KR20230096973A - Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 룩솔리티닙 또는 이의 염, 및 이와 관련된 관련 합성 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 룩솔리티닙(ruxolitinib), 이의 염, 및 관련 합성 중간체 화합물 및 이의 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 룩솔리티닙 및 이의 염은 염증성 질환, 골수증식성 장애, 및 기타 질환의 치료를 위한 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리(JAK)의 저해제로서 유용하다.
단백질 키나제(PK)는 무엇보다도 세포 성장, 생존 및 분화, 장기 형성 및 형태형성, 신혈관 형성, 조직 복구 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소 그룹이다. 단백질 키나제는 단백질(또는 기질)의 인산화를 촉매함으로써 다양한 생물학적 맥락에서 기질의 세포 활동을 조절하는 것을 통해서 생리학적 기능을 발휘한다. 정상 조직/장기의 기능 외에도, 많은 단백질 키나제는 또한 암을 비롯한 인간 질환의 숙주에서 보다 전문적인 역할을 수행한다. 단백질 키나제의 하위 집합(발암성 단백질 키나제라고도 지칭됨)은, 조절 장애가 있을 때, 종양 형성 및 성장을 유발할 수 있으며, 종양 유지 및 진행에 추가로 기여할 수 있다(Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). 지금까지, 발암성 단백질 키나제는 암 개입 및 약물 개발을 위한 가장 크고 가장 매력적인 단백질 표적 그룹 중 하나를 나타낸다.
단백질 키나제는 수용체 유형과 비수용체 유형으로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포외 부분, 막관통 도메인 및 세포내 부분을 가지고 있는 반면, 비수용체 티로신 키나제는 전적으로 세포내이다. 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 계열(JAK)은 티로신 키나제의 비수용체 유형에 속하며 패밀리 구성원을 포함한다: JAK1(야누스 키나제-1로도 알려짐), JAK2(야누스 키나제-2로도 알려짐), JAK3(야누스 키나제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나제-3으로도 알려짐) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2로도 알려짐).
JAK 및 신호변환 및 전사활성인자(Signal Transducers and Activators of Transcription: STAT)와 관련된 경로는 광범위한 사이토카인의 신호 전달에 관여한다. 사이토카인은 거의 모든 세포 유형에서 생물학적 반응을 자극하는 저분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질이다. 일반적으로, 사이토카인 수용체는 고유의 티로신 키나제 활성을 갖지 않으므로, 인산화 캐스케이드를 전파하기 위해서는 수용체 관련 키나제를 필요로 한다. JAK는 이 기능을 수행한다. 사이토카인은 이의 수용체에 결합하여 수용체 이량체화를 일으키고, 이를 통해 JAK는 사이토카인 수용체 내의 특정 티로신 모티프뿐만 아니라 서로를 인산화할 수 있다. 이러한 포스포티로신 모티프를 인식하는 STAT는 수용체에 모집되고 JAK-의존성 티로신 인산화 이벤트에 의해 자체적으로 활성화된다. 활성화 시에, STAT는 수용체로부터 해리되고, 이량체화되고, 핵으로 이동하여 특정 DNA 부위에 결합하고 전사를 변경한다(Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK 패밀리는 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 기능의 사이토카인-의존성 조절에 역할을 한다. JAK/STAT 경로, 특히 JAK 패밀리의 4가지 구성원은 모두 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염 및 기타 관련된 하기도의 염증성 질환의 발병에 역할을 하는 것으로 여겨진다. 게다가, JAK 키나제를 통해 신호를 전달하는 여러 사이토카인은, 고전적인 알레르기 반응 여부에 관계없이 코와 부비동(예컨대, 비염, 부비동염)에 영향을 미치는 것과 같은 상기도의 염증성 질환 또는 병태와 관련이 있었다. JAK/STAT 경로는 또한 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 뿐만 아니라 만성 알레르기 반응을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 눈의 염증성 질환/병태에서 역할을 하는 것과 관련이 있다. 따라서 JAK 키나제의 저해는 이들 질환의 치료적 치료에 유익한 역할을 할 수 있다.
JAK 키나제의 수준에서 신호 전달을 차단하면 인간 암에 대한 치료법을 개발할 가능성이 있다. JAK 키나제의 저해는 또한 건선 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애를 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 갖는 것으로 상정된다. 따라서, 야누스 키나제 또는 관련 키나제의 저해제가 널리 모색되고 있고, 몇몇 간행물은 효과적인 부류의 화합물을 보고하고 있다. 예를 들어, JAK 저해제인 룩솔리티닙, ((R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴)은 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0135461, 2010/190981 및 2008/0312259에 보고되어 있고; 이들의 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
야누스 키나제와 같은 키나제의 저해와 관련된 질환의 치료를 위한 화합물에 대한 수요가 증가함에 따라서, 룩솔리티닙, 이의 염, 및 이와 관련된 중간체에 대한 새롭고 보다 효율적인 경로가 필요하다. 본 명세서에 기재된 방법 및 화합물은 이러한 요구 및 기타 요구를 충족시키는 데 도움이 된다.
본 개시내용은 특히 룩솔리티닙, 이의 염 및 관련된 합성 중간체 화합물 및 중간체의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 개시내용은, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, (i) 화학식 2a의 염 및 (ii) 화학식 2b의 화합물로부터 선택되는 시약과 반응시키는 단계를 포함한다:
식 중, X-는 상대 음이온이다.
본 개시내용은 추가로 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다: 하기 화학식 2c의 염:
을 하기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다: 하기 화학식 2c의 염:
을 하기 화학식 3a의 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계.
본 개시내용은 추가로 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시켜 하기 화학식 2c의 염을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 2c의 염을 하기 화학식 3a의 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계.
앞서의 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매(Grignard catalyst)의 존재하에 MeMgBr과 반응하여 하기 화학식 1aP의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)과 반응시켜 화학식 2d의 염을 형성시키는 단계;
식 중, P1은 아미노 보호기이다.
앞서의 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 23P의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 23P의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 화학식 2d의 염을 형성시키는 단계;
식 중 P2는 아미노 보호기이다.
앞서의 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 6a의 화합물을 L-타르타르산과 반응시켜 화학식 3a의 염을 형성시키는 단계.
본 개시내용은 추가로 하기로부터 선택되는 화합물 또는 염을 제공한다:
(a) 
또는 이의 염; 또는
(b) 
; 또는
(c) 
; 또는
(d) 
또는 이의 염; 또는
(e) 
또는 이의 염; 또는
(f) 
또는 이의 염; 또는
(g) 
또는 이의 염; 또는
(h) 
또는 이의 염; 또는
(i) 
(여기서 X-는 Cl- 이외의 상대 음이온임); 또는
(j) 
; 또는
(k) 
; 또는
(l) 
; 또는
(m) 
; 또는
(n) 
; 또는
(o) 
.
본 개시내용은 추가로 형태 I 및 형태 II로부터 선택되는, 하기 화학식 2d의 염의 결정질 형태를 제공한다:
본 개시내용은 또한 하기 화학식 3a의 염의 결정질 형태를 제공한다:
도 1은 화합물 2d 형태 I의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴이다.
도 2는 화합물 2d 형태 I의 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램이다.
도 3은 화합물 2d 형태 I의 열중량분석(thermogravimetric analysis: TGA) 서모그램이다.
도 4는 화합물 2d 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 2d 형태 II의 DSC 서모그램이다.
도 6은 화합물 2d 형태 II의 TGA 서모그램이다.
도 7은 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 DSC 서모그램이다.
도 9는 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 TGA 서모그램이다.
도 10A는 1개 분자를 나타내는 화합물 3a의 일반적으로X-선 결정 구조이다.
도 10B는 화합물 3a의 반복 단위를 나타내는 화합물 3a의 단일 X-선 결정 구조이다.
도 11은 화합물 3a의 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 3a의 DSC 서모그램이다.
도 13은 화합물 3a의 TGA 서모그램이다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세는 첨부된 도면 및 아래의 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 2는 화합물 2d 형태 I의 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램이다.
도 3은 화합물 2d 형태 I의 열중량분석(thermogravimetric analysis: TGA) 서모그램이다.
도 4는 화합물 2d 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 2d 형태 II의 DSC 서모그램이다.
도 6은 화합물 2d 형태 II의 TGA 서모그램이다.
도 7은 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 DSC 서모그램이다.
도 9는 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 TGA 서모그램이다.
도 10A는 1개 분자를 나타내는 화합물 3a의 일반적으로X-선 결정 구조이다.
도 10B는 화합물 3a의 반복 단위를 나타내는 화합물 3a의 단일 X-선 결정 구조이다.
도 11은 화합물 3a의 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 3a의 DSC 서모그램이다.
도 13은 화합물 3a의 TGA 서모그램이다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세는 첨부된 도면 및 아래의 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 개시내용은 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴로도 알려진 룩솔리티닙, 및 이의 중간체뿐만 아니라 룩솔리티닙의 결정질 형태 및 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 룩솔리티닙(INCB018424로도 알려짐)은 상표명 JAKAFI 및 JAKAVI 하에 포스페이터 염으로서 판매되고, 다음 구조를 갖는다:
(R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴은 본 개시내용에서 화합물 1로도 지칭된다. 화합물 및 화합물을 제조하는 다양한 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0135461, 2010/190981, 및 2008/0312259에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용은, 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, (i) 화학식 2a의 염, 또는 이의 염 및 (ii) 화학식 2b의 화합물로부터 선택된 시약과 반응시키는 단계:
식 중, X-는 상대 음이온이다.
본 개시내용은, 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, (i) 화학식 2a의 염 및 (ii) 화학식 2b의 화합물로부터 선택된 시약과 반응시키는 단계:
식 중, X-는 상대 음이온이다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2a의 염이다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2b의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2a의 염이되, 여기서 X-는 Cl-이다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2a의 염의 염산염이고, 여기서 X-는 Cl-이다.
일부 실시형태에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 화학식 3의 화합물의 카이럴 염이다.
카이럴 염은 화학식 3의 화합물을 만델산, 2-클로로만델산, 캄퍼설폰산, 타르타르산, 락트산, 말산, 3-브로모캄퍼-8-설폰산, 3-브로모캄퍼-10-설폰산, 10-캄퍼설폰산, 다이벤조일 타르타르산, 다이-p-톨루오일타르타르산, 2-아미노-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1]헵탄-1-메틸렌 설폰산, 및 2-아크릴아마이드-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1] 헵탄-1-메틸렌 설폰산으로부터 선택된 산의 선택적 활성 형태와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 카이럴 염은 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 3a를 갖는다:
일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 시약((i) 화학식 2a의 염, 또는 (ii) 화학식 2b의 화합물)이 화학식 3의 화합물 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 시약이 화학식 3의 화합물 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 예를 들어, 약 1 몰 당량의 시약이 화학식 3의 화합물 또는 이의 염에 대해서 사용된다.
일부 실시형태에서, 시약((i) 화학식 2a의 염, 또는 (ii) 화학식 2b의 화합물)을 화학식 3의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것은, 용매 성분 S1에서 수행된다. 용매 성분 S1은 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 다이메틸폼아마이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S1은 물, 알코올 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2a의 염이다. X-는 Cl-, Br-, I-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, X-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, X-는 BF4 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 PF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 AsF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 SbF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 ClO4 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 Cl-이다.
일부 실시형태에서, 시약은 화학식 2b의 화합물이다. 화학식 2b의 화합물은 화학식 2a의 염을 염기 B1과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 2a의 염과 염기 B1의 반응은 물을 포함하는 용매 성분 S2에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 염기 B1은 강염기이다. 일부 실시형태에서, 염기 B1은 수산화물이다. 일부 실시형태에서, 염기 B1은 알칼리 금속 수산화물이다. 일부 실시형태에서, 염기 B1은 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 약 10 내지 약 15 몰 당량의 염기 B1이 화학식 2a의 염 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 12 몰 당량의 염기 B1이 화학식 2a의 염 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 2a의 염과 염기 B1의 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 실온이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 0℃ 내지 실온이고, 이어서 약 40℃에서 약 60℃까지 가열된다.
일부 실시형태에서, 화학식 2a의 염 또는 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 화학식 2a의 염 또는 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 5a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 화학식 5a의 화합물은 염이다. 예를 들어, 화학식 5a의 화합물은 나트륨염이다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약과의 반응은 하기 화학식 2c의 화합물을 생성한다:
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약과의 반응 후, 화학식 2c의 화합물은 화학식 M+X-의 염과 반응하고, 여기서 M+는 상대 양이온이다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인 및 트라이포스겐으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 염화옥살릴이다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 옥시염화인이다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 트라이포스겐이다.
일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 5 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 4 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 3 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 2 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 3 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 4 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 5 몰 당량의 염소화제가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다.
일부 실시형태에서, 약 10 내지 약 25 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 10 내지 약 20 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 10 내지 약 15 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 11 내지 약 14 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 11 내지 약 13 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 화학식 1a의 화합물에 대해서 사용된다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약의 제조는 용매 성분 S3에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S3은 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S3은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S3은 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 제조된다. 일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제조된다. 예를 들어, 빌스마이어 시약은 약 -10℃ 내지 약 실온의 온도에서 제조된다. 예를 들어, 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다. 일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 약 실온 내지 약 60℃의 온도에서 제조된다. 일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 70℃, 약 30℃ 내지 약 60℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃. 일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 약 75℃ 내지 약 80℃, 80℃ 내지 90℃, 또는 85℃ 내지 90℃의 온도에서 제조된다.
일부 실시형태에서, 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과, 빌스마이어 시약의 반응은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과, 빌스마이어 시약의 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과, 빌스마이어 시약의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약과의 반응 생성물은 하기 화학식 2d를 갖는다:
일부 실시형태에서, 화학식 2a의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 2c의 염:
을 화학식 M+X-의 염과 반응시키는 단계, 여기서:
M+는 상대 양이온이고; 그리고
X-는- Cl- 이외의 상대 음이온이다.
일부 실시형태에서, M+는 알칼리 금속 상대 양이온이다. 예를 들어, M+는 Li+, Na+ 또는 K+이다. 일부 실시형태에서, M+는 Na+이다. 일부 실시형태에서, X-는 Br-, I-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택된다. 예를 들어, X-는 BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, X-는 BF4 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 PF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 AsF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 SbF6 -이다. 일부 실시형태에서, X-는 ClO4 -이다.
일부 실시형태에서, 화학식 2c의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 화학식 2b의 화합물은 화학식 2d의 염을 염기 B2와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, (i) 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응 및 (ii) 화학식 2d의 염과 화학식 3의 화합물의 반응은 단일 용기(single pot)에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응은 물을 포함하는 용매 성분에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 염기 B2는 강염기이다. 일부 실시형태에서, 염기 B2는 수산화물 염기이다. 일부 실시형태에서, 염기 B2는 알칼리 금속 수산화물이다. 예를 들어, 염기 B2는 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응은 약 -10℃ 내지 약 15℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하이드로클로라이드 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하는 단계:
식 중, P1은 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, P1은 (R1)3Si로부터 선택되되, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, P1은 t-부틸다이메틸실릴이다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 화학식 1aP의 화합물을 염기 B3과 반응시킴으로써 수행된다. 일부 실시형태에서, 염기 B3은 수산화물 염기이다. 예를 들어, 염기 B3은 수산화암모늄이다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 용매 성분 S4에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S4는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S4는 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S4는 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S4는 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1aP의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시키는 단계,
식 중, P1은 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, 촉매는 철 촉매이다. 일부 실시형태에서, 철 촉매는 철(III) 아세틸아세토네이트이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 MeMgCl이 화학식 2P의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1% 내지 약 10% 몰 당량의 촉매가 화학식 2P의 염에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 2P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 용매 성분 S5에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S5는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S5는 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 2P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 2P의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 12a의 화합물:
을 보호하여 화학식 2P의 염을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 보호하는 것은 화학식 12a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y와 반응시키는 것을 포함하되, 여기서 Y는 할로이다. 일부 실시형태에서, P1-Y는 (R1)3Si-Y이되, Y는 할로이고 R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, P1은 (R1)3Si이되, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, P1은 t-부틸다이메틸실릴이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 금속 수소화물은 수소화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 알칼리 금속 수소화물이 화학식 12a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 P1-Y가 화학식 12a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 12a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y와의 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 12a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물과 P1-Y의 반응은 용매 성분 S6에서 수행되되, 용매 성분 S6은 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S6은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S6은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 23P의 화합물을 환원시키는 단계:
식 중, P2는 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물의 환원은 화학식 23P의 화합물을 촉매의 존재하에 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 달성된다. 예를 들어, 촉매는 탄소 상의 Pd0이다. 일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물에 대한 촉매의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%이다. 일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 23aP의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 용매 성분 S7에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S7은 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S7은 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S7은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S7은 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 23P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시키는 단계,
식 중, P2는 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, 촉매는 철 촉매이다. 예를 들어, 철 촉매는 철(III) 아세틸아세토네이트이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 MeMgCl이 화학식 22P의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1% 내지 약 10% 몰 당량의 촉매가 화학식 22P의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 22P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 용매 성분 S8에서 수행된다 일부 실시형태에서, 용매 성분 S8은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S8은 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 2P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 22P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 22a의 화합물:
을 보호하여 화학식 22P의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 보호는 화학식 22a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로이다. 일부 실시형태에서, P2는 (R1)3Si이되, 여기서 R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, P2는 t-부틸다이메틸실릴이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 금속 수소화물은 수소화나트륨이다.
일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 알칼리 금속 수소화물이 화학식 22a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 P2-Y가 화학식 22a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 22a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y의 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 22a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y의 반응은 용매 성분 S9에서 수행되되, 용매 성분 S9는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S9는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S9는 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 18a의 화합물:
을 산 A1과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 산 A1은 강산이다. 예를 들어, 산 A1은 염산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 18a의 화합과 산 A1의 반응은 용매 성분 S10에서 수행되되, 용매 성분 S10은 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S10은 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S10은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S10은 아이소프로필 알코올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 18a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 17a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 약 10 내지 약 15 몰 당량의 폼아미딘 아세테이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15 몰 당량의 폼아미딘 아세테이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 12 몰 당량의 폼아미딘 아세테이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 6 내지 약 10 몰 당량의 트라이에틸 오쏘폼에이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 몰 당량의 트라이에틸 오쏘폼에이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 예를 들어, 약 8 몰 당량의 트라이에틸 오쏘폼에이트가 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트의 반응은 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 온도는 약 110℃ 내지 약 120℃일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트의 반응은 용매 성분 S11에서 수행되되, 용매 성분 S11은 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S11은 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S11은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S11은 1-부탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 20a의 화합물:
을 하기 화학식 21a의 화합물:
과 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 약 0.4 내지 약 1 몰 당량의 화학식 21a의 화합물이 화학식 20a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 20a의 화합물과 화학식 21a의 화합물의 반응은 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 20a의 화합물과 화학식 21a의 화합물의 반응은 용매 성분 S12에서 수행되되, 용매 성분 S12는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S12는 다이메틸폼아마이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 20a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 19a의 화합물:
을 브로모-1,1-다이메톡시에탄 및 염기 B4와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 염기 B4는 알칼리 금속 카보네이트이다. 예를 들어, 염기 B4는 탄산세슘이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염기 B4가 화학식 19a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 브로모-1,1-다이메톡시에탄이 화학식 19a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 19a의 화합물과 브로모-1,1-다이메톡시에탄의 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 19a의 화합물과 브로모-1,1-다이메톡시에탄의 반응은 용매 성분 S13에서 수행되되, 용매 성분 S13은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S13은 다이메틸폼아마이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 16a의 화합물:
을 에틸 아세테이트 및 염기 B5와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 염기 B5는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 예를 들어, 염기 B5는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 3 몰 당량의 염기 B5가 화학식 16a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 에틸 아세테이트는 화학식 16a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 2 몰 당량의 염기 B5는 화학식 16a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물과 에틸 아세테이트 및 염기 B5의 반응은 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 17a의 화합물과 에틸 아세테이트 및 염기 B5의 반응은 용매 성분 S14에서 수행되되, 용매 성분 S14는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S14는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S14는 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 27a의 화합물:
을 염기 B6의 존재 하에 수중에서 가수분해시키는 단계.
