TW202227448A - 製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備魯索替尼(ruxolitinib)或其鹽之方法，及與該魯索替尼或其鹽相關之相關合成中間體。

Description

製備JAK抑制劑之方法及中間體
本發明係關於製備魯索替尼(ruxolitinib)、其鹽之製程，及相關合成中間體化合物及其鹽。魯索替尼及其鹽可用作蛋白質酪胺酸激酶之傑納斯激酶(Janus Kinase, JAK)家族之抑制劑，其用於治療發炎性疾病、骨髓增殖性病症及其他疾病。
蛋白質激酶(PK)係一組調控多種重要生物學過程之酶，該等過程尤其包括細胞生長、存活及分化、器官形成及形態發生、新血管形成、組織修復及再生。蛋白質激酶經由催化蛋白質(或受質)之磷酸化且藉此調節受質在各種生物學背景中之細胞活性來發揮其生理功能。除在正常組織/器官中之功能以外，許多蛋白質激酶亦在眾多人類疾病(包括癌症)中起更專門之作用。蛋白質激酶之子集(亦稱為致癌蛋白質激酶)在失調時可引起腫瘤形成及生長，且進一步促成腫瘤維持及進展(Blume-Jensen P. 等人，Nature 2001, 411(6835):355-365)。迄今為止，致癌蛋白質激酶代表用於癌症介入及藥物開發之最大且最具吸引力之蛋白質靶標組之一。
可將蛋白質激酶分類為受體型及非受體型。受體酪胺酸激酶(RTK)具有細胞外部分、跨膜結構域及細胞內部分，而非受體酪胺酸激酶完全在細胞內。蛋白質酪胺酸激酶之傑納斯激酶家族(JAK)屬於非受體型酪胺酸激酶且包括如下家族成員：JAK1 (亦稱為傑納斯激酶-1)、JAK2 (亦稱為傑納斯激酶-2)、JAK3 (亦稱為白血球傑納斯激酶；JAKL；L-JAK；及傑納斯激酶-3)及TYK2 (亦稱為蛋白質-酪胺酸激酶2)。
涉及JAK及信號轉導與轉錄活化因子(STAT)之路徑參與眾多種細胞介素之信號傳導。細胞介素係低分子量多肽或糖蛋白，其在幾乎所有細胞類型中刺激生物反應。通常，細胞介素受體本身不具有酪胺酸激酶活性，且因此需要受體相關之激酶來傳播磷酸化級聯。JAK滿足此功能。細胞介素與其受體結合，導致受體二聚化，且此使得JAK能夠相互磷酸化且使細胞介素受體內之特定酪胺酸基元磷酸化。識別該等磷酸酪胺酸基元之STAT募集至受體，且接著其自身由JAK依賴性酪胺酸磷酸化事件活化。活化後，STAT與受體解離，二聚化，且易位至細胞核以結合至特定DNA位點並改變轉錄(Scott, M. J., C. J. Godshall等人(2002). 「Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis.」Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
JAK家族在細胞介素依賴性調控參與免疫反應之細胞之增殖及功能方面起作用。據信，JAK/STAT路徑且特定而言JAK家族之所有四個成員在氣喘反應、慢性阻塞性肺病、支氣管炎及下呼吸道之其他相關發炎性疾病之發病機制中起作用。此外，經由JAK激酶發出信號之多種細胞介素與上呼吸道之發炎性疾病或疾患相關，諸如影響鼻子及鼻竇之彼等疾病或疾患(例如鼻炎、竇炎)，無論是否為典型過敏反應。JAK/STAT路徑亦涉及在眼睛之發炎性疾病/疾患中起作用，該等發炎性疾病/疾患包括(但不限於)虹膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、結膜炎以及慢性過敏反應。因此，抑制JAK激酶可在該等疾病之治療性治療中具有有益作用。
在JAK激酶層面阻斷信號轉導為開發人類癌症之治療提供希望。亦設想抑制JAK激酶對患有皮膚免疫病症(諸如牛皮癬及皮膚敏化)之患者具有治療益處。因此，業內廣泛尋求傑納斯激酶或相關激酶之抑制劑，且若干出版物報導有效之化合物類別。舉例而言，美國專利申請公開案第2007/0135461號、第2010/190981號及第2008/0312259號中報導JAK抑制劑魯索替尼(( R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈)；且該等申請公開案之揭示內容係以引用的方式併入本文中。
鑑於對用於治療病症之化合物(與抑制諸如傑納斯激酶等激酶相關)之需求日益增長，需要新的且更有效之獲得魯索替尼、其鹽及其相關中間體之途徑。本文所闡述之製程及化合物有助於滿足該等及其他需求。
本揭示案尤其提供製備魯索替尼、其鹽以及相關合成中間體化合物及中間體之鹽之製程。
因此，本揭示案提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括使式3化合物或其鹽：
Figure 02_image003
3， 與選自(i)式2a鹽及(ii)式2b化合物之試劑反應：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
2a                                           2b 其中X -為相對陰離子。
本揭示案進一步提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c 與式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽反應：
Figure 02_image003
3， 以形成該魯索替尼或其鹽。
本揭示案亦提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c 與式3a鹽反應：
Figure 02_image012
3a 以形成該魯索替尼或其鹽。
本揭示案進一步提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括： (a)  使式2d鹽：
Figure 02_image014
2d 與鹼反應，以形成式2c鹽：
Figure 02_image009
2c；及 (b)  使該式2c鹽與式3a鹽反應：
Figure 02_image012
3a 以形成該魯索替尼或其鹽。
在前述製程之一些實施例中，式2d鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式2P化合物：
Figure 02_image016
2P 與MeMgBr在格氏觸媒(Grignard catalyst)存在下反應，以形成式1aP化合物：
Figure 02_image018
1aP (b)  使該式1aP化合物去保護，以形成式1a化合物：
Figure 02_image001
1a 或其鹽；及 (c)  使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 1為胺基保護基團。
在前述製程之一些實施例中，式2d鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式22P化合物：
Figure 02_image020
22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以形成式23P化合物：
Figure 02_image022
23P； (b)  使該式23P化合物還原，以形成式1a化合物：
Figure 02_image001
1a 或其鹽；及 (c)  使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 2為胺基保護基團。
在前述製程之一些實施例中，式3a鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式6a化合物：
Figure 02_image025
6a 與肼反應，以形成式7a化合物：
Figure 02_image027
7a；及 (b)  使該式6a化合物與L-酒石酸反應，以形成該式3a鹽。
本揭示案進一步提供選自以下之化合物或鹽： (a)
Figure 02_image029
或其鹽；或 (b)
Figure 02_image012
；或 (c)
Figure 02_image032
；或 (d)
Figure 02_image034
或其鹽；或 (e)
Figure 02_image036
或其鹽；或 (f)
Figure 02_image038
或其鹽；或 (g)
Figure 02_image040
或其鹽；或 (h)
Figure 02_image042
或其鹽；或 (i)
Figure 02_image005
，其中X -為除Cl -以外之相對陰離子；或 (j)
Figure 02_image045
；或 (k)
Figure 02_image047
；或 (l)
Figure 02_image049
；或 (m)
Figure 02_image051
；或 (n)
Figure 02_image053
；或 (o)
Figure 02_image055
。
本揭示案仍進一步提供式2d鹽之結晶形式：
Figure 02_image045
2d 其選自形式I及形式II。
本揭示案亦提供式3a鹽之結晶形式：
Figure 02_image012
3a。
本揭示案提供製備魯索替尼(亦稱為(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈)及其中間體以及魯索替尼及中間體之鹽及結晶形式之製程。魯索替尼(亦稱為INCB018424)作為磷酸鹽以商標名JAKAFI及JAKAVI出售，且具有以下結構：
Figure 02_image059
化合物1。
(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈在本揭示案中亦稱為化合物1。該化合物及製備該化合物之各種製程揭示於美國專利申請公開案第2007/0135461號、第2010/190981號及第2008/0312259號中，該等申請公開案在此係以引用的方式併入本文中。
本揭示案提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括： 使式3化合物或其鹽：
Figure 02_image003
3， 與選自(i)式2a鹽或其鹽及(ii)式2b化合物之試劑反應：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
2a                              2b 其中X -為相對陰離子。
本揭示案提供製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括： 使式3化合物或其鹽：
Figure 02_image003
3， 與選自(i)式2a鹽及(ii)式2b化合物之試劑反應：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
2a                              2b 其中X -為相對陰離子。
在一些實施例中，該試劑係式2a鹽。
在一些實施例中，該試劑係式2b化合物。
在一些實施例中，該試劑係式2a鹽之鹽，其中X -為Cl -。
在一些實施例中，該試劑係式2a鹽之鹽酸鹽，其中X -為Cl -。
在一些實施例中，式3化合物或其鹽係式3化合物之手性鹽。
手性鹽可藉由使式3化合物與選自以下之酸之光學活性形式反應來製備：苦杏仁酸、2-氯苦杏仁酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、3-溴樟腦-8-磺酸、3-溴樟腦-10-磺酸、10-樟腦磺酸、二苯甲醯基酒石酸、二-對甲苯甲醯基酒石酸、2-胺基-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸及2-丙烯醯胺-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸。
在一些實施例中，手性鹽係式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽。在一些實施例中，式3化合物或其鹽具有式3a：
Figure 02_image012
3a。
在一些實施例中，相對於式3化合物或其鹽，使用約1至約1.5莫耳當量之試劑((i)式2a鹽或(ii)式2b化合物)。舉例而言，相對於式3化合物或其鹽，使用約1.25莫耳當量之試劑。舉例而言，相對於式3化合物或其鹽，使用約1莫耳當量之試劑。
在一些實施例中，該試劑((i)式2a鹽或(ii)式2b化合物)與式3化合物或其鹽之反應係在溶劑組分S1中進行。溶劑組分S1可包含極性質子溶劑或極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S1包含水。在一些實施例中，溶劑組分S1包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S1包含式C 1-6烷基-OH。在一些實施例中，溶劑組分S1為乙醇。在一些實施例中，溶劑組分S1包含二甲基甲醯胺。在一些實施例中，溶劑組分S1包含水、醇或其組合。
在一些實施例中，該試劑係式2a鹽。X -可選自Cl -、Br -、I -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。在一些實施例中，X -選自Cl -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。在一些實施例中，X -為BF 4 -。在一些實施例中，X -為PF 6 -。在一些實施例中，X -為AsF 6 -。在一些實施例中，X -為SbF 6 -。在一些實施例中，X -為ClO 4 -。在一些實施例中，X -為Cl -。
在一些實施例中，該試劑係式2b化合物。式2b化合物可藉由包括使式2a鹽與鹼B1反應之製程來製備。在一些實施例中，式2a鹽與鹼B1之反應係在包含水之溶劑組分S2中進行。在一些實施例中，鹼B1為強鹼。在一些實施例中，鹼B1為氫氧化物。在一些實施例中，鹼B1為鹼金屬氫氧化物。在一些實施例中，鹼B1為氫氧化鈉。在一些實施例中，相對於式2a鹽或其鹽，使用約10至約15莫耳當量之鹼B1。在一些實施例中，相對於式2a鹽或其鹽，使用約12莫耳當量之鹼B1。在一些實施例中，式2a鹽與鹼B1之反應係在約-10℃至約60℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約0℃至室溫。在一些實施例中，溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，溫度為0℃至室溫，且接著加熱至約40℃至約60℃。
在一些實施例中，式2a鹽或式2b化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式1a化合物或其鹽：
Figure 02_image001
1a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
在一些實施例中，式2a鹽或式2b化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式5a化合物或其鹽：
Figure 02_image066
5a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
在一些實施例中，式5a化合物係鹽。舉例而言，式5a化合物係鈉鹽。
在一些實施例中，與維爾斯邁爾試劑之反應產生式2c化合物：
Figure 02_image009
2c。
在一些實施例中，在與維爾斯邁爾試劑反應後，使式2c化合物與式M +X -鹽反應，其中M +為相對陽離子。
在一些實施例中，藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之製程來製備維爾斯邁爾試劑。在一些實施例中，氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。在一些實施例中，氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷及三光氣。在一些實施例中，氯化劑為草醯氯。在一些實施例中，氯化劑為三氯一氧化磷。在一些實施例中，氯化劑為三光氣。
在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約5莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約4莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約3莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約2莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約3莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約4莫耳當量之氯化劑。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約5莫耳當量之氯化劑。
在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約25莫耳當量之二甲基甲醯胺。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約20莫耳當量之二甲基甲醯胺。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約15莫耳當量之二甲基甲醯胺。在一些實施例中，相對於式1a或5a之化合物或其鹽，使用約11至約14莫耳當量之二甲基甲醯胺。在一些實施例中，相對於式1a化合物，使用約11至約13莫耳當量之二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑之製備係在溶劑組分S3中進行。在一些實施例中，溶劑組分S3包含有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S3包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S3包含乙腈、二甲基甲醯胺或其組合。
在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑係在介於約-10℃至約60℃之間的溫度下製備。在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑係在介於約-10℃至約30℃之間的溫度下製備。舉例而言，維爾斯邁爾試劑係在介於約-10℃至約室溫之間的溫度下製備。舉例而言，溫度為約0℃至約室溫。在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑係在介於約室溫至約60℃之間的溫度下製備。在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑係在介於約30℃至約70℃、約40℃至約70℃、約30℃至約60℃或約40℃至約60℃之間的溫度下製備。在一些實施例中，維爾斯邁爾試劑係在介於約75℃至約80℃、80℃至90℃或85℃至90℃之間的溫度下製備。
在一些實施例中，式1a或5a之化合物或其鹽與維爾斯邁爾試劑之反應係在約40℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式1a或5a之化合物或其鹽與維爾斯邁爾試劑之反應係在約70℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式1a或5a之化合物或其鹽與維爾斯邁爾試劑之反應係在約40℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，與維爾斯邁爾試劑反應之產物具有式2d：
Figure 02_image014
2d。
在一些實施例中，式2a鹽可藉由包括以下之製程來形成： 使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c， 與式M +X -鹽反應，其中： M +為相對陽離子；且 X -為除Cl -以外之相對陰離子。
在一些實施例中，M +為鹼金屬相對陽離子。舉例而言，M +為Li +、Na +或K +。在一些實施例中，M +為Na +。在一些實施例中，X -選自Br -、I -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。舉例而言，X -選自BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。在一些實施例中，X -為BF 4 -。在一些實施例中，X -為PF 6 -。在一些實施例中，X -為AsF 6 -。在一些實施例中，X -為SbF 6 -。在一些實施例中，X -為ClO 4 -。
在一些實施例中，式2c鹽可藉由包括以下之製程產生： 使式2d鹽：
Figure 02_image014
2d 與鹼反應。
在一些實施例中，式2b化合物係藉由包括使式2d鹽與鹼B2反應之製程來製備。在一些實施例中，(i)式2d鹽與鹼B2之反應及(ii)式2d鹽與式3化合物之反應係在單罐中進行。在一些實施例中，式2d鹽與鹼B2之反應係在包含水之溶劑組分中進行。在一些實施例中，鹼B2為強鹼。在一些實施例中，鹼B2為氫氧化物鹼。在一些實施例中，鹼B2為鹼金屬氫氧化物。舉例而言，鹼B2為氫氧化鈉。在一些實施例中，式2d鹽與鹼B2之反應係在約-10℃至約15℃之溫度下進行。在一些實施例中，式1a化合物或其鹽為鹽酸鹽。
在一些實施例中，式1a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式1aP化合物去保護：
Figure 02_image018
1aP 其中P 1為胺基保護基團。
在一些實施例中，P 1選自(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。在一些實施例中，P 1為第三丁基二甲基矽基。在一些實施例中，藉由使式1aP化合物與鹼B3反應進行去保護。在一些實施例中，鹼B3為氫氧化物鹼。舉例而言，鹼B3為氫氧化銨。在一些實施例中，在溶劑組分S4中進行去保護。在一些實施例中，溶劑組分S4包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S4包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S4包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S4包含甲醇。
在一些實施例中，式1aP化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式2P化合物：
Figure 02_image016
2P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應， 其中P 1為胺基保護基團。
在一些實施例中，觸媒為鐵觸媒。在一些實施例中，鐵觸媒為乙醯基丙酮酸鐵(III)。在一些實施例中，相對於式2P化合物，使用約1至約2莫耳當量之MeMgCl。在一些實施例中，相對於式2P化合物，使用約1%至約10%莫耳當量之觸媒。在一些實施例中，式2P化合物與MeMgCl之反應係在溶劑組分S5中進行。在一些實施例中，溶劑組分S5包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S5包含四氫呋喃。在一些實施例中，式2P化合物與MeMgCl之反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式2P化合物可藉由包括以下之製程來製備： 保護式12a化合物：
Figure 02_image073
12a 以形成該式2P化合物。
在一些實施例中，保護包含使式12a化合物與鹼金屬氫化物及P 1-Y反應，其中Y為鹵基。在一些實施例中，P 1-Y為(R 1) 3Si-Y，其中Y為鹵基且R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，P 1為(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。在一些實施例中，P 1為第三丁基二甲基矽基。在一些實施例中，鹼金屬氫化物為氫化鈉。在一些實施例中，相對於式12a化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼金屬氫化物。在一些實施例中，相對於式12a化合物，使用約1至約2莫耳當量之P 1-Y。在一些實施例中，式12a化合物與鹼金屬氫化物及P 1-Y之反應係在約-10℃至約20℃之溫度下進行。在一些實施例中，式12a化合物與鹼金屬氫化物及P 1-Y之反應係在溶劑組分S6中進行，其中該溶劑組分S6包含有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S6包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。在一些實施例中，溶劑組分S6包含四氫呋喃。
