CH3-C≡C-CH(CH3)-CH2-를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 포화 또는 비-방향족 불포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "C3-C10 사이클로알킬"은 고리 탄소 원자의 수가 3 내지 10인 사이클로알킬을 지칭한다. C3-C10 사이클로알킬의 예는 C3-C6 사이클로알킬을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된, 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 시스- 및 트랜스-데칼리닐, 노르보르닐, 및 스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 포화 또는 비-방향족 불포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "C3-C10 카보사이클릴"은 고리 탄소 원자의 수가 3 내지 10인 카보사이클릴을 지칭한다. C3-C10 카보사이클릴의 예는 C3-C6 카보사이클릴을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된, 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 카보사이클릴 기의 더욱 구체적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 시스- 및 트랜스-데칼리닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 및 스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 포화 또는 비-방향족 불포화 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"은 고리 원자의 수가 3 내지 10인 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬의 예는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된, 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 더욱 구체적인 예는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
상기 헤테로사이클로알킬 치환체에서, 질소, 인, 탄소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 특정 예에서, 기 -S(O)0-2-는 각각 -S-(설파이드), -S(O)- (설폭사이드), 및 -SO2- (설폰)을 지칭한다. 편의를 위해, 질소는, 특히 그러나 배타적이지 않지만, 특정 예에서 그와 같이 명시적으로 정의되지 않지만, 이의 상응하는 N-옥사이드 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이에 따라, 예를 들어, 피리딜 고리를 갖는 본 발명의 화합물에 대하여, 상응하는 피리딜-N-옥사이드는 본 발명의 다른 화합물로서 포함되는 것을 의미한다. 또한, 환형 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며, 고리 치환체는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다.
"아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 기술된 수의 탄소 원자(즉, C5-C14는 5 내지 14개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 통상적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥실렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥토펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프틸렌, 등으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 사이클로펜타디에닐, 페닐 또는 나프틸이다. 더욱 구체적인 구현예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
"아릴알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 탄소 원자, 통상적으로, 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 기로 대체된 비환형 알킬 기를 지칭한다. 통상적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 아릴알킬 기의 알킬 모이어티는 (C1-C6)이며, 아릴 모이어티는 (C5-C14)이다. 더욱 구체적인 구현예에서, 알킬 기는 (C1-C3)이며, 아릴 모이어티는 (C5-C10), 예를 들어, (C6-C10)이다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 고리를 갖는다. 헤테로아릴 기가 하나 초과의 헤테로원자 고리원을 함유할 때, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 비제한적으로, 피롤로피리미디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 등을 포함한다. 용어 5원 헤테로아릴은 고리 원자의 수가 5인 헤테로아릴을 지칭한다. 5원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 및 트리아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 탄소 원자, 통상적으로, 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 비환형 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴알킬의 알킬 모이어티는 (C1-C6) 알킬이며, 헤테로아릴 모이어티는 5원 내지 14원 헤테로아릴이다. 더욱 구체적인 구현예에서, 알킬 모이어티는 (C1-C3) 알킬이며, 헤테로아릴 모이어티는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉하는" 및 "반응하는"은 당해 분야에 공지된 바와 같이 사용되고, 일반적으로, 화학적 또는 물리적 변형을 달성하기 위해 분자 수준에서 상호작용하기 위한 방식으로 화학적 시약을 함께 결합시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 접촉 또는 반응은 2개(또는 그 이상)의 시약을 포함하며, 여기서, 제1 시약에 대해 1 당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본원에 기술된 공정의 반응 단계는 식별된 생성물을 제조하기 위해 적합한 시간 동안 및 그러한 조건 하에서 수행될 수 있다.
"화합물 (I)" 또는 "CTP-543"은 화학명 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(사이클로펜틸-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)프로판니트릴로 알려진, 룩소리티닙의 중수소화된 유사체이다. 화합물 (I)은 또한, 본원에서 D8-룩소리티닙으로서 지칭될 수 있다. 화합물 (I)은 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00034
화합물 (I)(CTP-543)
합성에서 사용되는 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 천연 동위원소 존재비의 약간의 변동이 일어난다는 것이 인식될 것이다. 이에 따라, 본원에 개시된 화합물은 본질적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 이러한 변동에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환도에 비해 작고 중요하지 않다(예를 들어, 문헌[Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725] 참조).
본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로서 특별히 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 달리 기술하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특별히 지정될 때, 위치는 이의 자연 존재비 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특별히 지정될 때, 위치는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 수소이다. 일부 구현예에서, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특별히 지정될 때, 위치는 10% 이하 중수소, 5% 이하 중수소, 4% 이하 중수소, 3% 이하 중수소, 2% 이하 중수소, 또는 1% 이하 중수소를 편입한다. 또한, 달리 기술하지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로서 특별히 지정될 때, 위치는 0.015%(즉, 중수소의 적어도 50.1% 편입)인 중수소의 자연 존재비보다 적어도 3340배 더 큰 존재비로 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 인자"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 3500(각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 4000(60% 중수소 편입), 적어도 4500(67.5% 중수소 편입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 편입), 적어도 6000(90% 중수소 편입), 적어도 6333.3(95% 중수소 편입), 적어도 6466.7(97% 중수소 편입), 적어도 6600(99% 중수소 편입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 편입)의 각 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 52.5%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 60%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 67.5%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 75%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 82.5%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 90%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 95%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 97.5%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 99%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 99.5%의 각 지정된 중수소 원자의 중수소 편입율을 갖는다.
용어 "동위원소(isotopologue)"는 화학 구조가 단지 이의 동위원소 조성에 있어서 본 발명의 화합물의 다른 종(분자)과 상이한 종(분자)을 지칭한다.
용어 "화합물"은 본 발명의 화합물을 지칭할 때, 분자의 구성 원자 간에 동위원소 차이가 존재할 수 있는 것을 제외하고, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 이에 따라, 예를 들어, 화합물 (I)이 8개의 지정된 위치에서 중수소 원자를 갖는 특정 화학 구조로 표현되지만, 화합물 (I)이 8개의 지정된 위치 각각에 중수소를 갖는 분자를 함유할 것이고, 또한, 그러한 구조에서 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에 수소 원자를 갖는 동위원소를 함유할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 화합물 (I)에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중수소화된 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하기 위해 이용되는 다양한 합성 단계에서 중수소의 편입의 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "반응하는"는 당해 분야에 공지된 바와 같이 이용되고, 일반적으로, 화학적 또는 물리적 변형을 달성하기 위해 분자 수준에서 이의 상호작용을 가능하게 하기 위한 방식으로 화학 시약과 함께 결합시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 반응은 2개의 시약을 포함하며, 여기서, 제1 시약에 대하여 1 당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본원에 기술된 공정의 반응 단계는 식별된 생성물을 제조하기 위해 적합한 시간 동안 및 그러한 조건 하에서 수행될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌[Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이에 따라, 예를 들어, 질소 원자는 예를 들어, t-부톡시카보닐(Boc)과 같은 보호기로, 카바메이트로서; 예를 들어, 트리플릴(Tf, SO2-CF3)과 같은 보호기로, 설폰아미드로서; 예를 들어, 아세틸, 벤조일, 또는 트리플루오로아세틸(F3-Ac)과 같은 보호기로, 아미드로서; 예를 들어, 벤질 또는 트리틸(Tr, -CPh3)과 같은 보호기로, 아민으로서; 또는 (예를 들어, SiPh2But와 같은 보호기로) 실릴 아민으로서 보호될 수 있다. 본원에 기술된 보호기 및 형성 및 분할 방법에 대한 조정은 필요한 경우에, 다양한 치환체를 고려하여 조정될 수 있다.
본원에 기술된 공정의 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제공된 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 구체적인 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은, 예를 들어 시약들 중 적어도 하나가 액체 또는 기체일 때, 용매의 부재 하에서 수행될 수 있다.
적합한 용매는 할로겐화된 용매, 예를 들어, 카본 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄(DCM), 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로톨루엔(TFT), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물을 포함한다. 추가 에테르 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 사이클로펜틸 메틸 에테르(및 이들의 혼합물, 본원에 기술된 다른 에테르 용매를 포함함)를 포함한다.
적합한 양성자성 용매는 일 예로서 및 비제한적으로, 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올(iPrOH), 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE), 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀, 글리세롤, 헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 아세트산(AcOH), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는 일 예로서 및 비제한적으로, 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트(EtOAc), 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 헥사메틸포스포라미드, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 기술된 공정의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어 존재하는 경우에 시약 및 용매의 융점 및 비등점; 반응의 열역학(예를 들어, 격렬한 발열 반응은 감소된 온도에서 수행될 수도 있음); 및 반응의 동력학(예를 들어, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 달라질 것이다. "상승된 온도"는 실온(약 22℃)보다 높은 온도를 지칭한다.
본원에 기술된 공정의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 대기 하에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유한 반응은 당업자에게 널리 공지된 공기-민감한 합성 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
산의 예는 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다. 유기산의 비제한적인 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 및 데칸산을 포함한다.
염기의 비제한적인 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 일부 예시적인 강염기는 하이드록사이드, 알콕사이드, 금속 아미드, 금속 하이드라이드, 금속 디알킬아미드, 및 아릴아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하며; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하며; 금속 하이드라이드는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드 및 리튬 하이드라이드를 포함하며; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본원에 기술된 공정에 따라 화합물의 제조를 수행할 때, 일반적인 분리 및 정제 작업, 예를 들어, 농축, 여과, 추출, 고체상 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 등이 원하는 생성물을 분리하기 위해 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 함유한 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당해 분야에서 일상적이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화합물의 염 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기, 예를 들어, 아미노 작용기, 또는 염기와 화합물의 산성 기, 예를 들어, 카복실 작용기 사이에 형성된다. 일 구현예에 따르면, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염이다. 일 구현예에서, 산부가염은 중수소화된 산부가염일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합하고 적절한 이익/위험 비율에 상응하는 성분을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여 시에, 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 반대이온"은 수용자에게 투여 시에 염으로부터 방출될 때 독성이 아닌 염의 이온 부분이다.
약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산뿐만 아니라 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 이에 따라, 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 다른 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 산부가염은 미네랄 산, 예를 들어, 염산 및 브롬화수소산과 함께 형성된 것, 및 특히, 유기산, 예를 들어, 말레산과 함께 형성된 것을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 상기에 나열된 무기산을 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 수소는 중수소로 대체된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 중수소 치환 또는 다른 결과로서, 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이와 같이, 본원에 달리 기술되지(또는 예시되지) 않는 한, 본 발명의 화합물은 개개 거울상 이성질체, 또는 2개의 거울상 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물로서, 또는 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 개별적인 개개 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는, 10% 미만의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는, 5% 미만의 다른 입체이성질체, 및 가장 바람직하게는, 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 특정 구현예에서, 다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 화합물은 적어도 약 90%의 거울상 이성질체 과량(e.e.)을 갖는다. 다른 구현예에서, 다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 화합물은 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5%의 거울상 이성질체 과량(e.e.)을 갖는다. 제공된 화합물에 대한 개별적인 거울상 이성질체를 수득하거나 합성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 실시 가능한 경우, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체에 적용될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 개시된 화합물이 명명되거나 입체화학을 특정하지 않는 구조에 의해 나타내고 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한 화합물"은 이를 제조하기에 충분한 안정성을 지니고 본원에 상세히 기술된 목적(예를 들어, 치료 제품으로의 제형, 치료 화합물의 제조에서 사용하기 위한 중간체, 분리 가능하거나 저장 가능한 중간체 화합물, 치료제에 대해 반응성인 질병 또는 질환을 치료하는 것)을 위해 유용하기 위해 충분한 시간 동안 화합물의 보존성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
"D" 및 "d" 둘 모두는 중수소를 지칭한다. "입체이성질체"는 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 둘 모두를 지칭한다. "ER" 또는 "er"은 거울상 이성질체 비를 지칭한다. "EE" 또는 "ee"는 거울상 이성질체 과량을 지칭한다. "AUC"는 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "Tert" 및 "t" 각각은 3차(tertiary)를 지칭한다. "Sec" 또는 "s-" 각각은 2차를 지칭한다. "n-"은 노르말을 지칭한다. "i-"는 이소를 지칭한다. "US"는 미국을 지칭한다.
"중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 상응하는 수의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 변수는 일반적으로 언급될 수 있거나(예를 들어, "각 R"), 상세하게 언급될 수 있다(예를 들어, R1, R2, R3, 등). 달리 명시하지 않는 한, 변수가 일반적으로 언급될 때, 그러한 구체적인 변수의 모든 특정 구현예를 포함하는 것을 의미한다.
화합물
일 양태에서, 본 발명은 룩소리티닙 및 룩소리티닙의 중수소화된 유사체를 제조하는 데 유용한 화합물 및 중간체를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 II, II', III. III', V, V', VIII, VIII', IX, IX', XI, 또는 XI' 중 임의의 하나의 화합물; 또는 이의 염을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00035