일부 실시형태에서, 염기 B6은 알칼리 금속 수산화물이다. 예를 들어, 염기 B6은 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염기 B6이 화학식 27a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5 몰 당량의 염기 B6이 화학식 27a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 27a의 화합물의 가수분해는 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 27a의 화합물의 가수분해는 용매 성분 S15에서 수행되되, 용매 성분 S15는 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S15는 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 화학식 5a의 화합물의 나트륨염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 화학식 5a의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 5a의 화합물은 화학식 5a의 화합물의 나트륨염을 강산 A2와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 강산 A2는 염산이다. 일부 실시형태에서, (a) 화학식 5a의 화합물의 나트륨염과 강산 A2의 반응 및 (b) 화학식 27a의 화합물의 나트륨염의 가수분해는 단일 용기에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 27a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 26P의 화합물:
을 강산 A3과 반응시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, P1은 p-톨루엔설포닐이다. 예를 들어, A3은 염산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 26P의 화합물과 강산 A3의 반응은 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 26P의 화합물과 강산 A3의 반응은 용매 성분 S16에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S16은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S16은 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 26P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 25P의 화합물:
을 알칼리 금속 알콕사이드 B8과 반응시켜 화학식 26P의 화합물을 형성시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, 약 0.1 몰 당량의 알칼리 금속 알콕사이드 B8가 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B8의 반응은 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B8의 반응은 용매 성분 S17에서 수행되되, 용매 성분 S17은 극성 양성자성 용매를 포함한다. 예를 들어, 알칼리 금속 알콕사이드 B8은 나트륨 에톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S17은 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S17은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S17은 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 27a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 25P의 화합물:
을 알칼리 금속 알콕사이드 B9와 반응시켜 화학식 27a의 화합물을 형성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 알칼리 금속 알콕사이드 B9가 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 몰 당량의알칼리 금속 알콕사이드 B9가 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B9의 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B9의 반응은 용매 성분 S18에서 수행되되, 용매 성분 S18은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S18은 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 25P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 2P의 염:
을 다이에틸 말로네이트 및 염기 B10과 반응시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다.
일부 실시형태에서, 염기 B10은 알칼리 금속 카보네이트이다. 예를 들어, 염기 B10은 탄산세슘이다. 일부 실시형태에서, 화학식 2P의 염과 염기 B10의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 2P의 염과 염기 B10의 반응은 용매 성분 S19에서 수행되되, 용매 성분 S19는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S19는 다이메틸폼아마이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 2P의 염은 화학식 12a의 화합물을 보호하여 화학식 2P의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호는 화학식 12a의 화합물을 염기 B11 및 P1-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로이다. 예를 들어, P1은 p-톨루엔설포닐이다. 일부 실시형태에서, 염기 B11은 알칼리 금속 수산화물이다. 예를 들어, 염기 B11은 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 보호는 화학식 12a의 화합물을 염기 B11과 반응시키는 것을 포함하고, 이는 용매 성분 S20에서 수행되되, 용매 성분 S20은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S20은 아세톤을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 12a의 화합물은 하기 화학식 11a의 화합물:
또는 이의 염을 강산 A4와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 강산 A4는 염산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, 강산 A4의 반응은 용매 성분 S21에서 수행되되, 용매 성분 S21은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S21은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S21은 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, 강산 A4의 반응은 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 11a의 화합물은, 하기 화학식 10a의 화합물:
또는 이의 염을, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12왕 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다
일부 실시형태에서, 염기 B12는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 예를 들어, 염기 B12는 칼륨 t-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12의 반응은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12의 반응은 용매 성분 S22에서 수행되되, 용매 성분 S22는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S22는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S22는 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 10a의 화합물 또는 이의 염은, 화학식 9a의 화합물:
암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 9a의 화합물과 암모니아의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 9a의 화합물과 암모니아의 반응은 용매 성분 S23에서 수행되되, 용매 성분 S23은 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S23은 톨루엔을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 9a의 화합물은, 하기 화학식 8a의 화합물:
을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택된다. 예를 들어, 염소화제는 옥시염화인이다. 일부 실시형태에서, 약 4 내지 약 6 몰 당량(예컨대, 5 몰 당량)의 염소화제가 화학식 8a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 3 몰 당량(예컨대, 2 몰 당량)의 다이메틸폼아마이드가 화학식 8a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 다이메틸폼아마이드와 염소화제의 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃ (예컨대, 약 0℃ 내지 약 10℃)의 온도에서 제조된다. 일부 실시형태에서, 화학식 8a의 화합물과 빌스마이어 시약의 반응은 약 80℃ 내지 약 130℃ (예컨대, 약 90℃ 내지 약 120℃, 또는 약 95℃ 내지 약 115℃)의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 12a의 화합물은, 하기 화학식 15a의 화합물:
을 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 염소화제는염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염소화제는 옥시염화인이다. 일부 실시형태에서, 화학식 15a의 화합물과 염소화제의 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 15a의 화합물과 암모니아의 반응은 용매 성분 S24에서 수행되되, 용매 성분 S24는 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S24는 톨루엔을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 15a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 14a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 하기 화학식 14aa의 화합물을 생성시키는 단계:
(ii) 상기 화학식 14aa의 화합물을 강산 A4와 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 알칼리 금속 수산화물은 나트륨 에톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 화학식 14a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물의 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 14a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물의 반응은 용매 성분 S25에서 수행되되, 용매 성분 S25는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S25는 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S25는 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S25는 에탄올을 포함한다. 예를 들어, 강산 A4는 염산이다.
일부 실시형태에서, 화학식 14a의 화합물은, 하기 화학식 13a의 화합물:
을 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다
일부 실시형태에서, 화학식 13a의 화합물과 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드의 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 13a의 화합물과 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드의 반응은 용매 성분 S26에서 수행되되, 용매 성분 S26은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S26은 다이메틸설폭사이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 3a의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 3의 화합물의 L-타르트레이트 염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 3의 L-타르트레이트 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
하기 화합물 7a:
를 L-타르타르산과 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 약 1 몰 당량의 L-타르타르산이 화학식 7a의 화합물에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 용매 성분 S27에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S27은 물 및 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S27은 약 1:1(v)의 물 대 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매 성분 S27은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 예를 들어, 용매 성분 S27은 아세토나이트릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 화학식 3a의 염으로 시딩(seeding)하는 것을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 7a의 화합물은, 하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다
일부 실시형태에서, 약 2 내지 약 3 당량의 하이드라진이 화합물 6a에 대해서 사용된다. 일부 실시형태에서, 하이드라진은 하이드라진 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 6a의 화합물과 하이드라진의 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙의 염은 룩솔리티닙 포스페이트이다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 포스페이트는, 룩솔리티닙을 인산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 인산이 룩솔리티닙에 대해서 사용된다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙과 인산의 반응은 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 인산은 인산의 수용액이다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 포스페이트는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 정제된다:
(i) 제1 용매 성분을 룩솔리티닙 포스페이트에 첨가하여 제1 용액을 생성시키는 단계;
(ii) 상기 제1 용액을 농축시켜 제2 용액을 생성시키는 단계;
(iii) 상기 제2 용액에 제2 용매 성분을 첨가하여 제3 용액을 생성시키는 단계;
(iv) 상기 제3 용액에 제3 용매를 첨가하여 제4 용액을 생성시키는 단계;
(v) 상기 제4 용액을 농축시켜 제5 용액을 생성시키는 단계; 및
(vi) 룩솔리티닙 포스페이트를 상기 제5 용액으로부터 단리시키는 단계.
일부 실시형태에서, 제1 용매 성분은 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용매 성분은 메탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용액은 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열된다. 일부 실시형태에서, 제2 용매 성분은 C1-6 알킬-OH를 포함한다. 예를 들어, 제2 용매 성분은 아이소프로필 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 용액의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시형태에서, 제3 용매 성분은 비극성 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 용매는 C1-8 알칸을 포함한다. 예를 들어, 제3 용매는 n-헵탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 용액의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시형태에서, 제5 용액은 약 20℃ 내지 약 30℃까지 냉각된다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 포스페이트를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염:
염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 하기 화학식 2c의 화합물을 생성시키는 단계:
(b) 화학식 2c의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 L-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙을 제공하는 단계; 및
(c) 룩솔리티닙을 인산과 반응시켜 룩솔리티닙 포스페이트를 생성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 12a의 화합물:
을 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 12b의 화합물을 생성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 12b의 화합물을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 12c의 화합물을 생성시키는 단계:
(c) 화학식 12c의 화합물을 탈보호하여 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 22a의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 및 MeMgBr가 반응시켜 하기 화학식 23a의 화합물을 생성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 23a의 화합물을 수소 및 탄소 상의 팔라듐과 반응시켜 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 단계.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은, 하기 화학식 2a의 염:
을 하기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하되, 식 중, X-는 상대이온이다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은, 하기 화학식 2c의 염:
을 하기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은, 하기 화학식 2a의 염:
을 하기 화학식 3a의 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하되, 여기서 X-는 상대이온이다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은, 하기 화학식 2c의 염:
을 하기 화학식 3a의 염:
과 반응시켜, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시켜 하기 화학식 2c의 염을 형성시키는 단계:
(b) 화학식 2c의 염을 하기 화학식 3a의 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계.
앞서의 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 1aP의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 화학식 2d의 염을 형성시키는 단계;
식 중, P1은 아미노 보호기이다. 일부 실시형태에서, P1은 트라이메틸실릴이다.
다른 실시형태에서, 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 23P의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 23P의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 상기 화학식 2d의 염을 형성하는 단계;
식 중, P2는 아미노 보호기이다. 일부 실시형태에서, P1은 t-부틸다이메틸실릴이다.
앞서의 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 6a의 화합물을 L-타르타르산과 반응시켜 화학식 3a의 염을 형성시키는 단계.
본 개시내용은 또한 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염은 하기로부터 선택된다:
본 명세서에서는 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 명세서에서는 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 명세서에서는 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 명세서에서는 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 명세서에서는 
인 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 명세서에서는 화학식 2a의 염인 화합물이 제공된다:
식 중, X-는 상대 음이온이고, X-는 Cl- 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 2d의 염을 제공한다:
일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염은 결정질 고체로서 단리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 화학식 2d의 염의 결정질 형태가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염의 결정질 형태는 형태 I이다.
일부 실시형태에서, 형태 I은 도 1에 도시된 바와 같이 실질적으로 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 I은 실질적으로 도 2에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 I은 실질적으로 도 3에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 I은, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 I은, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 I은, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 I은, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 I은, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 I은 DSC 서모그램에서 56℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 101℃에서의 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 2d의 염의 결정질 형태는 형태 II이다. 일부 실시형태에서, 형태 II는 도 4에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는 실질적으로 도 5에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는 실질적으로 도 6에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 II는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 II는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 II는 DSC 서모그램에서 47℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 99℃에서의 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태가 제공된다:
일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는 도 7에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는 실질적으로 도 8에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는 실질적으로 도 9에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태는 DSC 서모그램에서 232℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 233℃에서의 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 241℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 242℃에서의 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염의 결정질 형태는 단사정계 P21 공간군 및 4의 셀 성분단위(cell formula unit)(Z)를 갖는 단결정 X-선 회절을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 단사정계 P21 공간군은 단위 셀 파라미터를 갖는다: a는 약 7.68Å이고, b는 약 7.60Å이고, c는 약 13.72Å이고, 베타는 약 96.94°이다.
일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염은 95% 초과의 카이럴 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염은 97% 초과의 카이럴 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염은 99% 초과의 카이럴 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 룩솔리티닙 및 이의 염, 예컨대, 포스페이트 염을 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 룩솔리티닙 및 이의 포스페이트 염은 반응식 1에 나타낸 하나 이상의 단계에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙의 염을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에서 제공되는 방법에 따라서 제조되는 룩솔리티닙 포스페이트를 제공한다.
본 명세서의 다양한 개소에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 그와 같은 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
명료함을 위하여, 별개의 실시형태의 문맥에 기재된 본 발명의 소정 특징은 단일 실시형태에서 조합하여 또한 제공될 수 있는 것으로 더욱 이해된다. 이와 대조적으로, 간결함을 위하여, 단일 실시형태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시약 또는 용매 성분은 번호로 지칭될 수 있다(예컨대, 용매 성분 S1 또는 염기 B1). 이들 번호는 나중의 종속 청구항에 대한 선행 근거를 단지 추가하기 위하여 존재하므로, 일부 실시형태에서는, 제거될 수도 있다.
변수가 1회보다 많이 출현하는 본 발명의 화합물에 대해서, 각 변수는 변수를 규정하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 이 2개의 R기는 R에 대해 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 다른 예에서, 선택적으로 다수의 치환체가 다음 형태로 지정되는 경우:
치환체 R이 고리 상에 p번 횟수로 존재할 수 있고, R은 각 경우에 상이할 수 있음이 이해된다. 각 R기는 (CH2)n 수소 원자의 하나 또는 둘 다를 포함하여 고리 원자에 부착되는 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음이 이해된다. 나아가, 상기 예에서, 변수 Q가 CH2, NH 등인 경우와 같이 Q가 수소를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 상기 예에서 R과 같은 임의의 부동 치환기는 Q 변수의 수소뿐만 아니라 고리의 임의의 다른 비가변 성분에서의 수소도 대체할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 혹은 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "알킬"은, 직쇄 혹은 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 12개, 1 내지 8개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 등과 같은 화학적 기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 고차 동족체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에 있어서, 알킬 모이어티는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 2,4,4-트라이메틸펜틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬 모이어티는 메틸이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여 이용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "4-10원 헤테로사이클로알킬 에터"는, 선택적으로 고리 구조의 일부로서 1개 이상의 알켄일렌기를 함유하고 적어도 1개의 산소 헤테로원자 고리 구성원 및 4-10 고리 구성원을 갖는, 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 내에 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기가 포함된다. 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터의 예는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이옥산 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광계(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광계 또는 분광광도법(예컨대, UV-가시광)에 의해; 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 기타 관련된 수법 등과 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반응시키는" 및 "접촉시키는"은 당업계에 공지된 바와 같이 이용되며, 일반적으로 화학적 혹은 물리적 변형을 달성하기 위하여 분자 수준에서 상호 작용을 허용하도록 하는 그러한 방식으로 화학적 시약들을 접촉시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에 있어서, 반응시키는 것은 두 시약을 수반하며, 이때 제1 시약에 대해서 1당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본 명세서에 기재된 방법의 반응시키는 단계는 지칭된 생성물을 제조하기 위하여 적절한 조건 하에서 그리고 적절한 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 개시된 화합물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기의 부가에 의해 형성된 염을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 독성 관점으로부터 약제학적 용도에 이용하기에 허용 가능하고 그리고 활성 성분과 역으로 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 모노- 및 바이-염을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 염은, 유기 산 및 무기 산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서의 유기산 및 무기산은, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브로민화수소산, 인산, 질산, 황산, 글라이콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 공지된 허용가능한 산이지만 이들로 제한되지 않는다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾을 수 있고, 이들 문헌의 각각은 그들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 찾을 수 있고, 이 문헌은 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 보호기에 대한 조정과 본 명세서에 기재된 형성 및 절단 방법은 각종 치환체를 감안하여 필요에 따라서 조정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 유기 합성의 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간생성물 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 하나보다 많은 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적당한 용매가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 반응은, 예컨대, 반응물들 중 적어도 1종이 액체 혹은 기체인 경우 등에 용매의 부재 중에 수행될 수 있다.
적합한 용매는 사염화탄소, 브로모다이클로로메탄, 다이브로모클로로메탄, 브로모폼, 클로로폼, 브로모클로로메탄, 다이브로모메탄, 부틸 클로라이드, 다이클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트라이클로로에틸렌, 1,1,1-트라이클로로에탄, 1,1,2-트라이클로로에탄, 1,1-다이클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트라이플루오로톨루엔, 1,2-다이클로로에탄, 1,2-다이브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트라이클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등과 같은 할로겐화 용매를 포함할 수 있다.
적합한 용매는 다이메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 퓨란, 다이에틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 트라이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 아니솔, t-부틸 메틸 에터, 이들의 혼합물 등과 같은 에터 용매를 포함할 수 있다.
적합한 양성자성 용매는, 예로서 제한 없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-나이트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 에틸렌 글라이콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 다이에틸렌 글라이콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 다이에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀, 글라이세롤, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는, 예로서 제한 없이, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온(DMI), N-메틸피롤리딘온(NMP), 폼아마이드, N-메틸아세트아마이드, N-메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸 설폭사이드, 프로피오나이트릴, 폼산에틸, 아세트산메틸, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 아세트산에틸, 설폴란, N,N-다이메틸프로피온아마이드, 테트라메틸유레아, 나이트로메탄, 나이트로벤젠, 헥사메틸포스포라마이드, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄(예컨대, n-헵탄), 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
초임계 이산화탄소 및 이온성 액체가 또한 용매로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 시약과 용매(존재하는 경우)의 융점과 비점; 반응 열역학(예컨대, 격렬한 발열 반응은 저감된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응 동력학(예컨대, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 달라질 것이다. "상승된 온도"란 실온(약 22℃)보다 높은 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 혹은 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 충분히 공지된 공기-민감성 합성 수법을 이용해서 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 목적으로 하는 반응의 촉매작용 또는 산부가염 등과 같은 염 형태의 형성에 영향을 미치는 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기산 혹은 유기산일 수 있다. 무기산은 염산, 브로민수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 폼산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-나이트로젠조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
예시적인 염기는 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 및 알칼리 금속 카보네이트(예컨대, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨)를 포함한다. 몇몇 예시적인 강염기는, 수산화물, 알콕사이드, 금속 아마이드, 금속 수소화물, 금속 다이알킬아마이드 및 아릴아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염을 포함하고; 금속 아마이드는 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 아마이드를 포함하며; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 금속 다이알킬아마이드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아마이드의 나트륨 및 칼륨염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 염 형태를 포함한다. 염(또는 염 형태)의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 카복실산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로, 염 형태는 유리 염기 또는 산을 화학량론적 양 또는 과량의 원하는 염 형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 적합한 용매 또는 다양한 용매 조합 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있고, 이의 개시내용은 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 명세서에 기재된 방법에 따른 화합물의 제조를 수행할 때, 통상의 단리 및 정제 작업, 예를 들어, 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등이 목적으로 하는 생성물을 단리시키기 위하여 이용될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 혹은 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 일상적이다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙 시약을 제조하기 위한 중간체, 및 이의 염은 그 물질의 무수 형태 및 그 물질의 용매화/수화된 형태를 둘 다 포함할 수 있다. 동일한 물질의 상이한 형태는, 예를 들어, 흡습성, 용해도, 안정성 등과 관련된 상이한 벌크 특성을 갖는다. 고융점을 갖는 형태는 종종 양혼한 열역학적 안정성을 가지는데, 이는 고체 형태를 포함하는 약물 제형의 저장수명을 연장시키는데 유리하다. 융점이 낮은 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정적이지만 수용성이 증가하여 약물 생체이용률이 증가한다는 점에서 유리하다. 흡습성이 약한 형태는 열과 습기에 대한 안정성과 장기간 보관 시 열화에 대한 내성의 점에서 바람직하다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 고체 형태, 화합물 1을 제조하기 위한 중간체, 및 이의 염은 결정질이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 1 염(예컨대, 화합물 1 포스페이트)은 결정질이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결정질" 또는 "결정질 형태"는 결정질 물질의 소정의 격자 구성(lattice configuration)을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정 형태는 전형적으로 각각의 결정 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정 격자(예컨대, 단위 셀)를 갖는다. 어떤 경우에는, 상이한 격자 구성이 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.
상이한 고체 형태 및 이의 염 형태는 X-선 분말 회절(XRPD)과 같은 고체 상태 특성규명 방법에 의해 식별될 수 있다. 시차주사열량측정(DSC), 열중량분석(TGA), 동적 증기 수착(DVS), 고체 NMR 등과 같은 다른 특성규명 방법은 추가로 형태를 식별하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는 데 도움이 된다.