在一些實施例中，式1a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式23P化合物還原：
Figure 02_image022
23P 其中P 2為胺基保護基團。
在一些實施例中，式23P化合物之還原係藉由包括使式23P化合物與氫氣在觸媒存在下反應之製程來完成。舉例而言，觸媒為碳載Pd 0。在一些實施例中，觸媒相對於式23P化合物之量為約5重量%至約15重量%。在一些實施例中，式23P化合物與氫氣及觸媒之反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，式23P化合物與氫氣及觸媒之反應係在約50℃至約60℃之溫度下進行。在一些實施例中，式23P化合物與氫氣及觸媒之反應係在約50℃至約55℃之溫度下進行。在一些實施例中，式23aP化合物與氫氣及觸媒之反應係在溶劑組分S7中進行。在一些實施例中，溶劑組分S7包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S7包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S7包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S7包含甲醇。
在一些實施例中，式23P化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式22P化合物：
Figure 02_image020
22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應， 其中P 2為胺基保護基團。
在一些實施例中，觸媒為鐵觸媒。舉例而言，鐵觸媒為乙醯基丙酮酸鐵(III)。在一些實施例中，相對於式22P化合物，使用約1至約2莫耳當量之MeMgCl。在一些實施例中，相對於式22P化合物，使用約1%至約10%莫耳當量之觸媒。在一些實施例中，式22P化合物與MeMgCl之反應係在溶劑組分S8中進行。在一些實施例中，溶劑組分S8包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S8包含四氫呋喃。在一些實施例中，式2P化合物與MeMgCl之反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式22P化合物可藉由包括以下之製程來製備： 保護式22a化合物：
Figure 02_image077
22a， 以形成該式22P化合物。
在一些實施例中，保護包含使式22a化合物與鹼金屬氫化物及P 2-Y反應，其中Y為鹵基。在一些實施例中，P 2為(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。在一些實施例中，P 2為第三丁基二甲基矽基。在一些實施例中，鹼金屬氫化物為氫化鈉。在一些實施例中，相對於式22a化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼金屬氫化物。在一些實施例中，相對於式22a化合物，使用約1至約2莫耳當量之P 2-Y。在一些實施例中，式22a化合物與鹼金屬氫化物及P 2-Y之反應係在約-10℃至約20℃之溫度下進行。在一些實施例中，式22a化合物與鹼金屬氫化物及P 2-Y之反應係在溶劑組分S9中進行，其中該溶劑組分S9包含有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S9包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S9包含四氫呋喃。
在一些實施例中，式1a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式18a化合物：
Figure 02_image079
18a 與酸A1反應，以形成該式1a化合物。
在一些實施例中，酸A1為強酸。舉例而言，酸A1為鹽酸。在一些實施例中，式18a化合物與酸A1之反應係在溶劑組分S10中進行，其中該溶劑組分S10包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S10包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S10包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S10包含異丙醇。
在一些實施例中，式18a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式17a化合物：
Figure 02_image081
17a 與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯反應，以形成該式17a化合物。
在一些實施例中，相對於式17a化合物，使用約10至約15莫耳當量之乙酸甲脒。在一些實施例中，相對於式17a化合物，使用約10、約11、約12、約13、約14或約15莫耳當量之乙酸甲脒。在一些實施例中，相對於式17a化合物，使用約12莫耳當量之乙酸甲脒。在一些實施例中，相對於式17a化合物，使用約6至約10莫耳當量之原甲酸三乙酯。在一些實施例中，相對於式17a化合物，使用約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量之原甲酸三乙酯。舉例而言，相對於式17a化合物，使用約8莫耳當量之原甲酸三乙酯。在一些實施例中，式17a化合物與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯之反應係在約100℃至約150℃之溫度下進行。舉例而言，溫度可為約110℃至約120℃。在一些實施例中，式17a化合物與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯之反應係在溶劑組分S11中進行，其中該溶劑組分S11包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S11包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S11包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S11包含1-丁醇。
在一些實施例中，式17a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式20a化合物：
Figure 02_image083
20a 與式21a化合物反應：
Figure 02_image085
21a 以形成該式17a化合物。
在一些實施例中，相對於式20a化合物，使用約0.4至約1莫耳當量之式21a化合物。在一些實施例中，式20a化合物與式21a化合物之反應係在室溫下進行。在一些實施例中，式20a化合物與式21a化合物之反應係在溶劑組分S12中進行，其中該溶劑組分S12包含極性非質子溶劑。舉例而言，溶劑組分S12包含二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，式20a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式19a化合物：
Figure 02_image087
19a 與溴-1,1-二甲氧基乙烷及鹼B4反應，以形成該式20a化合物。
在一些實施例中，鹼B4為鹼金屬碳酸鹽。舉例而言，鹼B4為碳酸銫。在一些實施例中，相對於式19a化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼B4。在一些實施例中，相對於式19a化合物，使用約1至約2莫耳當量之溴-1,1-二甲氧基乙烷。在一些實施例中，式19a化合物與溴-1,1-二甲氧基乙烷之反應係在約70℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式19a化合物與溴-1,1-二甲氧基乙烷之反應係在溶劑組分S13中進行，其中該溶劑組分S13包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S13包含二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，式17a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式16a化合物：
Figure 02_image089
16a 與乙酸乙酯及鹼B5反應，以形成該式17a化合物。
在一些實施例中，鹼B5為鹼金屬醇鹽。舉例而言，鹼B5為第三丁醇鉀。在一些實施例中，相對於式16a化合物，使用約1至約3莫耳當量之鹼B5。在一些實施例中，相對於式16a化合物，使用約1至約2莫耳當量之乙酸乙酯。在一些實施例中，相對於式16a化合物，使用約2莫耳當量之鹼B5。在一些實施例中，式17a化合物與乙酸乙酯及鹼B5之反應係在室溫下進行。在一些實施例中，式17a化合物與乙酸乙酯及鹼B5之反應係在溶劑組分S14中進行，其中該溶劑組分S14包含有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S14包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S14包含四氫呋喃。
在一些實施例中，式5a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使式27a化合物：
Figure 02_image091
27a 於水中在鹼B6存在下水解。
在一些實施例中，鹼B6為鹼金屬氫氧化物。舉例而言，鹼B6為氫氧化鈉。在一些實施例中，相對於式27a化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼B6。在一些實施例中，相對於式27a化合物，使用約1.5莫耳當量之鹼B6。在一些實施例中，式27a化合物之水解係在室溫下進行。在一些實施例中，式27a化合物之水解係在溶劑組分S15中進行，其中該溶劑組分S15包含有機溶劑。舉例而言，溶劑組分S15包含四氫呋喃、丙酮或其組合。
在一些實施例中，式5a化合物或其鹽為式5a化合物之鈉鹽。在一些實施例中，式5a化合物或其鹽為式5a化合物。
在一些實施例中，式5a化合物可藉由包括使式5a化合物之鈉鹽與強酸A2反應之製程來製備。舉例而言，強酸A2為鹽酸。在一些實施例中，(a)式5a化合物之鈉鹽與強酸A2之反應及(b)式27a化合物之鈉鹽之水解係在單罐中進行。
在一些實施例中，式27a化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式26P化合物：
Figure 02_image093
26P 與強酸A3反應，其中P 1為胺基保護基團。
在一些實施例中，P 1為對甲苯磺醯基。舉例而言，A3為鹽酸。在一些實施例中，式26P化合物與強酸A3之反應係在室溫下進行。在一些實施例中，式26P化合物與強酸A3之反應係在溶劑組分S16中進行。在一些實施例中，溶劑組分S16包含式C 1-6烷基-OH。在一些實施例中，溶劑組分S16包含乙醇。
在一些實施例中，式26P化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式25P化合物：
Figure 02_image095
25P 與鹼金屬醇鹽B8反應，以形成該式26P化合物，其中P 1為胺基保護基團。
在一些實施例中，相對於式25P化合物，使用約0.1莫耳當量之鹼金屬醇鹽B8。在一些實施例中，式25P化合物與鹼金屬醇鹽B8之反應係在室溫下進行。在一些實施例中，式25P化合物與鹼金屬醇鹽B8之反應係在溶劑組分S17中進行，其中該溶劑組分S17包含極性質子溶劑。舉例而言，鹼金屬醇鹽B8為乙醇鈉。在一些實施例中，溶劑組分S17包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S17包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S17包含乙醇。
在一些實施例中，式27a化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式25P化合物：
Figure 02_image095
25P 與鹼金屬醇鹽B9反應，以形成該式27a化合物。
在一些實施例中，相對於式25P化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼金屬醇鹽B9。在一些實施例中，相對於式25P化合物，使用約1莫耳當量之鹼金屬醇鹽B9。在一些實施例中，式25P化合物與鹼金屬醇鹽B9之反應係在約50℃至約80℃之溫度下進行。在一些實施例中，式25P化合物與鹼金屬醇鹽B9之反應係在溶劑組分S18中進行，其中該溶劑組分S18包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S18包含乙醇。
在一些實施例中，式25P化合物可藉由包括以下之製程來製備： 使式2P化合物：
Figure 02_image098
2P 與丙二酸二乙酯及鹼B10反應，其中P 1為胺基保護基團。
在一些實施例中，鹼B10為鹼金屬碳酸鹽。舉例而言，鹼B10為碳酸銫。在一些實施例中，式2P化合物與鹼B10之反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，式2P化合物與鹼B10之反應係在溶劑組分S19中進行，其中該溶劑組分S19包含極性非質子溶劑。舉例而言，溶劑組分S19包含二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，式2P化合物可藉由包括保護式12a化合物以形成該式2P化合物之製程來製備。在一些實施例中，保護包含使式12a化合物與鹼B11及P 1-Y反應，其中Y為鹵基。舉例而言，P 1為對甲苯磺醯基。在一些實施例中，鹼B11為鹼金屬氫氧化物。舉例而言，鹼B11為氫氧化鈉。在一些實施例中，包含使式12a化合物與鹼B11反應之保護係在溶劑組分S20中進行，其中該溶劑組分S20包含極性非質子溶劑。舉例而言，溶劑組分S20包含丙酮。
在一些實施例中，式12a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式11a化合物或其鹽：
Figure 02_image100
11a 與強酸A4反應。
在一些實施例中，強酸A4為鹽酸。在一些實施例中，式11a化合物或其鹽與強酸A4之反應係在溶劑組分S21中進行，其中該溶劑組分S21包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S21包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S21包含四氫呋喃。在一些實施例中，式11a化合物或其鹽與強酸A4之反應係在四氫呋喃之回流溫度下進行。
在一些實施例中，式11a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式10a化合物或其鹽：
Figure 02_image102
10a 與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12反應。
在一些實施例中，鹼B12為鹼金屬醇鹽。舉例而言，鹼B12為第三丁醇鉀。在一些實施例中，式11a化合物或其鹽與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12之反應係在約10℃至約30℃之溫度下進行。在一些實施例中，式11a化合物或其鹽與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12之反應係在溶劑組分S22中進行，其中該溶劑組分S22包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S22包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。舉例而言，溶劑組分S22包含四氫呋喃。
在一些實施例中，式10a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備：使式9a化合物：
Figure 02_image104
9a 與氨反應。
在一些實施例中，式9a化合物與氨之反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，式9a化合物與氨之反應係在溶劑組分S23中進行，其中該溶劑組分S23包含有機溶劑。舉例而言，溶劑組分S23包含甲苯。
在一些實施例中，式9a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式8a化合物：
Figure 02_image106
8a 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
在一些實施例中，藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之製程來製備維爾斯邁爾試劑。在一些實施例中，氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。舉例而言，氯化劑為三氯一氧化磷。在一些實施例中，相對於式8a化合物，使用約4至約6莫耳當量(例如5莫耳當量)之氯化劑。在一些實施例中，相對於式8a化合物，使用約1至約3莫耳當量(例如2莫耳當量)之二甲基甲醯胺。在一些實施例中，二甲基甲醯胺與氯化劑之反應係在約-10℃至約20℃(例如約0℃至約10℃)之溫度下製備。在一些實施例中，式8a化合物與維爾斯邁爾試劑之反應係在約80℃至約130℃ (例如約90℃至約120℃或約95℃至約115℃)之溫度下進行。
在一些實施例中，式12a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式15a化合物：
Figure 02_image108
15a 與氯化劑反應。
在一些實施例中，氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。在一些實施例中，氯化劑為三氯一氧化磷。在一些實施例中，式15a化合物與氯化劑之反應係在約50℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式15a化合物與氨之反應係在溶劑組分S24中進行，其中該溶劑組分S24包含有機溶劑。舉例而言，溶劑組分S24包含甲苯。
在一些實施例中，式15a化合物可藉由包括以下之製程來製備： (i) 使式14a化合物：
Figure 02_image110
14a 與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物反應，以生成式14aa化合物：
Figure 02_image112
14aa；及 (ii) 使該式14aa化合物與強酸A4反應。
在一些實施例中，鹼金屬氫氧化物為乙醇鈉。在一些實施例中，式14a化合物與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物之反應係在約50℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式14a化合物與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物之反應係在溶劑組分S25中進行，其中該溶劑組分S25包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S25包含醇。在一些實施例中，溶劑組分S25包含式C 1-6烷基-OH。舉例而言，溶劑組分S25包含乙醇。舉例而言，強酸A4為鹽酸。
在一些實施例中，式14a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式13a化合物：
Figure 02_image114
13a 與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉反應。
在一些實施例中，式13a化合物與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉之反應係在約80℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式13a化合物與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉之反應係在溶劑組分S26中進行，其中該溶劑組分S26包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S26包含二甲亞碸。
在一些實施例中，式3a化合物或其鹽係式3化合物之L-酒石酸鹽。
在一些實施例中，式3之L-酒石酸鹽可藉由包括以下之製程來製備： 使化合物7a：
Figure 02_image027
7a 與L-酒石酸反應。
在一些實施例中，相對於式7a化合物，使用約1莫耳當量之L-酒石酸。在一些實施例中，式7a化合物與L-酒石酸之反應係在溶劑組分S27中進行。在一些實施例中，溶劑組分S27包含水及有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S27包含約1:1 (v)之水:有機溶劑。在一些實施例中，溶劑組分S27包含極性非質子溶劑。舉例而言，溶劑組分S27包含乙腈。在一些實施例中，式7a化合物與L-酒石酸之反應係在約20℃至約30℃之溫度下進行。在一些實施例中，式7a化合物與L-酒石酸之反應進一步包括用式3a鹽加晶種。
在一些實施例中，式7a化合物可藉由包括以下之製程來製備：使式6a化合物：
Figure 02_image025
6a 與肼反應。
在一些實施例中，相對於化合物6a，使用約2至約3當量之肼。在一些實施例中，肼為水合肼。在一些實施例中，式6a化合物與肼之反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
在一些實施例中，魯索替尼之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，魯索替尼磷酸鹽可藉由包括使魯索替尼與磷酸反應之製程來製備。在一些實施例中，相對於魯索替尼，使用約1至約2莫耳當量之磷酸。
在一些實施例中，魯索替尼與磷酸之反應係在約20℃至約50℃之溫度下進行。在一些實施例中，磷酸係磷酸水溶液。
在一些實施例中，魯索替尼磷酸鹽係藉由包括以下之製程來純化： (i)    向魯索替尼磷酸鹽添加第一溶劑組分以生成第一溶液； (ii)   濃縮該第一溶液以生成第二溶液； (iii)  向該第二溶液中添加第二溶劑組分以生成第三溶液； (iv)  向該第三溶液中添加第三溶劑組分以生成第四溶液； (v)   濃縮該第四溶液以生成第五溶液；及 (vi)  自該第五溶液中分離魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，第一溶劑組分包含C 1-6烷基-OH。在一些實施例中，第一溶劑組分包含甲醇。在一些實施例中，將第一溶液加熱至介於約30℃至約80℃之間的溫度。在一些實施例中，第二溶劑組分包含C 1-6烷基-OH。舉例而言，第二溶劑組分包含異丙醇。在一些實施例中，第二溶液之溫度介於約30℃至約80℃之間。在一些實施例中，第三溶劑組分包含非極性溶劑。在一些實施例中，第三溶劑包含C 1-8烷烴。舉例而言，第三溶劑包含正庚烷。在一些實施例中，第三溶液之溫度介於約30℃至約80℃之間。在一些實施例中，使第五溶液冷卻至約20℃至約30℃。
本揭示案亦提供製備魯索替尼磷酸鹽之製程，其包括： (a)  使式1a化合物或其鹽：
Figure 02_image001
1a 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應，以生成式2c化合物：
Figure 02_image009
2c； (b)  使該式2c化合物與式3化合物之L-酒石酸鹽反應：
Figure 02_image003
3， 以提供魯索替尼；及 (c)  使魯索替尼與磷酸反應，以生成魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，式1a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式12a化合物：
Figure 02_image121
12a 與第三丁基二甲基矽基氯反應，以生成式12b化合物：
Figure 02_image123
12b； (b)  使該式12b化合物與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以生成式12c化合物：