(상기 식에서, 각 Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
특정 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이며; 하나의 R6은 H이며, 나머지는 보호기이다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00036
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 III']
Figure pct00037
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00038
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다. Y3은 중수소이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00039
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소임). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2 및 Y3은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2 및 Y3은 중수소이다. 일 구현예에서, Y1은 수소이며, 각 Y2 및 Y3은 수소이다. 다른 구현예에서, Y1은 수소이며, 각 Y2 및 Y3은 중수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII'의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIII']
Figure pct00040
(상기 식에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure pct00041
(상기 식에서, R1 및 R6은 화합물 II에 대해 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00042
(상기 식에서, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1은 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 XI']
Figure pct00043
(상기 식에서, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II'에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00044
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00045
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00046
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00047
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00048
.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00049
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00050
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00051
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00052
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00053
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00054
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00055
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00056
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00057
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00058
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00059
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00060
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00061
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00062
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00063
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00064
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00065
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00066
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00067
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00068
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00069
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00070
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00071
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00072
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00073
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00074
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다른 구현예에서, 본 발명은 하기 구조로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00075
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또 다른 구현예에서, 본 발명은 원형 탈모증을 포함하는 JAK1- 또는 JAK2-관련 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물)을 제공한다.
공정
일 양태에서, 본 발명은 룩소리티닙을 제조하는 공정을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 하기에 나타낸 단계들을 포함한다:
Figure pct00076
일 양태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 염을 제조하는 방법은 룩소리티닙 또는 이의 염이 형성되도록 하는 조건 하에서 산의 존재 하에서, 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염은 D-DBTA 염이다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염이 염일 때, 방법은 산의 존재 하에서 반응시키는 단계 이전에 화학식 E-6로 표현되는 화합물의 염을 염기와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산 또는 염산(HCl)이며; 특정 구현예에서, 산은 HCl이다. 특정 구현예에서, 산은 E-6로 표현되는 화합물, 또는 이의 염에 비해 몰 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 E-6로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이며; 특정 구현예에서, 용매는 톨루엔이다. 특정 구현예에서, 용매는 용매들의 혼합물, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예를 들어, 톨루엔과, 알코올성 용매, 예를 들어, 이소프로판올의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 산은 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 15 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 산의 존재 하에서 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계 후에, 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 염기는 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 E-6으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기와 접촉시키는 단계 후에, 룩소리티닙을 제2 산, 예를 들어, 인산과 접촉시켜 룩소리티닙의 염, 예를 들어, 포스페이트 염을 제공하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 룩소리티닙을 제2 산과 접촉시키는 단계는 선택적으로, 용매, 예를 들어, 이소프로판올 또는 이소프로판올/물 혼합물 중에서 룩소리티닙을 85% 인산과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 CTP-543 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정을 제공한다. 특정 구현예에서, 방법은 하기에 나타낸 단계를 포함한다:
Figure pct00077
.
상기 공정에 의해 제조된 CTP-543을 인산(H3PO4)으로 처리하여 CTP-543의 포스페이트 염을 제조한다. 특정 구현예에서, E-5'는 중간체 E-7'를 통해 E-6'로 전환된다(예시적인 구현예를 나타냄):
Figure pct00078
.
일 양태에서, CTP-543, 또는 이의 염을 제조하는 방법은 CTP-543, 또는 이의 염이 형성되도록 하는 조건 하에서 산의 존재 하에서 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염은 D-DBTA 염이다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염이 염일 때, 방법은 산의 존재 하에서 반응시키는 단계 이전에 화학식 E-6'로 표현되는 화합물의 염을 염기와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산 또는 염산(HCl)이며; 특정 구현예에서, 산은 HCl이다. 특정 구현예에서, 산은 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염에 비해 몰 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이며; 특정 구현예에서, 용매는 톨루엔이다. 특정 구현예에서, 용매는 용매들의 혼합물, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예를 들어, 톨루엔과, 알코올성 용매, 예를 들어, 이소프로판올의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 산은 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 15 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 산의 존재 하에서 화학식 E-6'로 표현되는 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계 후에, CTP-543, 또는 이의 염을 염기, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 CTP-543, 또는 이의 염을 염기와 접촉시키는 단계 후에, CTP-543을 제2 산, 예를 들어, 인산과 접촉시켜, CTP-543의 염, 예를 들어, 포스페이트 염을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, CTP-543를 제2 산과 접촉시키는 단계는 선택적으로, 용매, 예를 들어, 이소프로판올 또는 이소프로판올/물 혼합물 중에서 CTP-543을 85% 인산과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 공정에 의해 또는 CTP-543, 또는 이의 염, 또는 화학식 I의 화합물을 제조하는 본원에 개시된 임의의 공정에 의해 제조된, CTP-543, 또는 이의 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물이 형성되도록 하는 조건 하에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00079
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소임)
[화학식 II]
Figure pct00080
(상기 식에서,
Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며;
각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
특정 구현예에서, 각 Y1, Y2 및 Y3은 중수소이다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며, 각 Y2 및 Y3은 중수소이다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며, 각 Y2 및 Y3은 수소이다. 특정 구현예에서, 반응 단계는 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA), 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 염산, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 산은 염산이다.
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염은 D-DBTA 염이다. 특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염이 염일 때, 방법은 산의 존재 하에서 반응시키는 단계 전에 화학식 II의 화합물의 염을 염기와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산 또는 염산(HCl)이며; 특정 구현예에서, 산은 HCl이다. 특정 구현예에서, 산은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 비해 몰 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이며; 특정 구현예에서, 용매는 톨루엔이다. 특정 구현예에서, 용매는 용매들의 혼합물, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예를 들어, 톨루엔과, 알코올성 용매, 예를 들어, 이소프로판올의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 산은 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 15 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 반응시킨 후에, 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 염기는 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기와 접촉시키는 단계 후에, 룩소리티닙을 제2 산, 예를 들어, 인산과 접촉시켜 룩소리티닙의 염, 예를 들어, 포스페이트 염을 제공하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 룩소리티닙을 제2 산과 접촉시키는 단계는 선택적으로, 용매, 예를 들어, 이소프로판올 중에서 룩소리티닙을 85% 인산과 접촉시키는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 화학식 I의 화합물이 형성하도록 산의 존재 하에서 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함하는, 공정을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00081
[화학식 II']
Figure pct00082
(화학식 I 및 화학식 II'에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 II'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 산은 염산, 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
특정 구현예에서, 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염은 D-DBTA 염이다. 특정 구현예에서, 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염이 염일 때, 방법은 산의 존재 하에서 반응시키는 단계 전에 화학식 II'의 화합물의 염을 염기와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산 또는 염산(HCl)이며; 특정 구현예에서, 산은 HCl이다. 특정 구현예에서, 산은 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염에 비해 몰 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이며; 특정 구현예에서, 용매는 톨루엔이다. 특정 구현예에서, 용매는 용매들의 혼합물, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예를 들어, 톨루엔과, 알코올성 용매, 예를 들어, 이소프로판올의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 산은 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 15 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계 후에, 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트와 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 염기는 수성 용매 중에 제공되며, 산의 존재 하에서 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 염을 반응시키는 단계는 2상 반응 혼합물에서 수행된다. 특정 구현예에서, 방법은 룩소리티닙, 또는 이의 염을 염기와 접촉시키는 단계 후에, 룩소리티닙을 제2 산, 예를 들어, 인산과 접촉시켜, 룩소리티닙의 염, 예를 들어, 포스페이트 염을 제공하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 룩소리티닙을 제2 산과 접촉시키는 단계는 선택적으로, 용매, 예를 들어, 이소프로판올 중에서 룩소리티닙을 85% 인산과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 수소화 촉매의 존재 하에서 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00083
(상기 식에서,
Y1은 수소 또는 중수소이며;
각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며;
각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨)
[화학식 III]
Figure pct00084
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음).
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 수소화 촉매의 존재 하에서 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00085
(상기 식에서,
Y1은 수소 또는 중수소이며;
각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며;
각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨)
[화학식 XI]
Figure pct00086
(상기 식에서, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음).
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 수소화 촉매(예를 들어, 로듐-함유 수소화 촉매)의 존재 하에서 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 수소 공급원(예를 들어, 수소 가스)과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00087
(상기 식에서,
Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리, 각각은 예를 들어, 하나 이상의 메틸 기로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨)
[화학식 XI']
Figure pct00088
(상기 식에서, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II'에서 정의된 바와 같음).
화학식 II 또는 II'의 화합물을 제조하는 상기 공정의 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 전이 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00089
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임).
특정 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 노르보르닐이다. 특정 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 사이클로헥실이다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 2.5 mol% 이하의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 1 mol% 이하의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 수소 가스는 15 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 10 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매의 존재 하에서 화학식 III 또는 III'의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 단계는 용매 중에서 수행되며, 용매는 디클로로메탄(DCM), 트리플루오로톨루엔(TFT), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-메틸-THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 트리플루오로에탄올(TFE), 이소프로판올(iPrOH), 헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 아세트산(AcOH), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올(TFE)이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 또는 II'의 화합물은 적어도 95%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II 또는 II'의 화합물은 적어도 98%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VIII'의 화합물(또는 이의 염)을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 III']
Figure pct00090
[화학식 VIII']
Figure pct00091
[화학식 VII]
Figure pct00092
(화학식 III' 및 VII에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 III' 및 화학식 VIII'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 특정 구현예에서, 염기는 트리칼륨 포스페이트, 수화된 트리칼륨 포스페이트 및 칼륨 카보네이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 화학식 VIII'의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계는 용매 중에서 일어난다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드와 물의 조합물, 예를 들어, 7:1 DMac:물 내지 1:2 DMac:물의 범위, 예를 들어, 7:1 DMac:물, 5:4 DMac/물, 또는 2:1 DMac/물의 비의 디메틸아세트아미드와 물의 조합물이다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온의 범위, 예를 들어, 0 내지 23℃의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 방법 및 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00093