반사(피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정한 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적인 강도가, 특히, 샘플 제조 기술, 결정 입도 분포, 사용된 여러 가지 여과기, 샘플 고정 절차, 및 이용되는 특정한 기기에 따라서 광범위하게 달라질 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 몇몇 경우에, 기기의 유형 또는 설정에 따라서, 새로운 피크가 관찰될 수도 있거나 기존의 피크가 사라질 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피크"는 적어도 약 4%의 최대 피크 높이/강도의 상대적인 높이/강도를 갖는 반사를 나타낸다. 더욱이, 기기 편차 및 기타 요인이 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 피크 배치, 예컨대, 본 명세서에서 보고된 것들은 플러스 또는 마이너스 약 0.2°(2-세타)만큼 달라질 수 있고, 그리고 본 명세서에서 XRPD의 맥락에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상기-언급된 편차를 아우르는 것으로 의도된다.
동일한 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련된 온도 판독치는 기기, 특정 설정, 샘플 제조 등에 따라서 약 ±3℃ 달라질 수 있다. 따라서, "실질적으로" 도면들 중 어느 하나에 나타낸 바와 같이 DSC 서모그램을 갖는 것으로 본 명세서에서 보고된 결정질 형태 또는 용어 "약"은 이러한 편차를 수용하는 것으로 이해된다.
일반적으로, 용어 "약"은 ±10%를 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 ±5%를 의미한다.
일부 실시형태에서, 고체 형태 및 염 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은, 이의 고체 형태, 염 형태 또는 결정질 형태가 이것이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 고체 형태 및 염 형태가 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99 중량%의 고체 형태 및 염 형태를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 고체 형태 및 이의 염 형태를 단리시키기 위한 방법은 당업계에서 일상적이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나(예컨대, 수화물 및 용매화물) 또는 단리될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은, 합당한 이익/위험비에 상응하여, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에 기재된 염 형성 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 시약과 용매(존재하는 경우)의 융점과 비점; 반응 열역학(예컨대, 격렬한 발열 반응은 저감된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응 동력학(예컨대, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도" 및 "실온" 또는 "rt"는, 당업계에서 이해되고, 일반적으로 온도, 예컨대, 반응이 수행되는 실온, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 보호기(예컨대, P1 P2)는 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887 페이지(및 특히 872-887 페이지) (2007)](이 문헌은 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 기술된 아민용의 보호기를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 보호기의 예는 CH2OC(=O)C(CH3)3, CH2OCH2CH2Si(CH3)3, 벤질옥시카보닐(Cbz), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐(Teoc), 2-(4-트라이플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐(Tsc), t-부톡시카보닐(BOC), 1-아다만틸옥시카보닐(Adoc), 2-아다만틸카보닐(2-Adoc), 2,4-다이메틸펜트-3-일옥시카보닐(Doc), 사이클로헥실옥시카보닐(Hoc), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 다이페닐-4-피리딜메틸, N',N'-다이메틸하이드라진일, 메톡시메틸, t-부톡시메틸(Bum), 벤질옥시메틸(BOM), 2-테트라하이드로피라닐(THP), 트라이(C1-4 알킬)실릴(예컨대, 트라이(아이소프로필)실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴), 1,1-다이에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), N-피발로일옥시메틸(POM), p-나이트로페닐설포닐, p-톨루엔설포닐, 페닐설포닐, 메탄설포닐 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 보호기는 트라이(C1-4 알킬)실릴(예컨대, 트라이(아이소프로필)실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴)이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 t-부틸다이메틸실릴이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 p-톨루엔설포닐이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물(생성물 또는 합성 중간체)의 하나 이상의 구성 원자는 자연적 또는 비-자연적으로 풍부한 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 본 명세서에서 제공되는 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다(예컨대, C1-6 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있고, 예컨대, -CD3는 -CH3를 대체한다). 일부 실시형태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7 또는 1 내지 8개의 중수소 원자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염의 1개 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙 또는 이의 염의 사이클로펜틸 고리의 CH2기는 CD2기로 대체된다.
일부 실시형태에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 염의 1개 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 일부 실시형태에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 염의 사이클로펜틸 고리의 CH2기는 CD2기로 대체된다.
일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염의 1개 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체된다. 일부 실시형태에서, 화학식 3a의 염의 사이클로펜틸 고리의 CH2기는 CD2기로 대체된다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 당업자라면 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예
(R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1) 및 이의 포스페이트 염을 다음 반응식에 따라서 제조하였다.
단, 화합물 2a가 클로라이드 염인 경우, 이것은 화합물 2 클로라이드(화합물 2c) 또는 화합물 2 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d)로서 단리될 수 있음에 유의한다:
다음 실시예에 기재된 바와 같이, LCMS에 의하면, 약 m/e 244의 MS 데이터가 화합물 2a에 대해 얻어졌는데, 이는 음이온이 없는 화합물 2가 검출되었음을 의미한다.
실시형태
1. 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법:
하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, 하기 화학식 2a의 염 또는 이의 염, 또는 하기 화학식 2b의 화합물인 시약과 반응시키는 단계:
식 중, X-는 상대 음이온이다.
2.
실시형태 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 상기 화학식 3의 화합물의 카이럴 염인, 방법.
3.
실시형태 2에 있어서, 상기 카이럴 염은 상기 화학식 3의 화합물을 만델산, 2-클로로만델산, 캄퍼설폰산, 타르타르산, 락트산, 말산, 3-브로모캄퍼-8-설폰산, 3-브로모캄퍼-10-설폰산, 10-캄퍼설폰산, 다이벤조일 타르타르산, 다이-p-톨루오일타르타르산, 2-아미노-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1]헵탄-1-메틸렌 설폰산, 및 2-아크릴아마이드-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1] 헵탄-1-메틸렌 설폰산으로부터 선택되는 산의 광학적 활성 형태와 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
4.
실시형태 2에 있어서, 상기 카이럴 염은 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염인, 방법.
5.
실시형태 2에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 화학식 3a를 갖는, 방법:
6.
실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 상기 시약이 화학식 3의 화합물 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
7.
실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 시약과 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염의 반응은, 용매 성분 S1에서 수행되는, 방법.
8.
실시형태 7에 있어서, 상기 용매 성분 S1은 물을 포함하는, 방법.
9.
실시형태 7에 있어서, 상기 용매 성분 S1은 알코올을 포함하는, 방법.
10.
실시형태 7에 있어서, 상기 용매 성분 S1은 에탄올을 포함하는, 방법.
11.
실시형태 7 또는 8에 있어서, 상기 용매 성분 S1은 다이메틸폼아마이드를 포함하는, 방법.
12.
실시형태 7 또는 8에 있어서, 상기 용매 성분 S1은 물, 알코올 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
13.
실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2a의 염 또는 화학식 2b의 화합물인, 방법.
14.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2a의 염인, 방법.
15.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 Cl-, Br-, I-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택되는, 방법
16.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택되는, 방법
17.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 BF4 -인, 방법.
18.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 PF6 -인, 방법.
19.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 AsF6 -인, 방법.
20.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 SbF6 -인, 방법.
21.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 ClO4 -인, 방법.
22.
실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X-는 Cl-인, 방법.
23.
실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2a의 염의 염산염이되, X-는 Cl-인, 방법.
24.
실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2b의 화합물인, 방법.
25.
실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2b의 화합물은 상기 화학식 2a의 염을 염기 B1과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
26.
실시형태 25에 있어서, 상기 화학식 2a의 염과 상기 염기 B1의 반응은 물을 포함하는 용매 성분 S2에서 수행되는, 방법.
27.
실시형태 25 또는 26에 있어서, 상기 염기 B1은 강염기인, 방법.
28.
실시형태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B1은 수산화물인, 방법.
29.
실시형태 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B1은 알칼리 금속 수산화물인, 방법.
30.
실시형태 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B1은 수산화나트륨인, 방법.
31.
실시형태 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 약 10 내지 약 15 몰 당량의 상기 염기 B1이 상기 화학식 2a의 염 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
32.
실시형태 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 약 12 몰 당량의 상기 염기 B1이 상기 화학식 2a의 염, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
33.
실시형태 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2a의 염과 상기 염기 B1의 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행되는, 방법.
34.
실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계.
35.
실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 5a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계.
36.
실시형태 35에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 염인, 방법.
37.
실시형태 35 또는 36에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 나트륨염인, 방법.
38.
실시형태 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응은 하기 화학식 2c의 화합물을 생성시키는, 방법:
39.
실시형태 38에 있어서, 빌스마이어 시약과 반응 후, 상기 화학식 2c의 화합물은 화학식 M+X-의 염과 반응하되, M+는 상대 양이온인, 방법.
40.
실시형태 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법
41.
실시형태 40에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택되는, 방법.
42.
실시형태 40에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인 및 트라이포스겐으로부터 선택되는, 방법.
43.
실시형태 40에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴인, 방법.
44.
실시형태 40에 있어서, 상기 염소화제는 옥시염화인인, 방법.
45.
실시형태 40에 있어서, 상기 염소화제는 트라이포스겐인, 방법.
46.
실시형태 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 5 몰 당량의 상기 염소화제가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
47.
실시형태 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 4 몰 당량의 상기 염소화제가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
48.
실시형태 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 3 몰 당량의 상기 염소화제가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
49.
실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 약 10 내지 약 25 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
50.
실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 약 10 내지 약 20 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
51.
실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 약 10 내지 약 15 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
52.
실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 약 11 내지 약 14 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
53.
실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 약 11 내지 약 13 몰 당량의 다이메틸폼아마이드가 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염에 대해서 사용되는, 방법.
54.
실시형태 34 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약의 제조는 용매 성분 S3에서 수행되는, 방법.
55.
실시형태 54에 있어서, 상기 용매 성분 S3은 유기 용매를 포함하는, 방법.
56.
실시형태 54 또는 55에 있어서, 상기 용매 성분 S3은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
57.
실시형태 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S3은 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
58.
실시형태 34 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 제조되는, 방법.
59.
실시형태 34 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제조되는, 방법.
60.
실시형태 34 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 약 실온 내지 약 60℃의 온도에서 제조되는, 방법.
61.
실시형태 34 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과 빌스마이어 시약의 반응은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
62.
실시형태 34 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과 빌스마이어 시약의 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
63.
실시형태 34 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1a 또는 5a의 화합물, 또는 이의 염과 빌스마이어 시약의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행되는, 방법.
64.
실시형태 34 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응 생성물은 하기 화학식 2d를 갖는, 방법:
65.
실시형태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2a의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 형성되는, 방법:
하기 화학식 2c의 염:
을 화학식 M+X-의 염과 반응시키는 단계, 여기서:
M+는 상대 양이온이고; 그리고
X-는 Cl- 이외의 상대 음이온이다.
66.
실시형태 65에 있어서, M+는 알칼리 금속 상대 양이온인, 방법.
67.
실시형태 65에 있어서, M+는 Li+, Na+ 또는 K+인, 방법.
68.
실시형태 65에 있어서, M+는 Na+인, 방법.
69.
실시형태 65 내지 68 중 어느 하나에 있어서, X-는 Br-, I-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택되는, 방법
70.
실시형태 38 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2c의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 생성되는, 방법:
하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시키는 단계.
71.
실시형태 1 내지 14, 24 및 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2b의 화합물은 화학식 2d의 염을 염기 B2와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
72.
실시형태 71에 있어서, (i) 상기 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응 및 (ii) 상기 화학식 2a의 염과 화학식 3의 화합물의 반응은 단일 용기단일 용기행되는, 방법.
73.
실시형태 71 또는 72에 있어서, 상기 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응은 물을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
74.
실시형태 71 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B2는 강염기인, 방법.
75.
실시형태 71 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B2는 수산화물 염기인, 방법.
76.
실시형태 71 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B2는 알칼리 금속 수산화물인, 방법.
77.
실시형태 71 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B2는 수산화나트륨인, 방법.
78.
실시형태 71 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2d의 염과 염기 B2의 반응은 약 -10℃ 내지 약 15℃의 온도에서 수행되는, 방법.
79.
실시형태 34에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하이드로클로라이드 염인, 방법.
80.
실시형태 34 또는 79에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하는 단계:
식 중, P1은 아미노 보호기이다.
81.
실시형태 80에 있어서, P1은 (R1)3Si로부터 선택되되, R1은 C1-6 알킬인, 방법.
82.
실시형태 81에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸인, 방법.
83.
실시형태 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, P1은 t-부틸다이메틸실릴인, 방법.
84.
실시형태 80 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 탈보호는 상기 화학식 1aP의 화합물을 염기 B3과 반응시킴으로써 수행되는, 방법.
85.
실시형태 84에 있어서, 상기 염기 B3은 수산화물 염기인, 방법.
86.
실시형태 84 또는 85에 있어서, 상기 염기 B3은 수산화암모늄인, 방법.
87.
실시형태 80 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 탈보호는 용매 성분 S4에서 수행되는, 방법.
88.
실시형태 87에 있어서, 상기 용매 성분 S4는 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
89.
실시형태 87 또는 88에 있어서, 상기 용매 성분 S4는 알코올을 포함하는, 방법.
90.
실시형태 87 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S4는 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
91.
실시형태 87 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S4는 메탄올을 포함하는, 방법.
92.
실시형태 80 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1aP의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시키는 단계,
식 중, P1은 아미노 보호기이다.
93.
실시형태 92에 있어서, 상기 촉매는 철 촉매인, 방법.
94.
실시형태 92 또는 93에 있어서, 상기 철 촉매는 철(III) 아세틸아세토네이트인, 방법.
95.
실시형태 92 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 MeMgCl이 상기 화학식 2P의 염에 대해서 사용되는, 방법.
96.
실시형태 92 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 약 1% 내지 약 10% 몰 당량의 상기 촉매가 상기 화학식 2P의 염에 대해서 사용되는, 방법.
97.
실시형태 92 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 용매 성분 S5에서 수행되는, 방법.
98.
실시형태 97에 있어서, 상기 용매 성분 S5는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는 방법.
99.
실시형태 97 또는 98에 있어서, 상기 용매 성분 S5는 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
100.
실시형태 92 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 화합물를 MeMgCl과 반응시키는 것은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
101.
실시형태 91 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 12a의 화합물:
을 보호하여 화학식 2P의 염을 형성시키는 단계.
102.
실시형태 101에 있어서, 상기 보호는 상기 화학식 12a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로인, 방법.
103.
실시형태 102에 있어서, P1-Y는 (R1)3Si-Y이되, Y는 할로이고 R1은 C1-6 알킬인, 방법.
104.
실시형태 103에 있어서, P1은 (R1)3Si이되, R1은 C1-6 알킬인, 방법.
105.
실시형태 102 및 103에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸인, 방법.
106.
실시형태 102 내지 105 중 어느 하나에 있어서, P1은 t-부틸다이메틸실릴인, 방법.
107.
실시형태 102 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 알칼리 금속 수소화물은 수소화나트륨인, 방법.
108.
실시형태 102 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 상기 알칼리 금속 수소화물이 상기 화학식 12a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
109.
실시형태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 P1-Y가 상기 화학식 12a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
110.
실시형태 102 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y의 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행되는, 방법.
111.
실시형태 102 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y의 반응은 용매 성분 S6에서 수행되되, 상기 용매 성분 S6은 유기 용매를 포함하는, 방법.
112.
실시형태 111에 있어서, 상기 용매 성분 S6은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
113.
실시형태 111 또는 112에 있어서, 상기 용매 성분 S6은 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
114.
실시형태 34 및 79 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 23P의 화합물을 환원시키는 단계:
식 중, P2는 아미노 보호기이다.
115.
실시형태 114에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물의 환원은 상기 화학식 23P의 화합물을 촉매의 존재하에 수소 기체를 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 달성되는, 방법.
116.
실시형태 115에 있어서, 상기 촉매는 탄소 상의 Pd0인, 방법.
117.
실시형태 115 또는 116에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물에 대한 촉매의 양은 약 5% 내지 약 15 중량%인, 방법.
118.
실시형태 115 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는, 방법.
119.
실시형태 115 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 23aP의 화합물과 수소 및 촉매의 반응은 용매 성분 S7에서 수행되는, 방법.
120.
실시형태 119에 있어서, 상기 용매 성분 S7은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
121.
실시형태 119 또는 120에 있어서, 상기 용매 성분 S7은 알코올을 포함하는, 방법.
122.
실시형태 119 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S7은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
123.
실시형태 119 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S7은 메탄올을 포함하는, 방법.
124.
실시형태 114 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시키는 단계,
식 중, P2는 아미노 보호기이다.
125.
실시형태 124에 있어서, 상기 촉매는 철 촉매인, 방법.
126.
실시형태 125에 있어서, 상기 철 촉매는 철(III) 아세틸아세토네이트인, 방법.
127.
실시형태 124 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 MeMgCl이 상기 화학식 22P의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
128.
실시형태 124 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 약 1% 내지 약 10% 몰 당량의 상기 촉매가 상기 화학식 22P의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
129.
실시형태 124 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 22P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 용매 성분 S8에서 수행되는, 방법.
130.
실시형태 129에 있어서, 상기 용매 성분 S8은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
131.
실시형태 129 또는 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S8은 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
132.
실시형태 124 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 화합물과 MeMgCl의 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
133.
실시형태 124 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 22P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 22a의 화합물:
을 보호하여 화학식 22P의 화합물을 형성시키는 단계.
134.
실시형태 133에 있어서, 상기 보호는 상기 화학식 22a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로인, 방법.
135.
실시형태 134에 있어서, P2는 (R1)3Si이되, R1은 C1-6 알킬인, 방법.
136.
실시형태 135에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸인, 방법.
137.
실시형태 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, P2는 t-부틸다이메틸실릴인, 방법.
138.
실시형태 134 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 상기 알칼리 금속 수소화물은 수소화나트륨인, 방법.
139.
실시형태 134 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 상기 알칼리 금속 수소화물이 상기 화학식 22a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
140.
실시형태 134 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 P2-Y가 상기 화학식 22a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
141.
실시형태 134 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 22a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y의 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행되는, 방법.
142.
실시형태 134 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 22a의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y의 반응은 용매 성분 S9에서 수행되되, 상기 용매 성분 S9는 유기 용매를 포함하는, 방법.
143.
실시형태 142에 있어서, 상기 용매 성분 S9는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
144.
실시형태 142 또는 143에 있어서, 상기 용매 성분 S9는 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
145.
실시형태 34 및 79 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 18a의 화합물:
을 산 A1과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 형성시키는 단계.
146.
실시형태 145에 있어서, 상기 산 A1은 강산인, 방법.
147.
실시형태 145 또는 146에 있어서, 상기 산 A1은 염산인, 방법.
148.
실시형태 145 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 18a의 화합물과 산 A1의 반응은 용매 성분 S10에서 수행되되, 상기 용매 성분 S10은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
149.
실시형태 148에 있어서, 상기 용매 성분 S10은 알코올을 포함하는, 방법.
150.
실시형태 148 또는 149에 있어서, 상기 용매 성분 S10은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
151.
실시형태 148 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S10은 아이소프로필 알코올을 포함하는, 방법.
152.
실시형태 148 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 18a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 17a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
153.
실시형태 152에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용되는 약 10 내지 약 15 몰 당량의 폼아미딘 아세테이트가 약 10 내지 약 15인, 방법.
154.
실시형태 152 또는 153 중 어느 하나에 있어서, 약 6 내지 약 10 몰 당량의 트라이에틸 오쏘폼에이트가 상기 화학식 17a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
155.
실시형태 152 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트의 반응은 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행되는, 방법.
156.
실시형태 152 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트의 반응은 용매 성분 S11에서 수행되되, 상기 용매 성분 S11은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
157.
실시형태 156에 있어서, 상기 용매 성분 S11은 알코올을 포함하는, 방법.
158.
실시형태 156 또는 157에 있어서, 상기 용매 성분 S11은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
159.
실시형태 156 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S11은 1-부탄올을 포함하는, 방법.
160.
실시형태 152 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 20a의 화합물:
를 하기 화학식 21a의 화합물:
과 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
161.
실시형태 160에 있어서, 약 0.4 내지 약 1 몰 당량의 상기 화학식 21a의 화합물이 상기 화학식 20a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
162.