Figure 02_image125
12c；及 (c)  使該式12c化合物去保護，以生成式1a化合物或其鹽。
在一些實施例中，式1a化合物或其鹽可藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式22a化合物：
Figure 02_image127
22a 與第三丁基二甲基矽基氯及MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以生成式23a化合物：
Figure 02_image038
23a； (b)  使該式23a化合物與氫氣及碳載鈀反應，以生成式1a化合物或其鹽。
在一些實施例中，製備魯索替尼或其鹽之製程包括使式2a鹽：
Figure 02_image005
2a 與式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽反應：
Figure 02_image003
3， 以形成該魯索替尼或其鹽，其中X -為相對離子。
在一些實施例中，製備魯索替尼或其鹽之製程包括使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c 與式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽反應：
Figure 02_image003
3， 以形成該魯索替尼或其鹽。
在一些實施例中，製備魯索替尼或其鹽之製程包括使式2a鹽：
Figure 02_image005
2a 與式3a鹽反應：
Figure 02_image012
3a 以形成該魯索替尼或其鹽，其中X -為相對離子。
在一些實施例中，製備魯索替尼或其鹽之製程包括使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c 與式3a鹽反應：
Figure 02_image012
3a 以形成該魯索替尼或其鹽。
在一些實施例中，製備魯索替尼或其鹽之製程包括： (a)  使式2d鹽：
Figure 02_image014
2d 與鹼反應，以形成式2c鹽：
Figure 02_image009
2c；及 (b)  使該式2c鹽與式3a鹽反應：
Figure 02_image012
3a 以形成該魯索替尼或其鹽。
在前述製程之一些實施例中，式2d鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式2P化合物：
Figure 02_image016
2P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以形成式1aP化合物：
Figure 02_image018
1aP (b)  使該式1aP化合物去保護，以形成式1a化合物：
Figure 02_image001
1a 或其鹽；及 (c)  使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 1為胺基保護基團。在一些實施例中，P 1為三甲基矽基。
在其他實施例中，式2d鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式22P化合物：
Figure 02_image020
22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以形成式23P化合物：
Figure 02_image022
23P； (b)  使該式23P化合物還原，以形成式1a化合物：
Figure 02_image001
1a 或其鹽；及 (c)  使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 2為胺基保護基團。在一些實施例中，P 1為第三丁基二甲基矽基。
在前述製程之一些實施例中，式3a鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式6a化合物：
Figure 02_image025
6a 與肼反應，以形成式7a化合物：
Figure 02_image027
7a；及 (b)  使該式6a化合物與L-酒石酸反應，以形成該式3a鹽。
本揭示案亦提供一種化合物，其為
Figure 02_image029
或其鹽。
在一些實施例中，該化合物或其鹽選自：
Figure 02_image012
及
Figure 02_image032
。
本文提供一種化合物，其為
Figure 02_image034
或其鹽。
本文提供一種化合物，其為
Figure 02_image036
或其鹽。
本文提供一種化合物，其為
Figure 02_image038
或其鹽。
本文提供一種化合物，其為
Figure 02_image040
或其鹽。
本文提供一種化合物，其為
Figure 02_image042
或其鹽。
本文提供一種化合物，其為式2a鹽：
Figure 02_image005
2a 其中X -為相對陰離子，且X -不為Cl -。在一些實施例中，該化合物選自：
Figure 02_image045
(化合物2氯化物鹽酸鹽)、
Figure 02_image047
(化合物2過氯酸鹽)、
Figure 02_image049
(化合物2四氟硼酸鹽)、
Figure 02_image051
(化合物2六氟磷酸鹽)、
Figure 02_image053
(化合物2六氟砷酸鹽)及
Figure 02_image055
(化合物2六氟銻酸鹽)。
在一些實施例中，本揭示案提供式2d鹽：
Figure 02_image045
2d。
在一些實施例中，式2d鹽可以結晶固體形式分離。在一些實施例中，本文提供式2d鹽之結晶形式。在一些實施例中，式2d鹽之結晶形式為形式I。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1中所示之XRPD圖案。形式I可具有實質上如圖2中所繪示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖3中所繪示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。在一些實施例中，形式I具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。在一些實施例中，形式I具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。在一些實施例中，形式I具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。在一些實施例中，形式I具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
在一些實施例中，形式I在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為56℃且最大值在101℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，式2d鹽之結晶形式為形式II。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖5中所繪示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖6中所繪示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式II具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。在一些實施例中，形式II具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。在一些實施例中，形式II具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。在一些實施例中，形式II具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。在一些實施例中，形式II具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
在一些實施例中，形式II在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為47℃且最大值在99℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，本文提供化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式：
Figure 02_image051
(化合物2六氟磷酸鹽)。
在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有實質上如圖7中所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有實質上如圖8中所繪示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有實質上如圖9中所繪示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
在一些實施例中，化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為232℃且最大值在233℃處之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為241℃且最大值在242℃處之第二吸熱峰。
在一些實施例中，式3a鹽之結晶形式之特徵在於具有單斜P21空間群且晶胞式單位(Z)為4之單晶x射線繞射。在一些實施例中，單斜P21空間群具有如下單位晶胞參數：a為約7.68 Å，b為約7.60 Å，c為約13.72 Å，且β為約96.94°。
在一些實施例中，式3a鹽具有大於95%之手性純度。在一些實施例中，式3a鹽具有大於97%之手性純度。在一些實施例中，式3a鹽具有大於99%之手性純度。
在一些實施例中，本文提供製備魯索替尼及其鹽(例如磷酸鹽)之製程。舉例而言，魯索替尼及其磷酸鹽可根據方案1中所示之一或多個步驟來製備。 方案1
Figure 02_image154
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼或其鹽。
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼之鹽。
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼。
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼之醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供根據本文所提供之製程製備的魯索替尼磷酸鹽。
在本說明書中之各個地方，本發明化合物之取代基係以群組或以範圍揭示。本發明明確地意欲包括此等群組及範圍之成員之每一及每個個別亞組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」明確地意欲個別地揭示甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
應進一步了解，為清晰起見，在單獨實施例之背景中闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，本發明為簡便起見而闡述于單一實施例之上下文中之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜亞組合提供。
在一些實施例中，試劑或溶劑組分可由數值提及(例如溶劑組分S1或鹼B1)。該等數值僅用於進一步為後續附屬技術方案提供前置基礎，且因此在一些實施例中可將其去除。
對於變數出現一次以上之本發明化合物而言，每一變數可為獨立地選自定義變數之群之不同部分。舉例而言，倘若結構描述為兩個R基團同時存在於同一化合物上，則該兩個R基團可表示獨立地選自定義R之群之不同部分。在另一實例中，當視情況多重取代基以如下形式指定時：
Figure 02_image156
則應理解，取代基R可在環上出現 p次，且R在每次出現時可為不同部分。應理解，每一R基團可置換連接至環原子之任何氫原子，包括(CH 2) n氫原子中之一個或兩個。此外，在上述實例中，倘若變數Q定義為包括氫，諸如當Q為CH 2、NH等時，則任何浮動取代基(諸如上述實例中之R)可置換Q變數之氫以及環之任何其他不可變組分中之氫。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至12個、1至8個或1至6個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基及諸如此類。在一些實施例中，烷基部分為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或2,4,4-三甲基戊基。在一些實施例中，烷基部分為甲基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，術語「4員至10員雜環烷基醚」係指非芳香族環或環系統，其視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，該環結構具有至少一個氧雜原子環成員及4-10個環成員。術語「雜環烷基」內包括4員、5員、6員及7員單環雜環烷基。4員至10員雜環烷基醚之實例包括四氫呋喃、四氫哌喃、二噁烷及諸如此類。
可根據此項技術中已知之任何適宜方法監測本文所闡述之製程。舉例而言，可藉由諸如核磁共振光譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法或分光光度法(例如UV-可見光)等光譜學手段或藉由諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)等層析法或其他相關技術來監測產物形成。
如本文所用，術語「反應」及「接觸」係如此項技術中所已知來使用，且通常係指使化學試劑置於一起，其方式使得容許該等化學試劑在分子水準上相互作用以達成化學或物理轉變。在一些實施例中，反應涉及兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一或多個當量之第二試劑。本文所闡述製程之反應步驟可在適於製備所鑑別產物之條件下進行一段時間。
本發明之化合物亦包括本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由向本文所揭示之化合物添加醫藥學上可接受之酸或鹼而形成之鹽。如本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指自毒物學角度看可接受用於醫藥學應用中且不與活性成分不利地相互作用之物質。醫藥學上可接受之鹽(包括單鹽及雙鹽)包括(但不限於)源自有機酸及無機酸之彼等鹽，該等有機酸及無機酸為諸如(但不限於)乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柳酸、苯甲酸及類似已知之可接受酸。適宜鹽之列表參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自係以全文引用的方式併入本文中。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及去保護之需要以及適當保護基團之選擇。保護基團之化學可參見(例如) Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley & Sons, 2007，其係以全文引用的方式併入本文中。可根據各種取代基對本文所闡述之保護基團以及形成及裂解方法進行必要調整。
本文所闡述製程之反應可在適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適宜溶劑在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。端視於特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。在一些實施例中，反應可在溶劑不存在下進行，諸如當至少一種試劑為液體或氣體時。
適宜溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及諸如此類。
適宜溶劑可包括醚溶劑，諸如：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、茴香醚、第三丁基甲醚、其混合物及諸如此類。
適宜質子溶劑可包括例如(但不限於)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、第三戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苄基醇、苯酚、甘油、其混合物及諸如此類。
適宜非質子溶劑可包括例如(但不限於)四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁砜、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷醯胺、其混合物及諸如此類。
適宜烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷(例如正庚烷)、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷、萘、其混合物及諸如此類。
超臨界二氧化碳及離子液體亦可用作溶劑。
本文所闡述製程之反應可在熟習此項技術者可容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於(例如)試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如，可能需要在降低之溫度下進行劇烈放熱反應)；及反應動力學(例如，高活化能障壁可能需要升高之溫度)。「升高之溫度」係指室溫(約22℃)以上之溫度。
本文所闡述製程之反應可在空氣中或在惰性氣氛下進行。通常，可使用熟習此項技術者所熟知之空氣敏感性合成技術來進行含有實質上與空氣反應之試劑或產物之反應。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
實例酸可為無機酸或有機酸。無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸(butanoic acid)、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸(butyric acid)、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
實例鹼包括鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀)及鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀)。一些實例強鹼包括(但不限於)氫氧化物、醇鹽、金屬醯胺、金屬氫化物、金屬二烷基醯胺及芳基胺，其中：醇鹽包括甲基氧化物、乙基氧化物及第三丁基氧化物之鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；金屬醯胺包括醯胺鈉、醯胺鉀及醯胺鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰；且金屬二烷基醯胺包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三甲基矽基及環己基取代之醯胺之鈉鹽及鉀鹽。
本發明亦包括本文所闡述化合物之鹽形式。鹽(或鹽形式)之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。通常，鹽形式可藉由使游離鹼或酸與化學計算量或過量之期望成鹽無機或有機酸或鹼在適宜溶劑或各種溶劑組合中反應來製備。適宜鹽之列表參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁，其揭示內容在此係以全文引用的方式併入。
在根據本文所闡述之製程進行化合物製備時，可使用常用分離及純化操作，諸如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、再結晶、層析及諸如此類，以分離期望產物。
在一些實施例中，本發明之化合物及其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。分離化合物及其鹽之方法係此項技術中之常規方法。
在一些實施例中，魯索替尼、用於製備魯索替尼試劑之中間體及其鹽可包括該物質之無水形式及該物質之溶劑化/水合形式二者。同一物質之不同形式具有與(例如)吸濕性、溶解性、穩定性及諸如此類相關之不同體性質。熔點較高之形式通常具有良好的熱力學穩定性，其有利於延長藥物調配物(包含固體形式)之儲放壽命。熔點較低之形式通常在熱力學上較不穩定，但有利之處在於其具有增加之水溶性，此轉化為增加之藥物生物利用度。吸濕性較弱之形式因其對熱及濕度之穩定性以及在長期儲存期間之抗降解性而係合意的。
在一些實施例中，化合物1之固體形式、用於製備化合物1之中間體及其鹽係結晶的。在一些實施例中，本文所提供之化合物1鹽(例如化合物1磷酸鹽)係結晶的。如本文所用，「結晶」或「結晶形式」欲指結晶物質之某一晶格構形。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於每一結晶形式所特有之不同物理性質。在一些情況中，不同晶格構形具有不同水含量或溶劑含量。
可藉由固態表徵方法鑑別不同的固體形式及其鹽形式，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)。其他表徵方法諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)、固態NMR及諸如此類進一步有助於鑑別形式且有助於測定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖案通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可有很大變化，此尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、所用各種濾波器、樣品安裝程序及所採用之特定儀器。在一些情況中，端視於儀器之類型或設置而定，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約4%之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配(諸如本文所報告之彼等峰分配可變化+/-約0.2°(2-θ))，且如本文在XRPD之背景中所用之術語「實質上」及「約」意欲涵蓋上文所提及之變化。
同理，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可端視於儀器、特定設置、樣品製備等而變化約±3℃。因此，本文所報告之具有「實質上」如任一附圖中所示之DSC溫度記錄圖之結晶形式應理解為囊括此變化。
通常，術語「約」意指± 10%。在一些實施例中，術語「約」意指± 5%。
在一些實施例中，固體形式及鹽形式實質上經分離。「實質上經分離」意指固體形式、鹽形式或其結晶形式與形成或偵測到該固體形式、鹽形式或其結晶形式之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含固體形式及鹽形式之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%重量或至少約99重量%之固體形式及鹽形式之組合物。分離固體形式及其鹽形式之方法係此項技術中之常規方法。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽形式可與其他物質(諸如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽、材料、組合物及/或劑型。
本文所闡述之成鹽反應可在熟習此項技術者可容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於(例如)試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如，可能需要在降低之溫度下進行劇烈放熱反應)；及反應動力學(例如，高活化能障壁可能需要升高之溫度)。