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소임).
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 I의 화합물이 형성되도록 하는 조건 하에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00094
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 반응 단계는 화학식 I의 화합물이 형성되도록 하는 조건 하에서, 화학식 II의 화합물을 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 인산, 트리플루오로아세트산 무수물, 또는 이들의 조합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 염산, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 산은 염산이다. 특정 구현예에서, 반응 단계가 화학식 II의 화합물을 인산과 접촉시키는 것을 포함하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 인산 염으로서 형성된다. 특정 구현예에서, 반응은 실온(또는 20 내지 22℃) 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 특정 구현예에서, 반응은 용매, 예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 이소프로판올, 또는 이들의 조합물 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 e.e.의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 룩소리티닙, 또는 이의 염이다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 CTP-543, 또는 이의 염이다.
본 발명의 특정 양태는 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은, 룩소리티닙 및 CTP-543을 포함하는 JAK 억제제의 합성을 위한 중간체로서 유용한, 화학식 II의 화합물을 합성하는 공정에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 공정은 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체의 이의 중간체를 제조하는 비대칭 수소화를 포함한다.
일부 구현예는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00095
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 본 공정은 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00096
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음).
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 수소 공급원(예를 들어, 수소 가스)과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00097
[화학식 III']
Figure pct00098
(화학식 II' 및 III'에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다.
화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물을 제조하는 공정의 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 전이 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 Walphos W022-1(CAS # 849925-29-7), Walphos W003-1(CAS # 565184-29-4), Walphos W002-1(CAS # 565124-32-9), Walphos W005-1(CAS # 494227-30-4), Walphos W006-1(CAS # 894771-25-6), Walphos W008-1(CAS # 821009-34-1), Walphos W009-1(CAS # 894771-28-9), Walphos W012-1(CAS # 565184-30-7), Walphos W029-1(CAS # 18540687-50-7), Walphos W030-1(CAS # 1854067-62-1), Josiphos J002-1(CAS # 155830-69-6), Josiphos J003-1(CAS # 167416-28-6), Josiphos J006-1(CAS # 292638-88-1), Josiphos J007-1(CAS # 360048-63-1), Josiphos J009-1(CAS # 158923-11-6), Mandyphos M002-1(CAS # 494227-35-), 및 Taniaphos T002-1(CAS # 1156547-61-3)로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐을 포함하는 로듐-함유 촉매이다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 및 Walphos W022-1(CAS # 849925-29-7), Walphos W003-1(CAS # 565184-29-4), Walphos W002-1(CAS # 565124-32-9), Walphos W005-1(CAS # 494227-30-4), Walphos W006-1(CAS # 894771-25-6), Walphos W008-1(CAS # 821009-34-1), Walphos W009-1(CAS # 894771-28-9), Walphos W012-1(CAS # 565184-30-7), Walphos W029-1(CAS # 18540687-50-7), Walphos W030-1(CAS # 1854067-62-1), Josiphos J002-1(CAS # 155830-69-6), Josiphos J003-1(CAS # 167416-28-6), Josiphos J006-1(CAS # 292638-88-1), Josiphos J007-1(CAS # 360048-63-1), Josiphos J009-1(CAS # 158923-11-6), Mandyphos M002-1(CAS # 494227-35-), 및 Taniaphos T002-1(CAS # 1156547-61-3)로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐 및 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00099
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임).
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 화학식 III의 화합물의 반응은 약 0.25 mol% 내지 약 10 mol%의 촉매/리간드 양의 Rh 촉매 및 리간드(예를 들어, Walphos W022-1)의 존재 하에서 수행된다. 특정 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올이다. 특정 구현예에서, 수소 가스의 압력은 10 bar이다. 특정 구현예에서, 온도는 15 내지 25℃ 범위의 온도이다. 특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 e.e.의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하는 공정으로서, 로듐 및 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00100
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1 및 R6 각각은 화학식 II에서 정의된 바와 같음)
[화학식 VI]
Figure pct00101
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 상기 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II'의 화합물을 제조하는 공정으로서, 로듐 및 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 V'의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 V']
Figure pct00102
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1 및 R6 각각은 화학식 II'에서 정의된 바와 같음)
[화학식 VI]
Figure pct00103
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 상기 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 II 또는 II'의 화합물을 제조하는 공정은 로듐 및 본원에 개시된 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 80% 이상의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 III(화학식 II의 화합물을 제조하기 위함) 또는 III'(화학식 II'의 화합물을 제조하기 위함)의 화합물 대 20% 이하의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 V(화학식 II의 화합물을 제조하기 위함) 또는 V'(화학식 II'의 화합물을 제조하기 위함)의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을, 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 90% 이상의 본원에 개시된 화학식 III(화학식 II의 화합을 제조하기 위함) 또는 III'(화학식 II'의 화합을 제조하기 위함)의 화합물 대 10% 이하의 본원에 개시된 화학식 V 또는 V'의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 95% 이상의 본원에 개시된 화학식 III 또는 III'의 화합물 대 5% 이하의 본원에 개시된 화학식 V 또는 V'의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 e.e.((R)-거울상 이성질체)를 갖는다. 특정 구현예에서, 상기에 개시된 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 본원에 개시된 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물을 제조하는 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 80% 이상의 본원에 개시된 화학식 V의 화합물 대 20% 이하의 본원에 개시된 화학식 III의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 90% 이상의 본원에 개시된 화학식 V의 화합물 대 10% 이하의 본원에 개시된 화학식 III의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서, 95% 이상의 본원에 개시된 화학식 V의 화합물 대 5% 이하의 본원에 개시된 화학식 III의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기에 개시된 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함한다.
특정 구현예에서, 화학식 II'의 화합물을 제조하는 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서, 80% 이상의 본원에 개시된 화학식 V의 화합물 대 20% 이하의 본원에 개시된 화학식 III'의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 ≥90%의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 V의 화합물 대 10% 이하의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 III'의 화합물의 몰비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 로듐 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함하는 수소화 촉매의 존재 하에서 95% 이상의 본원에 개시된 화학식 V의 화합물 대 5% 이하의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 III'의 화합물의 몰 비율을 포함하는 혼합물을 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기에 개시된 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI에 따른 키랄 포스핀 리간드(L')를 포함한다.
본원에 기술된 화학식의 일부 구현예에서, R5는 노르보르닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 및 3차-부틸로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5는 노르보르닐이다. 일부 구현예에서, R5는 사이클로헥실이다.
본원에 기술된 화학식의 일부 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이다. 일부 구현예에서, R2a, R2b, 및 R4 각각은 수소이며, R3a 및 R3b는 각각 메틸 또는 각각 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R2a 및 R2b 각각은 수소이며, R4는 메톡시이며, R3a 및 R3b는 각각 메틸이다. 일부 구현예에서, R2a, R2b, R3a, 및 R3b 각각은 수소이며, R4는 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, R2a 및 R2b 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 노르보르닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 및 3차-부틸로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 노르보르닐이다. 일부 구현예에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소이며, R5는 사이클로헥실이다.
본원에 기술된 화학식의 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 화학식 IV의 키랄 포스핀 리간드(L) 또는 화학식 VI의 (L')를 화학식 [Rh(L1)(L2)]+NC-의 로듐 전-촉매와 혼합함으로써 형성되며, 상기 식에서, L1 및 L2는 동일하거나 상이하며, L1 및 L2는 각각 독립적으로, 한 쌍의 한자리 리간드 또는 두자리 리간드이며, 여기서, 한자리 리간드는 알켄 리간드 및 용매 리간드로부터 선택되며, 두자리 리간드는 디엔이며; NC-는 테트라플루오로보레이트, 트리플레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 및 퍼클로레이트로부터 산택된 비-배위 반대이온이다. 일부 구현예에서, 알켄 리간드는 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 알켄 리간드는 에틸렌, 사이클로옥텐, 및 노르보르넨으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 용매 리간드는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, 및 이소프로판올로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 디엔 리간드는 1,5-사이클로옥타디엔(COD), 1,5-헥사디엔, 및 노르보르나디엔으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 로듐 전-촉매는 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 또는 [Rh(COD)2]+BF4 -이다. 일부 구현예에서, 로듐 전-촉매는 [Rh(COD)2]+BF4 -이다.
일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(L1)(L)]+BF4 -를 포함하며, 여기서, (L1)은 한 쌍의 한자리 리간드 또는 두자리 리간드이며, (L)은
Figure pct00104
(1S)-1-[(1R)-1-(디사이클로헥실포스피노)에틸]-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로센(CAS # 565184-29-4)이며, R5는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(COD)(565184-29-4)]+BF4 -를 포함한다.
일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(L1)(L')]+BF4 -를 포함하며, 여기서, (L1)은 한 쌍의 한자리 리간드 또는 두자리 리간드이며, (L')는
Figure pct00105
(1R)-1-[(1S)-1-(디사이클로헥실포스피노)에틸]-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로센(CAS # 849925-19-5)이며, R5는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(COD)(849925-19-5)]+BF4 -를 포함한다.
일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(L1)(L)]+BF4 -를 포함하며, 여기서, (L1)은 한 쌍의 한자리 리간드 또는 두자리 리간드이며, (L)은
Figure pct00106
(1S)-1-[(1R)-1-[비스(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)포스피노]에틸]-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로센(CAS # 849925-29-7)이며, R5는 노르보르닐이다. 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(COD)(849925-29-7)]+BF4 -를 포함한다.
일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(L1)(L')]+BF4 -를 포함하며, 여기서, (L1)은 한 쌍의 한자리 리간드 또는 두자리 리간드이며, (L')는
Figure pct00107
(1R)-1-[(1S)-1-[비스(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)포스피노]에틸]-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]페로센(CAS # 849925-45-7)이며, R5는 노르보르닐이다. 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 [Rh(COD)(849925-45-7)]+BF4 -를 포함한다.
R5가 노르보르닐인 일부 구현예에서, 노르보르닐 기는 하기 표 1에 나타낸 임의의 하기 구성에서 인 원자에 결합된다:
[표 1]
Figure pct00108
상기 식에서, (1S)-엑소-노르보르닐은
Figure pct00109
이며; (1R)-엑소-노르보르닐은
Figure pct00110
이며; (1S)-엔도-노르보르닐은
Figure pct00111
이며; (1R)-엔도-노르보르닐은
Figure pct00112
이다. 일부 구현예에서, R5가 노르보리닐인, 화학식 III에 따른 키랄 포스핀 리간드 (L) 또는 화학식 VI에 따른 리간드 (L')는 표 1로부터 선택된 단일 이성질체를 포함하거나, 표 1로부터 선택된 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 이성질체들의 혼합물을 포함한다. 컬럼 P(Nb1)(Nb2)는 인 원자의 입체화학적 배열을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00113
(상기 식에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 본 공정은 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 XI]
Figure pct00114
(상기 식에서, Y2, Y3, R1, 및 R6 각각은 화학식 II에서와 같이 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 하기 화학식 VI 및 하기 화학식 XII로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 추가로 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pct00115
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 아릴, 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임)
[화학식 XII]
Figure pct00116
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 및 Walphos W002-2(CAS # 1854067-25-6) 및 Josiphos J002-1(CAS # 155830-69-6)로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% e.e.의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00117
(상기 식에서,
Y1은 수소이며, Y2, Y3, R1 및 R6은 화학식 II'에 대해 상기에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, 본 공정은 수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 수소 공급원(예를 들어, 수소 가스)과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 XI']
Figure pct00118
(상기 식에서, Y2, Y3, R1', 및 R6 각각은 화학식 II'에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 하기 화학식 VI 및 하기 화학식 XII로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 추가로 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pct00119
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 아릴, 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임)
[화학식 XII]
Figure pct00120
(상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5는 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임). 특정 구현예에서, 수소화 촉매는 로듐, 및 Walphos W002-2(CAS # 1854067-25-6) 및 Josiphos J002-1(CAS # 155830-69-6)로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 e.e.의 (R)-거울상 이성질체를 갖는다.
화학식 II 또는 II'의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 로듐 및 키랄 포스핀 리간드를 포함하는 수소화 촉매의 양, 또는 로듐을 수소화 촉매의 양, 또는 키랄 포스핀 리간드의 양은 0.1 내지 10 mol%, 0.5 내지 8 mol%, 1 내지 6 mol%, 1.5 내지 5 mol%, 2 내지 4 mol%, 또는 2.5 내지 3 mol%이다. 일부 구현예에서, 로듐 및 키랄포스핀 리간드를 포함하는 수소화 촉매의 양, 또는 로듐을 포함하는 수소화 촉매의 양, 또는 키랄 포스핀 리간드의 양은 5 mol% 이하, 2.5 mol% 이하, 2 mol% 이하, 1.5 mol% 이하, 1 mol% 이하, 또는 0.5 mol% 이하이다. 일부 구현예에서, 양은 5 mol% 이하이다. 일부 구현예에서, 양은 2.5 mol% 이하이다. 일부 구현예에서, 양은 1 mol% 이하이다. 일부 구현예에서, 상기에 개시된 수소화 촉매의 양은 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속, 및 키랄 포스핀 리간드를 포함하는 수소화 촉매의 양을 포함하거나, 로듐, 루테늄, 및 이리듐으로부터 선택된 전이 금속을 포함하는 수소화 촉매의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 반응 단계는 첨가제로 처리하는 것을 추가로 포함하며, 이의 비제한적인 예에는 테트라플루오로붕산(HBF4)이 있다. 일부 구현예에서, HBF4의 양은 0.5 내지 1.0 당량의 범위이다.