실시형태 160 또는 161에 있어서, 상기 화학식 20a의 화합물과 화학식 21a의 화합물의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
163.
실시형태 160 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 20a의 화합물과 화학식 21a의 화합물의 반응은 용매 성분 S12에서 수행되되, 상기 용매 성분 S12는 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
164.
실시형태 163에 있어서, 상기 용매 성분 S12는 다이메틸폼아마이드를 포함하는, 방법.
165.
실시형태 160 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 20a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 19a의 화합물:
을 브로모-1,1-다이메톡시에탄 및 염기 B4와 반응시켜 상기 화학식 20a의 화합물을 형성시키는 단계.
166.
실시형태 165에 있어서, 상기 염기 B4는 알칼리 금속 카보네이트인, 방법.
167.
실시형태 165 또는 166에 있어서, 상기 염기 B4는 탄산세슘인, 방법.
168.
실시형태 165 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 상기 염기 B4가 상기 화학식 19a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
169.
실시형태 165 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 브로모-1,1-다이메톡시에탄이 상기 화학식 19a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
170.
실시형태 165 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 19a의 화합물과 브로모-1,1-다이메톡시에탄의 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
171.
실시형태 165 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 19a의 화합물과 브로모-1,1-다이메톡시에탄의 반응은 용매 성분 S13에서 수행되되, 상기 용매 성분 S13은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
172.
실시형태 171에 있어서, 상기 용매 성분 S13은 다이메틸폼아마이드인, 방법.
173.
실시형태 152 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 16a의 화합물:
을 에틸 아세테이트 및 염기 B5와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계.
174.
실시형태 173에 있어서, 상기 염기 B5는 알칼리 금속 알콕사이드인, 방법.
175.
실시형태 173 또는 174에 있어서, 상기 염기 B5는 칼륨 tert-부톡사이드인, 방법.
176.실시형태 173 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 3 몰 당량의 상기 염기 B5가 상기 화학식 16a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법
177.
실시형태 173 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 에틸 아세테이트가 상기 화학식 16a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
178.
실시형태 172 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물과 에틸 아세테이트 및 염기 B5의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
179.
실시형태 172 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물과 에틸 아세테이트 및 염기 B5의 반응은 용매 성분 S14 중에서 수행되되, 여기서 용매 성분 S14는 유기 용매를 포함하는, 방법.
180.
실시형태 179에 있어서, 상기 용매 성분 S14는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
181.
실시형태 179 또는 180에 있어서, 상기 용매 성분 S14는 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
182.
실시형태 35 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 27a의 화합물:
을 염기 B6의 존재하에 수중에서 가수분해시키는 단계.
183.
실시형태 182에 있어서, 상기 염기 B6은 알칼리 금속 수산화물인, 방법.
184.
실시형태 182 또는 183에 있어서, 상기 염기 B6은 수산화나트륨인, 방법.
185.
실시형태 182 내지 184 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 상기염기 B6이 상기 화학식 27a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
186.
실시형태 182 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물의 가수분해는 실온에서 수행되는, 방법.
187.
실시형태 182 내지 186 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물의 가수분해는 용매 성분 S15에서 수행되되, 상기 용매 성분 S15는 유기 용매를 포함하는, 방법.
188.
실시형태 187에 있어서, 상기 용매 성분 S15는 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
189.
실시형태 182 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은, 상기 화학식 5a의 화합물의 나트륨염인, 방법.
190.
실시형태 182 내지 188 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은, 상기 화학식 5a의 화합물인, 방법.
191.
실시형태 190에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물은 상기 화학식 5a의 화합물의 나트륨염을 강산 A2와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
192.
실시형태 191에 있어서, 상기 강산 A2는 염산인, 방법.
193.
실시형태 191 또는 192에 있어서, (a) 상기 화학식 5a의 화합물의 나트륨염과 강산 A2의 반응 및 (b) 상기 화학식 27a의 화합물의 나트륨염의 가수분해는 단일 용기에서 수행되는, 방법.
194.
실시형태 182 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 26P의 화합물:
을 강산 A3과 반응시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다.
195.
실시형태 194에 있어서, P1은 p-톨루엔설포닐인, 방법.
196.
실시형태 194 또는 195 중 어느 하나에 있어서, A3은 염산인, 방법.
197.
실시형태 194 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 26P의 화합물과 강산 A3의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
198.
실시형태 194 내지 197 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 26P의 화합물과 강산 A3의 반응은 용매 성분 S16에서 수행되는, 방법.
199.
실시형태 194 내지 198 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S16은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
200.
실시형태 199에 있어서, 상기 용매 성분 S16은 에탄올을 포함하는, 방법.
201.
실시형태 194 내지 200 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 26P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 25P의 화합물:
을 알칼리 금속 알콕사이드 B8과 반응시켜 화학식 26P의 화합물을 형성시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다.
202.
실시형태 201에 있어서, 약 0.1 몰 당량의 알칼리 금속 알콕사이드 B8이 상기 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
203.
실시형태 201 또는 202에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B8의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
204.
실시형태 201 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B8의 반응은 용매 성분 S17에서 수행되되, 상기 용매 성분 S17은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
205.
실시형태 201 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 알칼리 금속 알콕사이드 B8은 나트륨 에톡사이드인, 방법.
206.
실시형태 204 또는 205에 있어서, 상기 용매 성분 S17은 알코올을 포함하는, 방법.
207.
실시형태 204 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S17은s 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
208.
실시형태 204 내지 207 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S17은 에탄올을 포함하는, 방법.
209.
실시형태 182 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 25P의 화합물:
을 알칼리 금속 알콕사이드 B9와 반응시켜 화학식 27a의 화합물을 형성시키는 단계.
210.
실시형태 209에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 알칼리 금속 알콕사이드 B9가 상기 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
211.
실시형태 209에 있어서, 약 1 몰 당량의알칼리 금속 알콕사이드 B9가 상기 화학식 25P의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
212.
실시형태 209 내지 211 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B9의 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행되는, 방법.
213.
실시형태 209 내지 212 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물과 알칼리 금속 알콕사이드 B9의 반응은 용매 성분 S18에서 수행되되, 상기 용매 성분 S18은 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
214.
실시형태 213에 있어서, 상기 용매 성분 S18은 에탄올을 포함하는, 방법.
215.
실시형태 201 내지 214 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 2P의 염:
을 다이에틸 말로네이트 및 염기 B10과 반응시키는 단계, 여기서 P1은 아미노 보호기인, 방법.
216.
실시형태 215에 있어서, 상기 염기 B10은 알칼리 금속 카보네이트인, 방법.
217.
실시형태 215 또는 216에 있어서, 상기 염기 B10은 탄산세슘인, 방법.
218.
실시형태 215 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 염과 염기 B10의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
219.
실시형태 215 내지 218 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 염과 염기 B10의 반응은 용매 성분 S19에서 수행되되, 상기 용매 성분 S19는 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
220.
실시형태 219에 있어서, 상기 용매 성분 S19는 다이메틸폼아마이드를 포함하는, 방법.
221.
실시형태 215 내지 220 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2P의 염은 화학식 12a의 화합물을 보호하여 상기 화학식 2P의 염을 형성시키는 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
222.
실시형태 221에 있어서, 상기 보호는 상기 화학식 12a의 화합물을 염기 B11 및 P1-Y과 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로인, 방법.
223.
실시형태 222에 있어서, P1은 p-톨루엔설포닐인, 방법.
224.
실시형태 222 또는 223에 있어서, 상기 염기 B11은 알칼리 금속 수산화물인, 방법.
225.
실시형태 222 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기 B11은 수산화나트륨인, 방법.
226.
실시형태 222 내지 225 중 어느 하나에 있어서, 상기 보호는 상기 화학식 12a의 화합물을 염기 B11과 반응시키는 것을 포함하고, 이는 용매 성분 S20에서 수행되되, 상기 용매 성분 S20은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
227.
실시형태 226에 있어서, 상기 용매 성분 S20은 아세톤을 포함하는, 방법.
228.
실시형태 101 내지 113 및 221 내지 227 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 11a의 화합물:
또는 이의 염을 강산 A4와 반응시키는 단계.
229.
실시형태 228에 있어서, 상기 강산 A4는 염산인, 방법.
230.
실시형태 228 또는 229에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, 강산 A4의 반응은 용매 성분 S21에서 수행되되, 상기 용매 성분 S21은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
231.
실시형태 230에 있어서, 상기 용매 성분 S21은 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
232.
실시형태 230 또는 231에 있어서, 상기 용매 성분 S21은테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
233.
실시형태 228 내지 232 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, 강산 A4의 반응은 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 수행되는, 방법.
234.
실시형태 228 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 10a의 화합물:
또는 이의 염을, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12와 반응시키는 단계.
235.
실시형태 234에 있어서, 상기 염기 B12는 알칼리 금속 알콕사이드인, 방법.
236.
실시형태 234 또는 235에 있어서, 상기 염기 B12는 칼륨 t-부톡사이드인, 방법.
237.
실시형태 234 내지 236 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12의 반응은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
238.
실시형태 234 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염과, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기 B12의 반응은 용매 성분 S22에서 수행되되, 상기 용매 성분 S22는 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
239.
실시형태 238에 있어서, 상기 용매 성분 S22는 다이-C1-6 알킬 에터 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 에터를 포함하는, 방법.
240.
실시형태 238 또는 239에 있어서, 상기 용매 성분 S22는 테트라하이드로퓨란을 포함하는, 방법.
241.
실시형태 238 내지 240 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 10a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 9a의 화합물:
을 암모니아와 반응시키는 단계.
242.
실시형태 241에 있어서, 상기 화학식 9a의 화합물과 암모니아의 반응은 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는, 방법.
243.
실시형태 241 또는 242에 있어서, 상기 화학식 9a의 화합물과 암모니아의 반응은 용매 성분 S23에서 수행되되, 상기 용매 성분 S23은 유기 용매를 포함하는, 방법.
244.
실시형태 243에 있어서, 상기 용매 성분 S23은 톨루엔을 포함하는, 방법.
245.
실시형태 241 내지 244 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 9a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 8a의 화합물:
을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계.
246.
실시형태 245에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
247.
실시형태 246에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택되는, 방법.
248.
실시형태 246 또는 247에 있어서, 상기 염소화제는 옥시염화인인, 방법.
249.
실시형태 101 내지 113 및 221 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 15a의 화합물:
을 염소화제와 반응시키는 단계.
250.
실시형태 249에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인, 트라이포스겐, 염화티오닐, 염화설퍼릴 및 오염화인으로부터 선택되는, 방법.
251.
실시형태 249 또는 250에 있어서, 상기 염소화제는 옥시염화인, 방법.
252.
실시형태 249 내지 251 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 15a의 화합물과 염소화제의 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
253.
실시형태 249 내지 252 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 15a의 화합물과 암모니아의 반응은 용매 성분 S24에서 수행되되, 상기 용매 성분 S24는 유기 용매를 포함하는, 방법.
254.
실시형태 253에 있어서, 상기 용매 성분 S24는 톨루엔을 포함하는, 방법.
255.
실시형태 249 내지 254 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 15a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(i) 하기 화학식 14a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 하기 화학식 14aa의 화합물을 생성시키는 단계:
(ii) 상기 화학식 14aa의 화합물을 강산 A4와 반응시키는 단계.
256.
실시형태 255에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물은 나트륨 에톡사이드인, 방법.
257.
실시형태 255 또는 256에 있어서, 상기 화학식 14a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물의 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
258.
실시형태 255 내지 257 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 14a의 화합물과 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물의 반응은 용매 성분 S25에서 수행되되, 상기 용매 성분 S25는 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
259.
실시형태 258에 있어서, 상기 용매 성분 S25는 알코올을 포함하는, 방법.
260.
실시형태 258 또는 259, 상기 용매 성분 S25는 화학식 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
261.
실시형태 258 내지 260 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S25는 에탄올을 포함하는, 방법.
262.
실시형태 258 내지 261 중 어느 하나에 있어서, 상기 강산 A4는 염산.
263.
실시형태 258 내지 262 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 14a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 13a의 화합물:
을 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드와 반응시키는 단계.
264.
실시형태 263에 있어서, 상기 화학식 13a의 화합물과 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드의 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
265.
실시형태 263 또는 264에 있어서, 상기 화학식 13a의 화합물과 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드의 반응은 용매 성분 S26에서 수행되되, 상기 용매 성분 S26은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
266.
실시형태 265에 있어서, 상기 용매 성분 S26는 다이메틸설폭사이드를 포함하는, 방법.
267.
실시형태 1 내지 266 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 3a의 화합물, 또는 이의 염은 상기 화학식 3의 화합물의 L-타르트레이트 염인, 방법.
268.
실시형태 267에 있어서, 상기 화학식 3의 L-타르트레이트 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화합물 7a:
를 L-타르타르산와 반응시키는 단계.
269.
실시형태 268에 있어서, 약 1 몰 당량의 L-타르타르산이 상기 화학식 7a의 화합물에 대해서 사용되는, 방법.
270.
실시형태 268 또는 269에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 용매 성분 S27에서 수행되는, 방법.
271.
실시형태 270에 있어서, 상기 용매 성분 S27은 물 및 유기 용매를 포함하는, 방법.
272.
실시형태 270 또는 271에 있어서, 상기 용매 성분 S27은 약 1:1 (v)의 물 대 유기 용매를 포함하는, 방법.
273.
실시형태 270 내지 272 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S27은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
274.
실시형태 270 내지 273 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매 성분 S27은 아세토나이트릴을 포함하는, 방법.
275.
실시형태 268 내지 274 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
276.
실시형태 268 내지 275 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물과 L-타르타르산의 반응은 화학식 3a의 염으로 시딩하는 것을 더 포함하는, 방법.
277.
실시형태 268 내지 276 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시키는 단계.
278.
실시형태 277에 있어서, 약 2 내지 약 3 당량의 하이드라진이 화합물 6a에 대해서 사용되는, 방법.
279.
실시형태 278에 있어서, 상기 하이드라진은 하이드라진 수화물인, 방법.
280.
실시형태 278 또는 279에 있어서, 상기 화학식 6a의 화합물과 하이드라진의 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
281.
실시형태 1 내지 280 중 어느 하나에 있어서, 상기 룩솔리티닙의 염은 룩솔리티닙 포스페이트인, 방법.
282.
실시형태 281에 있어서, 상기 룩솔리티닙 포스페이트는 룩솔리티닙을 인산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
283.
실시형태 282에 있어서, 약 1 내지 약 2 몰 당량의 인산이 룩솔리티닙에 대해서 사용되는, 방법.
284.
실시형태 282 또는 283에 있어서, 룩솔리티닙과 인산의 반응은 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는, 방법.
285.
실시형태 282 내지 284 중 어느 하나에 있어서, 상기 인산은 인산의 수용액인, 방법.
286.
실시형태 281 내지 285 중 어느 하나에 있어서, 룩솔리티닙 포스페이트는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 정제되는, 방법:
(i) 제1 용매 성분을 룩솔리티닙 포스페이트에 첨가하여 제1 용액을 생성시키는 단계;
(ii) 상기 제1 용액을 농축시켜 제2 용액을 생성시키는 단계
(iii) 상기 제2 용액에 제2 용매 성분을 첨가하여 제3 용액을 생성시키는 단계;
(iv) 상기 제3 용액에 제3 용매를 첨가하여 제4 용액을 생성시키는 단계;
(v) 상기 제4 용액을 농축시켜 제5 용액을 생성시키는 단계; 및
(vi) 룩솔리티닙 포스페이트를 상기 제5 용액으로부터 단리시키는 단계.
287.
실시형태 286에 있어서, 상기 제1 용매 성분은 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
288.
실시형태 286 또는 287에 있어서, 상기 제1 용매 성분은 메탄올을 포함하는, 방법.
289.
실시형태 286 내지 288 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 용액은 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도까지 가열되는, 방법.
290.
실시형태 286 내지 289 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 용매 성분은 C1-6 알킬-OH를 포함하는, 방법.
291.
실시형태 286 내지 290, 상기 제2 용매 성분은 아이소프로필 알코올을 포함하는, 방법.
292.
실시형태 286 내지 291, 상기 제2 용액의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃인, 방법.
293.
실시형태 286 내지 292 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 용매 성분은 비극성 용매를 포함하는, 방법.
294.
실시형태 286 내지 293 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 용매 성분은 C1-8 알칸을 포함하는, 방법.
295.
실시형태 286 내지 294 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 용매는 n-헵탄을 포함하는, 방법.
296.
실시형태 286 내지 295 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 용액의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃인, 방법.
297.
실시형태 286 내지 296 중 어느 하나에 있어서, 상기 제5 용액은 약 20℃ 내지 약 30℃까지 냉각되는, 방법.
298.
하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 포스페이트를 제조하는 방법:
(a) 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염:
을 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜, 하기 화학식 2c의 화합물을 생성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 2c의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 L-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙을 제공하는 단계; 및
(c) 룩솔리티닙을 인산과 반응시켜 룩솔리티닙 포스페이트를 생성시키는 단계.
299.
실시형태 298에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(a) 하기a 화학식 12a의 화합물:
을 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 12b의 화합물을 형성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 12b의 화합물을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 12c의 화합물을 생성시키는 단계:
(c) 상기 화학식 12c의 화합물을 탈보호하여 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 단계.
300.
실시형태 298에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(a) 하기 화학식 22a의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 및 MeMgBr과 반응시켜 화학식 23a의 화합물을 생성시키는 단계:
(b) 상기 화학식 23a의 화합물을 수소 및 탄소 상의 팔라듐과 반응시켜 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 단계.
301.
인 화합물 또는 이의 염.
302.
실시형태 301에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 하기로부터 선택되는, 화합물:
303.
하기인 화합물:
또는 이의 염.
304.
하기인 화합물:
또는 이의 염.
305.
하기인 화합물:
또는 이의 염.
306.
하기인 화합물:
또는 이의 염.
307.
하기인 화합물:
또는 이의 염.
308.
하기 화학식 2a의 염인, 화합물:
식 중, X-는 Cl- 이외의 상대 음이온이다.
309.
실시형태 308에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
310.
하기 화학식 2d의 염의 결정질 형태:
311.
실시형태 310에 있어서, 상기 형태 I을 갖는, 결정질 형태.
312.
실시형태 311에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 결정질 형태.
313.
실시형태 311 또는 312에 있어서, 실질적으로 도 2에 묘사된 바와 같은 시차주사열량측정(DSC) 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
314.
실시형태 311 내지 313 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 3에 묘사된 바와 같은열중량분석(TGA) 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
315.
실시형태 311 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
316.
실시형태 311 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
317.
실시형태 311 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
318.
실시형태 311 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
319.
실시형태 311 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.4, 12.5, 13.1, 14.1, 14.6, 15.0, 15.9, 17.7, 18.5, 19.0, 20.5, 20.8, 22.2, 23.0, 24.3, 26.3 및 27.9도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
320.
실시형태 311 내지 319 중 어느 하나에 있어서, DSC 서모그램에서 56℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 101℃에서의 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는, 결정질 형태.
321.
실시형태 310에 있어서, 형태 II를 갖는, 결정질 형태.
322.
실시형태 321에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
323.
실시형태 321 또는 322에 있어서, 실질적으로 도 5에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
324.
실시형태 321 내지 323 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 6에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램, 결정질 형태.
325.
실시형태 321 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
326.
실시형태 321 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
327.
실시형태 321 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
328.
T실시형태 321 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
329.
실시형태 321 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 7.3, 11.5, 11.9, 13.3, 15.5, 15.8, 16.1, 17.4, 19.1, 19.4, 19.6, 21.4, 22.0, 22.6, 23.2, 24.9, 25.5, 26.7 및 29.1도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
330.
실시형태 321 내지 329 중 어느 하나에 있어서, DSC 서모그램에서 47℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 99℃에서의 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는, 결정질 형태.
331.
화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정질 형태:
332.
실시형태 331에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
333.
실시형태 331 또는 332에 있어서, 실질적으로 도 8에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
334.
실시형태 331 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 9에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
335.
실시형태 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
336.
실시형태 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
337.
실시형태 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
338.
실시형태 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
339.