如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本文所闡述之保護基團(例如P 1P 2)包括(但不限於) Wuts及Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons: New Jersey，第696-887頁(且特定而言第872-887頁) (2007)中所描述之胺保護基團，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。如本文所闡述之保護基團之實例包括CH 2OC(=O)C(CH 3) 3、CH 2OCH 2CH 2Si(CH 3) 3、苄基氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯基磺醯基)乙氧基羰基(Tsc)、第三丁氧基羰基(BOC)、1-金剛烷基氧基羰基(Adoc)、2-金剛烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、環己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺醯基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、第三丁氧基甲基(Bum)、苄基氧基甲基(BOM)、2-四氫哌喃基(THP)、三(C 1-4烷基)矽基(例如三(異丙基)矽基或第三丁基二甲基矽基)、1,1-二乙氧基甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、N-新戊醯基氧基甲基(POM)、對硝基苯基磺醯基、對甲苯磺醯基、苯基磺醯基、甲烷磺醯基及諸如此類。在一些實施例中，保護基團為三(C 1-4烷基)矽基(例如三(異丙基)矽基或第三丁基二甲基矽基)。在一些實施例中，保護基團為第三丁基二甲基矽基。在一些實施例中，保護基團為對甲苯磺醯基。
在一些實施例中，本文所呈現化合物(產物或合成中間體)之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，在一些實施例中，本文所呈現化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(例如C 1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個或1-8個氘原子。
在一些實施例中，魯索替尼或其鹽之一或多個氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，魯索替尼或其鹽之環戊基環之CH 2基團經CD 2基團置換。
在一些實施例中，式3化合物或其鹽之一或多個氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，式3化合物或其鹽之環戊基環之CH 2基團經CD 2基團置換。
在一些實施例中，式3a鹽之一或多個氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，式3a鹽之環戊基環之CH 2基團經CD 2基團置換。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。 實例
根據下文方案製備(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(化合物1)及其磷酸鹽。 方案2
Figure 02_image158
注意，當化合物2a為氯化物鹽時，其可以化合物2氯化物(化合物2c)或化合物2氯化物鹽酸鹽(化合物2d)形式分離：
Figure 02_image160
(2c)
Figure 02_image162
(2d)。
如以下實例中所闡述，藉由LCMS，針對化合物2a獲得約 m/e244之MS數據，此意味著偵測到不含陰離子之化合物2。 實施例
1.    一種製備魯索替尼或其鹽之製程，其包括： 使式3化合物或其鹽：
Figure 02_image003
3， 與為式2a鹽或其鹽或式2b化合物之試劑反應：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
2a                                     2b 其中X -為相對陰離子。
2.    如實施例1之製程，其中該式3化合物或其鹽係該式3化合物之手性鹽。
3.    如實施例2之製程，其中該手性鹽係藉由使該式3化合物與選自以下之酸之光學活性形式反應來製備：苦杏仁酸、2-氯苦杏仁酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、3-溴樟腦-8-磺酸、3-溴樟腦-10-磺酸、10-樟腦磺酸、二苯甲醯基酒石酸、二-對甲苯甲醯基酒石酸、2-胺基-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸及2-丙烯醯胺-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸。
4.    如實施例2之製程，其中該手性鹽係該式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽。
5.    如實施例2之製程，其中該式3化合物或其鹽具有式3a：
Figure 02_image012
3a。
6.    如實施例1至6中之任一實施例之製程，其中相對於該式3化合物或其鹽，使用約1至約1.5莫耳當量之該試劑。
7.    如實施例1至6中之任一實施例之製程，其中該試劑與該式3化合物或其鹽之該反應係在溶劑組分S1中進行。
8.    如實施例7之製程，其中該溶劑組分S1包含水。
9.    如實施例7之製程，其中該溶劑組分S1包含醇。
10.  如實施例7之製程，其中該溶劑組分S1包含乙醇。
11.  如實施例7或8之製程，其中該溶劑組分S1包含二甲基甲醯胺。
12.  如實施例7或8之製程，其中該溶劑組分S1包含水、醇或其組合。
13.  如實施例1至12中之任一實施例之製程，其中該試劑係該式2a鹽或式2b化合物。
14.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中該試劑係該式2a鹽。
15.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -選自Cl -、Br -、I -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。
16.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -選自Cl -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。
17.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為BF 4 -。
18.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為PF 6 -。
19.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為AsF 6 -。
20.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為SbF 6 -。
21.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為ClO 4 -。
22.  如實施例1至13中之任一實施例之製程，其中X -為Cl -。
23.  如實施例1至12中之任一實施例之製程，其中該試劑係該式2a鹽之鹽酸鹽，其中X -為Cl -。
24.  如實施例1至12中之任一實施例之製程，其中該試劑係該式2b化合物。
25.  如實施例1至24中之任一實施例之製程，其中該式2b化合物係藉由包括使該式2a鹽與鹼B1反應之製程來製備。
26.  如實施例25之製程，其中該式2a鹽與該鹼B1之該反應係在包含水之溶劑組分S2中進行。
27.  如實施例25或26之製程，其中該鹼B1為強鹼。
28.  如實施例25至27中之任一實施例之製程，其中該鹼B1為氫氧化物。
29.  如實施例25至28中之任一實施例之製程，其中該鹼B1為鹼金屬氫氧化物。
30.  如實施例25至29中之任一實施例之製程，其中該鹼B1為氫氧化鈉。
31.  如實施例25至30中之任一實施例之製程，其中相對於該式2a鹽或其鹽，使用約10至約15莫耳當量之該鹼B1。
32.  如實施例25至30中之任一實施例之製程，其中相對於該式2a鹽或其鹽，使用約12莫耳當量之該鹼B1。
33.  如實施例25至32中之任一實施例之製程，其中該式2a鹽與該鹼B1之該反應係在約-10℃至約60℃之溫度下進行。
34.  如實施例1至33中之任一實施例之製程，其中該式2a鹽或該式2b化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式1a化合物或其鹽：
Figure 02_image001
1a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
35.  如實施例1至33中之任一實施例之製程，其中該式2a鹽或該式2b化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式5a化合物或其鹽：
Figure 02_image066
5a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
36.  如實施例35之製程，其中該式5a化合物或其鹽為鹽。
37.  如實施例35或36之製程，其中該式5a化合物或其鹽為鈉鹽。
38.  如實施例34至37中之任一實施例之製程，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應產生式2c化合物：
Figure 02_image009
2c。
39.  如實施例38之製程，其中在與維爾斯邁爾試劑之該反應後，使該式2c化合物與式M +X -鹽反應，其中M +為相對陽離子。
40.  如實施例34至39中之任一實施例之製程，其中該維爾斯邁爾試劑係藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之製程來製備。
41.  如實施例40之製程，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。
42.  如實施例40之製程，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷及三光氣。
43.  如實施例40之製程，其中該氯化劑為草醯氯。
44.  如實施例40之製程，其中該氯化劑為三氯一氧化磷。
45.  如實施例40之製程，其中該氯化劑為三光氣。
46.  如實施例40至45中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約5莫耳當量之該氯化劑。
47.  如實施例40至45中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約4莫耳當量之該氯化劑。
48.  如實施例40至45中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約1至約3莫耳當量之該氯化劑。
49.  如實施例34至48中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約25莫耳當量之二甲基甲醯胺。
50.  如實施例34至48中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約20莫耳當量之二甲基甲醯胺。
51.  如實施例34至48中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約10至約15莫耳當量之二甲基甲醯胺。
52.  如實施例34至48中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約11至約14莫耳當量之二甲基甲醯胺。
53.  如實施例34至48中之任一實施例之製程，其中相對於該式1a或5a之化合物或其鹽，使用約11至約13莫耳當量之二甲基甲醯胺。
54.  如實施例34至53中之任一實施例之製程，其中該維爾斯邁爾試劑之製備係在溶劑組分S3中進行。
55.  如實施例54之製程，其中該溶劑組分S3包含有機溶劑。
56.  如實施例54或55之製程，其中該溶劑組分S3包含極性非質子溶劑。
57.  如實施例54至56中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S3包含乙腈、二甲基甲醯胺或其組合。
58.  如實施例34至57中之任一實施例之製程，其中該維爾斯邁爾試劑係在介於約-10℃至約60℃之間的溫度下製備。
59.  如實施例34至57中之任一實施例之製程，其中該維爾斯邁爾試劑係在介於約-10℃至約30℃之間的溫度下製備。
60.  如實施例34至57中之任一實施例之製程，其中該維爾斯邁爾試劑係在介於約室溫至約60℃之間的溫度下製備。
61.  如實施例34至60中之任一實施例之製程，其中該式1a或5a之化合物或其鹽與該維爾斯邁爾試劑之該反應係在約40℃至約100℃之溫度下進行。
62.  如實施例34至60中之任一實施例之製程，其中該式1a或5a之化合物或其鹽與該維爾斯邁爾試劑之該反應係在約70℃至約100℃之溫度下進行。
63.  如實施例34至60中之任一實施例之製程，其中該式1a或5a之化合物或其鹽與該維爾斯邁爾試劑之該反應係在約40℃至約60℃之溫度下進行。
64.  如實施例34至63中之任一實施例之製程，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應之產物具有式2d：
Figure 02_image014
2d。
65.  如實施例1至64中之任一實施例之製程，其中該式2a鹽係藉由包括以下之製程來形成：
使式2c鹽：
Figure 02_image009
2c， 與式M +X -鹽反應，其中： M +為相對陽離子；且 X -為除Cl -以外之相對陰離子。
66.  如實施例65之製程，其中M +為鹼金屬相對陽離子。
67.  如實施例65之製程，其中M +為Li +、Na +或K +。
68.  如實施例65之製程，其中M +為Na +。
69.  如實施例65至68中之任一實施例之製程，其中X -選自Br -、I -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。
70.  如實施例38至69中之任一實施例之製程，其中該式2c鹽係藉由包括以下之製程來產生： 使式2d鹽：
Figure 02_image014
2d 與鹼反應。
71.  如實施例1至14、24及70中之任一實施例之製程，其中該式2b化合物係藉由包括使式2d鹽與鹼B2反應之製程來製備。
72.  如實施例71之製程，其中(i)該式2d鹽與鹼B2之該反應及(ii)該式2a鹽與該式3化合物之該反應係在單罐中進行。
73.  如實施例71或72之製程，其中該式2d鹽與鹼B2之該反應係在包含水之溶劑組分中進行。
74.  如實施例71至73中之任一實施例之製程，其中該鹼B2為強鹼。
75.  如實施例71至74中之任一實施例之製程，其中該鹼B2為氫氧化物鹼。
76.  如實施例71至75中之任一實施例之製程，其中該鹼B2為鹼金屬氫氧化物。
77.  如實施例71至76中之任一實施例之製程，其中該鹼B2為氫氧化鈉。
78.  如實施例71至77中之任一實施例之製程，其中該式2d鹽與鹼B2之該反應係在約-10℃至約15℃之溫度下進行。
79.  如實施例34之製程，其中該式1a化合物或其鹽為鹽酸鹽。
80.  如實施例34或79之製程，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式1aP化合物去保護：
Figure 02_image018
1aP 其中P 1為胺基保護基團。
81.  如實施例80之製程，其中P 1選自(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。
82.  如實施例81之製程，其中R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。
83.  如實施例80至82中之任一實施例之製程，其中P 1為第三丁基二甲基矽基。
84.  如實施例80至83中之任一實施例之製程，其中藉由使該式1aP化合物與鹼B3反應來進行該去保護。
85.  如實施例84之製程，其中該鹼B3為氫氧化物鹼。
86.  如實施例84或85之製程，其中該鹼B3為氫氧化銨。
87.  如實施例80至86中之任一實施例之製程，其中該去保護係在溶劑組分S4中進行。
88.  如實施例87之製程，其中該溶劑組分S4包含極性質子溶劑。
89.  如實施例87或88之製程，其中該溶劑組分S4包含醇。
90.  如實施例87至89中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S4包含式C 1-6烷基-OH。
91.  如實施例87至90中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S4包含甲醇。
92.  如實施例80至91中之任一實施例之製程，其中該式1aP化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式2P化合物：
Figure 02_image016
2P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應， 其中P 1為胺基保護基團。
93.  如實施例92之製程，其中該觸媒為鐵觸媒。
94.  如實施例92或93之製程，其中該鐵觸媒為乙醯基丙酮酸鐵(III)。
95.  如實施例92至94中之任一實施例之製程，其中相對於該式2P化合物，使用約1至約2莫耳當量之MeMgCl。
96.  如實施例92至95中之任一實施例之製程，其中相對於該式2P化合物，使用約1%至約10%莫耳當量之該觸媒。
97.  如實施例92至96中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物與MeMgCl之該反應係在溶劑組分S5中進行。
98.  如實施例97之製程，其中該溶劑組分S5包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
99.  如實施例97或98之製程，其中該溶劑組分S5包含四氫呋喃。
100.      如實施例92至99中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物與MeMgCl之該反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
101.      如實施例91至100中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物係藉由包括以下之製程來製備： 保護式12a化合物：
Figure 02_image073
12a 以形成該式2P化合物。
102.      如實施例101之製程，其中該保護包含使該式12a化合物與鹼金屬氫化物及P 1-Y反應，其中Y為鹵基。
103.      如實施例102之製程，其中P 1-Y為(R 1) 3Si-Y，其中Y為鹵基且R 1為C 1-6烷基。
104.      如實施例103之製程，其中P 1為(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。
105.      如實施例102及103之製程，其中R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。
106.      如實施例102至105中之任一實施例之製程，其中P 1為第三丁基二甲基矽基。
107.      如實施例102至106中之任一實施例之製程，其中該鹼金屬氫化物為氫化鈉。
108.      如實施例102至107中之任一實施例之製程，其中相對於該式12a化合物，使用約1至約2莫耳當量之該鹼金屬氫化物。
109.      如實施例102至108中之任一實施例之製程，其中相對於該式12a化合物，使用約1至約2莫耳當量之P 1-Y。
110.      如實施例102至109中之任一實施例之製程，其中該式12a化合物與該鹼金屬氫化物及P 1-Y之該反應係在約-10℃至約20℃之溫度下進行。
111.      如實施例102至110中之任一實施例之製程，其中該式12a化合物與該鹼金屬氫化物及P 1-Y之該反應係在溶劑組分S6中進行，其中該溶劑組分S6包含有機溶劑。
112.      如實施例111之製程，其中該溶劑組分S6包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
113.      如實施例111或112之製程，其中該溶劑組分S6包含四氫呋喃。
114.      如實施例34及79至113中之任一實施例之製程，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式23P化合物還原：
Figure 02_image022
23P 其中P 2為胺基保護基團。
115.      如實施例114之製程，其中該式23P化合物之該還原係藉由包括使該式23P化合物與氫氣在觸媒存在下反應之製程來完成。
116.      如實施例115之製程，其中該觸媒為碳載Pd 0。
117.      如實施例115或116之製程，其中該觸媒相對於該式23P化合物之量為約5重量%至約15重量%。
118.      如實施例115至117中之任一實施例之製程，其中該式23P化合物與氫氣及該觸媒之該反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。
119.      如實施例115至118中之任一實施例之製程，其中該式23aP化合物與氫氣及該觸媒之該反應係在溶劑組分S7中進行。
120.      如實施例119之製程，其中該溶劑組分S7包含極性質子溶劑。
121.      如實施例119或120之製程，其中該溶劑組分S7包含醇。
122.      如實施例119至121中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S7包含式C 1-6烷基-OH。
123.      如實施例119至122中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S7包含甲醇。
124.      如實施例114至123中之任一實施例之製程，其中該式23P化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式22P化合物：
Figure 02_image020
22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應， 其中P 2為胺基保護基團。
125.      如實施例124之製程，其中該觸媒為鐵觸媒。
126.      如實施例125之製程，其中該鐵觸媒為乙醯基丙酮酸鐵(III)。
127.      如實施例124至126中之任一實施例之製程，其中相對於該式22P化合物，使用約1至約2莫耳當量之MeMgCl。
128.      如實施例124至127中之任一實施例之製程，其中相對於該式22P化合物，使用約1%至約10%莫耳當量之該觸媒。
129.      如實施例124至128中之任一實施例之製程，其中該式22P化合物與MeMgCl之該反應係在溶劑組分S8中進行。
130.      如實施例129之製程，其中該溶劑組分S8包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
131.      如實施例129或130之製程，其中該溶劑組分S8包含四氫呋喃。
132.      如實施例124至131中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物與MeMgCl之該反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
133.      如實施例124至132中之任一實施例之製程，其中該式22P化合物係藉由包括以下之製程來製備： 保護式22a化合物：
Figure 02_image077
22a， 以形成該式22P化合物。
134.      如實施例133之製程，其中該保護包含使該式22a化合物與鹼金屬氫化物及P 2-Y反應，其中Y為鹵基。
135.      如實施例134之製程，其中P 2為(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。