일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디클로로메탄(DCM), 트리플루오로톨루엔(TFT), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-메틸-THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 트리플루오로에탄올(TFE), 이소프로판올(iPrOH), 헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 아세트산(AcOH), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 구현예에서, 용매는 트라하이드로푸란이다. 일부 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올이다. 일부 구현예에서, 용매는 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)이다. 일부 구현예에서, 용매는 DCM이며, 반응 단계는 HBF4로 처리하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 TFE이며, 반응 단계는 HBF4로 처리하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 용매는 1 내지 50 부피(vol), 2.5 내지 20 부피, 5 내지 15 부피, 또는 5 내지 10 부피로 존재한다. 특정 구현예에서, 용매는 10 부피로 존재한다. 특정 구현예에서, 용매는 5 부피로 존재한다. 특정 구현예에서, 용매는 2. 부피로 존재한다.
특정 구현예에서, 수소 가스는 반응 단계에서 1 내지 200 bar, 5 내지 100 bar, 10 내지 50 bar, 또는 15 내지 30 bar 범위의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 반응 단계에서 50 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 반응 단계에서 20 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 15 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 10 bar 이하의 압력으로 존재한다. 특정 구현예에서, 수소 가스는 5 bar 이하의 압력으로 존재한다.
특정 구현예에서, 본 공정은 적어도 80%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 적어도 95%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 적어도 97%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 적어도 98%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 공정은 적어도 99%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는 화학식 II 또는 II'의 화합물을 형성한다.
화학식 II 또는 II'의 화합물을 제조하는 상기 방법의 특정 구현예에서, 본 방법은 화학식 II 또는 II'의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 II 또는 II'의 화합물의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 III의 화합물을 합성하는 공정에 관한 것으로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 본원에 개시된 것과 같은 룩소리티닙 및 CTP-543을 포함하는 JAK 억제제의 합성을 위한 중간체로서 유용한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00121
[화학식 VIII]
Figure pct00122
[화학식 VII]
Figure pct00123
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 염기는 무기 염기, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 카보네이트일 수 있다. 염기의 비제한적인 예는 트리칼륨 포스페이트, 예를 들어, 수화된 트리칼륨 포스페이트, 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드와 물의 조합물, 예를 들어, 7:1 DMac:물 내지 1:2 DMac:물의 범위, 예를 들어, 7:1 DMac:물, 5:4 DMac/물, 또는 2:1 DMac/물의 비의 디메틸아세트아미드와 물의 조합물이다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온의 범위, 예를 들어, 0 내지 23℃의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VIII'의 화합물(또는 이의 염)을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 화학식 III'의 화합물(또는 이의 염)을 형성하는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 III']
Figure pct00124
[화학식 VIII']
Figure pct00125
[화학식 VII]
Figure pct00126
(상기 식에서,
화학식 III' 및 VII에서, Y1은 수소 또는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
화학식 III' 및 VIII'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨]. 특정 구현예에서, Y1은 수소이며; 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 다른 구현예에서, Y1는 중수소이며; 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 염기는 무기 염기, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 카보네이트일 수 있다. 염기의 비제한적인 예는 트리칼륨 포스페이트, 예를 들어, 수화된 트리칼륨 포스페이트, 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드와 물의 조합물, 예를 들어, 7:1 DMac:물 내지 1:2 DMac:물의 범위, 예를 들어, 7:1 DMac:물, 5:4 DMac/물, 또는 2:1 DMac/물의 비의 디메틸아세트아미드와 물의 조합물이다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온의 범위, 예를 들어, 0 내지 23℃의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 XI의 화합물을 합성하는 공정에 관한 것으로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은, 룩소리티닙 및 CTP-543을 포함하는 JAK 억제제의 합성을 위한 중가체로서 유용한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00127
[화학식 III]
Figure pct00128
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 염기의 비제한적인 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온의 범위, 예를 들어, 0 내지 23℃의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 XI의 화합물을 합성하는 공정에 관한 것으로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은, 룩소리티닙 및 CTP-543을 포함하는 JAK 억제제를 합성하기 위한 중간체로서 유용한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 하기 화학식 XI'의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 XI']
Figure pct00129
[화학식 III']
Figure pct00130
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 여기서, Y2, Y3, R1', 및 R6 각각은 화학식 II'에서 정의된 바와 같음). 특정 구현예에서, Y1은 수소이다. 특정 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 중수소이며; 각 Y3은 동일하고, 중수소이다. 다른 구현예에서, 각 Y2는 동일하고, 수소이며; 각 Y3은 동일하고, 수소이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 R1'는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 다른 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 Boc 기이다. 염기의 비제한적인 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 디메틸아세트아미드(DMAc), 물(H2O), 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 하나 이상의 온도, 예를 들어, 0 내지 약 23℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 VIII의 화합물을 합성하는 공정에 관한 것으로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은, 룩소리티닙 및 CTP-543을 포함하는 JAK 억제제의 합성을 위한 중간체로서 유용한 것이다. 특정 구현예에서, 하기 화학식 VIII의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을
Figure pct00131
(BPin-피라졸)(또는 다른 피라졸-4-일 보론산 에스테르) 및 촉매량의 팔라듐 촉매와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 공정을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure pct00132
[화학식 IX]
Figure pct00133
(상기 식에서, 각 R1은 C1-C6 알킬이며, 2개의 R1와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택되며; X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트임).
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 VIII'의 화합물(또는 이의 염)을 제조하는 공정으로서, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IX'의 화합물(또는 이의 염)을
Figure pct00134
(BPin-피라졸)(또는 다른 피라졸 보론산 에스테르) 및 촉매량의 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4)와 반응시켜 화학식 VIII'의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 관한 것이다:
[화학식 VIII']
Figure pct00135
[화학식 IX']
Figure pct00136
(화학식 VIII' 및 IX'에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 특정 구현예에서, 염기는 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물로부터 선택된다.
화학식 IX 또는 IX'의 특정 구현예에서, X는 Cl이다. 특정 구현예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, 또는 Pd2(dba)3과 XPhos의 조합물이다. 특정 구현예에서, 팔라듐 촉매의 촉매량은 0.1 내지 10 mol%, 0.5 내지 5 mol%, 3 내지 6 mol%, 또는 1 내지 2.5 mol%의 범위이다. 특정 구현예에서, 염기의 비제한적인 예는 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 단계는 용매 중에서 수행된다. 용매의 비제한적인 예는 n-부탄올, 1,4-디옥산, THF, 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응은 실온 내지 120℃, 또는 60 내지 90℃, 또는 용매의 환류 온도의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.
화학식 II, II', III, III', V, V', VIII, VIII', IX, IX', XI 또는 XI'의 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 t-부톡시카보닐(Boc)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플릴(Tf)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플루오로아세틸(F3-Ac)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리틸(Tr)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다.
화학식 II, II', III, III', V, VIII, IX, IX', XI, 또는 XI'의 특정 구현예에서, 각 R1 또는 R1'는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 특정 구현예에서, R1 또는 R1' 둘 모두는 메틸이다. 특정 구현예에서, 2개의 R1 또는 R1'는 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하여
Figure pct00137
및
Figure pct00138
로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 수소이다. 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 중수소이다. 화학식 I, II, III, V, 또는 VII의 특정 구현예에서, Y1은 수소이며, Y2 및 Y3 각각은 중수소이다. 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1은 적어도 95% 수소이다. 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1은 적어도 96% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 97% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 98% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 99% 수소이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, VII', XI 또는 XI'의 화합물은 적어도 90%의 각각 명시된 중수소 원자에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, VII', XI 또는 XI'의 화합물은 적어도 95%의 각각 명시된 중수소 원자에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, VII', XI 또는 XI'의 화합물은 적어도 97.5%의 각각 명시된 중수소 원자에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, VII', XI 또는 XI'의 화합물은 적어도 98%의 각각 명시된 중수소 원자에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II', III, III', V, V', VII, VII', XI 또는 XI'의 화합물은 적어도 99%의 각각 명시된 중수소 원자에서 중수소 편입율을 갖는다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 방법 및 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00139
Figure pct00140
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, R1 및 R6 각각은 화학식 II에서와 같이 정의되어 있으며, 각 반응물 및 반응 조건은 본원의 각 변형을 위한 것과 같이 정의됨). 특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 XI의 중간체 화합물을 통해 화학식 II의 화합물로 전환된다:
Figure pct00141
본 발명은 또한, 본원에 기술된 방법들 중 하나 초과의 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 II 또는 II'의 화합물, 또는 화학식 III 또는 III'의 화합물, 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 화학식 VIII 또는 VIII'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 먼저 본원에 기술된 바와 같이 VIII 또는 VIII'의 화합물을 제조하고 이후에 본원에 기술된 바와 같이 화학식 VIII 또는 VIII'의 화합물로부터 화학식 III 또는 III'의 화합물을 제조하고 본원에 기술된 바와 같이 화학식 III 또는 III'의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 방법들 중 하나 초과의 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 II 또는 II'의 화합물, 또는 화학식 III 또는 III'의 화합물, 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 화학식 VIII 또는 VIII'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 먼저 본원에 기술된 바와 같이 VIII 또는 VIII'의 화합물을 제조하고 이후에 본원에 기술된 바와 같이 화학식 VIII 또는 VIII'의 화합물로부터 화학식 III 또는 III'의 화합물을 제조하고 본원에 기술된 바와 같이 화학식 III 또는 III'의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 공정의 특정 양태는 실질적으로 불순물이 존재하지 않는, Y1, Y2, 및 Y3 각각이 화학식 II에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물(예를 들어, CTP-543 또는 룩소리티닙) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, CTP-543 포스페이트 또는 룩소리티닙 포스페이트)을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 98%, 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.8%, 99.9%, 또는 99.95%의 순도를 갖는다(HPLC 및/또는 NMR에 의해 측정한 경우). 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 0.30% 미만, 0.15% 미만, 0.10% 미만, 0.05% 미만, 0.01% 미만, 0.005% 미만, 0.001% 미만, 0.0005% 미만, 또는 0.0001% 미만의 화학식 X의 화합물을 포함하며, 여기서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 하기 화학식 II에서 정의된 바와 같다:
[화학식 X]
Figure pct00142
일부 구현예는 0.30% 미만, 0.15% 미만, 0.10% 미만, 0.05% 미만, 0.01% 미만, 0.005% 미만, 0.001% 미만, 0.0005% 미만, 또는 0.0001% 미만의 구조
Figure pct00143
를 나타내는 화합물을 포함하는 CTP-543을 제공한다. 일부 구현예는 0.30% 미만, 0.15% 미만, 0.10% 미만, 0.05% 미만, 0.01% 미만, 0.005% 미만, 0.001% 미만, 0.0005% 미만, 또는 0.0001% 미만의 구조
Figure pct00144
로 표현된 화합물을 포함하는 룩소리티닙을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 E-6 또는 하기 E-6'의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다:
[화학식 E-6]
Figure pct00145
[화학식 E-6']
Figure pct00146
방법은 화학식 E-6 또는 E-6'의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 E-6 또는 E-6'의 화합물의 염을 형성하고, 화학식 E-6 또는 E-6'의 화합물의 결정질 염을 결정화하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 키랄 산, 예를 들어, D-디벤조일타르타르산이다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6 또는 E-6'의 화합물을 산과 접촉시키는 단계는 용매 중에서 수행되며, 특정 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 화학식 E-6 또는 E-6'의 화합물의 결정질 염은 적어도 99:1, 또는 적어도 99.5:0.5, 또는 적어도 99.6:0.4의 거울상 이성질체 비(er)를 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물 15 또는 15'를 정제하는 방법을 제공한다:
[화학식 15]
Figure pct00147
[화학식 15']
Figure pct00148
본 방법은 화합물 15 또는 15'를 산과 접촉시켜 화학식 15 또는 15'의 화합물의 염을 형성하고, 화학식 15 또는 15'의 화합물의 결정질 염을 결정화하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 산은 키랄 산, 예를 들어, D-디벤조일타르타르산이다. 특정 구현예에서, 화학식 15 또는 15'의 화합물을 산과 접촉시키는 단계는 용매 중에서 수행되며, 특정 구현예에서, 용매는 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 화학식 15 또는 15'의 화합물의 결정질 염은 적어도 99:1, 또는 적어도 99.5:0.5, 또는 적어도 99.6:0.4의 거울상 이성질체 비(er)를 갖는다.
중간체
본 발명의 특정 양태는 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용한 추가 중간체에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 중간체는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00149
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨). 특정 구현예에서, 중간체는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00150
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
특정 구현예에서, 중간체는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 XI]
Figure pct00151
(상기 식에서, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; 각 R1은 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R1은 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 II, III, 또는 XI의 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CHPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 t-부톡시카보닐(Boc)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플릴(Tf)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플루오로아세틸(F3-Ac)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리틸(Tr)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다.