실시형태 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 10.8, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.1, 20.1, 20.4, 21.3, 21.5, 22.1, 24.2, 24.7, 25.0 및 26.3도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
340.
실시형태 331 내지 339 중 어느 하나에 있어서, DSC 서모그램에서 232℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 233℃에서의 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 241℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 242℃에서의 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는, 결정질 형태.
341.
하기 화합물 3a의 결정질 형태:
342.
실시형태 341에 있어서, 도 11에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
343.
실시형태 341 또는 342에 있어서, 실질적으로 도 12에 묘사된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
344.
실시형태 341 내지 343 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 13에 묘사된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
345.
실시형태 341 내지 344 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 6.4, 12.8, 13.8, 16.3, 17.3, 18.0, 18.2, 19.3, 22.5, 25.9, 26.4, 27.2 및 29.6도로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
346.
실시형태 341 내지 344 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 6.4, 12.8, 13.8, 16.3, 17.3, 18.0, 18.2, 19.3, 22.5, 25.9, 26.4, 27.2 및 29.6도로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
347.
실시형태 341 내지 344 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 6.4, 12.8, 13.8, 16.3, 17.3, 18.0, 18.2, 19.3, 22.5, 25.9, 26.4, 27.2 및 29.6도로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
348.
실시형태 341 내지 344 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 6.4, 12.8, 13.8, 16.3, 17.3, 18.0, 18.2, 19.3, 22.5, 25.9, 26.4, 27.2 및 29.6도로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
349.
실시형태 341 내지 344 중 어느 하나에 있어서, 2-세타(±0.2도)에 관하여, 6.4, 12.8, 13.8, 16.3, 17.3, 18.0, 18.2, 19.3, 22.5, 25.9, 26.4, 27.2 및 29.6도에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 결정질 형태.
350.
실시형태 341 내지 349 중 어느 하나에 있어서, DSC 서모그램에서 55℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 79℃에서의 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 121℃에서의 개시 온도(±3℃) 및 124℃에서의 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는, 결정질 형태.
351.
실시형태 341에 있어서, 단사정계 P21 공간군 및 4의 셀 성분단위(Z)를 갖는 단결정 X-선 회절을 특징으로 하는, 결정질 형태.
352.
실시형태 351에 있어서, 상기 공간군은 단위 셀 파라미터를 갖는, 결정질 형태: a는 약 7.68Å이고, b는 약 7.60Å이고, c는 약 13.72Å이고, 베타는 약 96.94°이다.
353.
실시형태 341 내지 352 중 어느 하나에 있어서, 화합물 3a는 99% 초과의 카이럴 순도를 갖는, 결정질 형태.
실시예 1. (
E
)-
N
-(3-(다이메틸아미노)-2-(7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)알릴리딘)-
N
-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2 클로라이드 하이드로클로라이드)의 제조
무수 아세토나이트릴(65㎖) 중 염화옥살릴(21.88g, 15.1㎖, 169 m㏖, 2.25 당량)의 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DMF(70.8g, 75.0㎖, 969 m㏖, 12.9 당량)를 적가 방식으로 첨가하여 대응하는 빌스마이어 시약을 형성하였다. DMF의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 얼음 배취를 제거하고 이 반응 혼합물을 40분에 걸쳐서 주위 온도로 점차로 가온시켰다. 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1a, 10.0g, 75.1 m㏖)을 인시추(in situ) 생성된 빌스마이어 시약에 고체로서 주위 온도에서 한번에 주입하고, 얻어진 슬러리를 완전한 혼합을 보장하기 위하여 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 휘저은(agitated) 후 85 내지 90℃까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 1시간 동안 휘저은 후 주위 온도로 점차로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 100㎖)을 주입하고, 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF와 MTBE의 1대1 혼합물(2×100㎖)로 세척하고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(2d, 24.38g, 23.72g 이론치, HPLC 면적%로 98.9%, NMR로 90.2 wt%, 92.6% 수율)를 황색 내지 갈색 결정질 고체(형태 I)로서 제공하였으며, 이것은 6 내지 7%의 DMF 및 아세토나이트릴 및 1 내지 2%의 물을 함유하였고, 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 화합물 2d의 경우: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 125MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm; C13H19Cl2N5 (MW, 화합물 2c의 경우 279.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
화합물 2d의 결정질 형태 I은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특성규명되었다.
X-선 분말 회절(XRPD): X-선 분말 회절(XRPD)은 Bruker D8 Advance ECO X-선 분말 회절계(XRPD) 기기로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 다음과 같았다: (1) 1.5418Å에서 구리로부터의 X-선 방사 및 LYNXEYETM 검출기; (2) 40 kV, 25 mA에서의 X-선 파워; 및 (3) 샘플 분말은 제로-배경 샘플 홀더에 분산되었다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 주사 속도 2 도/분이었다.
화합물 2d의 형태 I은 XRPD 분석에 따르면 결정질 고체인 것으로 확인되었다. 화합물 2d 결정질 형태 I의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있고, 피크 데이터는 표 1에 제공된다.
시차주사열량측정(DSC): DSC는 TA Instruments사의 시차주사열량측정기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery DSC2500으로부터 얻었다. DSC 기기 조건은 다음과 같았다: 10℃/분으로 20 내지 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 질소 기체 유량 50 ㎖/분. 화합물 2d 결정질 형태 I의 DSC 분석은 55.6℃의 개시 온도 및 100.6℃에서의 최대값을 갖는 1개의 흡열 피크를 나타내었다. 화합물 2d 결정질 형태 I의 DSC 서모그램은 도 2에 제공된다.
열중량분석(TGA): TGA는 TA Instruments사의 열중량분석기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery TGA5500으로부터 얻었다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 다음과 같았다: 램프 10℃/분으로 25℃에서 300℃까지; 질소 퍼지 기체 유량 25 ㎖/분; 백금 샘플 홀더. 화합물 2d 결정질 형태 I의 TGA 분석은 분해로 인해 100℃ 미만에서 8.0% 중량 손실 및 175℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. 화합물 2d 결정질 형태 I의 TGA 서모그램은 도 3에 제공되어 있다.
실시예 2: (
E
)-
N
-(3-(다이메틸아미노)-2-(7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)알릴리딘)-
N
-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d)의 대안적인 제조
무수 아세토나이트릴(130㎖) 중 염화옥살릴(43.76g, 30.2㎖, 338 m㏖, 2.25 당량)의 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DMF(141.6g, 140.0㎖, 1938 m㏖, 12.9 당량)를 적가방식으로 첨가하여 대응하는 빌스마이어 시약을 형성시켰다. DMF의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 40분에 걸쳐서 주위 온도로 점차로 가온시켰다. 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드 25.44g, 150 m㏖)를 인시추 생성된 빌스마이어 시약에 고체로서 주위 온도에서 한번에 주입하고, 얻어진 슬러리를 완전한 혼합을 보장하기 위하여 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 휘저은 후 85 내지 90℃까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 1시간 동안 휘저은 후 주위 온도로 점차로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 200㎖)을 주입하고, 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 48시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF와 MTBE의 1대1 혼합물(2×200㎖)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d), 46.17g, 47.43g 이론치, HPLC 면적%로 99.5%, NMR로 95.2 wt%, 92.7% 수율)를 황색 내지 갈색 결정질 고체(형태 II)로서 제공하였으며, 이것은 2.3%의 DMF 및 아세토나이트릴 및 0.8%의 물을 함유하였고 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 화합물 2d의 경우: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 125MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm; C13H19Cl2N5 (MW, 화합물 2c의 경우 279.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
화합물 2d의 결정질 형태 II는 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특성규명되었다.
X-선 분말 회절(XRPD): X-선 분말 회절(XRPD)은 Bruker D8 Advance ECO X-선 분말 회절계(XRPD) 기기로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 다음과 같았다: (1) 1.5418Å에서 구리로부터의 X-선 방사 및 LYNXEYETM 검출기; (2) 40 kV, 25 mA에서의 X-선 파워; 및 (3) 샘플 분말은 제로-배경 샘플 홀더 상에 분산되었다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 주사 속도 2 도/분이었다.
화합물 2d의 결정질 형태 II는 XRPD 분석에 따르면 결정질 고체인 것으로 확인되었다. 화합물 2d 결정질 형태 II의 XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있고, 피크 데이터는 표 2에 제공된다.
시차주사열량측정(DSC): DSC는 TA Instruments사의 시차주사열량측정기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery DSC2500으로부터 얻었다. DSC 기기 조건은 다음과 같았다: 10℃/분으로 20 내지 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 질소 기체 유량 50 ㎖/분. 화합물 2d 결정질 형태 II의 DSC 분석은 46.6℃의 개시 온도 및 99.2℃에서의 최대값을 갖는 1개의 흡열 피크를 나타내었다. 화합물 2d 결정질 형태 II의 DSC 서모그램은 도 5에 제공된다.
열중량분석(TGA): TGA는 TA Instruments사의 열중량분석기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery TGA5500으로부터 얻었다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 다음과 같았다: 램프 10℃/분으로 25℃에서 300℃까지; 질소 퍼지 기체 유량 25 ㎖/분; 백금 샘플 홀더. 화합물 2d 결정질 형태 II의 TGA 분석은 분해로 인해 150℃ 미만에서 4.7% 중량 손실 및 175℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. 화합물 2d 결정질 형태 II의 TGA 서모그램은 도 6에 제공된다.
실시예 3: (
E
)-
N
-(3-(다이메틸아미노)-2-(7
H
-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-
N
-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(2d)의 대안적인 제조
무수 아세토나이트릴(65㎖) 중 옥소염화인(POCl3, 17.25g, 10.5㎖, 112.5 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DMF(70.8g, 70.0㎖, 968 m㏖, 12.9 당량)를 적가 방식으로 첨가하여 대응하는 빌스마이어 시약을 형성시켰다. DMF의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 얼음 배취를 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온시켰다. 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드, 12.72g, 75.0 m㏖)를 인시추 생성된 빌스마이어 시약에 고체로서 주위 온도에서 한번에 주입하고, 얻어진 슬러리를 완전한 혼합을 보장하기 위하여 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 휘저은 후 75 내지 80℃까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 1시간 동안 휘저은 후, 주위 온도로 점차로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 100㎖)을 주입하고, 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF와 MTBE의 1대1 혼합물(2×100㎖)로 세척하여 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d, 27.83g, 23.72g 이론치, HPLC 면적%로 96.1%, NMR로 69.0 wt%, 81.0% 수율)를 황색 내지 갈색 결정질(형태 I) 고체로서 제공하였고, 이것은 11.49%의 DMF 및 아세토나이트릴 및 1.38%의 물을 함유하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 화합물 2d의 경우: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 125MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm; C13H19Cl2N5 (MW, 화합물 2c의 경우 279.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
실시예 4: (
R
)-3-(4-(7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)-1
H
-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1)의 제조
물(22.7㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d, 20.0g, 55.8 m㏖)의 용액을 NaOH의 50% 수용액으로 0 내지 5℃에서 pH 7 내지 8로 처리하였다. 얻어진 수용액에 숯(3.6g)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2 내지 4시간 동안 휘저었다. 숯을 셀라이트 베드(Celite bed)를 통한 여과에 의해 제거하고 습윤 숯 케이크를 물(20㎖)로 세척하였다. 이어서, (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c)를 함유하는 얻어진 수용액을 에탄올(160㎖) 및 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르타르산 염 이수화물(화합물 3a, 18.91g, 55.8 m㏖, 1.0 당량)로 주위 온도에서 처리하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 12 내지 24시간 동안 휘저었다. 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 여과시켜 고체(L-타르타르산)를 제거하였다. 케이크를 에탄올(2×25㎖)로 세척하였다. 여과액과 세척 용액을 합하고 합한 용액을 감압하에 40 내지 50℃에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 이어서 잔사에 H2O(70㎖) 및 다이클로로메탄(DCM, 200㎖)을 첨가하였다. 두 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(80㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 수용액(4%의 NaHCO3 수용액, 112㎖) 및 물(2×100㎖)로 세척하고, 목적하는 생성물인 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1)을 함유하는 얻어진 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사(18.7g, 17.1g 이론치)는 추가의 정제 없이 후속의 포스페이트 염 형성 반응에 사용하였다. 현재의 합성 방법에 의해 얻어진 화합물 1 유리 염기는 이전에 보고된 합성 방법(US 8,410,265 B2)에 의해 얻어진 화합물과 모든 견줄 만한 양상에서 있어서 동일하다. 화합물 1의 경우 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.10 (br. s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.3, 3.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.5, 3.6 Hz), 4.50 (td, 1H, J = 9.7, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.5, 10.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.85 - 1.10 (m, 7H) ppm; C17H18N6 (MW, 306.37), LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
실시예 5: (
R
)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1)의 대안적인 제조
이것은 화합물 2a 염(예컨대, 화합물 2 퍼클로레이트, 화합물 2 테트라플루오로보레이트, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트, 화합물 2 헥사플루오로아르세네이트 또는 화합물 2 헥사플루오로안티모네이트) 중 어느 하나를 출발 물질로서 사용하는 화합물 1의 제조에 대한 일반적인 절차이며, 여기서 규모, 몰 농도 및 부피는 비율에 따라서 조절될 수 있다. 화합물 2 퍼클로레이트를 출발 물질로서 사용하는 화합물 1의 제조가 예시적인 예로서 본 명세서에 포함되어 있다.
에탄올(EtOH, 2.0㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트, 200.0㎎, 0.582 m㏖)의 용액에 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르타르산 염 이수화물(화합물 3a, 217.2㎎, 0.64 m㏖, 1.1 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다(stirred). 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 여과시켜 고체(L-타르타르산)를 제거하였다. 케이크를 에탄올(2.0㎖)로 세척하였다. 여과액과 세척 용액을 합하고 합한 용액을 감압하에 40 내지 50℃에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 이어서 잔사에 H2O(4.0㎖) 및 다이클로로메탄(DCM, 5.0㎖)을 첨가하였다. 두 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(2×4.0㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(4.0㎖) 및 물(4.0㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 목적 생성물, (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1, 174㎎, 178.3㎎ 이론치, 97.6% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 실시예 4 및 이전에 보고된 합성 방법(US 8,410,265 B2)에 의해 얻어진 화합물과 모든 견줄 만한 양상에 있어서 동일하고, 추가의 정제 없이 후속의 포스페이트 염 형성 반응에 사용하였다.
실시예 6: (
R
)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1)의 대안적인 제조.
DMF(70.4㎖) 중 (E)-3-하이드록시-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴알데하이드(화합물 2b, 5.0g, 26.4 m㏖)의 슬러리에 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르타르산 염 이수화물(화합물 3a, 9.4g, 27.7 m㏖, 1.05 당량)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 경우, 물(80㎖) 및 중탄산나트륨(NaHCO3, 5.0g, 59.5 m㏖, 2.25 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 휘저었다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(DCM, 3×40㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 수용액(20㎖) 및 물(2×20㎖)로 세척하였다. 조질의 목적 생성물인 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판나이트릴(화합물 1)를 함유하는 얻어진 DCM 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사(7.88g, 8.09g 이론치)는 추가의 정제 없이 후속의 포스페이트 염 형성 반응에 사용하였다. 현재의 합성 방법에 의해 얻어진 화합물 1 유리 염기는 실시예 4 내지 5하에 열거된 절차 및 이전에 보고된 합성 방법(US 8,410,265 B2)에 의해 얻어진 생성물과 모든 견줄 만한 양상에 있어서 동일하다. 화합물 1의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.10 (br. s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.3, 3.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.5, 3.6 Hz), 4.50 (td, 1H, J = 9.7, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.5, 10.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.85 - 1.10 (m, 7H) ppm; C17H18N6 (MW, 306.37), LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
실시예 7: POCl
3
를 사용한 (
E
)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(
7H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2 클로라이드)의 제조
무수 아세토나이트릴(65㎖) 중 옥소염화인(POCl3, 23.0g, 14.0㎖, 150 m㏖, 2.0 당량)의 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DMF(70.8g, 70.0㎖, 968 m㏖, 12.9 당량)를 적가방식으로 첨가하여 대응하는 빌스마이어 시약을 형성시켰다. DMF의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 얼음 배취를 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온시켰다. 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드, 12.72g, 75.0 m㏖)를 인시추 생성된 빌스마이어 시약에 고체로서 주위 온도에서 한번에 주입하고, 얻어진 슬러리를 완전한 혼합을 보장하기 위하여 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 휘저은 후 75 내지 80℃까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 1시간 동안 휘저은 후, 주위 온도로 점차로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)을 주입하고, 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF와 MTBE의 1대1 혼합물(2×100㎖)로 세척하여, 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d)를 황색 내지 갈색 습식 케이크로서 제공하였다. 이어서, 습윤 케이크를 물(120㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨의 50% 수용액(NaOH, 19.06g)으로 0 내지 5℃에서 처리함으로써 얻어진 수용액의 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 이어서, 중화된 수용액을 숯(5.5g)으로 처리하고, 주위 온도에서 12시간 동안 휘저었다. 숯을 셀라이트 베드를 통해서 여과에 의해 제거하고, 셀라이트 베드를 물(50㎖)로 세척하였다. 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c, HPLC 면적%로 99.0% 초과로 순수)를 함유한 얻어진 수용액은 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 8: 트라이포스겐을 사용한 (
E
)-
N
-(3-(다이메틸아미노)-2-(7
H
-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-
N
-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c)의 합성
무수 아세토나이트릴(73㎖) 중 트라이포스겐 ((CCl3O)2CO, 37.4g, 126 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 무수 DMF(79.0g, 84㎖, 1083 m㏖, 12.9 당량)를 적가방식으로 첨가하여 대응하는 빌스마이어 시약을 형성시켰다. DMF의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 얼음 배취를 제거하고, 이 반응 혼합물을 40분에 걸쳐서 주위 온도로 점차로 가온시켰다. 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드, 14.25g, 84.0 m㏖)을 인시추 생성된 빌스마이어 시약에 고체로서 주위 온도에서 한번에 주입하고, 얻어진 슬러리를 완전한 혼합을 보장하기 위하여 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 휘저은 후 80 내지 90℃까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 1시간 동안 휘저은 후, 주위 온도로 점차로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 112㎖)을 주입하고, 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 12시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF와 MTBE의 1대1 혼합물(2×200㎖)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c), 28.3g, 23.5g 이론치, HPLC 면적%로 98.8%, HPLC로 64.9 wt%, 78.2% 수율)를 황색 내지 갈색 비정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 19.7%의 DMF 및 0.8%의 물을 함유하였고, 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 화합물 2c의 경우: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 125MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm; C13H19Cl2N5 (MW, 화합물 2c의 경우 279.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
실시예 9: (
E
)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(
7H
-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 염의 제조
(E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트):
물(8.06㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c2.94g, 10.525 m㏖)의 용액에 과염소산나트륨(NaClO4, 1.933g, 15.79 m㏖, 1.50 당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반 후, 슬러리를 빙욕에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 H2O(3×2㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조질의 목적 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm; C13H18ClN5O4 (MW, 화합물 2 퍼클로레이트의 경우 343.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
(E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2
테트라플루오로보레이트):
물(8.06㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c, 2.94g, 10.525 m㏖)의 용액에 나트륨 테트라플루오로보레이트(NaBF4, 1.733g, 15.79 m㏖, 1.50 당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반 후, 슬러리를 빙욕에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 H2O(3×2㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조질의 목적 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2 테트라플루오로보레이트, 1.80g, 3.49g 이론치, 51.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 - 12.34 (s, 1H), 8.85 - 8.80 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (s, 2H), 7.71 - 7.65 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (s, 6H), 2.38 - 2.33 (s, 6H) ppm; 11B NMR (DMSO-d 6, 128 MHz) δ - 1.27 ppm; 19F NMR (DMSO-d 6, 376.5 MHz) δ - 148.23 및 - 148.28 ppm; C13H18BF4N5 (MW, 화합물 2 테트라플루오로보레이트 331.13 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
(E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트(화합물
2
헥사플루오로포스페이트):
실시예 1에 기재된 바와 같은 대응하는 빌스마이어 반응을 통해서 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(12.19g, 91.6 m㏖)으로부터 생성된, 물(80㎖) 중 조질의 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드 하이드로클로라이드(화합물 2d, 25.61g, 91.6 m㏖)의 용액에, 수산화나트륨(NaOH)의 수용액을 0 내지 5℃에서 첨가하여 이 용액을 pH 7 내지 8까지 조정하였다. 얻어진 수용액에 숯(7.69g)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2 내지 4시간 동안 휘저었다. 숯을 셀라이트 베드를 통한 여과에 의해 제거하고, 습윤 숯 케이크를 물(15㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 수용액에 헥사플루오로인산나트륨(NaPF6, 20.08g, 120 m㏖, 1.31 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반 후, 슬러리를 빙욕에서 30분 동안 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 냉 H2O(2×25㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조질의 목적 생성물, (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트(화합물 2 헥사플루오로포스페이트, 24.30g, 35.81g 이론치, 67.9% 수율, HPLC 면적%로 98.7%)를 백색 결정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 조질의 화합물 2 헥사플루오로포스페이트는 물로부터 재결정화에 의해 정제되어 순수한 생성물을 백색 결정질 고체로서 생성시킬 수 있다. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 경우: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.68 (dd, J = 3.2, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.36 (br s, 6H) ppm; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 163.7, 152.9, 151.4, 151.0, 128.9, 120.7, 101.5, 99.8, 48.9, 40.0 ppm; 19F NMR (DMSO-d 6, 470.6 MHz) δ - 70.2 (d, 1 J(PF) = 711.1 Hz) ppm; 31P NMR (DMSO-d 6, 162 MHz) δ - 144.19 (칠중선, 1 J(PF) = 711 Hz) ppm. C13H18F6N5P (MW, 화합물 2 헥사플루오로포스페이트 389.29 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크). 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 결정도는 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특성규명되었다.