136.      如實施例135之製程，其中R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。
137.      如實施例134至136中之任一實施例之製程，其中P 2為第三丁基二甲基矽基。
138.      如實施例134至137中之任一實施例之製程，其中該鹼金屬氫化物為氫化鈉。
139.      如實施例134至138中之任一實施例之製程，其中相對於該式22a化合物，使用約1至約2莫耳當量之該鹼金屬氫化物。
140.      如實施例134至139中之任一實施例之製程，其中相對於該式22a化合物，使用約1至約2莫耳當量之P 2-Y。
141.      如實施例134至140中之任一實施例之製程，其中該式22a化合物與該鹼金屬氫化物及P 2-Y之該反應係在約-10℃至約20℃之溫度下進行。
142.      如實施例134至141中之任一實施例之製程，其中該式22a化合物與該鹼金屬氫化物及P 2-Y之該反應係在溶劑組分S9中進行，其中該溶劑組分S9包含有機溶劑。
143.      如實施例142之製程，其中該溶劑組分S9包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
144.      如實施例142或143之製程，其中該溶劑組分S9包含四氫呋喃。
145.      如實施例34及79至113中之任一實施例之製程，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式18a化合物：
Figure 02_image079
18a 與酸A1反應，以形成該式1a化合物。
146.      如實施例145之製程，其中該酸A1為強酸。
147.      如實施例145或146之製程，其中該酸A1為鹽酸。
148.      如實施例145至147中之任一實施例之製程，其中該式18a化合物與該酸A1之該反應係在溶劑組分S10中進行，其中該溶劑組分S10包含極性質子溶劑。
149.      如實施例148之製程，其中該溶劑組分S10包含醇。
150.      如實施例148或149之製程，其中該溶劑組分S10包含式C 1-6烷基-OH。
151.      如實施例148至150中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S10包含異丙醇。
152.      如實施例148至151中之任一實施例之製程，其中該式18a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式17a化合物：
Figure 02_image081
17a 與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯反應，以形成該式17a化合物。
153.      如實施例152之製程，其中相對於該式17a化合物，使用約10至約15莫耳當量之乙酸甲脒。
154.      如實施例152或153之製程，其中相對於該式17a化合物，使用約6至約10莫耳當量之原甲酸三乙酯。
155.      如實施例152至154中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯之該反應係在約100℃至約150℃之溫度下進行。
156.      如實施例152至155中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯之該反應係在溶劑組分S11中進行，其中該溶劑組分S11包含極性質子溶劑。
157.      如實施例156之製程，其中該溶劑組分S11包含醇。
158.      如實施例156或157之製程，其中該溶劑組分S11包含式C 1-6烷基-OH。
159.      如實施例156至158中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S11包含1-丁醇。
160.      如實施例152至159中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式20a化合物：
Figure 02_image083
20a 與式21a化合物反應：
Figure 02_image085
21a 以形成該式17a化合物。
161.      如實施例160之製程，其中相對於該式20a化合物，使用約0.4至約1莫耳當量之該式21a化合物。
162.      如實施例160或161之製程，其中該式20a化合物與該式21a化合物之該反應係在室溫下進行。
163.      如實施例160至162中之任一實施例之製程，其中該式20a化合物與該式21a化合物之該反應係在溶劑組分S12中進行，其中該溶劑組分S12包含極性非質子溶劑。
164.      如實施例163之製程，其中該溶劑組分S12包含二甲基甲醯胺。
165.      如實施例160至164中之任一實施例之製程，其中該式20a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式19a化合物：
Figure 02_image087
19a 與溴-1,1-二甲氧基乙烷及鹼B4反應，以形成該式20a化合物。
166.      如實施例165之製程，其中該鹼B4為鹼金屬碳酸鹽。
167.      如實施例165或166之製程，其中該鹼B4為碳酸銫。
168.      如實施例165至167中之任一實施例之製程，其中相對於該式19a化合物，使用約1至約2莫耳當量之該鹼B4。
169.      如實施例165至168中之任一實施例之製程，其中相對於該式19a化合物，使用約1至約2莫耳當量之溴-1,1-二甲氧基乙烷。
170.      如實施例165至169中之任一實施例之製程，其中該式19a化合物與溴-1,1-二甲氧基乙烷之該反應係在約70℃至約100℃之溫度下進行。
171.      如實施例165至170中之任一實施例之製程，其中該式19a化合物與溴-1,1-二甲氧基乙烷之該反應係在溶劑組分S13中進行，其中該溶劑組分S13包含極性非質子溶劑。
172.      如實施例171之製程，其中該溶劑組分S13為二甲基甲醯胺。
173.      如實施例152至159中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式16a化合物：
Figure 02_image089
16a 與乙酸乙酯及鹼B5反應，以形成該式17a化合物。
174.      如實施例173之製程，其中該鹼B5為鹼金屬醇鹽。
175.      如實施例173或174之製程，其中該鹼B5為第三丁醇鉀。
176.      如實施例173至175中之任一實施例之製程，其中相對於該式16a化合物，使用約1至約3莫耳當量之該鹼B5。
177.      如實施例173至176中之任一實施例之製程，其中相對於該式16a化合物，使用約1至約2莫耳當量之乙酸乙酯。
178.      如實施例172至177中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物與乙酸乙酯及鹼B5之該反應係在室溫下進行。
179.      如實施例172至178中之任一實施例之製程，其中該式17a化合物與乙酸乙酯及鹼B5之該反應係在溶劑組分S14中進行，其中該溶劑組分S14包含有機溶劑。
180.      如實施例179之製程，其中該溶劑組分S14包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
181.      如實施例179或180之製程，其中該溶劑組分S14包含四氫呋喃。
182.      如實施例35至79中之任一實施例之製程，其中該式5a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式27a化合物：
Figure 02_image091
27a 於水中在鹼B6存在下水解。
183.      如實施例182之製程，其中該鹼B6為鹼金屬氫氧化物。
184.      如實施例182或183之製程，其中該鹼B6為氫氧化鈉。
185.      如實施例182至184中之任一實施例之製程，其中相對於該式27a化合物，使用約1至約2莫耳當量之該鹼B6。
186.      如實施例182至185中之任一實施例之製程，其中該式27a化合物之該水解係在室溫下進行。
187.      如實施例182至186中之任一實施例之製程，其中該式27a化合物之該水解係在溶劑組分S15中進行，其中該溶劑組分S15包含有機溶劑。
188.      如實施例187之製程，其中該溶劑組分S15包含四氫呋喃、丙酮或其組合。
189.      如實施例182至188中之任一實施例之製程，其中該式5a化合物或其鹽係該式5a化合物之鈉鹽。
190.      如實施例182至188中之任一實施例之製程，其中該式5a化合物或其鹽係該式5a化合物。
191.      如實施例190之製程，其中該式5a化合物係藉由包括使該式5a化合物之鈉鹽與強酸A2反應之製程來製備。
192.      如實施例191之製程，其中該強酸A2為鹽酸。
193.      如實施例191或192之製程，其中(a)該式5a化合物之鈉鹽與強酸A2之該反應及(b)該式27a化合物之鈉鹽之該水解係在單罐中進行。
194.      如實施例182至193中之任一實施例之製程，其中該式27a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式26P化合物：
Figure 02_image184
26P 與強酸A3反應，其中P 1為胺基保護基團。
195.      如實施例194之製程，其中P 1為對甲苯磺醯基。
196.      如實施例194或195之製程，其中A3為鹽酸。
197.      如實施例194至196中之任一實施例之製程，其中該式26P化合物與強酸A3之該反應係在室溫下進行。
198.      如實施例194至197中之任一實施例之製程，其中該式26P化合物與強酸A3之該反應係在溶劑組分S16中進行。
199.      如實施例194至198中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S16包含式C 1-6烷基-OH。
200.      如實施例199之製程，其中該溶劑組分S16包含乙醇。
201.      如實施例194至200中之任一實施例之製程，其中該式26P化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式25P化合物：
Figure 02_image095
25P 與鹼金屬醇鹽B8反應，以形成該式26P化合物，其中P 1為胺基保護基團。
202.      如實施例201之製程，其中相對於該式25P化合物，使用約0.1莫耳當量之鹼金屬醇鹽B8。
203.      如實施例201或202之製程，其中該式25P化合物與鹼金屬醇鹽B8之該反應係在室溫下進行。
204.      如實施例201至202中之任一實施例之製程，其中該式25P化合物與鹼金屬醇鹽B8之該反應係在溶劑組分S17中進行，其中該溶劑組分S17包含極性質子溶劑。
205.      如實施例201至202中之任一實施例之製程，其中該鹼金屬醇鹽B8為乙醇鈉。
206.      如實施例204或205之製程，其中該溶劑組分S17包含醇。
207.      如實施例204至206中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S17包含式C 1-6烷基-OH。
208.      如實施例204至207中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S17包含乙醇。
209.      如實施例182至193中之任一實施例之製程，其中該式27a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式25P化合物：
Figure 02_image187
25P 與鹼金屬醇鹽B9反應，以形成該式27a化合物。
210.      如實施例209之製程，其中相對於該式25P化合物，使用約1至約2莫耳當量之鹼金屬醇鹽B9。
211.      如實施例209之製程，其中相對於該式25P化合物，使用約1莫耳當量之鹼金屬醇鹽B9。
212.      如實施例209至211中之任一實施例之製程，其中該式25P化合物與鹼金屬醇鹽B9之該反應係在約50℃至約80℃之溫度下進行。
213.      如實施例209至212中之任一實施例之製程，其中該式25P化合物與鹼金屬醇鹽B9之該反應係在溶劑組分S18中進行，其中該溶劑組分S18包含式C 1-6烷基-OH。
214.      如實施例213之製程，其中該溶劑組分S18包含乙醇。
215.      如實施例201至214中之任一實施例之製程，其中該式25P化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式2P化合物：
Figure 02_image188
2P 與丙二酸二乙酯及鹼B10反應，其中P 1為胺基保護基團。
216.      如實施例215之製程，其中該鹼B10為鹼金屬碳酸鹽。
217.      如實施例215或216之製程，其中該鹼B10為碳酸銫。
218.      如實施例215至217中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物與鹼B10之該反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。
219.      如實施例215至218中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物與鹼B10之該反應係在溶劑組分S19中進行，其中該溶劑組分S19包含極性非質子溶劑。
220.      如實施例219之製程，其中該溶劑組分S19包含二甲基甲醯胺。
221.      如實施例215至220中之任一實施例之製程，其中該式2P化合物係藉由包括保護式12a化合物以形成該式2P化合物之製程來製備。
222.      如實施例221之製程，其中該保護包含使該式12a化合物與鹼B11及P 1-Y反應，其中Y為鹵基。
223.      如實施例222之製程，其中P 1為對甲苯磺醯基。
224.      如實施例222或223之製程，其中該鹼B11為鹼金屬氫氧化物。
225.      如實施例222至224中之任一實施例之製程，其中該鹼B11為氫氧化鈉。
226.      如實施例222至225中之任一實施例之製程，其中包含使該式12a化合物與鹼B11反應之該保護係在溶劑組分S20中進行，其中該溶劑組分S20包含極性非質子溶劑。
227.      如實施例226之製程，其中該溶劑組分S20包含丙酮。
228.      如實施例101至113及221至227中之任一實施例之製程，其中該式12a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式11a化合物或其鹽：
Figure 02_image100
11a 與強酸A4反應。
229.      如實施例228之製程，其中該強酸A4為鹽酸。
230.      如實施例228或229之製程，其中該式11a化合物或其鹽與強酸A4之該反應係在溶劑組分S21中進行，其中該溶劑組分S21包含極性非質子溶劑。
231.      如實施例230之製程，其中該溶劑組分S21包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
232.      如實施例230或231之製程，其中該溶劑組分S21包含四氫呋喃。
233.      如實施例228至232中之任一實施例之製程，其中該式11a化合物或其鹽與強酸A4之該反應係在四氫呋喃之回流溫度下進行。
234.      如實施例228至233中之任一實施例之製程，其中該式11a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式10a化合物或其鹽：
Figure 02_image102
10a 與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12反應。
235.      如實施例234之製程，其中該鹼B12為鹼金屬醇鹽。
236.      如實施例234或235之製程，其中該鹼B12為第三丁醇鉀。
237.      如實施例234至236中之任一實施例之製程，其中該式11a化合物或其鹽與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12之該反應係在約10℃至約30℃之溫度下進行。
238.      如實施例234至237中之任一實施例之製程，其中該式11a化合物或其鹽與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼B12之該反應係在溶劑組分S22中進行，其中該溶劑組分S22包含極性非質子溶劑。
239.      如實施例238之製程，其中該溶劑組分S22包含二-C 1-6烷基醚或4員至10員雜環烷基醚。
240.      如實施例238或239之製程，其中該溶劑組分S22包含四氫呋喃。
241.      如實施例238至240中之任一實施例之製程，其中該式10a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使式9a化合物：
Figure 02_image104
9a 與氨反應。
242.      如實施例241之製程，其中該式9a化合物與氨之該反應係在約40℃至約70℃之溫度下進行。
243.      如實施例241或242之製程，其中該式9a化合物與氨之該反應係在溶劑組分S23中進行，其中該溶劑組分S23包含有機溶劑。
244.      如實施例243之製程，其中該溶劑組分S23包含甲苯。
245.      如實施例241至244中之任一實施例之製程，其中該式9a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式8a化合物：
Figure 02_image106
8a 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
246.      如實施例245之製程，其中該維爾斯邁爾試劑係藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之製程來製備。
247.      如實施例246之製程，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。
248.      如實施例246或247之製程，其中該氯化劑為三氯一氧化磷。
249.      如實施例101至113及221至237中之任一實施例之製程，其中該式12a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式15a化合物：
Figure 02_image108
15a 與氯化劑反應。
250.      如實施例249之製程，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷、三光氣、亞硫醯氯、硫醯氯及五氯化磷。
251.      如實施例249或250之製程，其中該氯化劑為三氯一氧化磷。
252.      如實施例249至251中之任一實施例之製程，其中該式15a化合物與氯化劑之該反應係在約50℃至約100℃之溫度下進行。
253.      如實施例249至252中之任一實施例之製程，其中該式15a化合物與氨之該反應係在溶劑組分S24中進行，其中該溶劑組分S24包含有機溶劑。
254.      如實施例253之製程，其中該溶劑組分S24包含甲苯。
255.      如實施例249至254中之任一實施例之製程，其中該式15a化合物係藉由包括以下之製程來製備： (i)   使式14a化合物：
Figure 02_image110
14a 與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物反應，以生成式14aa化合物：
Figure 02_image112
14aa；及 (ii)  使該式14aa化合物與強酸A4反應。
256.      如實施例255之製程，其中該鹼金屬氫氧化物為乙醇鈉。
257.      如實施例255或256之製程，其中該式14a化合物與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物之該反應係在約50℃至約100℃之溫度下進行。
258.      如實施例255至257中之任一實施例之製程，其中該式14a化合物與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物之該反應係在溶劑組分S25中進行，其中該溶劑組分S25包含極性質子溶劑。
259.      如實施例258之製程，其中該溶劑組分S25包含醇。
260.      如實施例258或259之製程，其中該溶劑組分S25包含式C 1-6烷基-OH。
261.      如實施例258至260中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S25包含乙醇。
262.      如實施例258至261中之任一實施例之製程，其中該強酸A4為鹽酸。
263.      如實施例258至262中之任一實施例之製程，其中該式14a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式13a化合物：
Figure 02_image114
13a 與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉反應。
264.      如實施例263之製程，其中該式13a化合物與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉之該反應係在約80℃至約100℃之溫度下進行。
265.      如實施例263或264之製程，其中該式13a化合物與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉之該反應係在溶劑組分S26中進行，其中該溶劑組分S26包含極性非質子溶劑。
266.      如實施例265之製程，其中該溶劑組分S26包含二甲亞碸。
267.      如實施例1至266中之任一實施例之製程，其中該式3a化合物或其鹽係該式3化合物之L-酒石酸鹽。
268.      如實施例267之製程，其中該式3之L-酒石酸鹽係藉由包括以下之製程來製備： 使化合物7a：
Figure 02_image027
7a 與L-酒石酸反應。
269.      如實施例268之製程，其中相對於該式7a化合物，使用約1莫耳當量之L-酒石酸。
270.      如實施例268或269之製程，其中該式7a化合物與L-酒石酸之該反應係在溶劑組分S27中進行。
271.      如實施例270之製程，其中該溶劑組分S27包含水及有機溶劑。
272.      如實施例270或271之製程，其中該溶劑組分S27包含約1:1 (v)之水:有機溶劑。
273.      如實施例270至272中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S27包含極性非質子溶劑。
274.      如實施例270至273中之任一實施例之製程，其中該溶劑組分S27包含乙腈。
275.      如實施例268至274中之任一實施例之製程，其中該式7a化合物與L-酒石酸之該反應係在約20℃至約30℃之溫度下進行。
276.      如實施例268至275中之任一實施例之製程，其中該式7a化合物與L-酒石酸之該反應進一步包含用該式3a鹽加晶種。
277.      如實施例268至276中之任一實施例之製程，其中該式7a化合物係藉由包括以下之製程來製備： 使式6a化合物：
Figure 02_image025
6a 與肼反應。
278.      如實施例277之製程，其中相對於化合物6a，使用約2至約3當量之肼。
279.      如實施例278之製程，其中該肼為水合肼。
280.      如實施例278或279之製程，其中該式6a化合物與肼之該反應係在約-10℃至約30℃之溫度下進行。
281.      如實施例1至280中之任一實施例之製程，其中魯索替尼之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
282.      如實施例281之製程，其中魯索替尼磷酸鹽係藉由包括使魯索替尼與磷酸反應之製程來製備。