화학식 II, III, 또는 XI의 특정 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 화학식 II, III, 또는 XI의 특정 구현예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 화학식 II, III, 또는 XI의 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 메틸이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00152
(상기 식에서, Y1은 수소 또는 중수소이며, 각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며, 각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며; OTf는 트리플레이트(-OSO2CF3)임). 특정 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIa의 화합물이다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00153
특정 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIb의 화합물이다:
[화학식 VIIb]
Figure pct00154
특정 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물과 화학식 VIIb의 화합물의 혼합물이다.
화학식 II, III 또는 VII, 또는 화학식 I, II', II', 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 수소이다. 화학식 II, III 또는 VII, 또는 화학식 I, II', II', 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3 각각은 중수소이다. 화학식 II, III 또는 VII, 또는 화학식 I, II', II', 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1은 수소이며, Y2 및 Y3 각각은 중수소이다. 화학식 II, III 또는 VII, 또는 화학식 I, II', II', 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1은 적어도 95% 수소이다. 화학식 II, III 또는 VII, 또는 화학식 I, II', II', 또는 VII'의 특정 구현예에서, Y1은 적어도 96% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 97% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 98% 수소이다. 일부 구현예에서, Y1은 적어도 99% 수소이다.
특정 구현예에서, 화학식 II, III, VII, 또는 XI 또는 화학식 I, II', II', VII', 또는 XI'의 화합물은 적어도 90%의 각 명시된 중수소에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II, III, VII, 또는 XI, 또는 화학식 I, II', II', VII', 또는 XI'의 화합물은 적어도 95%의 각 명시된 중수소에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II, III, VII, 또는 XI, 또는 화학식 I, II', II', VII', 또는 XI'의 화합물은 적어도 97%의 각 명시된 중수소에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II, III, VII, 또는 XI, 또는 화학식 I, II', II', VII', 또는 XI'의 화합물은 적어도 98%의 각 명시된 중수소에서 중수소 편입율을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학식 II, III, VII, 또는 XI, 또는 화학식 I, II', II', VII', 또는 XI'의 화합물은 적어도 99%의 각 명시된 중수소에서 중수소 편입율을 갖는다.
본원에 기술된 화학식들의 구현예의 다른 세트에서, 본원에 기술된 임의의 구현예에서 중수소로서 지정되지 않은 임의의 원자는 이의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure pct00155
(상기 식에서, 각 R1은 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실이거나, 2개의 R1'와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 VIII의 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CHPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 t-부톡시카보닐(Boc)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플릴(Tf)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플루오로아세틸(F3-Ac)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리틸(Tr)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다. 화학식 VIII의 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 메틸이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 IX]
Figure pct00156
(상기 식에서, 각 R1은 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실이거나, 2개의 R1'와 함께 C2 또는 C3 알킬렌 모이어티를 형성하며; 각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택되며; X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트임).
화학식 IX의 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CHPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 t-부톡시카보닐(Boc)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플릴(Tf)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플루오로아세틸(F3-Ac)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리틸(Tr)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다. 화학식 IX의 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 메틸이다. 화학식 XI의 특정 구현예에서, R1은 에틸이 아니다.
화학식 IX의 특정 구현예에서, X는 Cl이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IX'의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 IX']
Figure pct00157
(상기 식에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 C2-C10 알케닐(예를 들어, 알릴)이거나, 2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-일 고리, 또는 1,3-디옥산-2-일 고리, 또는 1,3-벤조디옥솔란-2-일 고리, 이들 각각은 예를 들어, 하나 이상의 메틸 기로 치환될 수 있음)를 형성하며; 각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택되며; X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트임). 특정 구현예에서, 각 R1'는 C1-C10 알킬이며; 추가 구현예에서, 각 R1'는 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 H이며, 하나의 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 각 R6은 보호기이다. 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐 기이다. 특정 구현예에서, 염기는 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물로부터 선택된다.
화학식 IX의 특정 구현예에서, 보호기는 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플릴(Tf, SO2-CF3), 트리플루오로아세틸(F3-Ac), 및 트리틸(Tr, CPh3)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 t-부톡시카보닐(Boc)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플릴(Tf)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리플루오로아세틸(F3-Ac)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, 하나의 R6은 트리틸(Tr)이며, 다른 R6은 H이다. 특정 구현예에서, R6 둘 모두는 H이다. 화학식 IX'의 특정 구현예에서, R1 둘 모두는 메틸이다. 화학식 IX'의 특정 구현예에서, X는 Cl이다. 화학식 XI'의 특정 구현예에서, R1'는 에틸이 아니다.
화학식 II 내지 XII의 화합물의 합성은 본원에 개시된 예시적인 방법을 참조하여 일반적인 기술의 합성 화학자에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
이러한 방법은 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위해 상응하는 중수소화된 및 선택적으로 다른 동위원소-함유 시약 및/또는 중가체를 사용하거나 화학적 구조에 동위원소 원자를 도입하기 위한 당해 분야에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 방법 및 공정은 상호 교환 가능하다.
실시예
반응식 1: 룩소리티닙 포스페이트의 제조
Figure pct00158
반응식 2: D8- 룩소리티닙(CTP - 543)의 제조
Figure pct00159
반응식 3: 에놀 트리플레이트(2- 시아노 -1-( 사이클로펜틸 )비닐 트리플루오로메탄설포네이트 및 2- 시아노 -1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8- 사이클로펜틸 )비닐 트리플루오 로메탄설포네이트)의 제조
Figure pct00160
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 2-시아노-1-(사이클로펜틸)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(에놀 트리플레이트 16)를, 사이클로펜탄카복실산, 메틸 에스테르(상업적으로 입수 가능한 사이클로펜탄카복실산으로부터 용이하게 입수 가능함)로부터 제조될 수 있는, 상응하는 베타-케토니트릴로부터 제조할 수 있다. 에놀 트리플레이트 16를 Z 이성질체와 E 이성질체의 혼합물로서 합성하고, 이를 선택적으로 16Z 및 16E로 분리할 수 있다. 유사하게는, 중수소화된 에놀 트리플레이트 16'를 상응하는 중수소화된 전구체로부터 제조할 수 있다. 에놀 트리플레이트 16'를 Z 이성질체와 E 이성질체의 혼합물로서 합성하고, 이를 선택적으로 16Z' 및 16E'로 분리할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 합성에서 에놀 트리플레이트를 16, 16Z, 또는 16E를 중수소화된 에놀 트리플레이트 16', 16Z', 또는 16E'로 치환하여 CTP-543 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.
A) 베타- 케토니트릴의 제조
기계식 교반기 및 열전대가 장착되고 질소가 플러싱되는 3구, 500-mL 유럽식 플라스크에, 시린지를 통해 THF 중 NaHMDS의 용액(173 mL, 343.2 mmol, 2.2 eq; THF 중 2M 용액)을 첨가하고, 이후에, 황색용액을 N2 하에서 -14.6℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액에 시린지를 통해 MeCN(9.8 mL, 187.2 mmol, 1.2 eq) 중 메틸 사이클로펜탄카복실레이트(20 g, 156 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가하고, 플라스크를 무수 THF(10 mL)로 세정하고, 세정물을 반응 혼합물에 첨가하고, 첨가 시간은 50분이었으며, 그러한 기간 동안에 내부 온도를 -3℃ 미만으로 유지하였으며, 이는 흐리고 묽은 슬러리가 되었다. 혼합물을 약 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 1시간의 기간에 걸쳐 20℃까지 가온시켰다. 교반을 24℃에서 밤새 지속하고, 매우 진한 슬러리를 껍질이 딱딱한 상부층으로 형성하였다. 혼합물을 약 3℃까지 냉각시키고, 이후에, 내부 온도를 주로 27℃ 미만에서 유지하기 위해 냉각된 6 N HCl(약 5℃, 130 mL)를 조금씩 첨가하였다. 켄치(quench)를 완료한 후에, 혼합물을 교반하고, 22℃까지 가온시키고, 분별 깔대기로 옮겨서 유기층 및 수성층을 수집하였다. 수성층(140 mL)을 MTBE(2 x 55 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 NaHCO3(60 mL), 1N HCl(2 x 50 mL), 20% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 이후에, 마지막으로 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 회전증발기(45℃)에서 농축하여 유기 휘발 물질을 제거하고, 더 많은 MTBE(2 X)를 사용하여 잔류수를 공비 제거하였다. 미정제 생성물을 호박색 액체로서 수득하였다. 중량 = 20.09 g. 1H NMR (CDCl3)은 매우 깨끗한 프로파일을 갖는 원하는 생성물을 나타내었다. 몰 수율 = 93%.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.50 (s, 3H), 3.07 (quintet, J = 8 Hz, 1H), 1.98 - 1.54 (m, 8H)
B) 2- 시아노 -1-( 사이클로펜틸 )비닐 트리플루오로메탄설포네이트 16의 제조
기계식 교반기 및 열전대가 장착된 1-L 자켓형 반응기에 질소 하에서 톨루엔 중 β-케토니트릴 용액(50 g, 364 mmol, 용액 중량 = 213.6 g, w% = 23.4%)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이후에 배스 온도를 2℃ 미만에서 유지시키면서 N-메틸모르폴린(50.1 g, 455.5 mmol, 1.25 eq)을 첨가하였다. 약 0℃에서, 혼합물에 Tf2O(111.5 g, 395.2 mmol, 1.09 eq)를, 배치 온도를 5℃ 미만으로 유지하기 우해 80분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 저온 상태에서 교반하였다. GC 분석에서는 >99.8% 전환률을 나타내었다. 냉각된 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하고, 얻어진 냉각된 이상 혼합물을 주변 온도까지 가온시켰다. 상부 유기층을 수집하고, 물(300 mL)로 세척하고, 이후에, 회전 증발기에서 일부 농축하여 톨루엔 중 에놀-트리플레이트 용액(163.2 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 검정 분석에서는 에놀-트리플레이트 16에 대한 w/w%가 E/Z 이성질체들의 혼합물(Z:E ~ 89:11)로서 55%임을 나타내었다. 보정된 중량 = 88.9 g, 몰 수율 = 91%.
1H NMR (CDCl3) δ: 16Z-이성질체 --- 5.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.99 (dq, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.51 (m, 2H); 16E-이성질체 --- 5.54 (s, 1H), 3.37 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.18 - 1.51 (m, 8 H).
상응하는 D8-중수소화된 화합물 16'(2-시아노-1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8-사이클로펜틸)비닐 트리플루오로메탄설포네이트)를 메틸 2,2,3,3,4,4,5,5-D8-사이클로펜탄카복실산(1,2,2,3,3,4,4,5,5-D9-사이클로펜탄카복실산의 제조와 유사한 방식으로 제조될 수 있음; 예를 들어, 미국특허 제9,249,149호 참조)으로부터 출발하여 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 에놀 트리플레이트 16과 유사하게, 2-시아노-1-(2,2,3,3,4,4,5,5-D8-사이클로펜틸)비닐 트리플루오로메탄설포네이트 16'를 이성질체들의 혼합물로서 합성하고, 이를 선택적으로 16Z' 및 16E'로 분리할 수 있다.
반응식 4: 룩소리티닙(자유 염기)의 제조
Figure pct00161
실시예 1:
단계 1: 4 ,6- 디클로로 -5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘(C-2)의 제조
Figure pct00162
a) MeOH , TsOH (10 mol% ):
MeOH(50 ml) 중 화합물 B-1(10 g, 52.4 mmol), 트리메틸 오르쏘포르메이트(6.67 g, 62.8 mmol, 1.2eq), 및 TsOH·H2O(0.902 g, 5.24 mmol, 0.10 eq)의 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 Na2CO3(20 mL)을 첨가하여 pH를 8까지 조정하고, EtOAc(2x50 ml)를 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 C-2(11.9 g, 96% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 톨루엔, TsOH (1 mol% ):
톨루엔(2988 g) 중 화합물 B-1(635 g, 88% 검정, 2.93 mol)의 현탁액에 트리메틸 오르쏘포르메이트(371 g, 3.50 mol, 1.2 eq)를 채웠다. 배치를 20℃까지 냉각시키고, 고체 TsOH·H2O(5.76 g, 0.03 mol, 0.01 eq)를 채웠다. 자켓 온도를 20℃까지 조절하기 전에, 최소 발열 동안 10분 동안 16℃까지 낮춤으로써 배치 온도를 유지하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 자켓 온도를, 자켓을 20℃로 되돌리기 전에 11.5시간 동안 40℃까지 상승시켰다. HPLC에서는 출발 물질의 소비를 나타내었다. 갈색 용액의 검정은 대략 136 mg/mL C-2의 농도를 제공하였다(총 부피 대략 4.40 L, 597 내지 631 g 생성물, 86% 수율).
다음 단계에서 사용하기 전에 배치를 굵은 유리 프릿을 통해 여과하였다.
단계 2: 6 - 클로로 -5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘-4- 아민(C-3)의 제조
Figure pct00163
a) 이소프로판올(iPA):
iPA(30 ml) 중 화합물 C-2(6.0 g, 25.3 mmol) 및 NH4OH(30 ml)의 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(2x60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 C-3(5.3g, 96%)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 톨루엔/iPA:
10 L 자켓식 유리 반응기(자켓 온도 20℃, 교반 속도 130 RPM, 콘덴서 온도: -5℃)에서 C-2의 톨루엔 용액(4.40 L, 대략 136 mg/mL)에 암모늄 하이드록사이드 용액(235 g)을 채웠다. 혼합물은 배치 온도를 3℃ 상승시킨 발열을 나타내었다. 혼합물을, 수성층(진한 갈색, 하부층, 376 g)의 제거하기 위해 교반을 중지하기 전에 4시간 동안 교반하였다. 반응기 자켓을 40℃로 설정하였다. 암모늄 하이드록사이드 용액(298 g)을 채우고, 배치를 2일 동안 유지하였다. 추가 암모늄 하이드록사이드(200 g) 및 이소프로판올(4 L)을 채우고, 반응기 자켓을 70℃로 설정하였다. 추가 암모늄 하이드록사이드 용액(421 g)을 다음 24시간에 걸쳐 주기적으로 첨가하고, 70℃에서 6일 동안 교반 후에 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 배치를 20℃까지 냉각시키고, 물(1.0 L)을 배치에 채웠다. 교반을 중지하고, 수성 컷(수성 cut)을 제거하였다. 배치를 드럼으로 배출하고, 활성탄(78 g)으로 처리하였다. 3시간 동안 정치한 후에, 배치를 깨끗한 반응기로 여과하였다. 증류 장비를 결합시키고, 배치를 2.5 L의 부피까지 증류하였다. 톨루엔을 채웠다(876 g). 추가 증류(1023 g 증류됨) 후에, 반응기 자켓을 4시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시켰다. 헵탄(100 g)을 채우고, 배치를 4시간 동안 교반하였다. 배치를 3개의 일회용 폴리프로필렌 프릿화된 깔대기 상에서 흡입하면서 여과하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 반응기를 280 g 톨루엔으로 세척하였다. 각 필터 케이크를 100 mL 톨루엔으로 세척하였다. 각 필터 케이크를 건조 트레이에 합하기 전에 이동 가능한 고형물로 흡입과 함께 건조시켰다. 고형물을 진공 하에서 질소 스트림으로 건조시켜 황갈색의 고형물(343.2 g, 94.6 중량%, 55% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 5 -(2,2- 디메톡시에틸 )-6-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4- 아민( E-4 )의 제조:
Figure pct00164
a) 작은 배치
100 mL 반응기에 오버헤드 교반 및 질소 퍼지와 함께 C-3(9.95 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(12.12 g), 및 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물(35.02 g)을 채웠다. n-부탄올(50 mL)을 반응기에 채우고, 15분 동안 교반하면서 반응기 헤드공간을 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.498 g)을 반응기에 채웠다. 반응기 자켓을 교반하면서 100℃로 설정하였다. 반응은 환류 하에서 16.5시간 후에 완료되었음을 나타내었다(HPLC/UV, 210 nm). 50 mL의 물을 첨가하기 전에 배치를 25℃까지 냉각시켰다. 배치를 모든 염이 용해될 때까지 교반하였다. 배치를 분리 깔대기로 옮기고, 상들을 분리하였다. 수성층을 유기물로부터 제거하였다. 유기물을 반응기로 되돌려 보내고, 이후에, n-부탄올(30 mL)로 세정하였다. 증류 장비를 결합시키고, 배치를 35 mL가 수집될 때까지 증류하였다. 배치를 여과하여 침전된 염을 제거하고, n-부탄올 세정(10 mL)과 함께 깨끗한 반응기로 되돌려 보내었다. 배치를 20 mL의 총 부피까지 증류하였다. 반응기를, n-부탄올(20 mL) 및 헵탄(80 mL)을 첨가하면서 20℃까지 냉각시켰다. E-4의 시드 결정을 첨가하고, 배치를, 10분에 걸쳐 25℃까지 냉각시키기 전에, 50℃까지 가열하였다. 현탁액을 흡입과 함께 여과하였다. 필터 케이크를 n-부탄올:헵탄의 1:5 혼합물(25 mL)로 2회 세척하고, 1시간 동안 흡입과 함께 건조시켜 E-4 및 피나콜의 2:1 몰 혼합물을 함유한 브릭-레드 고형물(9.848 g, 70%)을 제공하였다. n-부탄올 중에 생성물을 용해하고 피나콜이 공비 제거될 때까지 n-부탄올을 연속적으로 증류함으로써 피나콜을 제거할 수 있다.
b) 큰 배치