X-선 분말 회절(XRPD): X-선 분말 회절(XRPD)은 Bruker D8 Advance ECO X-선 분말 회절계(XRPD) 기기로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 다음과 같았다: (1) 1.5418Å에서 구리로부터의 X-선 방사 및 LYNXEYETM 검출기; (2) 40 kV, 25 mA에서의 X-선 파워; 및 (3) 샘플 분말은 제로-배경 샘플 홀더 상에 분산되었다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 주사 속도 2 도/분이었다. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트는 XRPD 분석에 따르면 결정질 고체인 것으로 확인되었다. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 XRPD 패턴은 도 7에 도시되어 있고 피크 데이터는 표 3에 제공된다.
시차주사열량측정(DSC): DSC는 TA Instruments사의 시차주사열량측정기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery DSC2500으로부터 얻었다. DSC 기기 조건은 다음과 같았다: 10℃/분으로 20 내지 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 질소 기체 유량 50 ㎖/분. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트 결정질 샘플의 DSC 분석은 분해로 인해 231.7℃의 개시 온도 및 232.7℃에서의 최대값을 갖는 1개의 흡열 피크 및 241.1℃의 개시 온도 및 242.1℃에서의 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 나타내었다. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 DSC 서모그램은 도 8에 제공된다.
열중량분석(TGA): TGA는 TA Instruments사의 열중량분석기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery TGA5500으로부터 얻었다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 다음과 같았다: 램프 10℃/분으로 25℃에서 300℃까지; 질소 퍼지 기체 유량 25 ㎖/분; 백금 샘플 홀더. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트 결정질 샘플의 TGA 분석은 분해로 인해 250℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. 화합물 2 헥사플루오로포스페이트의 TGA 서모그램은 도 9에 제공된다.
(E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로아르세네이트(화합물 2 헥사플루오로아르세네이트):
물(8.06㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c, 2.94g, 10.525 m㏖)의 용액에 나트륨 헥사플루오로아르세네이트(NaAsF6, 3.35g, 15.79 m㏖, 1.50 당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반 후, 슬러리를 빙욕에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 H2O(3×2㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조질의 목적 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로아르세네이트(화합물 2 헥사플루오로아르세네이트, 4.51g, 4.56g 이론치, 99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 화합물 2 헥사플루오로아르세네이트의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.76 - 7.57 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.36 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.35 (s, 6H) ppm; 19F NMR (DMSO-d 6, 376.5 MHz) δ - 62.16 (사중선, 1 J(AsF) = 937.5 Hz) ppm; C13H18F6N5As(MW, 화합물 2 헥사플루오로아르세네이트 433.23 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
(E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로안티모네이트(화합물 2
헥사플루오로안티모네이트):
물(8.06㎖) 중 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 클로라이드(화합물 2c, 2.94g, 10.525 m㏖)의 용액에 나트륨 헥사플루오로안티모네이트(NaSbF6, 4.08g, 15.79 m㏖, 1.50 당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반 후, 슬러리를 빙욕에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 H2O(3×2㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 조질의 목적 생성물, (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로안티모네이트 (화합물 2 헥사플루오로안티모네이트, 2.61g, 5.05g 이론치, 51.7% 수율)를 백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 화합물 2 헥사플루오로안티모네이트의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.35 (s, 6H) ppm; 19F NMR (DMSO-d 6, 376.5 MHz) δ - 166.86 ppm; C13H18F6N5Sb (MW, 화합물 2 헥사플루오로안티모네이트의 경우 480.07 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
실시예 10: (
E
)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(
7H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)알릴리딘)-
N
-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트)의 대안적인 제조
방법 1
염화옥살릴(20.0㎖, 228 m㏖, 3.04 당량)을 DMF(107㎖, 1378 m㏖, 18.4 당량)에 15분에 걸쳐서 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 서서히 주입하였다. 첨가 후, 얻어진 슬러리를 주위 온도까지 냉각시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 슬러리에 주위 온도에서 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 10.0g, 75 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안, 이어서 50℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 얼음(60g)으로 반응중지시켰다. 잔사에 이 반응중지된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 물(50㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이 수용액에 주위 온도에서과염소산나트륨(NaClO4, 20.23g, 165 m㏖, 2.2 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후 수산화나트륨(NaOH, 7.5g, 188 m㏖, 2.5 당량)을 서서히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(30㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 조질의 목적 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트 (화합물 2 퍼클로레이트, 18.7g, 25.78g 이론치, 72.5% 수율)를 회색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm; C13H18ClN5O4 (MW, 화합물 2 퍼클로레이트 343.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
방법 2
무수 DMF(2.92g, 3.1㎖, 40 m㏖, 20 당량) 중 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세트산 (화합물 5a, 354㎎, 2.0 m㏖)의 용액에 옥시염화인 (POCl3, 920㎎, 0.56㎖, 6.0 m㏖, 3.0 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서 얻어진 반응 혼합물을 80 내지 90℃까지 가온시키고, 80 내지 90℃에서 30분 동안 휘저었다. 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음(10g)에 부어서 반응중지시켰다. 이어서, 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 물(3㎖)로 처리하였다. 이 수용액을 NaOH 수용액으로 pH 7 내지 8로 중화시킨 후, 활성탄(50㎎)으로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 휘저은 후, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트 베드를 물(2㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과액과 세척 용액을 고체 과염소산나트륨(NaClO4, 367㎎, 3.0 m㏖, 1.5 당량)으로 주위 온도에서 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 2㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 조질의 목적 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트)(330㎎, 688㎎ 이론치, 48% 수율)를 회색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 화합물 2 퍼클로레이트의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm; C13H18ClN5O4(MW, 화합물 2 퍼클로레이트의 경우 343.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
방법 3
무수 DMF(12.48g, 13.2㎖, 171 m㏖, 20 당량) 중 나트륨 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 5b, 1.70g, 8.54 m㏖)의 용액에 옥시염화인(POCl3, 3.93g, 2.4㎖, 25.6 m㏖, 3.0 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서 얻어진 반응 혼합물을 80 내지 90℃까지 가온시키고, 80 내지 90℃에서 30분 동안 휘저었다. 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음(40g)에 부어서 반응중지시켰다. 이어서, 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 물(10㎖)로 처리하였다. 이 수용액을 NaOH 수용액으로 pH 7 내지 8로 중화시킨 후, 활성탄(200㎎)으로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 휘저은 후, 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트 베드를 물(5㎖)로 세척하였다. 이어서 합한 여과액 및 세척 용액을 고체 과염소산나트륨(NaClO4, 1.57g, 12.8 m㏖, 1.5 당량)로 주위 온도에서 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2×5㎖)로 세척하고, 진공중 건조시켜, 목적하는 생성물인 (E)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)알릴리딘)-N-메틸메탄암모늄 퍼클로레이트(화합물 2 퍼클로레이트, 1.3g, 2.94g 이론치, 44.3% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은, 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm; C13H18ClN5O4 (MW, 화합물 2 퍼클로레이트의 경우 343.77 및 음이온 없는 화합물 2의 경우 244.32) LCMS (EI) m/e 244.2 (M+, 기준 피크).
실시예 11: 2-(7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)말론알데하이드((
E
)-3-하이드록시-2-(7
H
-피롤로[2,3-
d
]피리미딘-4-일)아크릴알데하이드(화합물 2b)의 제조
염화옥살릴(12.00㎖, 137 m㏖, 3.64 당량)을 DMF(50㎖, 646 m㏖, 17.18 당량)에 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 5.00g, 37.6 m㏖)을 고체로서 한번에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 그리고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완결되면, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음(30g)으로 반응중지시켰다. 반응중지된 반응 혼합물에 수산화나트륨(NaOH, 16.1g, 403 m㏖, 10.72 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨(NaOH, 2.2g, 55.0 m㏖, 1.46 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 일단 가수분해 반응이 완결되면, 이 혼합물을 얼음 배취에서 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 이 혼합물을 일반적으로 주위 온도까지 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조질의 목적 생성물, 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말론알데하이드((E)-3-하이드록시-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴알데하이드, (화합물 2b, 6.33g, 7.113g 이론치, 89% 수율)를 회색 분말로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. 화합물 2b의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.74 (br s, 2H), 9.52 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H) ppm; C9H7N3O2 (MW, 189.17) LCMS (EI) m/e 190.1 (M+, 기준 피크).
실시예 12. (
R
)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 이수화물(화합물 3a)의 제조
단계 1: 3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(화합물 7a):
20 L 반응 용기에 (E)-3-사이클로펜틸아크릴로나이트릴(화합물 6a, 1040g, 8.582 ㏖, 1.0 당량)을 주입하고, 빙욕에 의해 질소 분위기하에 냉각시켰다. 하이드라진 수화물(902g, 18.0 ㏖, 2.1 당량)을 서서히 첨가하고, 0℃ 내지 5℃의 제어된 반응 온도로 반응 용기에 40분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18℃ 내지 22℃에서 24 내지 30시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 이 반응 혼합물을 DCM(2080㎖) 및 염수(1040㎖)에 의해 희석시켰다. 얻어진 이상성 혼합물을 혼합을 보증하기 위하여 10분 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리시키고 수집하였다. 수성층을 DCM(1040㎖)에 의해 한 번 더 추출하였다, 합한 유기층을 진공중 증발시켰다. 조질의 목적 생성물인 3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(화합물 7a)을 연황색 겔로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 화합물 7a의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.45 (br, 3H), 2.79 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 4H), 1.21 (dtt, J = 20.6, 8.3, 4.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz) δ119.90, 64.03, 42.22, 29.71 (29.75, 29.67), 25.36 (25.43, 25.29), 20.04 ppm; C8H15N3 (MW, 153.23), LCMS (EI) m/e 154.2 (M+ + H).
단계 2. (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트 이수화물(화합물 3a):
물과 아세토나이트릴(9.86ℓ)의 1대1(부피 대 부피) 혼합물 중 L-타르타르산(1417g, 9.44 ㏖, 1.1 당량)의 용액에 물과 아세토나이트릴(3.29ℓ)의 1대1(부피 대 부피) 혼합물 중 조질의 3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(화합물 7a, 1315g, 8.582 ㏖, 1.0 당량)의 용액을 1 내지 1.5시간에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수욕에 의해 25℃ 미만으로 제어된 반응 온도로 질소하에 보호하였다 42 내지 43%의 3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(화합물 7a) 용액을 첨가한 경우, 목적하는 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트 이수화물(화합물 3a, 0.03 - 0.05 중량%) 고체에 의해 반응물이 시딩되었다. 시딩 후, 반응물을 시드가 용해되지 않은 것을 보증하기 위하여 10분 동안 휘저었다. 이어서, 이 반응 혼합물에 3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(화합물 7a) 용액의 나머지 부분을 0.5 내지 1시간 내에 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되게 한 후 -2℃ 내지 2℃까지 2시간 기간에 걸쳐서 서서히 냉각시켰다. -2℃ 내지 2℃에서 추가로 2시간 동안 교반 후, 고체를 단리시켰다. 습식 고체 케이크를 아세토나이트릴(매번 2ℓ) 혼합물 용매 중 5% v/v의 물로 3회 세척하였다. 고체를 24시간 동안 공기를 통해서 견인함으로써 건조시킨 후, 목적하는 생성물인 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트 이수화물(화합물 3a)을 백색 결정질 고체로서 얻었다(1177g, 2개 단계에 걸쳐서 40.4%). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.79 (br, 11H), 4.54 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.12 (h, J = 9.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.62(m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H) ppm; 13C NMR (D2O, 101 MHz) δ 176.36, 118.37, 72.82, 60.15, 41.01, 29.06 (29.11, 29.01), 24.69 (24.85, 24.53), 19.31 ppm; C12H25N3O8 (MW, 339.35), C8H15N3 (153.23, 유리 염기의 경우 MW), LCMS (EI) m/e 154.2 (M+ + H); 카이럴 순도 (er, R : S) = 99.71 : 0.29; KF = 9.98; 염 비 = 1 (산:염기 = 1:1).
카이럴 순도를 개선시키기 위한화합물 3a의 선택적 재슬러리 정제:
반응 용기에 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트 이수화물(화합물 3a, 20g, 1.0 당량) 및 10% 수성 아세토나이트릴(물 대 아세토나이트릴 = 부피 기준으로 1:9, 200㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 휘저었다. 16시간 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 수집하였다. 습식 고체를 5% 수성 아세토나이트릴(물 대 아세토나이트릴 = 5:95 부피 기준, 매번40㎖)로 2회 세척하였다. 고체를 24시간 동안 공기를 통해서 견인함으로써 건조시키고, 정제된 생성물, (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴(2R,3R)-2,3-다이하이드록시석시네이트 이수화물(화합물 3a)를 백색 결정질 고체로서 얻었다. 화합물 3a의 구조 및 절대 입체화학은 또한 단결정 x-선 결정학에 의해 확인되었다(도 10a 및 도 10b).
단결정 x-선 데이터: C6 H12.50 N1.50 O4, 물로터 유래, 무색, 직사각형 판, 대략 0.240×0.180×0.020㎜, 단사정계, P21, a = 7.6791(5)Å, b = 7.5988(5)Å, c = 13.7174(8)Å, 베타 = 96.941(2)°, Vol = 794.57(9)Å3, Z = 4, T = -173.℃, 화학식량 = 169.67, 밀도 = 1.418g/cm3, μ(Cu) = 1.02mm-1.
단결정 x-선 데이터 수집: PhotonII 검출기를 구비한 Bruker D8 Venture, Cu 마이크로소스, 파장 = 1.5418, 애노드 전력 = 50.0kV×1.1mA, 결정 대 플레이트 거리 = 2.7cm, 768×1024 픽셀/프레임, 빔 중심 = (381.11,510.89), 총 프레임 = 5679, 진동/프레임 = 0.00°. 노출/프레임 = 가변, SAINT 적분, hkl min/max = ( -9, 9, -9, 8, -16, 16), shelx에 대한 데이터 입력 = 19514, 고유 데이터 = 3003, 2-세타 범위 = 6.49 내지 144.58°, 2-세타에 대한 완성도 144.58 = 99.80%, R(int-xl) = 0.0416, SADABS 보정 적용.
솔루션 및 정제(refinement): XS(Shelxtl)를 사용하여 해석된 구조, shelxtl 소프트웨어 패키지를 사용하여 정제, F2에 대한 완전-행렬 최소 제곱에 의한 정제, Int. Tab. Vol C Tables 4.2.6.8 및 6.1.1.4로부터의 산란 인자. 탭, 데이터 수 = 3003, 제한 수 = 1, 파라미터 수 = 308, 데이터/파라미터 비 = 9.75, F2에 대한 적합도 = 1.06, R 지수[I>4시그마(I)] R1 = 0.0245, wR2 = 0.0586, R 지수(모든 데이터) R1 = 0.0256, wR2 = 0.0592, 최대 차이 피크 및 홀 = 0.250 및d -0.137 e/Å3, 정제된 플랙(flack) 파라미터 = 0.08(5), 모든 수소 원자는 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 이상화되었다.
단결정 X-선 연구는, 열 타원체가 50% 확률로 그려져 있고 도 10a 및 도 10b에 도시된 바와 같이 비대칭 단위가 1개의 C8N3H16 분자[+1], 1개의 L-타르트레이트[-1] 및 2개의 물 분자를 함유하고 있음을 결정한다. 예측된 구조가 확인된다. 거울상 이성질체 설정은 L-타르트레이트의 카이럴성과 0.08(5)로 정제된 플랙(Flack) 파라미터를 기초로 하였다. 이 연구는 카이럴 중심 C1=R에서 절대 배위를 결정하였다.
(R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 이수화물(화합물 3a)의 결정도는 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특성규명되었다. X-선 분말 회절(XRPD): X-선 분말 회절(XRPD)은 Bruker D8 Advance ECO X-선 분말 회절계(XRPD) 기기로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 다음과 같았다: (1) 1.5418Å에서 구리로부터의 X-선 방사 및 LYNXEYETM 검출기; (2) 40 kV, 25 mA에서의 X-선 파워; 및 (3) 샘플 분말은 제로-배경 샘플 홀더 상에 분산되었다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 주사 속도 2 도/분이었다.
위에서 기재된 방법에 의해 얻어진 (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 이수화물(화합물 3a)은 XRPD 분석에 따르면 결정질 고체인 것으로 확인되었다. (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 이수화물(화합물 3a) 결정질 샘플의 XRPD 패턴은 도 11에 도시되어 있고 피크 데이터는 표 4에 제공된다.
시차주사열량측정(DSC): DSC는 TA Instruments사의 시차주사열량측정기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery DSC2500으로부터 얻었다. DSC 기기 조건은 다음과 같았다: 10℃/분으로 20 내지 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 질소 기체 기체 유량 50 ㎖/분. (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 이수화물(화합물 3a)의 DSC 분석은 탈수로 인해 55.3℃의 개시 온도 및 79.1℃에서의 최대값을 갖는 1개의 흡열 피크 및 121.0℃의 개시 온도 및 123.5℃에서의 최대값을 갖는 제2 발열 피크를 나타내었다. 화합물 3a 결정질 샘플의 DSC 서모그램은 도 12에 제공된다.
열중량분석(TGA): TGA는 TA Instruments사의 열중량분석기인, 오토샘플러를 구비한 Discovery TGA5500으로부터 얻었다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 다음과 같았다: 램프 10℃/분으로 25℃에서 300℃까지; 질소 퍼지 기체 유량 25 ㎖/분; 백금 샘플 홀더. (R)-3-사이클로펜틸-3-하이드라진일프로판나이트릴 L-타르트레이트 탈수물(화합물 3a) 결정질 샘플의 TGA 분석은 120℃ 초과에서의 탈수 분해로 인해 100℃ 미만에서 10.3% 중량 손실을 나타내었다. 화합물 3a 결정질 샘플의 TGA 서모그램은 도 13에 제공된다.