283.      如實施例282之製程，其中相對於魯索替尼，使用約1至約2莫耳當量之磷酸。
284.      如實施例282或283之製程，其中魯索替尼與磷酸之該反應係在約20℃至約50℃之溫度下進行。
285.      如實施例282至284中之任一實施例之製程，其中該磷酸為磷酸水溶液。
286.      如實施例281至285中之任一實施例之製程，其中魯索替尼磷酸鹽係藉由包括以下之製程來純化： (i)      向魯索替尼磷酸鹽添加第一溶劑組分以生成第一溶液； (ii)     濃縮該第一溶液以生成第二溶液； (iii)    向該第二溶液中添加第二溶劑組分以生成第三溶液； (iv)    向該第三溶液中添加第三溶劑以生成第四溶液； (v)     濃縮該第四溶液以生成第五溶液；及 (vi)    自該第五溶液中分離魯索替尼磷酸鹽。
287.      如實施例286之製程，其中該第一溶劑組分包含C 1-6烷基-OH。
288.      如實施例286或287之製程，其中該第一溶劑組分包含甲醇。
289.      如實施例286至288中之任一實施例之製程，其中將該第一溶液加熱至介於約30℃至約80℃之間的溫度。
290.      如實施例286至289中之任一實施例之製程，其中該第二溶劑組分包含C 1-6烷基-OH。
291.      如實施例286至290中之任一實施例之製程，其中該第二溶劑組分包含異丙醇。
292.      如實施例286至291中之任一實施例之製程，其中該第二溶液之溫度介於約30℃至約80℃之間。
293.      如實施例286至292中之任一實施例之製程，其中該第三溶劑組分包含非極性溶劑。
294.      如實施例286至293中之任一實施例之製程，其中該第三溶劑組分包含C 1-8烷烴。
295.      如實施例286至294中之任一實施例之製程，其中該第三溶劑包含正庚烷。
296.      如實施例286至295中之任一實施例之製程，其中該第三溶液之溫度介於約30℃至約80℃之間。
297.      如實施例286至296中之任一實施例之製程，其中使該第五溶液冷卻至約20℃至約30℃。
298.      一種製備魯索替尼磷酸鹽之製程，其包括： (a)  使式1a化合物或其鹽：
Figure 02_image001
1a 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應，以生成式2c化合物：
Figure 02_image009
2c； (b)  使該式2c化合物與式3化合物之L-酒石酸鹽反應：
Figure 02_image003
3， 以提供魯索替尼；及 (c)  使魯索替尼與磷酸反應，以生成魯索替尼磷酸鹽。
299.      如實施例298之製程，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式12a化合物：
Figure 02_image121
12a 與第三丁基二甲基矽基氯反應，以生成式12b化合物：
Figure 02_image123
12b； (b)  使該式12b化合物與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以生成式12c化合物：
Figure 02_image125
12c；及 (c)  使該式12c化合物去保護，以生成式1a化合物或其鹽。
300.      如實施例298之製程，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備： (a)  使式22a化合物：
Figure 02_image127
22a 與第三丁基二甲基矽基氯及MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以生成式23a化合物：
Figure 02_image038
23a； (b)  使該式23a化合物與氫氣及碳載鈀反應，以生成式1a化合物或其鹽。
301.      一種化合物，其為
Figure 02_image029
或其鹽。
302.      如實施例301之化合物，其中該化合物或其鹽選自：
Figure 02_image012
及
Figure 02_image032
。
303.      一種化合物，其為：
Figure 02_image034
， 或其鹽。
304.      一種化合物，其為：
Figure 02_image036
， 或其鹽。
305.      一種化合物，其為：
Figure 02_image038
， 或其鹽。
306.      一種化合物，其為：
Figure 02_image040
， 或其鹽。
307.      一種化合物，其為：
Figure 02_image042
， 或其鹽。
308.      一種化合物，其為式2a鹽：
Figure 02_image005
2a 其中X -為除Cl -以外之相對陰離子。
309.      如實施例308之化合物，其中該化合物選自：
Figure 02_image045
(化合物2氯化物鹽酸鹽)、
Figure 02_image047
(化合物2過氯酸鹽)、
Figure 02_image049
(化合物2四氟硼酸鹽)、
Figure 02_image051
(化合物2六氟磷酸鹽)、
Figure 02_image053
(化合物2六氟砷酸鹽)及
Figure 02_image055
(化合物2六氟銻酸鹽)。
310.      一種式2d鹽之結晶形式，
Figure 02_image045
2d。
311.      如實施例310之結晶形式，其具有形式I。
312.      如實施例311之結晶形式，其具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
313.      如實施例311或312之結晶形式，其具有實質上如圖2中所繪示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
314.      如實施例311至313中之任一實施例之結晶形式，其具有實質上如圖3中所繪示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
315.      如實施例311至314中之任一實施例之結晶形式，其具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
316.      如實施例311至314中之任一實施例之結晶形式，其具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
317.      如實施例311至314中之任一實施例之結晶形式，其具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
318.      如實施例311至314中之任一實施例之結晶形式，其具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
319.      如實施例311至314中之任一實施例之結晶形式，其具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3及27.9度。
320.      如實施例311至319中之任一實施例之結晶形式，其在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為56℃且最大值在101℃處之吸熱峰。
321.      如實施例310之結晶形式，其具有形式II。
322.      如實施例321之結晶形式，其具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
323.      如實施例321或322之結晶形式，其具有實質上如圖5中所繪示之DSC溫度記錄圖。
324.      如實施例321至323中之任一實施例之結晶形式，其具有實質上如圖6中所繪示之TGA溫度記錄圖。
325.      如實施例321至324中之任一實施例之結晶形式，其具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
326.      如實施例321至324中之任一實施例之結晶形式，其具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
327.      如實施例321至324中之任一實施例之結晶形式，其具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
328.      如實施例321至324中之任一實施例之結晶形式，其具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
329.      如實施例321至324中之任一實施例之結晶形式，其具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7及29.1度。
330.      如實施例321至329中之任一實施例之結晶形式，其在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為47℃且最大值在99℃處之吸熱峰。
331.      一種化合物2六氟磷酸鹽之結晶形式，
Figure 02_image051
(化合物2六氟磷酸鹽)。
332.      如實施例331之結晶形式，其具有實質上如圖7中所示之XRPD圖案。
333.      如實施例331或332之結晶形式，其具有實質上如圖8中所繪示之DSC溫度記錄圖。
334.      如實施例331至333中之任一實施例之結晶形式，其具有實質上如圖9中所繪示之TGA溫度記錄圖。
335.      如實施例331至334中之任一實施例之結晶形式，其具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
336.      如實施例331至334中之任一實施例之結晶形式，其具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
337.      如實施例331至334中之任一實施例之結晶形式，其具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
338.      如實施例331至334中之任一實施例之結晶形式，其具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
339.      如實施例331至334中之任一實施例之結晶形式，其具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0及26.3度。
340.      如實施例331至339中之任一實施例之結晶形式，其在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為232℃且最大值在233℃處之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為241℃且最大值在242℃處之第二吸熱峰。
341.      一種化合物3a之結晶形式，
Figure 02_image012
3a。
342.      如實施例341之結晶形式，其具有實質上如圖11中所示之XRPD圖案。
343.      如實施例341或342之結晶形式，其具有實質上如圖12中所繪示之DSC溫度記錄圖。
344.      如實施例341至343中之任一實施例之結晶形式，其具有實質上如圖13中所繪示之TGA溫度記錄圖。
345.      如實施例341至344中之任一實施例之結晶形式，其具有至少一個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2及29.6度。
346.      如實施例341至344中之任一實施例之結晶形式，其具有至少兩個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2及29.6度。
347.      如實施例341至344中之任一實施例之結晶形式，其具有至少三個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2及29.6度。
348.      如實施例341至344中之任一實施例之結晶形式，其具有至少四個選自以下之XRPD峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2及29.6度。
349.      如實施例341至344中之任一實施例之結晶形式，其具有位於以下各處之XRPD特徵峰(以2-θ (± 0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2及29.6度。
350.      如實施例341至349中之任一實施例之結晶形式，其在DSC溫度記錄圖中具有起始溫度(± 3℃)為55℃且最大值在79℃處之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為121℃且最大值在124℃處之第二吸熱峰。
351.      如實施例341之結晶形式，其特徵在於具有單斜P21空間群且晶胞式單位(Z)為4之單晶x射線繞射。
352.      如實施例351之結晶形式，其中該空間群具有如下單位晶胞參數：a為約7.68 Å，b為約7.60 Å，c為約13.72 Å，且β為約96.94°。
353.      如實施例341至352中之任一實施例之結晶形式，其中化合物3a具有大於99%之手性純度。 實例 1. 氯化 ( E)- N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )- N- 甲基甲銨鹽酸鹽 ( 化合物 2 氯化物鹽酸鹽 ) 之製備
Figure 02_image226
於冰浴中使草醯氯(21.88 g, 15.1 mL, 169 mmol，2.25當量)於無水乙腈(65 mL)中之溶液冷卻至0℃-5℃。將無水DMF (70.8 g, 75.0 mL, 969 mmol，12.9當量)逐滴添加至溶液中，以形成相應維爾斯邁爾試劑。在添加DMF期間，將內部溫度控制在10℃以下。移除冰浴，且經40分鐘使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。在環境溫度下將甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(1a, 10.0 g, 75.1 mmol)以固體形式一次性加入至原位生成之維爾斯邁爾試劑中，且將所得漿液在環境溫度下攪動5-10分鐘以確保完全混合，之後升溫至85℃-90℃。將反應混合物在85℃-90℃下攪動1小時，之後逐漸冷卻至環境溫度。加入無水四氫呋喃(THF, 100 mL)，且將所得漿液在環境溫度下攪動2小時，之後在0℃-5℃下攪動2小時。藉由過濾收集固體，用THF與MTBE之1:1混合物(2 × 100 mL)洗滌，且在真空下乾燥至恆重，得到呈黃色至褐色結晶固體(形式I)之期望產物氯化 ( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(2d，24.38 g，理論值23.72 g，藉由HPLC面積%為98.9%，藉由NMR為90.2 wt%，92.6%產率)，其含有6%-7%之DMF及乙腈及1%-2%水且不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2d： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm；C 13H 19Cl 2N 5(MW，化合物2c為279.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。
藉由XRPD、DSC及TGA表徵化合物2d之結晶形式I。
X射線粉末繞射(XRPD)：X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
根據XRPD分析，確認化合物2d之形式I為結晶固體。化合物2d結晶形式I之XRPD圖案示於圖1中，且峰資料於表1中給出。 表1. 化合物2d形式I之XRPD峰資料
2-θ (°) 相對強度 (%)
7.4 14.9
9.2 1.9
11.0 3.4
11.5 0.8
12.5 40.1
13.1 11.4
14.1 28.9
14.6 34.0
15.0 10.2
15.5 1.0
15.9 17.3
17.3 2.8
17.7 18.4
18.5 57.3
19.0 10.2
19.5 0.6
20.5 19.1
20.8 42.2
21.1 3.2
21.3 1.8
22.2 53.8
23.0 15.9
23.1 3.6
24.1 11.5
24.3 26.7
24.9 3.2
25.3 18.9
25.5 16.9
26.0 22.4
26.3 100
27.2 1.9
27.9 81.5
28.2 6.3
28.8 11.7
29.2 19.8
29.5 3.9
差示掃描量熱法(DSC)： DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。化合物2d結晶形式I之DSC分析揭示一個起始溫度為55.6℃且最大值在100.6℃處之吸熱峰。化合物2d 結晶形式I之DSC溫度記錄圖提供於圖2中。
熱重分析(TGA)：TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。化合物2d結晶形式I之TGA分析揭示，在100℃以下重量損失為8.0%，且在175℃以上由於分解所致，重量損失顯著。化合物2d 結晶形式I之TGA溫度記錄圖提供於圖3中。 實例 2 ：氯化 ( E)- N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )- N- 甲基甲銨鹽酸鹽 ( 化合物 2d) 之替代製備
於冰浴中使草醯氯(43.76 g, 30.2 mL, 338 mmol，2.25當量)於無水乙腈(130 mL)中之溶液冷卻至0℃-5℃。將無水DMF (141.6 g, 140.0 mL, 1938 mmol，12.9當量)逐滴添加至溶液中，以形成相應維爾斯邁爾試劑。在添加DMF期間，將內部溫度控制在10℃以下。移除冰浴，且經40分鐘使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。在環境溫度下將甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶鹽酸鹽(化合物1a鹽酸鹽，25.44 g, 150 mmol)以固體形式一次性加入至原位生成之維爾斯邁爾試劑中，且將所得漿液在環境溫度下攪動5-10分鐘以確保完全混合，之後升溫至85℃-90℃。將反應混合物在85℃-90℃下攪動1小時，之後逐漸冷卻至環境溫度。加入無水四氫呋喃(THF, 200 mL)，且將所得漿液在環境溫度下攪動48小時，之後在0℃-5℃下攪動2小時。藉由過濾收集固體，用THF與MTBE之1:1混合物(2 × 200 mL)洗滌，且在真空下乾燥至恆重，得到呈黃色至褐色結晶固體(形式II)之期望產物氯化 ( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(化合物2d，46.17 g，理論值47.43 g，藉由HPLC面積%為99.5%，藉由NMR為95.2 wt%，92.7%產率)，其含有2.3%之DMF及乙腈及0.8%水且不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2d： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm；C 13H 19Cl 2N 5(MW，化合物2c為279.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。
藉由XRPD、DSC及TGA表徵化合物2d之結晶形式II。
X射線粉末繞射(XRPD)：X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
根據XRPD分析，確認化合物2d之結晶形式II為結晶固體。化合物2d結晶形式II之XRPD圖案示於圖4中，且峰資料於表2中給出。 表2. 化合物2d形式II之XRPD峰資料
2-θ (°) 相對強度 (%)
7.3 7.3
11.1 0.9
11.5 49.6
11.9 17.0
13.3 29.2
14.6 3.3
15.5 27.3
15.8 26.5
16.1 13.1
16.4 1.5
17.4 32.8
17.9 8.1
18.2 6.4
19.1 19.5
19.4 16.2
19.6 14.9
20.7 5.3
21.4 40.8
22.0 35.6
22.4 10.8
22.6 26.2
23.2 71.6
23.8 4.9
24.0 8.0
24.9 70.7
25.5 100
26.0 1.7
26.4 0.9
26.7 21.1
27.0 15.3
27.4 4.6
27.9 12.6
29.1 23.1
29.5 4.2
差示掃描量熱法(DSC)： DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。化合物2d結晶形式II之DSC分析揭示一個起始溫度為46.6℃且最大值在99.2℃處之吸熱峰。化合物2d結晶形式II之DSC溫度記錄圖提供於圖5中。
熱重分析(TGA)：TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。化合物2d 結晶形式II之TGA分析揭示，在150℃以下重量損失為4.7%，且在175℃以上由於分解所致，重量損失顯著。化合物2d結晶形式II之TGA溫度記錄圖提供於圖6中。 實例 3 ：氯化 ( E)- N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7 H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )- N- 甲基甲銨鹽酸鹽 (2d) 之替代製備
Figure 02_image228
於冰浴中使三氯一氧化磷(POCl 3, 17.25 g, 10.5 mL, 112.5 mmol，1.5當量)於無水乙腈(65 mL)中之溶液冷卻至0℃-5℃。將無水DMF (70.8 g, 70.0 mL, 968 mmol，12.9當量)逐滴添加至溶液中，以形成相應維爾斯邁爾試劑。在添加DMF期間，將內部溫度控制在10℃以下。移除冰浴，且使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。在環境溫度下將甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶鹽酸鹽(化合物1a鹽酸鹽，12.72 g, 75.0 mmol)以固體形式一次性加入至原位生成之維爾斯邁爾試劑中，且將所得漿液在環境溫度下攪動5-10分鐘以確保完全混合，之後升溫至75℃-80℃。將反應混合物在75℃-80℃下攪動1小時，之後逐漸冷卻至環境溫度。加入無水四氫呋喃(THF, 100 mL)，且將所得漿液在環境溫度下攪動2小時，之後在0℃-5℃下攪動2小時。藉由過濾收集固體，且用THF與MTBE之1:1混合物(2 × 100 mL)洗滌，得到呈黃色至褐色結晶(形式I)固體之期望產物氯化 ( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(化合物2d，27.83 g，理論值23.72 g，藉由HPLC面積%為96.1%，藉由NMR為69.0 wt%，81.0%產率)，其含有11.49%之DMF及乙腈及1.38%水且不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2d： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm；C 13H 19Cl 2N 5(MW，化合物2c為279.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 實例 4 ： ( R)-3-(4-(7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )-3- 環戊基丙腈 ( 化合物 1) 之製備
將氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(化合物2d，20.0 g, 55.8 mmol)於水(22.7 mL)中之溶液用50% NaOH水溶液在0℃-5℃下處理至pH 7-8。向所得水溶液中添加木炭(3.6 g)，且將混合物在環境溫度下攪動2-4小時。藉由經由矽藻土床過濾去除木炭，且用水(20 mL)洗滌濕木炭餅。接著在環境溫度下用乙醇(160 mL)及( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a，18.91 g，55.8 mmol，1.0當量)處理含有氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c)之所得水溶液。接著將所得混合物在環境溫度下攪動12-24小時。當反應完成時，過濾反應混合物以去除固體(L-酒石酸)。用乙醇(2 × 25 mL)洗滌濾餅。將濾液及洗滌溶液合併，且將合併之溶液在減壓下在40℃-50℃下濃縮，以去除大部分乙醇。接著向殘餘物中添加H 2O (70 mL)及二氯甲烷(DCM, 200 mL)。分離兩層，且用DCM (80 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用碳酸氫鈉水溶液(4% NaHCO 3水溶液，112 mL)及水(2 × 100 mL)洗滌，且將含有期望產物( R)-3-(4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(化合物1)之所得溶液在減壓下濃縮，且殘餘物(18.7 g，理論值17.1 g)不經進一步純化即用於後續磷酸鹽形成反應。藉由當前合成方法獲得之化合物1游離鹼在每個可比較之態樣中均與藉由先前報導之合成方法(US 8,410,265 B2)獲得之化合物一致。化合物1： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 12.10 (br. s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J= 2.3, 3.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= 1.5, 3.6 Hz), 4.50 (td, 1H, J= 9.7, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.5, 10.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J= 17.2, 4.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.85 - 1.10 (m, 7H) ppm；C 17H 18N 6(MW, 306.37), LCMS (EI) m/ e307 (M ++ H)。 實例 5 ： ( R)-3-(4-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3- 環戊基丙腈 ( 化合物 1) 之替代製備
Figure 02_image230
此係使用化合物2a鹽(例如化合物2過氯酸鹽、化合物2四氟硼酸鹽、化合物2六氟磷酸鹽、化合物2六氟砷酸鹽或化合物2六氟銻酸鹽)中之任一者作為起始材料製備化合物1之一般程序，其中可相應地按比例調整規模、莫耳濃度及體積。本文中包括使用化合物2過氯酸鹽作為起始材料製備化合物1作為說明性實例。
在環境溫度下向( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨過氯酸鹽(化合物2過氯酸鹽，200.0 mg, 0.582 mmol)於乙醇(EtOH, 2.0 mL)中之溶液中添加( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a，217.2 mg，0.64 mmol，1.1當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌5小時。當反應完成時，過濾反應混合物以去除固體(L-酒石酸)。用乙醇(2.0 mL)洗滌濾餅。將濾液及洗滌溶液合併，且將合併之溶液在減壓下在40℃-50℃下濃縮，以去除大部分乙醇。接著向殘餘物中添加H 2O (4.0 mL)及二氯甲烷(DCM, 5.0 mL)。分離兩層，且用DCM (2 × 4.0 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(4.0 mL)及水(4.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗製期望產物( R)-3-(4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(化合物1，174 mg，理論值178.3 mg，97.6%產率)，其在每個可比較之態樣中均與藉由實例4及先前報導之合成方法(US 8,410,265 B2)獲得之化合物一致且不經進一步純化即用於後續磷酸鹽形成反應。 實例 6 ： ( R)-3-(4-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3- 環戊基丙腈 ( 化合物 1) 之替代製備。
Figure 02_image232
向( E)-3-羥基-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙烯醛(化合物2b，5.0 g, 26.4 mmol)於DMF (70.4 mL)中之漿液中添加( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a，9.4 g，27.7 mmol，1.05當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌22小時。當反應完成時，添加水(80 mL)及碳酸氫鈉(NaHCO 3, 5.0 g, 59.5 mmol，2.25當量)，且將所得混合物在環境溫度下攪動30分鐘。用二氯甲烷(DCM, 3 × 40 mL)萃取該混合物，且將合併之有機萃取物用碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及水(2 × 20 mL)洗滌。將含有粗製期望產物( R)-3-(4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(化合物1)之所得DCM溶液在減壓下濃縮，且殘餘物(7.88 g，理論值8.09 g)不經進一步純化即用於後續磷酸鹽形成反應。藉由當前合成方法獲得之化合物1游離鹼在每個可比較之態樣中均與藉由實例4至5中所列示之程序及先前報導之合成方法(US 8,410,265 B2)獲得之產物一致。化合物1： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 12.10 (br. s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J= 2.3, 3.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= 1.5, 3.6 Hz), 4.50 (td, 1H, J= 9.7, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.5, 10.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J= 17.2, 4.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.85 - 1.10 (m, 7H) ppm；C 17H 18N 6(MW, 306.37), LCMS (EI) m/ e307 (M ++ H)。 實例 7 ：使用 POCl 3 製備氯化 ( E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-( 7H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨 ( 化合物 2 氯化物 )
Figure 02_image234
於冰浴中使三氯一氧化磷(POCl 3, 23.0 g, 14.0 mL, 150 mmol，2.0當量)於無水乙腈(65 mL)中之溶液冷卻至0℃-5℃。將無水DMF (70.8 g, 70.0 mL, 968 mmol，12.9當量)逐滴添加至溶液中，以形成相應維爾斯邁爾試劑。在添加DMF期間，將內部溫度控制在10℃以下。移除冰浴，且使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。在環境溫度下將甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶鹽酸鹽(化合物1a鹽酸鹽，12.72 g, 75.0 mmol)以固體形式一次性加入至原位生成之維爾斯邁爾試劑中，且將所得漿液在環境溫度下攪動5-10分鐘以確保完全混合，之後升溫至75℃-80℃。將反應混合物在75℃-80℃下攪動1小時，之後逐漸冷卻至環境溫度。加入無水四氫呋喃(100 mL)，且將所得漿液在環境溫度下攪動2小時，之後在0℃-5℃下攪動2小時。藉由過濾收集固體且用THF與MTBE之1:1混合物(2 × 100 mL)洗滌，得到呈黃色至褐色濕餅之期望產物氯化 ( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(化合物2d)。接著將濕餅溶解於水(120 mL)中，且藉由在0℃-5℃下用50%氫氧化鈉水溶液(NaOH, 19.06 g)處理將所得水溶液之pH調整至7-8。接著用木炭(5.5 g)處理中和水溶液且在環境溫度下攪動12小時。藉由經由矽藻土床過濾去除木炭，且用水(50 mL)洗滌該矽藻土床。所得含有期望產物氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，藉由HPLC面積% ＞ 99.0%純)之水溶液不經進一步處理即用於後續反應。 實例 8 ：使用三光氣合成氯化 ( E)- N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7 H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )- N- 甲基甲銨 ( 化合物 2c)
Figure 02_image236
於冰浴中使三光氣((CCl 3O) 2CO, 37.4 g, 126 mmol，1.5當量)於無水乙腈(73 mL)中之溶液冷卻至0℃-5℃。將無水DMF (79.0 g, 84 mL, 1083 mmol，12.9當量)逐滴添加至溶液中，以形成相應維爾斯邁爾試劑。在添加DMF期間，將內部溫度控制在10℃以下。移除冰浴，且經40分鐘使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。在環境溫度下將甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶鹽酸鹽(化合物1a鹽酸鹽，14.25 g, 84.0 mmol)以固體形式一次性加入至原位生成之維爾斯邁爾試劑中，且將所得漿液在環境溫度下攪動5-10分鐘以確保完全混合，之後升溫至80℃-90℃。將反應混合物在80℃-90℃下攪動1小時，之後逐漸冷卻至環境溫度。加入無水四氫呋喃(THF, 112 mL)，且將所得漿液在環境溫度下攪動12小時，之後在0℃-5℃下攪動2小時。藉由過濾收集固體，用THF與MTBE之1:1混合物(2 × 200 mL)洗滌，且在真空下乾燥至恆重，得到呈黃色至褐色非晶形固體之期望產物氯化 ( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，28.3 g，理論值23.5 g，藉由HPLC面積%為98.8%，藉由HPLC為64.9 wt%，78.2%產率)，其含有19.7% DMF及0.8%水，且不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2c： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.65 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.82 (s, 6H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ 163.8, 151.3, 147.6, 145.0, 132.1, 117.5, 102.9, 91.6, 48.9, 42.1 ppm；C 13H 19Cl 2N 5(MW，化合物2c為279.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 實例 9 ： ( E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-( 7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨鹽之製備
Figure 02_image238
(E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨過氯酸鹽 ( 化合物 2 過氯酸鹽 ) ：
在環境溫度下向氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，2.94 g, 10.525 mmol)於水(8.06 mL)中之溶液中添加過氯酸鈉(NaClO 4, 1.933 g, 15.79 mmol，1.50當量)。在20℃-25℃下攪拌12小時後，使漿液於冰浴中冷卻2小時。過濾固體，用冷H 2O (3 × 2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨過氯酸鹽(化合物2過氯酸鹽)，其不經進一步純化即用於後續反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm；C 13H 18ClN 5O 4(MW，化合物2過氯酸鹽為343.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 (E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨四氟硼酸鹽 ( 化合物 2 四氟硼酸鹽 ) ：
在環境溫度下向氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，2.94 g, 10.525 mmol)於水(8.06 mL)中之溶液中添加四氟硼酸鈉(NaBF 4, 1.733 g, 15.79 mmol，1.50當量)。在20℃-25℃下攪拌12小時後，使漿液於冰浴中冷卻2小時。過濾固體，用冷H 2O (3 × 2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨四氟硼酸鹽(化合物2四氟硼酸鹽，1.80 g，理論值3.49 g，51.6%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 - 12.34 (s, 1H), 8.85 - 8.80 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (s, 2H), 7.71 - 7.65 (dd, J= 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (s, 6H), 2.38 - 2.33 (s, 6H) ppm； 11B NMR (DMSO- d 6, 128 MHz) δ - 1.27 ppm； 19F NMR (DMSO- d 6, 376.5 MHz) δ - 148.23及- 148.28 ppm；C 13H 18BF 4N 5(MW，化合物2四氟硼酸鹽為331.13且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 (E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨六氟磷酸鹽 ( 化合物 2 六氟磷酸鹽 ) ：
在0℃-5℃下向粗製氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨鹽酸鹽(化合物2d，25.61 g, 91.6 mmol)於水(80 mL)中之溶液中(經由如實例1中所闡述之相應維爾斯邁爾反應自4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(12.19 g, 91.6 mmol)生成)添加氫氧化鈉水溶液(NaOH)，以將溶液pH調整至7-8。向所得水溶液中添加木炭(7.69 g)，且將混合物在環境溫度下攪動2-4小時。藉由經由矽藻土床過濾去除木炭，且用水(15 mL)洗滌濕木炭餅。接著在環境溫度下向合併之水溶液中添加六氟磷酸鈉(NaPF 6, 20.08 g, 120 mmol，1.31當量)。在20℃-25℃下攪拌1小時後，使漿液於冰浴中冷卻30分鐘。過濾固體，用冷H 2O (2 × 25 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色結晶固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(化合物2六氟磷酸鹽，24.30 g，理論值35.81 g，67.9%產率，藉由HPLC面積%為98.7%)，其不經進一步純化即用於後續反應中。粗製化合物2六氟磷酸鹽可藉由自水中再結晶來純化，以生成呈白色結晶固體之純產物。化合物2六氟磷酸鹽： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.68 (dd, J= 3.2, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.36 (br s, 6H) ppm； 13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 163.7, 152.9, 151.4, 151.0, 128.9, 120.7, 101.5, 99.8, 48.9, 40.0 ppm； 19F NMR (DMSO- d 6, 470.6 MHz) δ - 70.2 (d, 1 J(PF) = 711.1 Hz) ppm； 31P NMR (DMSO- d 6, 162 MHz) δ - 144.19 (七重峰， 1 J(PF) = 711 Hz) ppm。C 13H 18F 6N 5P (MW，化合物2六氟磷酸鹽為389.29且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。藉由XRPD、DSC及TGA表徵化合物2六氟磷酸鹽之結晶度。
X射線粉末繞射(XRPD)：X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。根據XRPD分析，確認化合物2六氟磷酸鹽為結晶固體。化合物2六氟磷酸鹽之XRPD圖案示於圖7中，且峰資料於表3中給出。 表3. 化合物2六氟磷酸鹽之XRPD峰資料
2-θ (°) 相對強度 (%)
8.2 0.7
8.9 0.4
10.8 3.2
12.0 2.9
12.9 0.3
13.5 0.3
13.9 5.5
14.3 100
15.2 3.0
15.5 0.5
16.6 19.9
17.0 5.7
17.6 5.4
18.1 24.1
19.4 0.2
20.1 36.3
20.4 26.7
20.6 3.3
21.3 28.2
21.5 38.7
22.1 10.7
22.4 5.6
22.9 1.1
23.5 11.5
24.0 6.1
24.2 12.3
24.7 23.1
25.0 10.7
26.3 26.8
26.6 2.6
26.9 0.3
27.3 5.8
27.5 1.9
27.8 1.7
28.1 0.3
28.3 1.5
28.6 6.7
28.8 1.8
29.0 0.9
29.5 0.4
差示掃描量熱法(DSC)： DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。化合物2六氟磷酸鹽結晶樣品之DSC分析揭示一個起始溫度為231.7℃且由於熔融導致最大值在232.7℃處之吸熱峰及起始溫度為241.1℃且由於分解導致最大值在242.1℃處之第二吸熱峰。化合物2六氟磷酸鹽之DSC溫度記錄圖 提供於圖8中。
熱重分析(TGA)：TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。化合物2六氟磷酸鹽結晶樣品之TGA分析揭示，由於分解，在250℃以上重量損失顯著。化合物2六氟磷酸鹽之TGA溫度記錄圖提供於圖9中。 (E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨六氟砷酸鹽 ( 化合物 2 六氟砷酸鹽 ) ：
在環境溫度下向氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，2.94 g, 10.525 mmol)於水(8.06 mL)中之溶液中添加六氟砷酸鈉(NaAsF 6, 3.35 g, 15.79 mmol，1.50當量)。在20℃-25℃下攪拌12小時後，使漿液於冰浴中冷卻2小時。過濾固體，用冷H 2O (3 × 2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨六氟砷酸鹽(化合物2六氟砷酸鹽，4.51 g，理論值4.56 g，99%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2六氟砷酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.76 - 7.57 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.36 (dd, J= 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.35 (s, 6H) ppm； 19F NMR (DMSO- d 6, 376.5 MHz) δ - 62.16 (四重峰， 1 J(AsF) = 937.5 Hz) ppm；C 13H 18F 6N 5As (MW，化合物2六氟砷酸鹽為433.23且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 (E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )-N- 甲基甲銨六氟銻酸鹽 ( 化合物 2 六氟銻酸鹽 ) ：
在環境溫度下向氯化( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨(化合物2c，2.94 g, 10.525 mmol)於水(8.06 mL)中之溶液中添加六氟銻酸鈉(NaSbF 6, 4.08 g, 15.79 mmol，1.50當量)。在20℃-25℃下攪拌12小時後，使漿液於冰浴中冷卻2小時。過濾固體，用冷H 2O (3 × 2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨六氟銻酸鹽(化合物2六氟銻酸鹽，2.61 g，理論值5.05 g，51.7%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。化合物2六氟銻酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.35 (s, 6H) ppm； 19F NMR (DMSO- d 6, 376.5 MHz) δ - 166.86 ppm；C 13H 18F 6N 5Sb (MW，化合物2六氟銻酸鹽為480.07且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 實例 10 ： ( E)-N-(3-( 二甲基胺基 )-2-( 7H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 亞烯丙基 )- N- 甲基甲銨過氯酸鹽 ( 化合物 2 過氯酸鹽 ) 之替代製備 方法 1
Figure 02_image240