500 mL 반응기를 오버헤드 교반 및 질소 퍼지와 함께 C-3(50.32 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(60.14 g), 이염기성 나트륨 포스페이트 2수화물(170.76 g)을 채우고, n-부탄올(250 mL)을 반응기에 채우고, 반응기 헤드공간을 5분 동안 교반하면서 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.62 g)을 반응기에 채웠다. 반응기 자켓을 교반하면서 100℃로 설정하였다. 반응은 13시간 후에 완료된 것으로 나타났다(HPLC/UV, 210 nm). 물(250 mL)을 펌프에 의해 1시간에 걸쳐 채웠다. 배치를 모든 염이 용해될 때까지 교반하고, 이후에, 20℃까지 냉각시켰다. 교반을 중지하고, 상들을 분리하였다. 수성층을 배출하고, 폐기하였다. 증류 장비를 반응기에 결합시키고, 배치를 총 반응 부피가 약 200 mL에 도달할 때까지 100℃의 자켓 온도와 함께 감압 하에서 증류하였다. 배치를 1시간에 걸쳐 헵탄(800 mL)을 첨가하기 전에 40℃까지 냉각시켰다. 자켓을 100℃로 설정하고, 배치를, 4시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키기 전에, 이러한 온도에서 4시간 동안 가온시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 1시간 동안 흡입과 함께 건조시켜 3.3 중량%의 피나콜을 함유한 E-4(52.0 g, 85 %w/w, 77% 수율)를 제공하였다.
배치를 500 mL 메탄올 중에 용해하고, 여과하고, 깨끗한 500 mL 반응기로 되돌려 보내었다. 배치를 200 mL 총 부피까지 증류하였다. 테트라하이드로푸란(800 mL)을 첨가하고, 배치를 200 mL의 총 부피까지 증류하였다. 헵탄(100 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1:1 THF/헵탄(50 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 1시간 동안 흡입과 함께 건조시켜 <0.1 %w/w 피나콜을 함유한 E-4 황갈색 분말(41.4 g, 88%w/w, 82% 회수율)을 제공하였다. 아세토니트릴(100 mL)을 얻어진 낮은-피나콜 E-4(21.4 g)의 일부분에 채웠다. 배치를, 1시간에 걸쳐 23℃까지 냉각시키기 전에, 교반하면서 40℃까지 가온시켰다. 현탁액을 여과하고, 2시간 동안 흡입하면서 건조시켜 정제된 E-4(19.04 g, 94 %w/w, 96% 회수율)를 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4 중 5% 아세트산-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
13C-NMR (101 MHz, 메탄올-d4 중 5% 아세트산-d4): δ 165.52, 156.08, 155.64, 136.00, 119.25, 111.03, 105.62, 54.84, 33.17.
c) E-4를 형성하기 위한 대안적인 반응 조건:
Figure pct00165
디옥산(5 ml) 중 C-3(0.5 g, 2.3 mmol) 및 BPin-피라졸(0.58 g, 2.99 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 2 ml의 수성 K2CO3(0.952 g, 6.89 mmol, 3.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. Pd2(dba)3(32 mg, 0.0344 mmol, 0.03 eq) 및 XPhos(35 mg, 0.069 mmol, 0.06 eq)로 처리하기 전에 15분 동안 용액을 통해 질소의 스트림을 통과시킴으로써 용액을 탈기시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 이후에, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이후에, 에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(15 ml)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2x5 ml), 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 ISCO를 이용하여 정제하여 E-4를 백색 고체(0.47g, 82% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: (Z)-3-(4-(6-아미노-5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(E-5)의 제조:
Figure pct00166
디메틸아세트아미드(DMAc, 15 mL) 중 화합물 E-4(3 g, 11.4 mmol, 95% 순도) 및 에놀 트리플레이트 16(5.37 g, 12.1 mmol, 1.06 eq, 톨루엔 중 60.8 중량%)의 교반된 용액에 0℃에서 약 5분에 걸쳐 시린지를 통해 12 ml의 물 중 사전 용해된 K3PO4·H2O(7.89 g, 3.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 이후에 실온(약 22℃)잉 되게 하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라, 반응 혼합물은 불균질한 2상이 되었다(반응 혼합물로부터 생성물이 서서히 침전되었다). 이러한 혼합물에 DI수(30 mL, 10 vol)를 첨가하고, 추가 침전물을 형성하였다. 슬러리를 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 이후에, 습윤 케이크를 DMAc(5 vol) 및 물(14 vol)(1x15 mL)의 사전-혼합된 용액으로 세척하였다. 얻어진 베이지색 습윤 케이크를 2시간 동안 흡입 건조시켜 생성물 E-5(3.6 g, 86% 수율)를 수득하였다.
대안적으로, 반응 혼합물을 0.4 부피의 인산(85 중량%)으로 pH 약 8까지 켄칭하였다. 5 부피의 DMAc를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 55℃까지 가온시켰다. 염기성 수성층을 약 55℃에서 분리하고, 이후에, 55℃에서 30분에 걸쳐 11 부피의 물을 채웠다. 물 첨가의 종료 시에, 다량의 고형물이 침전되었다. 슬러리를 35분에 걸쳐 22℃까지 냉각시키고, 이후에, 고형물을 여과하였다. 필터 케이크를 5 부피의 2:3 DMAc/물로 세척하였다. 고형물 E-5를 이후에, 5 부피의 물로 치환 세척하고, 고형물을 진공 흡입 하에서 건조시켰다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.73 (s, NH2, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.77-1.47 (m, 6H).
a) E-5를 형성하기 위한 대안적인 반응 조건:
Figure pct00167
DMAc(5 ml) 중 화합물 E-4(0.64 g, 2.64 mmol) 및 에놀 트리플레이트 16(0.9 g, 3.16 mmol, 1.2 eq, 92% 순도)의 교반된 용액에 0℃에서 2.5 ml의 수성 K2CO3(1.39 g, 50.3 mmol, 3.8 eq, DI수 중에 용해됨)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 13시간 동안 교반하고, 용액으로부터 대부분의 생성물을 서서히 침전시켰다. 이후에, 10 ml의 DI수를 얻어진 갈색 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 고형물을 여과하고, DMAc:H2O(1:1)로 세척하여 E-5를 연한 갈색 고체(0.44g, 88% 수율, 96% 순도)로서 수득하였다.
단계 5: (R)-3-(4-(6-아미노-5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(E-6)의 제조:
a) 첨가제 없이 10 bar에서 수소화
Figure pct00168
7-바이알 반응기용 유리 바이알에 Rh 촉매(5.52 mg, 0.025 당량), Walphos 리간드(9.42 mg, 0.025 당량), 및 알켄 E-5(200 mg, 0.516 mmol)를 첨가하였다. 고형물을 트리플루오로에탄올(TFE, 1.0 mL, 5 부피) 중에 용해시키고, 바이알을 반응기에 배치하였다. 반응기를 시일링하고, 수소 탱크에 연결하고, 시스템을 H2로 3회 퍼징하고, 이후에 10 bar까지 가압하였다. 반응을 자석 교반으로 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 17시간 후에, 교반을 정지시키고, 반응기를 배기시켰다. 반응 진행을 HPLC에 의해 체크하였으며, 반응은 95% 완료된 것으로 결정되었다. 이후에, TFE를 이후에 질소의 스트림 하에서 바이알로부터 증발시키고, 미정제 생성물을 키랄 HPLC(IA 컬럼, 1 mL/분 흐름, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50:25:25 헥산:MeOH:EtOH)에 의해 분석하였으며, 이는 99.4:0.6 er의 생성물 선택도를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.56 (s, NH2), 4.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 10.1, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.08 (dd, J = 17.0, 8.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 17.0, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.51 (중첩, 5H), 1.36 - 1.15 (중첩, 2H).
이러한 방법에서, 대안적인 반응 용매를 시험하였으며, 결과는 하기 표 1에 나타나 있다:
[표 1]
Figure pct00169
대안적인 촉매 및 리간드 양을 TFE에서 시험하였으며, 결과는 하기 표 2에 나타나 있다:
[표 2]
Figure pct00170
후속 실험에서, 0.25 mol% 촉매가 99:1 초과의 거울상 이성질체 비율에서 95% 초과의 전환율을 야기시켰다는 것이 확인되었다.
대안적인 반응 조건을 50 bar H2에서 시험하였으며, 결과는 하기 표 3에 나타나 있다:
[표 3]
Figure pct00171
알켄 E-6 또는 E-6'에 대한 대안적인 경로:
특정 구현예에서, 알켄 E-5 또는 중수소화된 알켄 E-5'는 알켄 E-7 또는 중수소화된 알켄 E-7'로 이성질체화될 수 있으며, 이는 이후에 비대칭적으로 수소화되어 거울상 이성질체 풍부한 E-6 또는 E-6'를 제공할 수 있다.
a) E-5'의 이성질체화
Figure pct00172
알켄 E-5'(20 g, 53.1 mmol)를 100 mL의 DMAc 중에 용해하였다. 리튬 하이드록사이드(5000 mg, 80 mL)의 용액을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 여과하고, 고체 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 E-7'(19.0 g, 95.2% 수율, 100% 순도)를 야기시켰다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00(d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.98 - 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
b) 키랄 리간드 Walphos SL -W002-2로의 E-7'의 비대칭 수소화
Figure pct00173
5 mL 트리플루오로에탄올 중 Rh 촉매(53.5 mg, 0.132 mmol, 0.05 당량), 키랄 리간드 Walphos SL-W002-2(CAS # 1854067-25-6)(87.4 mg, 0.133 mmol, 0.05 당량), 및 알켄 E-7' 기질(1.0 g, 2.66 mmol, 1.0 당량)을 압력 반응기에서 50 bar의 수소 하, 실온에서 교반하였다. 65시간 후에, 생성물 E-6'를 HPLC에 의해 측정한 경우 21% 수율로 형성하였다. 키랄 HPLC 분석(Chiralpak IE-3 컬럼, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50% 헥산 및 0.1% 디에틸아민을 함유한 50% 1:1 에탄올/메탄올로의 용리)에서는 약 83:17 er의 키랄 선택도를 나타내었다.
c) 키랄 리간드 SL -J002-1로 E-7'의 비대칭 수소화
Figure pct00174
5 mL 트리플루오로에탄올 중 Rh 촉매(53.3 mg, 0.131 mmol, 0.05 당량), 키랄 리간드 Josiphos SL-J002-1(CAS # 155830-69-6)(34.4 mg, 0.063 mmol, 0.024 당량), 및 알켄 E-7' 기질(1.0 g, 2.66 mmol, 1.0 당량)을 압력 반응기에서 50 bar의 수소 하, 실온에서 교반하였다. 65시간 후에, 생성물 E-6'를 HPLC에 의해 측정한 경우 79% 수율로 형성하였다. 키랄 HPLC 분석(Chiralpak IE-3 컬럼, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50% 헥산 및 0.1% 디에틸아민을 함유한 50% 1:1 에탄올/메탄올로의 용리)에서는 약 89:11 er의 키랄 선택도를 나타내었다.
E-6의 염 형성:
E-6은 오일이다. 정제 및 취급을 용이하게 하기 위해, E-6을 또한 고체 산 염으로서 분리할 수 있다. 후속 반응에서 E-6 자유 염기를 E-6 산 염으로 치환할 수 있다.
Figure pct00175
산:
Figure pct00176
4-니트로벤조산, 오로트산, 1-하이드록시-2-나프토산, 벤조산, 시트르산, 2-브로모페닐 아세트산, 및 톨루엔설폰산에 대하여:
HPLC 바이알에 50 mg(0.126 mmol)의 E-6을 첨가하였다. 고형물을 5 vol(0.25 mL)의 이소프로판올 중에 용해하였다. E-6의 용액에 1 당량(0.126 mmol) 산 및 5 vol(0.25 mL)의 4:1 IPA/물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후에, 모든 보여지는 현탁액을 필터 원심분리 튜브로 옮기고, 1분 동안 14,000 RPM으로 회전시켰다. 고형물 및 모액 둘 모두를 HPLC 분석을 위해 샘플링하였으며, 고형물을 NMR 분석을 현미경 이미지를 위해 샘플링하였다.
4-브로모벤조산, (+)-타르타르산, 뮤신산, 및 살리실산에 대하여:
HPLC 바이알에 50 mg(0.126 mmol)의 E-6을 첨가하였다. 고형물을 5 vol(0.25 mL)의 이소프로판올 중에 용해하였다. 별개의 바이알에 1 당량(0.126 mmol) 산을 첨가하였다. 산에 5 vol(0.25 mL)의 4:1 IPA/물을 첨가하였다. 고체산이 용해된 경우에, 산 용액을 E-6 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체 산이 용해되지 않은 경우에, E-6 용액을 산 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 용해도를 위해 가열하고, 이후에, 반응을 RT까지 냉각시키고, 교반하였다. 바이알을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
24시간 후에, 모든 보여지는 현탁액을 현미경 이미지를 위해 샘플링하고, 이후에, 슬러리를 필터 원심분리 튜브로 옮기고, 1분 동안 14,000 RPM으로 회전하였다. 고형물 및 모액 둘 모두를 HPLC 분석을 위해 샘플링하였으며, 고형물을 NMR 분석을 위해 샘플링하였다.
NMR 및 HPLC 분석을 기초로 하여, E-6은 하기 산으로 결정질 고형물을 형성하였다: 오로트산, 4-니트로벤조산, 1-하이드록시-2-나프토산, 살리실산, 및 4-브로모벤조산.
E-6'의 염 형성:
Figure pct00177
화합물 E-6'의 염을 E-6의 염 형성을 위해 상기에 나열된 임의의 산으로 형성할 수 있다. 일 구현예에서, E-6'의 D-디벤조일 타르타르산 염을 우수한 회수율 및 거울상 이성질체 비율(er)의 개선을 갖도록 형성하였다. E-6'의 용액(15 mL, 트리플루오로에탄올 중 167 mg/mL, E-5'의 환원으로부터 직접적임, 2.50 g Net)을 질소 하, 25℃에서 교반하였다. D-디벤조일 타르타르산(2.50 g, 1.05 eq)을 아세토니트릴(15 mL, 6 vol) 중에 용해하고, 20%의 D-디벤조일 타르타르산 용액(3 mL)을 E-6' 용액에 채웠다. 반응 혼합물을 E-6' D-DTBA 염(5 내지 6 mg, 0.002 중량 당량)으로 시딩하였다. 현탁액을 교반하면서 20분 동안 유지하였다. 나머지 D-디벤조일 타르타르산 용액을 1시간에 걸쳐 E-6' 용액에 채웠다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴(10 mL, 4 vol)로 세척하고, 건조시켜 오프-화이트 분말(4.739 g, 98.6% w/w 검정, 99.69:0.31 er, 96.1% 보정된 수율)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 - 7.98 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 6.88 (br s, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.95 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H).
단계 6: 룩소리티닙(자유 염기)의 제조:
Figure pct00178
톨루엔(2.3 mL, 10 부피) 중 아미노 아세탈 E-6(230 mg, 0.621 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.23 mL, 1 부피) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.1 부피)을 첨가하였다. 플레이트를 100℃로 설정하고, 반응을 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 30분 후에, 샘플을 획득하였으며, 이는 생성물로의 >90% 전환율을 나타내었다. 반응을, 열을 제거하기 전에 추가 30분 동안 교반하였다. 반응이 30℃에 도달한 직후에, 트리에틸 아민(0.46 mL, 2 부피)을 첨가하여 반응을 중화시켰다. 혼합물을 이후에 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 농축하고, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 생성물을 백색 포움(61% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, NH), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.7, 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.13 (중첩, 7H).
단계 6( 대안예 ): 룩소리티닙(HCl 염)의 제조:
Figure pct00179
갈색 발포성 고형물 E-6(612 mg, 1.65 mmol)을 함유한 50-mL RBF에 6.0 mL 톨루엔(9.8 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 자석 교반하여 황색 용액을 수득하고, 이후에, 주변 온도에서 시린지를 통해 6.0 mL 2N HCl(9.8 부피, 7.27 당량)을 적가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 일부 오일 방울을 관찰하였다. 혼합물에 추가의 HCl(0.5 mL, 6N HCl) 및 MeOH(2 mL)를 첨가하여 용해도에 도움을 주었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분취액을 하부 수성층으로부터 샘플링하였으며, 매우 깨끗한 순도 프로파일과 함께 전환율 = 99.2%를 나타내었다: 원하는 생성물(룩소리티닙 HCl 염) AUC = 97.9 A%.
반응식 5: 에틸 아세탈(10)을 통한 룩소리티닙(자유 염기)의 제조
Figure pct00180
단계 1: 4 ,6- 디클로로 -5-(2,2- 디에톡시에틸 )피리미딘(10)의 제조:
Figure pct00181
EtOH(15 ml) 중 화합물 9(상기 반응식 1에서 B-1)(1.5 g, 7.51 mmol), 트리에틸 오르쏘포르메이트(1.34 g, 9.02 mol, 1.2 eq), 및 TsOH(0.194 g, 1.13 mmol, 0.15 eq)의 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 Na2CO3을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 10(2.0 g, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6 - 클로로 -5-(2,2- 디에톡시에틸 )피리미딘-4- 아민 ( 11)의 제조:
Figure pct00182
EtOH(12 ml) 중 화합물 10(2.0 g, 7.51 mmol) 및 NH4OH(10 ml)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 11(1.72g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3차 -부틸( 3차-부톡시카보닐)(6-클로로-5- (2,2- 디에톡시에틸 )피리미딘-4-일)카바메이트(12)의 제조:
Figure pct00183
CH2Cl2(18 ml) 중 화합물 11(1.6 g, 6.51 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Et3N(2 ml, 14.3 mmol, 2.2 eq), (Boc)2O(2.91 g, 13.3 mmol, 2.05 eq), 및 DMAP(80 mg, 0.651 mmol, 0.1 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 62시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 물로 처리하고, 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 ml), 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 12를 황색 고체(2.78 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 3차 -부틸( 3차-부톡시카보닐)(5-(2,2-디에톡시에틸 )-6-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)카바메이트(13)의 제조:
Figure pct00184
디옥산(10 ml) 중 12(1 g, 2.24 mmol) 및 BPin-피라졸(0.57 g, 2.92 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 실온에서 3 ml의 수성 K2CO3(0.937 g, 6.73 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(52 mg, 0.044 mmol, 0.02 eq)로 처리하기 전에 15분 동안 용액을 통해 질소의 스트림을 통과시킴으로써 용액을 탈기시키고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이후에, 에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(15 ml)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2x10ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 13을 점착성 오일(0.85 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: 3차 -부틸(Z)- (3차-부톡시카보닐)(6-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸비 닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트(14)의 제조:
Figure pct00185
DMAc(18 ml) 중 화합물 13 (0.964 g, 2.02 mmol) 및 16(0.652 g, 2.42 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 3.5 ml의 수성 K2CO3(1.06 g, 7.67 mmol, 3.8 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물로 처리하고, MTBE(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 14를 황색 오일(0.98 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
단계 6: 3차 -부틸(R)- (3차-부톡시카보닐)(6-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에 틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트(15)의 제조:
Figure pct00186
압력 반응기 내측에 있는 교반된 유리 바이알에 14(80 mg, 0.134 mmol), Rh(COD)2BF4(2.75 mg, 0.0068 mmol, 5 mol%), 및 Walphos SL-W022-1(4.73 mg, 0.0068 mmol, 5 mol%) 및 디클로로메탄(0.80 mL, 10 부피)을 첨가하였다. 압력 반응기를 시일링하고, 시스템을 3회 퍼징하고, 이후에, 수소 가스로 15 bar까지 가압하였다. 이후에, 반응을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응기를 배기한 후에, 미정제 반응 혼합물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해하고, ISCO 자동 크로마토그래피(0 -> 헵탄 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀링하고, 농축하고, 진공 하에서 건조시켜 15(50 mg, 62.3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 9.4, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (중첩, 2H), 3.21 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.14 (중첩, 7H), 1.41 (s, 18H), 1.01 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H).
추가 촉매 시스템을 또한 수소화 단계에 대해 시험하였으며, 결과는 하기에 나타나 있다:
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
모든 리간드들은 Solvias AG(Kaiseraugst, Switzerland) 및/또는 Strem Chemicals(Newburyport, MA, USA)로부터 입수 가능하다.
단계 7: (R)-3-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3- 사이 클로펜틸프로판니트릴(룩소리티닙)의 제조:
Figure pct00190
15(20 mg, 0.033 mmol), 디클로로메탄(0.40 mL, 20 부피), 및 이소프로판올(0.10 mL, 5 부피)을 함유한 교반식 둥근 바닥 플라스크에 85% 인산(20 ㎕)을 첨가하였다. 추가 인산(50 ㎕)을 첨가하기 전에 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 추가 85% 인산(50 ㎕)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응은 UV에 의해 77% 전환율로 진행된 것으로 결정되었다. 미정제 환형화 혼합물을 포화 수성 칼륨 카보네이트를 함유한 물로 켄칭하였다. 켄칭된 반응을 이후에 DCM으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발하였다. 미정제 생성물을 키랄 HPLC로 평가하였다. 키랄 HPLC(AD-H 컬럼, 1 mL/분 흐름, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50:50 MeOH:EtOH)에서는 97:3, 룩소리티닙 대 룩소리티닙-X(원하지 않는 거울상 이성질체)의 거울상 이성질체 비율을 나타내었다.
반응식 6a: 메틸 아세탈을 통한 룩소리티닙 포스페이트의 제조
Figure pct00191
반응식 6b: 메틸 아세탈을 통한 룩소리티닙 포스페이트의 제조
Figure pct00192
단계 1A: 4,6- 디클로로 -5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘(17)의 제조:
Figure pct00193
a) MeOH , TsOH (10 mol% ):
이러한 방법에서, MeOH(50 ml) 중 화합물 9(10 g, 52.4 mmol), 트리메틸 오르쏘포르메이트(6.67 g, 62.8 mmol, 1.2 eq), 및 TsOH·H2O(0.902 g, 5.24 mmol, 0.10 eq)의 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 Na2CO3(20 mL)을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, EtOAc(2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 17(11.9 g, 96% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 톨루엔, TsOH (1 mol% ):
톨루엔(2988 g) 중 화합물 9(635 g, 88% 검정, 2.93 mol)의 현탁액에 트리메틸 오르쏘포르메이트(371 g, 3.50 mol, 1.2 eq)를 채웠다. 배치를 20℃까지 냉각시키고, 고체 TsOH·H2O(5.76 g, 0.03 mol, 0.01 eq)를 채웠다. 20℃으로 조정하기 전에, 최소 발열 동안 자켓 온도를 10분 동안 16℃까지 낮춤으로써 배치 온도를 유지하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 자켓을 20℃까지 되돌려 보내기 전에 자켓 온도를 11.5시간 동안 40℃까지 상승시켰다. HPLC에서는 출발 물질의 소비를 나타내었다. 갈색 용액의 검정은 대략 136 mg/mL 17의 농도(총 부피 대략 4.40 L, 597 내지 631 g 생성물, 86% 수율)를 제공하였다.
다음 단계에서 사용하기 전에 배치를 굵은 유리 프릿을 통해 여과하였다.
단계 2A: 6- 클로로 -5-(2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘-4- 아민(18)의 제조:
Figure pct00194
a) 절차 1: iPA:
IPA(30 ml) 중 화합물 17(6.0 g, 25.3 mmol) 및 NH4OH(30 ml)의 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(2x60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 18(5.3 g, 96%)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 톨루엔/iPA:
10 L 자켓식 유리 반응기(자켓 온도 20℃, 교반 속도 130 RPM, 콘덴서 온도: -5℃) 중 17의 톨루엔 용액(4.40 L, 대략 136 mg/mL)에 암모늄 하이드록사이드 용액(235 g)을 채웠다. 혼합물에서는 배치 온도를 3℃ 상승시킨 발열을 나타내었다. 수성층(진한 갈색, 하부층, 376 g)을 제거하기 위해 교반을 중지시키기 전에 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응기 자켓을 40℃로 설정하였다. 암모늄 하이드록사이드 용액(298 g)을 채우고, 배치를 2일 동안 유지시켰다. 추가 암모늄 하이드록사이드(200 g) 및 이소프로판올(4 L)을 채우고, 반응기 자켓을 70℃로 설정하였다. 추가 암모늄 하이드록사이드 용액(421 g)을 다음 24시간에 걸쳐 주기적으로 첨가하고, 반응은 70℃에서 6일 동안 교반 후에 완료된 것으로 간주되었다. 배치를 20℃까지 냉각시키고, 물(1.0 L)을 배치에 채웠다. 교반을 중지시키고, 수성 컷을 제거하였다. 배치를 드럼으로 배출시키고, 활성탄(78 g)으로 처리하였다. 3시간 동안 정치시킨 후에, 배치를 깨끗한 반응기로 여과하였다. 증류 장비를 결합하고, 배치를 2.5 L의 부피까지 증류하였다. 톨루엔을 채웠다(876 g). 추가 증류(1023 g 증류됨) 후에, 반응기 자켓을 4시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시켰다. 헵탄(100 g)을 채우고, 배치를 4시간 동안 교반하였다. 배치를 3개의 일회용 폴리프로필렌 프릿화된 깔대기 상에 흡입하면서 여과하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 반응기를 280 g 톨루엔으로 세척하였다. 각 필터 케이크를 100 mL 톨루엔으로 세척하였다. 건조 트레이로 조합하기 전에 흡입하면서 각 필터 케이크를 전달 가능한 고형물로 건조시켰다. 고형물을 질소 스트림과 함께 진공 하에서 건조시켜 황갈색 고형물(343.2 g, 94.6 중량%, 55% 수율)을 수득하였다.
단계 3A: 3차-부틸( 3차-부톡시카보닐)(6-클로로-5- (2,2- 디메톡시에틸 )피리미딘-4-일)카바메이트(19)의 제조:
Figure pct00195
a) CH 2 Cl 2 , DMAP (10 mol% ):
CH2Cl2(25 ml) 중 화합물 18(4.65 g, 21.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Et3N(6.55 ml, 47.3 mmol, 2.2 eq), (Boc)2O(9.56 g, 43.8 mmol, 2.05 eq), 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(261 mg, 2.14 mmol, 0.1 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 물로 처리하고, 에틸 아세테이트(2x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 ml), 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 19를 연한 황색 고체(8.1 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
b) THF :
화합물 18(11.12 g, 51.1 mmol) 및 (Boc)2O(22.9 g, 105 mmol, 2.05 eq)의 교반된 용액에 THF(50 ml)를 첨가하였다. Et3N(15 ml, 47.3 mmol, 2.1 eq) 및 DMAP(625 mg, 5.1 mmol, 0.1 eq)를 채웠다. 작은 발열이 나타났다(2℃). 배치를 20분 동안 40℃까지 가온시키고, 이후에, 20℃까지 냉각시켰다. HPLC에서는 반응이 >97% 완료되었음을 나타내었다. N-메틸피페라진(0.56 mL, 5.1 mmol, 0.1 eq)을 채우고, 배치를 30분 동안 교반하였다. 일염기성 칼륨 포스페이트 용액(1 M, 100 mL, 100 mmol, 2 eq) 및 THF(40 mL)를 채웠다. 잠깐 교반한 후에, 수성 컷을 제거하였다. 일염기성 칼륨 포스페이트 용액(1 M, 50 mL, 50 mmol, 1 eq) 및 THF(20 mL)를 채웠다. 물(20 mL)을 최종 세정물로서 채워서 잔류 염을 제거하였다. 생성물 용액(130 mL)을 다음 단계에서 조금씩 사용하였다.
단계 4A: 3차-부틸( 3차-부톡시카보닐)(5- (2,2- 디메톡시에틸 )-6-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)카바메이트(20)의 제조:
Figure pct00196
a) 1,4-디옥산(8 vol), H 2 O(4 vol), 2 mol% Pd(PPh 3 ) 4 , 70℃:
1,4-디옥산(40 ml) 중 19(5.8 g, 13.9 mmol) 및 BPin-피라졸(3.32 g, 17.1 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 실온에서 15 ml의 수성 K2CO3(5.46 g, 39.5 mmol, 3.0 eq, DI수 중에 용해됨)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(304 mg, 0.263 mmol, 0.02 eq)로 처리하기 전에 15분 동안 용액을 통해 질소의 스트림을 통과시킴으로써 용액을 탈기시키고, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이후에, 황색 고형물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(15 ml)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(40 ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2x15ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 20을 점착성 오일(미정제물 중량, 약 6 g)로서 제공하였고, 이를 어떠한 추가 정제 없이 다음 컨쥬게이트 첨가 반응에서 사용하였다.
b) THF (10 vol), H 2 O(4 vol), 2 mol% Pd(PPh 3 ) 4 , 60℃:
THF(2.5 ml) 중 19(0.25 g, 0.598 mmol) 및 BPin-피라졸(0.151 g, 0.778 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 실온에서 1 ml의 수성 K2CO3(0.248 g, 1.79 mmol, 3.0 eq, DI수 중에 용해됨)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(14 mg, 0.0119 mmol, 0.02 eq)로 처리하기 전에 15분 동안 용액을 통해 질소의 스트림을 통과시킴으로써 용액을 탈기시키고, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 12시간 후에, 반응 프로파일은 출발 물질(18%) 및 생성물 20(82%)이었다.
단계 5A: 3차-부틸(Z)-(3차- 부톡시카보닐 )(6-(1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸비닐 )-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트의 제조:
Figure pct00197
DMAc(48 ml) 중 화합물 20(5.95 g, 13.2 mmol) 및 에놀 트리플레이트(4.28 g, 15.9 mmol, 1.2 eq, 92% 순도)의 교반된 용액에 0℃에서 25 ml의 수성 K2CO3(6.95 g, 50.3 mmol, 3.8 eq, DI수 중에 용해됨)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 50 mL의 DI 물을 시린지 펌프를 이용하여 1시간에 걸쳐 얻어진 갈색 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시켰다. 이후에, 고형물을 여과하고, DMAc:H2O(1:4)로 세척하여 생성물을 연한 갈색 고체(6.4 g, 90% 순도, 2 단계에 대해 85% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 IPA로부터 재결정화하였다.
주석:
1) 생성물 침전이 보이지 않을 때까지 물을 첨가하고, 필요한 경우, 대략 10 내지 12 vol의 물을 첨가함.
2) 표준 화합물(>99% 순도)은 백색 결정질 고체임.
3) 재결정화를 위해, 3 부피의 IPA를 첨가하고, 난용성 생성물을 이후에 50℃까지 가열함. 50℃에서, 생성물은 완전히 가용성이었고, 이를 이후에 실온이 되게 함.
단계 6A: 3차-부틸(R)-(3차- 부톡시카보닐 )(6-(1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸 에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트의 제조:
Figure pct00198
압력 반응기 내부의 교반식 유리 바이알에 알켄(1.0 g, 1.76 mmol), Rh(COD)2BF4(35.7 mg, 0.0878 mmol, 5 mol%), 및 Walphos SL-W022-1(61.1 mg, 0.0879 mmol, 5 mol%) 및 디클로로메탄(10.0 mL, 10 부피)을 첨가하였다. 압력 반응기를 시일링하고, 시스템을 3회 퍼징하고, 수소 가스로 15 bar까지 가압하였다. 이후에, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응기를 배기한 후에, 미정제 반응 혼합물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해하고, ISCO 자동 크로마토그래피(0 -> 헵탄 중 50% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀링하고, 농축하고, 진공 하에서 건조시켜 생성물(600 mg, 59.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (중첩, 2H), 3.22 (dd, J = 17.3, 9.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 1H), 3.00(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.14 (중첩, 7H), 1.41 (s, 18H).
단계 7A: (R)-3-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(룩소리티닙 자유 염기)의 제조:
Figure pct00199
아미노 아세탈(80 mg, 0.140 mmol)을 함유한 HPLC 바이알에 톨루엔(0.80 mL, 10 부피)을 첨가하여 물질을 용해하였다. 이후에, 플라스크에 트리플루오로아세트산(0.08 mL, 1 부피)을 첨가하고, 플레이트를 100℃로 설정하고, 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 15분 후에, 샘플을 획득하였으며, 이는 생성물로의 >90% 전환율을 나타내었다. 반응을 40℃까지 냉각시키고, 이후에 바이알에 트리플루오로아세트산 무수물(0.08 mL, 1 부피)을 첨가하였다. 15분 후에, 반응을 완료하였다. 물(0.80 mL, 10 부피)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물을 백색 포움(27 mg, 62.9% 수율)으로서 수득하였다. 키랄 HPLC(AD-H 컬럼, 1 mL/분 흐름, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50:50 MeOH:EtOH)에서는 97.8:2.2, 룩소리티닙 대 원하지 않는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 비를 나타내었다.
단계 1B: 3차- 부틸(6-클로로-5-(2,2-디메톡시에틸) 피리미딘-4-일) 카바메이트(21)의 제조:
Figure pct00200
THF(2 ml) 중 화합물 18(215 mg, 0.988 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 2 M NaHMDS(1 ml, 1.976 mmol, 2.0 eq, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후에, THF(1.5 ml) 중 (Boc)2O(194 mg, 0.889 mmol, 0.9 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되게 하고, 8시간 동안 교반하고, LC로부터, 반응은 90% 완료되었다. 반응 혼합물을 이후에 물(2 ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10 ml), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 모노-Boc 생성물(21)을 백색 고체(370 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 2B: 3차- 부틸(5- (2,2- 디메톡시에틸 )-6-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)카바메이트(22)의 제조:
Figure pct00201
단계 3B: 3차-부틸(Z)-(6-(1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸비닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트의 제조:
Figure pct00202
단계 4B: 3차-부틸(R)-(6-(1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-일)카바메이트의 제조:
Figure pct00203
압력 반응기 내부의 교반식 유리 바이알에 알켄(0.50 g, 1.01 mmol), Rh(COD)2BF4(20.5 mg, 0.0505 mmol, 5 mol%), 및 Walphos SL-W022-1(35.1 mg, 0.0505 mmol, 5 mol%) 및 디클로로메탄(5.0 mL, 10 부피)을 첨가하였다. 압력 반응기를 시일링하고, 시스템을 3회 퍼징하고, 이후에, 수소 가스로 10 bar까지 가압하였다. 반응을 이후에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응기를 배기한 후에, 미정제 반응 혼합물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해하고, ISCO 자동 크로마토그래피(0 -> 헵탄 중 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀링하고, 농축하고, 진공 하에서 건조시켜 생성물(531 mg, 52.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, NH), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 9.5, 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (중첩, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.13 (중첩, 7H), 1.48 (s, 9H).
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 대안적인 보호기를 또한, 시험하였다:
Figure pct00204
[표 4]
Figure pct00205
수소화 단계를 위한 추가 촉매 시스템을 또한 시험하였으며, 결과는 하기에 나타나 있다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Walphos W022-1, 100% 전환율, 99.6:0.4 er
Figure pct00208
Mandyphos M002-1, 100% 전환율, 91:9 er
Figure pct00209
모든 리간드들은 Solvias AG(Kaiseraugst, Switzerland) 및/또는 Strem Chemicals(Newburyport, MA, USA)로부터 입수 가능하다.
단계 5B: (R)-3-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3- 사이클로펜틸프로판니트릴(룩소리티닙)의 제조:
Figure pct00210
아미노 아세탈(50 mg, 0.108 mmol)을 함유한 HPLC 바이알에 톨루엔(0.508 mL, 10 부피)을 첨가하여 물질을 용해하였다. 이후에, 플라스크에 트리플루오로아세트산(0.0508 mL, 1 부피)을 첨가하고, 플레이트를 100℃로 설정하고, 반응을 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 15분 후에, 샘플을 획득하였으며, 이는 생성물에 대한 90% 초과의 전환율을 나타내었다. 반응을 40℃까지 냉각시키고, 이후에, 바이알에 트리플루오로아세트산 무수물(0.0508 mL, 1 부피)을 첨가하였다. 15분 후에, 반응을 완료하였다. 트리에틸 아민(0.0508 mL, 1 부피)을 첨가하여 반응을 중화시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 10 부피의 물로 2회 세척하였다. 미정제 생성물을 나트륨 설페이트 상에 건조시키고, 농축하여 생성물을 백색 포움으로서 수득하였다. 키랄 HPLC(AD-H 컬럼, 1 mL/분 흐름, 0.1% 디에틸아민을 함유한 50:50 MeOH:EtOH)에서는 99.6:0.4, 룩소리티닙 대 원치 않는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 비를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 9.8, 9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 17.1, 9.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, J = 12.0, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.17 (중첩, 7H).
추가 설명 없이, 당업자가 상기 설명 및 예시적인 실시예를 이용하여, 본 발명의 화합물을 사용하고 청구된 방법을 실시할 수 있다는 것으로 사료된다. 상기 논의 및 실시예가 단지 특정의 바람직한 구현예의 상세한 설명을 제시하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자에게는, 다양한 변형 및 등가물이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    화학식 I의 화합물이 형성되도록 산의 존재 하에서 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00211