실시예 13: 화합물 1 포스페이트의 제조
조질의 (3R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오나이트릴 포스페이트(조질의 화합물 1
포스페이트):
다이클로로메탄(DCM, 294㎖) 및 아이소프로판올(IPA, 12.8㎖) 중에서 앞서의 공정 단계로부터 생성된 조질의 (3R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오나이트릴(화합물 1 유리 염기, 18.7g, 17.1g 이론치, 55.8 m㏖)의 용액을 36℃까지 가열한 후 아이소프로판올(IPA, 12.7㎖) 중 인산(H3PO4의 85% 수용액, 7.40g, 64.2 m㏖, 1.15 당량)의 용액을 36℃에서 첨가하였다. 석출물이 거의 즉시 형성되었다. 이어서, 얻어진 혼합물을 36℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 점차로 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(2×50.8㎖) 및 n-헵탄(22.6㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 속에서 40 내지 45℃에서 일정 중량으로 건조시켜 (3R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오나이트릴 포스페이트(조질의 화합물 1 포스페이트, 23.04g, 22.56g 이론치, 102% 수율)를 백색 내지 회백색 결정질 분말로서 제공하였으며, 이것은 일부 잔류 인산을 함유하였고, 재결정화 후속 단계에서 메탄올(MeOH), 아이소프로판올(IPA) 및 n-헵탄의 혼합물에 재결정화시켜 정제하였다. 화합물 1 포스페이트의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) d ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) d ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5; C17H18N6 (MW, 유리 염기의 경우 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H, 기준 피크), 329.1 (M+ + Na).
화합물 1 포스페이트의 정제:
(3R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오나이트릴포스페이트(화합물 1 포스페이트)
메탄올(MeOH, 520㎖) 중 조질의 화합물 1 포스페이트(40.0g, 100 m㏖)의 현탁액을 50 내지 60℃까지 가열하여 균질한 용액을 생성시킨다. 이 용액을 50 내지 60℃에서 연마 여과(polish filter)시킨다. 메탄올(287㎖)을 대기압에서 60 내지 70℃에서 부분 증류시킨 후, 이 혼합물에 IPA(320㎖)를 동일 온도에서 첨가하여 최종 생성물 (화합물 1 포스페이트)의 결정화를 개시시킨다. 이어서, 이 혼합물에 60 내지 70℃에서 n-헵탄(1000㎖)을 첨가하고, 대기압에서 60 내지 70℃에서 계속 증류시킨다. 일단 증류가 완결되면, 혼합물을 60 내지 70℃에서 10 내지 60분 동안 교반한 후 실온까지 점차로 냉각시키고, 실온에서 3 내지 6시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, IPA와 n-헵탄의 혼합물 및 n-헵탄으로 순차 세척하고, 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜, 최종 생성물(화합물 1 포스페이트, 39.4g, 98.5%)을 백색 결정질 분말로서 제공한다. 화합물 1 포스페이트의 경우: mp. 197.6℃; 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5; C17H18N6 (MW, 유리 염기의 경우 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H, 기준 피크), 329.1 (M+ + Na).
실시예 14: 4-클로로-
7H
-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a)의 제조
단계 1. 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 9a):
기계식 교반기, 투입 깔때기, 응축기, 열전쌍 및 수성 NaOH 스크러빙 용액 내로의 N2 스위프가 장비된 5ℓ 4-구 플라스크에, 옥시염화인(POCl3, 1ℓ, 10.572 ㏖, 4.82 당량)을 주입하고 얼음/염욕에서 냉각시켰다. 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 320㎖, 4.138 ㏖, 1.85 당량)를 이 플라스크에 0±2℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 대략 0.5시간에 걸쳐서 대략 100 mL의 DMF의 첨가 후, 결정화가 일어났고, 반응 온도는 0℃에서 10℃로 증가되었다. 첨가를 중지하고, 이 혼합물을 대략 2℃로 재냉각되게 하였다. 나머지 DMF를 8℃ 미만에서 2.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 현탁액이 매우 걸쭉해져서 교반하기 어렵게 되었다. DMF의 첨가가 완료된 때에, 이 혼합물을 3 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,6-다이하이드록시피리미딘(화합물 8a, 250g, 2.232 mol)을 고체로서 조금씩 첨가하였다. 약 1/3의 4,6-다이하이드록시피리미딘을 첨가한 후, 이 반응 혼합물은 더욱 이동 가능하게 되었고, 반응 온도를 0.5시간에 걸쳐서 대략 12℃로 증가시킴에 따라서 느린 발열 현상이 발생하였다. 반응 온도를 12℃에서 27℃로 증가시키면서 나머지 4,6-다이하이드록시피리미딘을 0.25시간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 반응 온도는 간헐적 냉각과 함께 25 내지 27℃로 유지시켰고, 이 동안에 황색 현탁액이 더 묽어졌고, 이어서 한번 더 걸쭉하게 되었다. 발열 현상이 약 1시간에 진정된 후에, 이 반응 혼합물을 서서히 가열하였다. 약 55℃에서, 반응 혼합물은 극도로 걸쭉해졌고, 제2의 온화한 발열 현상이 발생하였다. 반응 온도가 약 63℃로 계속 증가하는 동안 열 맨틀을 제거하였고, 이 온도에서 수 분 동안 유지하고 나서 떨어뜨렸다. 혼합물의 가열은 온화한 환류(약 100℃)가 달성될 때까지 재개되었다. 약 95℃에서, HCl 기체의 일정하고도 상당히 신속한 방출이 시작되었고, 이 반응 혼합물은 점차로 묽어지고 검게 되었다. 약 0.5시간 후, 환류 온도를 1.25시간에 걸쳐서 115℃로 서서히 증가시키자 맑은 갈색 용액이 전개되었다. 총 2.5시간의 환류 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 과잉량의 POCl3(가능한 한 많이)를 감압 하에(욕 온도 45 내지 50℃) 제거하였다. 걸쭉한 잔류 갈색 오일을 20ℓ 분액 깔때기에서 냉 H2O(5ℓ)에 매우 서서히 붓고, 필요에 따라서 수성 혼합물을 실온 부근에 유지하기 위하여 얼음을 첨가하였다. 이 수성 혼합물을 EtOAc(2×3ℓ에 이어서 1×2ℓ)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 H2O(2 x 2.5ℓ), 포화 NaHCO3 수용액(1ℓ), 염수(1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에(35℃에서 배취 온도) 농축시켜 조질의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 9a, 270g, 395g 이론치, 68.4%)를 황등색 고체로서 얻었다. 이 조질의 물질 중 20g 부분을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류(오븐 온도 90 내지 100℃, 225 mTorr)에 의해 정제시켜, 15.3g의 순수한 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 9a)을 백색 고체로서 얻었으며, 이것은 실온에서 정치 시 황색으로 변하였다. 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드의 경우: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.89 (s,1H) ppm.
단계 2. 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 10a):
MeOH 중 7 M NH3의 용액(265㎖, 1.855 ㏖, 2.0 당량)을 톨루엔(3ℓ) 중 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 9a, 163.7g, 0.9301 mol)의 용액에 주위 온도에서 1.25시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 온도를 20℃에서 26℃로 서서히 증가시키자 황색 현탁액이 형성되었다. 가벼운 냉각을 적용하여 반응 온도를 26℃ 미만으로 유지시켰다. 이 현탁액을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 EtOAc(1ℓ)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 고체를 톨루엔 및 n-헵탄(2:1 v/v, 600㎖)과 배산(triturate)시키고, 여과 후 건조시켜 71.1g의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드를 황색 고체로서 제공하였다. 반응 혼합물로부터 여과된 원래의 고체는 추가량의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드를 함유하였다. 생성물을, EtOAc(1.25ℓ) 중에서 1.5시간 동안 교반하고 여과 후, THF(750㎖) 중에서 1시간 동안 교반하고 여과시킴으로써, 여과된 고체로부터 추출하였다. EtOAc 여과액 및 THF 여과액을 둘 다 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 톨루엔 및 n-헵탄(2:1 v/v, 450㎖)과 배산시키고, 여과시키고, 건조시켜, 추가의 44.1g의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드 황색 고체로서 제공하였다. 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드의 합한 수율(115.2g, 146.5g 이론치)은 78.6%였다. 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드의 경우: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm; C5H4ClN3O (MW, 157.56), LCMS (EI) m/e 158 (M+ + H).
단계 3. 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(화합물 11a):
THF(1.5ℓ) 중 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(276.0g, 0.807㏖, 1.1당량)의 현탁액을 얼음/염욕 중에서 -2℃로 냉각시키고, THF 중 1M 칼륨 tert-부톡사이드(KO t Bu)(807 ㎖, 0.807㏖, 1.1당량)를 -2 내지 -3℃에서 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 짙은 적등색 혼합물을 -2 내지 -3℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드(화합물 10a, 115.2g, 0.7338㏖, 1.0당량)를 고체 형태로서 THF(200㎖)를 이용해서 조금씩 첨가하여 용기 및 깔때기를 헹구었다. 첨가 동안 반응 온도를 -3℃에서 13℃로 증가시키자, 갈색이 발현되었다. 반응 온도가 10℃로 떨어진 때에, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 42시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -2℃로 냉각시킨 후 포화 NH4Cl 수용액(750㎖)을 서서히 첨가하여 반응중지시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 잔사를 EtOAc(3ℓ)와 H2O(1ℓ) 간에 분배시켰다. 유기 상을 여과하여 불용성 물질을 계면에서 제거하고, 이어서 2N HCl(4×250㎖)에 이어서 3N HCl(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 HCl 추출물을 EtOAc(500㎖)로 역추출하고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 얼음/염수욕에서 냉각시키고, 6N NaOH 수용액으로 pH 8로 조정하고, EtOAc(3×1ℓ)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수(1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 숯(10g) 및 실리카겔(10g)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc(1ℓ)로 셀라이트 패드를 세척하였다. 여과액을 여과액을 농축시키고, 잔류 EtOAc를 n-헵탄(500㎖)과 공증발시켰다. 얻어진 황갈색 고체를 고진공 하에 2시간 동안 펌핑하여, 조질의 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(화합물 11a, 72.3g, 136.2g 이론치, 53.1%)을 제공하였다. 조질의 목적 생성물 화합물 11a은 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 조질의 생성물인 화합물 11a(2.3g)의 샘플을 0 - 35% EtOAc/n-헵탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.7g의 순수한 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(화합물 11a)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 E/Z 이성질체의 1대2 혼합물인 것으로 판명되었다. 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민의 경우: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) E-이성질체의 경우: δ 8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 13.1), 5.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) ppm 및 Z-이성질체의 경우: δ 8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H) ppm; C7H8ClN3O (MW, 185.61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M+ + H).
단계 4. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a):
진한 수성 염산(HCl, 5㎖)을 THF(700㎖) 중 조질의 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(화합물 11a, 70.0g, 0.3784 mol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 7.5시간 동안 가열 환류시켰다. 가온 시 약한 현탁액이 형성되었고, 이것은 점차로 재용해되었다. HPLC에 의해 모니터링해서 이 반응이 완결된 것으로 여겨진 때에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 고체 NaHCO3(15g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 숯(7g), 실리카겔(7g) 및 Na2SO4(20g)를 첨가하고, 이 혼합물을 40℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 THF(1ℓ)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 조질의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a, 58.1g, 58.1g 이론치, 100%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 이 조질의 목적하는 생성물 화합물 12를 EtOAc(1.0ℓ)에 50 내지 55℃에서 용해시키고, 활성탄(3g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 가온시키면서 여과시키고, 셀라이트 패드를 따뜻한 EtOAc(250㎖)로 세척하였다. 여과액을 약 500 ㎖로 농축시키고, 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤 정치시켰다. 이 현탁액을 0 내지 5℃까지 2시간 동안 냉각시킨 후 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 건조시켜 순수한 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a, 54.5g, 58.1g 이론치, 94%)을 황갈색 결정으로서 제공하였다. 화합물 12a의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ + H).
실시예 15: 4-클로로-
7H
-피롤로[
2,3-d
]피리미딘(화합물 12a)의 대안적인 제조
단계 1. 에틸 2-사이아노-4,4-다이에톡시부타노에이트(화합물 14a):
에틸 사이아노아세테이트(화합물 13a, 182 Kg, 1609 몰)와 DMSO(325 Kg)의 혼합물에 나트륨 tert-아밀록사이드( t AmONa, 158.8 Kg)를 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 70 내지 75℃까지 가온시키고, 에틸 사이아노아세테이트(191 Kg, 1689 몰; 총 3298 몰, 5.0 당량)를 주입하였다. 혼합물을 70 내지 75℃에서 30분 동안 교반한 후 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(130.4 Kg, 665.2 몰)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 반응이 완결될 때까지 90℃에서 휘저었다. 이 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 암모늄 클로라이드(NH4Cl)의 16% 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 휘저은 후, 에틸 아세테이트(490 Kg)를 주입하였다. 유기 상을 분리시키고, 물(695 Kg)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(455 Kg)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨의 17% 수용액(NaCl, 318 Kg) 및 염수(325 Kg)으로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨(Na2SO4) 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에터(390 Kg)에 용해시키고, 숯으로 60℃에서 처리하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 농축시켜, 조질의 에틸 2-사이아노-4,4-다이에톡시부타노에이트(화합물 14a, 146.6 Kg, 152.5 Kg 이론치, 96.1%)를 황색 내지 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(화합물 15a):
반응기에 에탄올 중 18% 나트륨 에톡사이드(EtONa)(1558 Kg) 및 폼아미딘 아세테이트(153.5 Kg, 1474.4 몰)의 용액을 주입하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 휘저은 후 에틸 2-사이아노-4,4-다이에톡시부타노에이트(화합물 14a, 269.8 Kg, 1176.7 몰, 1.25 당량)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고, 미반응 에틸 2-사이아노-4,4-다이에톡시부타노에이트(화합물 14)가 검출되지 않을 때까지 75℃ 휘저었다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 21% 암모늄 클로라이드의 수용액(NH4Cl, 783 Kg)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 휘젓고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 용액을 20 내지 30℃까지 냉각시키고 여과시켰다. 케이크를 물(493 Kg)에 재슬러리화시키고 여과시켰다. 고체를 물(474 Kg)에 현탁시키고, 진한 염산(HCl, 89.2 Kg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 휘젓고, 이어서 결정화 반응이 완결될 때까지 30℃까지 가온시켰다. 이어서, 이 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 수산화암모늄의 수용액(NH4OH, 72 Kg)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 휘젓고, 이어서 여과시켰다. 습윤 케이크를 물로 세척하고 진공 오븐 속에서 건조시켜, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(화합물 15a, 99.6 Kg, 159 Kg 이론치, 62.6%)을 회백색 내지 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
단계 3. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a):
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(화합물 15a, 99.6 Kg, 737 몰)을 톨루엔(500 Kg) 중 DIEA(128.4 Kg, 99.5 3 몰, 1.35 당량)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물에 POCl3(338 Kg, 2202 몰, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 반응이 완결될 때까지 70℃에서 휘저었다. 이 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 물(3500 Kg), 탄산나트륨(Na2CO3, 700 Kg) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF, 1200 Kg)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 여과시켰다. 여과액의 유기 상을 분리시키고, 염수(424 Kg)로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 대략 1000 Kg의 MeTHF를 제거하였다. 나머지 용액을 숯(28 Kg)으로 60℃에서 1시간 동안 처리하고, 여과시켰다. 여과액을 걸쭉한 슬러리로 농축시키고, 0℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 케이크를 감압하에 건조시켜 순수한 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a, 71.9 Kg, 113.2 Kg 이론치, 63.5%)을 황색 내지 갈색 결정으로서 제공하였다. 이 합성 방법에 의해 제조된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a)은 실시예 14에서 얻어진 화합물과 모든 견줄 만한 양상에 있어서 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ + H).
실시예 16. 4-메틸-
7H
-피롤로[
2,3-d
]피리미딘(화합물 1a)의 제조
THF(4.0ℓ) 중 수소화나트륨(NaH, 광유 중 60% 현탁액, 309, 7726 m㏖, 1.211 당량)의 현탁액을 빙욕에서 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a, 980.0g, 6381 m㏖)을 주입하였다. 이 혼합물을 0 내지 15℃에서 30분 동안 휘저은 후 THF 중 TBDMS-Cl(1165g, 7728 m㏖, 1.211 당량)의 용액을 0 내지 15℃에서 주입하였다. 얻어진 혼합물을 0 내지 15℃에서 1 내지 2시간 동안 휘저었다. 이 혼합물을 - 10℃까지 냉각시키고, 철(III) 아세틸아세토네이트(Fe(acac)3, 113g, 319 m㏖, 0.05 당량)를 주입하였다. 이 혼합물에 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액(3260㎖, 9780 m㏖, 1.53 당량)을 서서히 주입하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 제어하였다. 얻어진 반응 혼합물을 15 내지 30℃에서 2시간 동안 휘저었다. 일단 커플링 반응이 완결되면, 암모늄 클로라이드(NH4Cl, 8.0ℓ)의 수용액을 주입하여 이 반응혼합물을 반응중지시키고, 내부 온도를 반응중지 동안 10℃ 미만으로 제어하였다. 이 반응중지된 반응 혼합물에 메틸 tert-부틸 에터(MTBE, 5.0ℓ)를 주입하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트 베드를 MTBE(2×500㎖)로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척 용액의 두 상을 분리시키고, 수성 상을 MTBE(2×5.0ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 메탄올(MeOH, 5.0ℓ)에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 26 내지 28% 수산화암모늄 수용액(NH4OH, 1.0ℓ)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 15 내지 40℃에서 16시간 동안 휘저었다. N-TBDMS-탈보호 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, n-헵탄(2×4.0ℓ)을 주입하여 공비 조건하에 물을 제거하였다. 이어서 잔사를 n-헵탄(8.0ℓ)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 적어도 1시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(2×1.0ℓ)으로 세척하여 조질의 목적 생성물인, 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 840g, 849.6g 이론치, 98.9%)을 갈색 분말로서 제공하였으며, 이것은 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물에서 재결정화하는 것에 의해 정제하였다.
메탄올(MeOH, 8.0ℓ) 중 조질의 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 1640g)의 용액을 숯(2.0 Kg)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 휘저었다. 이 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 셀라이트 베드를 MeOH(2×8.0ℓ)로 세척하였다. 합한 메탄올 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트(8.0ℓ)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 에틸 아세테이트(대략 6.0ℓ)를 제거한 후 n-헵탄(8.0ℓ)을 도입하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물에 이어서 n-헵탄으로 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜 정제된 메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 1325g, 1640g 이론치, 재결정화에 의한 정제의 경우 80.8% 및 전체의 경우 80%)을 황색 내지 연갈색 결정질 분말로서 제공하였다. 화합물 1a의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 12.10 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 3.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ 158.7, 151.3, 151.2, 126.5, 117.6, 99.6, 21.3 ppm; C7H7N3 (MW, 133.15) LCMS (EI) m/e 134.1 (M+ + H, 기준 피크).
실시예 17. 4-메틸-
7H
-피롤로[
2,3-d
]피리미딘(화합물 1a)의 대안적인 제조
단계 1. 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a):
THF(100㎖) 중 칼륨 tert-부톡사이드(18.31g, 163 m㏖, 2.12 당량)의 혼탁한 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, THF(20㎖) 중 4,4-다이메톡시부탄나이트릴(화합물 16a, 10.00g, 77 m㏖) 및 에틸 아세테이트(7.46g, 85 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 15분에 걸쳐서 주입하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온되게 하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 인시추로 생성된 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄나이트릴을, 폼아미딘 아세테이트(65.0g, 624 m㏖, 8.1 당량), 1-부탄올(80㎖) 및 트라이에틸 오쏘폼에이트(56.2㎖, 337 m㏖, 4.38 당량)로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 110 내지 120℃까지 가열하고, 110 내지 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트라이에틸 오쏘폼에이트(26.5㎖, 159 m㏖, 2.06 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 추가의 폼아미딘 아세테이트(31.38g, 302 m㏖, 3.92 당량) 및 트라이에틸 오쏘폼에이트(56.5㎖, 115 m㏖, 1.5 당량)를 24시간에 걸쳐서 3회로 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열하고, 감압하에 잔사로 농축시켰다. 잔사를 물(150㎖) 및 MeTHF(210㎖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 베드(12g)를 통과시켰다. 여과액의 두 상을 분리시키고, 수성 상을 MeTHF(175 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 IPA 중 HCl의 용액(5.5M, 50.8g), 물(31㎖) 및 진한 HCl(12M, 15.6g)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 진한 NH4OH 수용액(38.6g, 28 내지 30%)을 첨가하고, 이 혼합물을 잔사로 농축시켰으며, 이것을 THF(170㎖, 2×150㎖)와 배산시켰다. 여과액을 합하여 잔사로 농축시키고, 이것을 DCM(30㎖)에 용해시키고, DCM 중 0 - 100%의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔(SiO2, 120g) 위에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물인 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a, 5.1g, 10.25g 이론치, 3개 단계에 대해서 49.8%)을 회백색 결정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 실시예 16에 의해 얻어진 화합물과 모든 견줄 만한 양상에서 동일하다.
단계 2. 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄아마이드(화합물 20a):
DMF(15㎖) 중 3-옥소부탄아마이드(화합물 19a, 5.0g, 49.5 m㏖)의 용액을 탄산세슘(Cs2CO3, 16.11g, 49.5 m㏖, 1.0 당량)으로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(8.36g, 49.5 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃까지 5 내지 8시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 이어서 물(20㎖)로 반응중지시켰다. 이어서, 이 반응중지된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(2×10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄아마이드(화합물 20a, 5.8g, 9.37g 이론치, 61.9%)를 걸쭉한 오일로서 제공하였으며, 이것은 일부 잔류 DMF를 함유한다. 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄아마이드의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.19, (m, 1H), 2.00 (m 1H); C8H15NO4 (MW, 189.21), LCMS (EI) m/e 190.2 (M+ + H).
단계 3. 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄나이트릴(화합물 17a):
DMF(4㎖) 중 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄아마이드(화합물 20a, 1.0g, 4.23 m㏖)의 용액을 염화시아누르산(화합물 21a, 0.39g, 2.11 m㏖, 0.5 당량)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완결되면, 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응중지시키고, 이 반응중지된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄나이트릴(화합물 17a, 280㎎, 724㎎ 이론치, 38.7%)을 걸쭉한 오일로서 제공하였다. 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄나이트릴의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, 얻어진 케톤과 엔올 형태의 혼합물) δ 10.7 (br. s, -OH의 엔올 형태에 대해서 ½ H), 4.38 (m, 1H), 3.25 (m, 2개의 Ome에 대해서 6H 그리고 -CH-의 케톤 형태에 대해서 ½ H), 2.25 - 2.50 (m, 2H), 2.15 및 2.25 (s, 3H); C8H13NO3 (MW, 171.196), LCMS (EI) m/e 172.2 (M+ + H). 이 방법에 의해 생성된 2-아세틸-4,4-다이메톡시부탄나이트릴(화합물 17a)은 위에서 기재된 실시예 16에 따라서 폼아미딘 아세테이트와 반응하고 나서 HCl에 의해 처리되어 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 1a)을 제공한다.
실시예 18. 4-메틸-(
7H
-피롤로[
2,3-d
]피리미딘-4-일) 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드)의 제조
질소 하의 반응기에 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 22a, 200g, 1.064 mole) 및 THF(1.2ℓ)를 주입하였다. 반응기 속의 내용물을 -5℃ 미만으로 냉각시킨 후 광유 중 60% NaH(51g, 1.28 몰, 1.2 당량)를 나누어서 첨가하였다. NaH의 첨가 동안, 내부 온도를 -5 내지 5℃에서 유지시켰다. 첨가 후, 30분 동안 계속 휘젓고, 이어서, THF(200㎖) 중 TBDMS-Cl(193g, 1.28 몰, 1.2 당량)의 용액을 내부 온도를 -5 내지 5℃에서 유지시킴으로써 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 휘젓기를 30분 동안 계속하고, 이어서 Fe(acac)3(18.8g, 53. 2 m㏖, 0.05 당량)를 첨가하고 나서, THF 중 MeMgCl의 3.0M 용액(532㎖, 1.596 몰, 1.5 당량)을 -5 내지 5℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 유지시킨 후, 이 때 HPLC에 의한 IPC는 커플링 반응의 완결을 나타내었으며, 이 반응 혼합물을, 내부 온도를 15℃ 미만에서 제어하면서 물(2.0ℓ) 중 EDTA 다이-나트륨염 이수화물(200g)의 용액에 부었다. 이상성 혼합물을 메틸 tert-부틸 에터(MTBE, 2.0ℓ)로 희석시키고, 셀라이트(150g)로 처리하고, 원심분리에 의해 여과시켰다. 고체 케이크를 MTBE로 세척하고, 여과액을 상 분리되게 하였다. 수성 상을 분리시키고, MTBE(1.0ℓ)로 추출하였다. 유기상을 합하여 3% 시트르산 수용액(2×400㎖) 및 염수(600㎖)로 순차 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기 상을 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 잔사를 석유 에터(2.0ℓ)에 넣고 임의의 불용성 물질을 실리카겔 박층을 통해서 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 목적 생성물, 7-(tert-부틸다이메틸실릴)-2-클로로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 22a, 300g)을 유성 잔사로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다.
메탄올(1.8ℓ) 중 조질의 7-(tert-부틸다이메틸실릴)-2-클로로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 22a, 300g, 1.064 몰) 및 탄소 상의 5% 팔라듐(Pd/C, 30g)을 1 atm의 수소하에 50 내지 55℃에서 3시간 동안 격렬하게 휘저었다. HPLC에 의한 IPC가 반응의 완결을 확인한 후에, 이 반응 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과액을 건조상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc, 225㎖)에 현탁시키고, 10 내지 15℃에서 1시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 40 내지 45℃에서 진공하에 건조시켜 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 1a 하이드로클로라이드, 151.5g, 180.5g 이론치, 2개 단계에 대해서 84% 수율)를 연황색 결정질 분말로서 제공하였다. 화합물 1a 하이드로클로라이드의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 13.54 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ ppm 154.0, 151.0, 144.0, 131.6, 117.2, 103.1, 17.6; C7H8ClN3 (MW, 169.61; 유리 염기의 경우 C7H7N3, MW 133.15) LCMS (EI) m/e 134.1 (M+ + H, 기준 피크).
실시예 19. 나트륨 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(5b) 및 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세트산 (화합물 5a)의 제조
단계 1. 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 24a):
아세톤(180㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 12a, 18.0g, 117 m㏖)의 현탁액에 50% 수산화나트륨 수용액(NaOH, 14.07g, 176 m㏖, 1.5 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 맑은 용액이 생성될 때까지 주위 온도에서 휘저었다. 이 용액에 주위 온도에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(pTsCl, 25.7g, 135 m㏖, 1.15 당량)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 휘저었다. 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세척한 후 따라버렸다. 이어서, 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 메틸 tert-부틸 에터(MTBE, 180㎖) 및 n-헵탄(180㎖)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(180㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 속에서 일정 중량으로 건조시켜, 목적하는 생성물인 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 24a, 32.1g, 36.0g 이론치, 89.2% 수율)을 회백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm; C13H10ClN3O2S (MW, 307.75), LCMS (EI) m/e 308.1 (M+ + H).
단계 2. 다이에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말로네이트(화합물 25a):
무수 DMF(30㎖) 중 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 24a, 7.0g, 22.75 m㏖) 및 다이에틸 말로네이트(5,46g, 34.1 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 고체 탄산세슘(Cs2CO3, 18.53g, 56.9 m㏖, 2.5 당량)으로 주위 온도에서 처리하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 50 내지 60℃까지 가온시키고, 50 내지 60℃에서 2 내지 3시간 동안 휘저었다. 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 후 물(H2O, 80㎖)로 처리하였다. 이어서, 이 반응중지된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 1시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(50㎖)에 이어서 n-헵탄(50㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 속에서 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 목적하는 생성물인 다이에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말로네이트(화합물 25a, 6.2g, 9.81g 이론치, 63.2% 수율)를 회백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 다이에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말로네이트의 경우: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (m, 6H) ppm; C20H21N3O6S (MW, 431.46), LCMS (EI) m/e 432.3 (M+ + H).
단계 3. 에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 26a):
에탄올(EtOH, 20㎖) 중 다이에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말로네이트(화합물 25a, 4.0g, 9.27 m㏖)의 용액을 에탄올 중 21% 나트륨 에톡사이드의 용액(NaOEt, 21 wt%, 0.30g, 0.927 m㏖, 0.10 당량)으로 주위 온도에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 휘저었다. 이 반응 혼합물을 0.1N 염산 수용액(10㎖)으로 반응중지시키고, 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 26a, 2.08g, 3.33g 이론치, 62.6% 수율)를 회백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트의 경우: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, 3H) ppm; C17H17N3O4S (MW, 359.40), LCMS (EI) m/e 360.2 (M+ + H).
단계 4. 에틸 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 27a):
에탄올(EtOH, 20㎖) 중 다이에틸 2-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)말로네이트(화합물 25a, 4.0g, 9.27 m㏖)의 용액을 에탄올 중21% 나트륨 에톡사이드의 용액(NaOEt, 21 wt%, 3.0g, 9.27 m㏖, 1.0 당량)으로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 65 내지 75℃까지 가열하고, 65 내지 75℃에서 12시간 동안 휘저었다. 이 반응 혼합물을 1.0N 염산 수용액으로 반응중지시키고, 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물인 에틸 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 27a, 1.3g, 1.9g 이론치, 68.3% 수율)를 회백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 에틸 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트의 경우: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.40 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.27 (t, 3H) ppm; C10H11N3O2 (MW, 205.22), LCMS (EI) m/e 206.2 (M+ + H).
단계 5. 나트륨 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 5b):
아세톤(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 에틸 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 27a,1.2g, 5.85 m㏖)의 용액을 6N 수산화나트륨의 수용액(6N NaOH, 1.462㎖, 8.77 m㏖, 1.5 당량)으로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 단리된 고체를 메탄올(MeOH, 4.0㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 얻어진 현탁액에 아세톤(15㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 휘저었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤(2×5㎖)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물인 나트륨 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 5b, 1.1g, 1.164g 이론치, 94.5% 수율)를 회백색 분말로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 나트륨 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.61 (s, 2H) ppm; C8H6N3NaO2 (MW, 199.15; 대응하는 산에 대한C8H7N3O2, MW 177.16), LCMS (EI) m/e 178.1 (M+ + H).
단계 6. 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세트산
(화합물 5a):
아세톤(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 에틸 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(화합물 27a, 1.2g, 5.85 m㏖)의 용액을 6N 수산화나트륨(6N NaOH, 1.462㎖, 8.77 m㏖, 1.5 당량)의 수용액으로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 휘저었다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(1N HCl, 9.0㎖)으로 처리한 후 감압하에 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물인 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세트산(화합물 5a, 0.83g, 1.04g 이론치, 79.8% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세트산의 경우: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.01 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.66 (s, 2H) ppm; C8H7N3O2 (MW, 177.16), LCMS (EI) m/e 178.1 (M+ + H).
본 명세서에 기술된 것에 부가하여, 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
Claims (76)
- 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙(ruxolitinib) 또는 이의 염을 제조하는 방법:
하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, 하기 화학식 2a의 염 또는 이의 염, 또는 하기 화학식 2b의 화합물인 시약과 반응시키는 단계:
식 중, X-는 상대 음이온이다. - 제1항에 있어서, 상기 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함하는, 방법:
하기 화학식 3의 화합물:
또는 이의 염을, 하기 화학식 2a의 염 또는 하기 화학식 2b의 화합물인 시약과 반응시키는 단계:
식 중, X-는 상대 음이온이다. - 제2항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 상기 화학식 3의 화합물의 카이럴 염인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 카이럴 염은 상기 화학식 3의 화합물을 만델산, 2-클로로만델산, 캄퍼설폰산, 타르타르산, 락트산, 말산, 3-브로모캄퍼-8-설폰산, 3-브로모캄퍼-10-설폰산, 10-캄퍼설폰산, 다이벤조일 타르타르산, 다이-p-톨루오일타르타르산, 2-아미노-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1]헵탄-1-메틸렌 설폰산, 및 2-아크릴아마이드-7,7-다이메틸바이사이클로[2,2,1] 헵탄-1-메틸렌 설폰산으로부터 선택된 산의 광학 활성 형태와 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 카이럴 염은 상기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 3a를 갖는, 방법:
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 3의 L-타르트레이트 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화합물 7a:
를 L-타르타르산과 반응시키는 단계. - 제7항에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시키는 단계. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 - 및 ClO4 -로부터 선택되는, 방법.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X-는 Cl-인, 방법.
- 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2a의 염인, 방법.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약은 상기 화학식 2b의 화합물인, 방법.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
상기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)과 반응시키는 단계. - 제13항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인 및 트라이포스겐으로부터 선택되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴인, 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응 생성물은 하기 화학식 2d를 갖는, 방법:
- 제17항에 있어서, 하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시켜 하기 화학식 2c의 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는, 방법:
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응은 하기 화학식 2c의 염을 생성하는, 방법:
- 제18항 또는 제19항에 있어서,
상기 화학식 2c의 염:
을 화학식 M+X-의 염과 반응시켜 상기 화학식 2a-의 염을 생성시키는 단계를 더 포함하되, 식 중,
M+는 상대 양이온이고; 그리고
X-는 Cl- 이외의 상대 음이온인, 방법. - 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2b의 화합물은 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2c의 염을 염기와 반응시켜 상기 화학식 2b의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
상기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하는 단계:
식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 제22항에 있어서, P1은 (R1)3Si로부터 선택되되, R1은 C1-6 알킬인, 방법.
- 제23항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 t-부틸인, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1aP의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매(Grignard catalyst)의 존재하에 MeMgBr을 반응시키는 단계,
식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 제25항에 있어서, 상기 화학식 2P의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 12a의 화합물:
을 보호하여 상기 화학식 2P의 염을 형성시키는 단계. - 제26항에 있어서, 상기 보호는 상기 화학식 12a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P1-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로인, 방법.
- 제27항에 있어서, P1-Y는 (R1)3Si-Y이되, Y는 할로이고 R1은 C1-6 알킬인, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 11a의 화합물:
또는 이의 염을 강산과 반응시키는 단계. - 제29항에 있어서, 상기 화학식 11a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 10a의 화합물:
또는 이의 염을 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계. - 제30항에 있어서, 상기 화학식 10a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 9a의 화합물:
을 암모니아와 반응시키는 단계. - 제31항에 있어서, 상기 화학식 9a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 8a의 화합물:
을 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계. - 제32항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 12a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 15a의 화합물:
을 염소화제와 반응시키는 단계. - 제34항에 있어서, 상기 화학식 15a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(i) 하기 화학식 14a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 하기 화학식 14aa의 화합물을 생성시키는 단계:
; 및
(ii) 상기 화학식 14aa의 화합물을 강산과 반응시키는 단계. - 제35항에 있어서, 상기 화학식 14a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 13a의 화합물:
을 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 나트륨 tert-아밀록사이드와 반응시키는 단계. - 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 23P의 화합물을 환원시키는 단계:
식 중, P2는 아미노 보호기이다. - 제37항에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물의 환원은 상기 화학식 23P의 화합물을 촉매의 존재하에 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 달성되는, 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 화학식 23P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시키는 단계,
식 중, P2는 아미노 보호기이다. - 제39항에 있어서, 상기 화학식 22P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 22a의 화합물:
을 보호하여 상기 화학식 22P의 화합물을 형성시키는 단계. - 제40항에 있어서, 상기 보호하는 것은 상기 화학식 22a의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 및 P2-Y와 반응시키는 것을 포함하되, Y는 할로인, 방법.
- 제41항에 있어서, P2는 (R1)3Si이되, R1은 C1-6 알킬인, 방법.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 18a의 화합물:
산과 반응시켜 상기 화학식 1a의 화합물을 형성시키는 단계. - 제43항에 있어서, 상기 화학식 18a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 17a의 화합물:
을 폼아미딘 아세테이트 및 트라이에틸 오쏘폼에이트와 반응시켜 상기 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계. - 제44항에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 20a의 화합물:
을 하기 화학식 21a의 화합물:
과 반응시켜 상기 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계. - 제45항에 있어서, 상기 화학식 20a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 19a의 화합물:
을 브로모-1,1-다이메톡시에탄 및 염기와 반응시켜 상기 화학식 20a의 화합물을 생성시키는 단계. - 제46항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 카보네이트인, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 화학식 17a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 16a의 화합물:
을 에틸 아세테이트 및 염기와 반응시켜 상기 화학식 17a의 화합물을 형성시키는 단계. - 제48항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 알콕사이드인, 방법.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2b의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 5a의 화합물:
또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시키는 단계. - 제50항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약은 다이메틸폼아마이드를 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴, 옥시염화인 및 트라이포스겐으로부터 선택되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴인, 방법.
- 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응 생성물은 하기 화학식 2d를 갖는, 방법:
- 제54항에 있어서, 상기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시켜 하기 화학식 2c의 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법:
- 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약과의 반응은 하기 화학식 2c의 염을 생성시키는, 방법:
- 제55항 또는 제56항에 있어서,
하기 화학식 2c의 염:
을 화학식 M+X-의 염과 반응시켜 상기 화학식 2a-의 염을 생성시키는 단계를 더 포함하되, 식 중:
M+는 상대 양이온이고; 그리고
X-는 Cl- 이외의 상대 음이온인, 방법. - 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2b의 화합물은 상기 화학식 2a의 염 또는 상기 화학식 2c의 염을 염기와 반응시켜 상기 화학식 2b의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법
- 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 27a의 화합물:
을 염기의 존재하에 수중에서 가수분해시키는 단계. - 제60항에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물의 가수분해를 위하여 존재하는 상기 염기는 수산화나트륨이고; 그리고 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 염은 상기 화학식 5a의 화합물의 나트륨염인, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물의 나트륨염을 강산과 반응시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 27a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 26P의 화합물:
을 강산과 반응시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 제62항에 있어서, P1은 p-톨루엔설포닐인, 방법.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 화학식 26P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 25P의 화합물:
을 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 상기 화학식 26P의 화합물을 형성시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 제64항에 있어서, 상기 화학식 25P의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
하기 화학식 2P의 염:
을 다이에틸 말로네이트 및 염기와 반응시키는 단계, 식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 룩솔리티닙 또는 이의 염은 룩솔리티닙 포스페이트인, 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 룩솔리티닙 포스페이트는 상기 룩솔리티닙을 인산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 룩솔리티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법: 하기 화학식 2c의 염:
을 하기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염:
과 반응시켜 룩솔리티닙 또는 이의 염을 형성시키는 단계. - 제68항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 L-(+)-타르트레이트 염은 하기 화학식 3a의 염인, 방법:
- 제69항에 있어서, 상기 화학식 2c의 염은 하기 화학식 2d의 염:
을 염기와 반응시켜 상기 화학식 2c의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법. - 제70항에 있어서, 상기 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(a) 하기 화학식 2P의 염:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 1aP의 화합물을 형성시키는 단계:
;
(b) 상기 화학식 1aP의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 상기 화학식 2d의 염을 형성시키는 단계;
식 중, P1은 아미노 보호기이다. - 제70항에 있어서, 상기 화학식 2d의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(a) 하기 화학식 22P의 화합물:
을 그리냐르 촉매의 존재하에 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 23P의 화합물을 형성시키는 단계:
;
(b) 상기 화학식 23P의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1a의 화합물:
또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을, 다이메틸폼아마이드 및 염소화제로부터 형성된 빌스마이어 시약과 반응시켜 상기 화학식 2d의 염을 형성시키는 단계;
식 중, P2는 아미노 보호기이다. - 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3a의 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
(a) 하기 화학식 6a의 화합물:
을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 형성시키는 단계:
; 및
(b) 상기 화학식 6a의 화합물을 L-타르타르산과 반응시켜 상기 화학식 3a의 염을 형성시키는 단계. - 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 염:
(a)또는 이의 염; 또는
(b); 또는
(c); 또는
(d)또는 이의 염; 또는
(e)또는 이의 염; 또는
(f)또는 이의 염; 또는
(g)또는 이의 염; 또는
(h)또는 이의 염; 또는
(i)(여기서 X-는 Cl- 이외의 상대 음이온임); 또는
(j); 또는
(k); 또는
(l); 또는
(m); 또는
(n); 또는
(o).
- 형태 I 및 형태 II로부터 선택되는, 하기 화학식 2d의 염의 결정질 형태:
- 하기 화학식 3a의 염의 결정질 형태:
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