    [화학식 II']
    Figure pct00212

    (화학식 I 및 화학식 II'에서,
    Y1은 수소 또는 중수소이며;
    각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    화학식 II'에서,
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산(TFA), 인산, 염산, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는, 방법.
  3. 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 II']
    Figure pct00213

    [화학식 III']
    Figure pct00214

    (상기 식에서,
    Y1은 수소 또는 중수소이며;
    각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  4. 제3항에 있어서, 수소화 촉매가 로듐, 및 하기 화학식 IV에 따른 키랄 포스핀 리간드(L)를 포함하는, 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00215

    (상기 식에서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R5은 2차 알킬, 3차 알킬, 또는 사이클로알킬임).
  5. 제4항에 있어서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각이 수소이며, R5가 노르보르닐인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, R2a, R2b, R3a, R3b, 및 R4 각각이 수소이며, R5가 사이클로헥실인, 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매가 2.5 mol% 이하의 양으로 존재하는, 방법.
  8. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매가 1 mol% 이하의 양으로 존재하는, 방법.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수소 가스가 15 bar 이하의 압력으로 존재하는, 방법.
  10. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수소 가스가 10 bar 이하의 압력으로 존재하는, 방법.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계가 용매 중에서 수행되며, 용매가 디클로로메탄(DCM), 트리플루오로톨루엔(TFT), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-메틸-THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 트리플루오로에탄올(TFE), 이소프로판올(iPrOH), 헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 아세트산(AcOH), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 용매가 트리플루오로에탄올(TFE)인, 방법.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II'의 화합물이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는, 방법.
  14. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II'의 화합물이 적어도 98%의 거울상 이성질체 과량의 (R)-거울상 이성질체를 갖는, 방법.
  15. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II'의 화합물의 염을 형성하기 위해 화학식 II'의 화합물을 산으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 산이 D-디벤조일 타르타르산, 오로트산, 4-니트로벤조산, 1-하이드록시-2-나프토산, 살리실산, 및 4-브로모벤조산으로부터 선택되는, 방법.
  17. 하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 III']
    Figure pct00216

    [화학식 VIII']
    Figure pct00217

    [화학식 VII]
    Figure pct00218

    (상기 식에서,
    Y1은 수소 또는 중수소이며;
    각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  18. 제17항에 있어서, 염기가 트리칼륨 포스페이트, 수화된 트리칼륨 포스페이트 및 칼륨 카보네이트로부터 선택되는, 방법.
  19. 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 이의 염이 형성되도록 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IX'의 화합물을
    Figure pct00219
    (BPin-피라졸) 및 촉매량의 Pd(PPh3)4와 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 VIII']
    Figure pct00220

    [화학식 IX']
    Figure pct00221

    (상기 식에서,
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트임).
  20. 제19항에 있어서, 염기가 칼륨 카보네이트 및 이염기성 나트륨 포스페이트로부터 선택되는, 방법.
  21. 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    수소화 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 II']
    Figure pct00222

    [화학식 XI']
    Figure pct00223

    (상기 식에서,
    Y1은 수소 또는 중수소이며;
    각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  22. 제21항에 있어서, 수소화 촉매가 로듐, 및 Josiphos J002-1(CAS # 155830-69-6) 및 Walphos W002-2(CAS # 1854067-25-6)로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드를 포함하는, 방법.
  23. 하기 화학식 XI'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함하는, 방법:
    [화학식 XI']
    Figure pct00224

    [화학식 III']
    Figure pct00225

    (상기 식에서,
    Y1은 수소 또는 중수소이며;
    각 Y2는 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    각 Y3은 동일하고, 수소 또는 중수소이며;
    R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 또는 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  24. 제23항에 있어서, 염기가 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 및 칼륨 하이드록사이드로부터 선택되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 보호기가 t-부톡시카보닐, 트리플릴, 트리플루오로아세틸, 및 트리틸로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6 둘 모두가 H인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1 둘 모두가 메틸인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 수소이며, Y2 및 Y3 각각이 중수소인, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, 및 Y3 각각이 수소인, 방법.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률(deuterium incorporation)이 적어도 90%인, 방법.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률이 적어도 95%인, 방법.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률이 적어도 97%인, 방법.
  33. 하기 화학식 VIII'로 표현된 화합물:
    [화학식 VIII']
    Figure pct00226

    (상기 식에서,
    각 R1'는 C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이거나,
    2개의 R1'는 여기에 결합된 산소 원자와 함께, 선택적으로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R6은 H 및 보호기로부터 독립적으로 선택됨).
  34. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00227
    .
  35. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00228
    .
  36. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00229
    .
  37. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00230
    .
  38. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00231
    .
  39. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00232
    .
  40. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00233
    .
  41. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00234
    .
  42. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00235
    .
  43. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00236
    .
  44. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00237
    .
  45. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00238
    .
  46. 하기 구조로 표현된 화합물:
    Figure pct00239
    .
  47. 하기 구조로 표현된 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00240
    .
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률이 적어도 90%인, 화합물.
  49. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률이 적어도 95%인, 화합물.
  50. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정된 각 위치에서의 중수소 편입률이 적어도 97%인, 화합물.
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