經15分鐘將草醯氯(20.0 mL, 228 mmol，3.04當量)緩慢加入至DMF (107 mL, 1378 mmol，18.4當量)中，同時保持內部溫度低於50℃。添加後，使所得漿液冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌2小時。在環境溫度下將4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶 (化合物1a，10.0 g, 75 mmol)添加至漿液中，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，且接著在50℃下攪拌5.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且用冰(60 g)淬滅。在真空下將淬滅之反應混合物濃縮成殘餘物，接著將其溶解於水(50 mL)中。接著在環境溫度下將過氯酸鈉(NaClO 4, 20.23 g, 165 mmol，2.2當量)添加至水溶液中。使所得混合物於冰浴中冷卻，之後緩慢添加氫氧化鈉(NaOH, 7.5 g, 188 mmol，2.5當量)。藉由過濾收集固體，用水(30 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨過氯酸鹽 (化合物2過氯酸鹽，18.7 g，理論值25.78 g，72.5%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm；C 13H 18ClN 5O 4(MW，化合物2過氯酸鹽為343.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 方法 2
Figure 02_image242
在環境溫度下向2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a，354 mg, 2.0 mmol)於無水DMF (2.92 g, 3.1 mL, 40 mmol，20當量)中之溶液中添加三氯一氧化磷(POCl 3, 920 mg, 0.56 mL, 6.0 mmol，3.0當量)。接著使所得反應混合物升溫至80℃-90℃，且在80℃-90℃下攪動30分鐘。當反應完成時，使反應混合物冷卻至環境溫度。藉由傾倒至冰(10 g)中淬滅冷卻之反應混合物。接著將溶液在減壓下濃縮，且用水(3 mL)處理所得殘餘物。將水溶液用NaOH水溶液中和至pH 7-8，之後用活性炭(50 mg)處理。將混合物在環境溫度下攪動30分鐘，之後經由矽藻土床過濾。用水(2 mL)洗滌矽藻土床。接著在環境溫度下用固體過氯酸鈉(NaClO 4, 367 mg, 3.0 mmol，1.5當量)處理合併之濾液及洗滌溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，之後在0℃-5℃下攪拌1小時。接著藉由過濾收集固體，用水(2 × 2 mL)洗滌，在真空下乾燥，得到呈灰色固體之粗製期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨過氯酸鹽(化合物2過氯酸鹽，330 mg，理論值688 mg，48%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應。化合物2過氯酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm；C 13H 18ClN 5O 4(MW，化合物2過氯酸鹽為343.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 方法 3
Figure 02_image244
在環境溫度下向2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸鈉(化合物5b，1.70 g, 8.54 mmol)於無水DMF (12.48 g, 13.2 mL, 171 mmol，20當量)中之溶液中添加三氯一氧化磷(POCl 3, 3.93 g, 2.4 mL, 25.6 mmol，3.0當量)。接著使所得反應混合物升溫至80℃-90℃，且在80℃-90℃下攪動30分鐘。當反應完成時，使反應混合物冷卻至環境溫度。藉由傾倒至冰(40 g)中淬滅冷卻之反應混合物。接著將溶液在減壓下濃縮，且用水(10 mL)處理所得殘餘物。將水溶液用NaOH水溶液中和至pH 7-8，之後用活性炭(200 mg)處理。將混合物在環境溫度下攪動30分鐘，之後經由矽藻土床過濾。用水(5 mL)洗滌矽藻土床。接著在環境溫度下用固體過氯酸鈉(NaClO 4, 1.57 g, 12.8 mmol，1.5當量)處理合併之濾液及洗滌溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，之後在0℃-5℃下攪拌1小時。接著藉由過濾收集固體，用水(2 × 5 mL)洗滌，在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之期望產物( E)- N-(3-(二甲基胺基)-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)亞烯丙基)- N-甲基甲銨過氯酸鹽(化合物2過氯酸鹽，1.3 g，理論值2.94 g，44.3%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 - 12.17 (s, 1H), 8.94 - 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.87 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.31 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.04 (s, 6H), 2.45 - 2.17 (s, 6H) ppm；C 13H 18ClN 5O 4(MW，化合物2過氯酸鹽為343.77且不含陰離子之化合物2為244.32) LCMS (EI) m/ e244.2 (M +，基峰)。 實例 11 ： 2-(7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 丙二醛 (( E)-3- 羥基 -2-(7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 丙烯醛 ( 化合物 2b) 之製備
Figure 02_image246
將草醯氯(12.00 ml, 137 mmol，3.64當量)逐滴添加至DMF (50 mL, 646 mmol，17.18當量)中，同時保持內部溫度低於50℃。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。以固體形式一次性添加4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a，5.00 g, 37.6 mmol)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌3天且在50℃下攪拌4小時。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且用冰(30 g)淬滅。將氫氧化鈉(NaOH, 16.1 g, 403 mmol，10.72當量)添加至淬滅之反應混合物中，且將混合物在室溫下攪拌26小時。再添加氫氧化鈉(NaOH, 2.2 g, 55.0 mmol，1.46當量)，且將混合物在40℃下攪拌4小時。水解反應完成後，於冰浴中使混合物冷卻至0℃-5℃，之後添加濃HCl溶液以將pH調整至5-6。使混合物逐漸升溫至環境溫度，且在環境溫度下攪動2小時。藉由過濾收集固體，用冷水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰色粉末之粗製期望產物2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙二醛(( E)-3-羥基-2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙烯醛(化合物2b，6.33 g，理論值7.113 g，89%產率)，其不經進一步純化即直接用於後續反應中。化合物2b： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.74 (br s, 2H), 9.52 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H) ppm；C 9H 7N 3O 2(MW, 189.17) LCMS (EI) m/ e190.1 (M +，基峰)。 實例 12. ( R)-3- 環戊基 -3- 肼基丙腈 L- 酒石酸鹽二水合物 ( 化合物 3a) 之製備
Figure 02_image248
步驟 1 ： 3- 環戊基 -3- 肼基丙腈 ( 化合物 7a) ：
向20 L反應容器中加入 (E)-3-環戊基丙烯腈(化合物6a，1040 g，8.582 mol，1.0當量)，且藉由冰浴在氮氣氣氛下冷卻。經40分鐘將水合肼(902 g, 18.0 mol，2.1當量)緩慢添加至反應容器中，將反應溫度控制在介於0℃至5℃之間。接著將反應混合物在18℃至22℃之環境溫度下攪拌 24-30小時。在反應完成後，藉由DCM (2080 mL)及鹽水(1040 mL)稀釋反應混合物。將所得雙相混合物攪拌10分鐘以確保混合。接著分離並收集有機層。藉由DCM (1040 mL)將水層再萃取一次。使合併之有機層在真空中蒸發。獲得呈淺黃色膠狀物之粗製期望產物 3-環戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。化合物7a： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 3.45 (br, 3H), 2.79 (dd, J= 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.49 (dt, J= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 4H), 1.21 (dtt, J= 20.6, 8.3, 4.6 Hz, 2H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 101 MHz) δ 119.90, 64.03, 42.22, 29.71 (29.75, 29.67), 25.36 (25.43, 25.29), 20.04 ppm；C 8H 15N 3(MW, 153.23), LCMS (EI) m/e154.2 (M ++ H)。 步驟 2. (R)-3- 環戊基 -3- 肼基丙腈 (2R,3R)-2,3- 二羥基琥珀酸鹽二水合物 ( 化合物 3a) ：
在1-1.5小時內向L-酒石酸(1417 g, 9.44 mol，1.1當量)於水與乙腈之1:1 (體積:體積)混合物(9.86 L)中之溶液中緩慢添加粗製3-環戊基-3-肼基丙腈(化合物7a，1315 g，8.582 mol，1.0當量)於水與乙腈之1:1 (體積:體積)混合物(3.29 L)中之溶液。在氮氣下保護反應混合物，藉由水浴將反應溫度控制在25℃下。在添加42%-43%之3-環戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)溶液時，藉由期望之 (R)-3-環戊基-3-肼基丙腈( 2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽二水合物 (化合物3a，0.03重量%-0.05重量%)固體對反應物加晶種。在加晶種後，將反應物攪動10分鐘以確保晶種不溶解。接著，在0.5-1小時內將3-環戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)溶液之剩餘部分緩慢添加至反應混合物中。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，之後經2小時時期緩慢冷卻至-2℃-2℃。在-2℃-2℃下再攪拌2小時後，將固體分離。藉由5% v/v之水於乙腈(每次2 L)中之混合物溶劑將濕固體濾餅洗滌三次。藉由抽吸空氣24小時使固體乾燥後，獲得呈白色結晶固體之期望產物( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈( 2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽二水合物(化合物3a) (1177 g，兩步40.4%)。 1H NMR (D 2O, 400 MHz) δ 4.79 (br, 11H), 4.54 (s, 2H), 3.26 (dt, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.12 (h, J= 9.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.88  (m, 2H), 1.71 - 1.62(m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H) ppm； 13C NMR (D 2O, 101 MHz) δ 176.36, 118.37, 72.82, 60.15, 41.01, 29.06 (29.11, 29.01), 24.69 (24.85, 24.53), 19.31 ppm；C 12H 25N 3O 8(MW, 339.35), C 8H 15N 3(153.23，游離鹼之MW)，LCMS (EI) m/e154.2 (M ++ H)；手性純度(er, R: S) = 99.71:0.29；KF = 9.98；鹽比率= 1 (酸:鹼 = 1:1)。 化合物 3a 之視情況選用之重新製漿純化以改良手性純度：
向反應容器中添加( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈 ( 2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽二水合物(化合物3a，20 g，1.0當量)及10%乙腈水溶液(按體積計，水:乙腈= 1:9，200 mL)。在環境溫度下攪動反應混合物。16小時後，過濾反應混合物且收集固體。藉由5%乙腈水溶液(按體積計，水:乙腈= 5:95，每次40 mL)將濕固體濾餅洗滌兩次。藉由抽吸空氣24小時使固體乾燥，且獲得呈白色結晶固體之經純化產物( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈( 2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽二水合物(化合物3a)。化合物3a之結構及絕對立體化學亦藉由單晶x射線結晶學(圖10A及10B)確認。
單晶x射線資料：C6 H12.50 N1.50 O4，來自水，無色，矩形板，約0.240 × 0.180 × 0.020 mm，單斜，P21，a = 7.6791(5) Å，b = 7.5988(5) Å，c = 13.7174(8) Å，β = 96.941(2)°，體積= 794.57(9) Å 3，Z = 4，T = -173.℃，式量= 169.67，密度= 1.418 g/cm 3，µ(Cu) = 1.02 mm -1。
單晶x射線資料收集：具有PhotonII偵測器之Bruker D8 Venture，Cu微源，波長= 1.5418，陽極功率= 50.0 kV × 1.1 mA，晶體至板距離= 2.7 cm，768 × 1024像素/框，光束中心= (381.11,510.89)，總框數= 5679，振盪/框= 0.00°，曝光/框=變數，SAINT積分，hkl最小值/最大值= ( -9 , 9 , -9 , 8 , -16 , 16 )，輸入至shelx之資料= 19514，唯一資料= 3003，2-θ範圍= 6.49°至144.58°，至2-θ 144.58之完整率= 99.80%，R(int-xl) = 0.0416，應用SADABS校正。
解決方案及精修：結構使用XS(Shelxtl)求解，使用shelxtl軟體包精修，藉由針對F 2之全矩陣最小平方精修，來自Int. Tab. Vol C表4.2.6.8及表6.1.1.4之散射因數，資料數目= 3003，約束數目= 1，參數數目= 308，資料/參數比率= 9.75，F 2擬合優度= 1.06，R指數[I＞4σ(I)] R1 = 0.0245，wR2 = 0.0586，R指數(所有資料) R1 = 0.0256，wR2 = 0.0592，最大差值峰及谷= 0.250及-0.137 e/Å 3，精修flack參數= 0.08(5)。所有氫原子均已使用騎乘模型理想化。
單晶x射線研究確定不對稱單元含有一個C8N3H16分子[+1]，一個L-酒石酸鹽[-1]及兩個水分子，如圖10A及10B中所示，其中以50%機率水準繪製熱橢圓體。所預測之結構得以確認。鏡像異構設置係基於L-酒石酸鹽之手性及精修至0.08(5)之Flack參數。此研究確定手性中心C1=R處之絕對構形。
藉由XRPD、DSC及TGA表徵( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a)之結晶度。X射線粉末繞射(XRPD)：X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
根據XRPD分析，確認藉由上述方法獲得之 ( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a)為結晶固體。( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a)結晶樣品之XRPD圖案示於圖11中，且峰資料於表4中給出。 表4. ( R)-3-環戊基-3 肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a)之XRPD峰資料
2-θ (°) 相對強度 (%)
5.8 0.2
6.4 100
9.6 0.1
11.5 0.2
12.6 0.3
12.8 0.8
13.2 0.2
13.8 0.8
16.3 0.6
17.3 1.6
18.0 0.8
18.2 0.7
18.8 0.1
19.3 16.2
20.0 0.3
20.3 0.1
21.6 0.1
21.8 0.1
22.5 7.9
23.1 0.2
23.6 0.5
24.0 0.5
24.4 0.4
24.8 0.1
25.3 0.3
25.9 4.6
26.4 2.1
27.2 3.1
27.4 0.1
27.9 0.1
28.4 0.9
29.6 1.6
差示掃描量熱法(DSC)： DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽二水合物(化合物3a)之DSC分析揭示一個起始溫度為55.3℃且由於脫水導致最大值在79.1℃處之吸熱峰及起始溫度為121.0℃且最大值在123.5℃處之第二放熱峰。化合物3a結晶樣品之DSC溫度記錄圖提供於圖12中。
熱重分析(TGA)：TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。( R)-3-環戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸鹽脫水物(化合物3a)結晶樣品之TGA分析揭示，由於在120℃以上之脫水分解，在100℃以下之重量損失為10.3%。化合物3a結晶樣品之TGA溫度記錄圖提供於圖13中。 實例 13 ：化合物 1 磷酸鹽之製備 粗製 (3R)- 環戊基 -3-[4-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙腈磷酸鹽 ( 粗製化合物 1 磷酸鹽 ) ：
Figure 02_image250
將自先前製程步驟生成之粗製(3 R)-環戊基-3-[4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈(化合物1游離鹼，18.7 g，理論值17.1 g，55.8 mmol)於二氯甲烷(DCM, 294 mL)及異丙醇(IPA, 12.8 mL)中之溶液加熱至36℃，之後在36℃下添加磷酸(85% H 3PO 4水溶液，7.40 g，64.2 mmol，1.15當量)於異丙醇(IPA, 12.7 mL)中之溶液。幾乎立即形成沈澱物。接著將所得混合物在36℃下加熱1小時，接著逐漸冷卻至環境溫度且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用DCM (2 × 50.8 mL)及正庚烷(22.6 mL)洗滌，且於真空烘箱中在40℃-45℃下乾燥至恆重，得到呈白色至灰白色結晶粉末之(3 R)-環戊基-3-[4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽(粗製化合物1磷酸鹽，23.04 g，理論值22.56 g，102%產率)，其含有一些殘餘磷酸且在後續步驟中藉由在甲醇(MeOH)、異丙醇(IPA)及正庚烷之混合物中再結晶進行純化。化合物1磷酸鹽： 1H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) d ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J= 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J= 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J= 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J= 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H)； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) d ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5；C 17H 18N 6(MW，游離鹼為306.37) LCMS (EI) m/ e307 (M ++ H，基峰), 329.1 (M ++ Na)。 粗製化合物 1 磷酸鹽之純化：
Figure 02_image252
(3 R)-環戊基-3-[4-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽(化合物1磷酸鹽)
將粗製化合物1磷酸鹽(40.0 g, 100 mmol)於甲醇(MeOH, 520 mL)中之懸浮液加熱至50℃-60℃以生成均質溶液。在50℃-60℃下精緻過濾該溶液。在大氣壓下在60℃-70℃下部分蒸餾甲醇(287 mL)，之後在相同溫度下向混合物中添加IPA (320 mL)，以起始最終產物(化合物1磷酸鹽)之結晶。接著在60℃-70℃下向混合物中添加正庚烷(1000 mL)，且在大氣壓下在60℃-70℃下繼續蒸餾。在蒸餾完成後，將混合物在60℃-70℃下攪拌10-60分鐘，之後逐漸冷卻至室溫且在室溫下攪拌3-6小時。藉由過濾收集固體，用IPA與正庚烷之混合物及正庚烷依序洗滌，且在真空下在40℃-50℃下乾燥，得到呈白色結晶粉末之最終產物(化合物1磷酸鹽，39.4 g, 98.5%)。化合物1磷酸鹽：mp.197.6℃； 1H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J= 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J= 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J= 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J= 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H)； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5；C 17H 18N 6(MW，游離鹼為306.37) LCMS (EI) m/ e307 (M ++ H，基峰), 329.1 (M ++ Na)。 實例 14 ： 4- 氯 - 7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 12a) 之製備
Figure 02_image254
步驟 1. 4,6- 二氯嘧啶 -5- 甲醛 ( 化合物 9a) ：
於配備有機械攪拌器、加料漏斗、冷凝器、熱電偶及NaOH洗滌水溶液中之N 2吹掃之5 L 4頸燒瓶中，加入三氯一氧化磷(POCl 3, 1 L, 10.572 mol，4.82當量)且在冰/鹽浴中冷卻。接著在0℃±2℃下將 N, N-二甲基甲醯胺(DMF, 320 mL, 4.138 mol，1.85當量)逐滴添加至燒瓶中。經大約0.5 h添加大約100 mL DMF後，發生結晶且反應溫度自0℃增加至10℃。停止添加，且使混合物再冷卻至大約2℃。在低於8℃下經2.5 h添加剩餘DMF。懸浮液變得極濃稠，難以攪拌。當添加DMF完成時，將混合物在3℃-5℃下攪拌0.5 h。逐份添加固體形式之4,6-二羥基嘧啶(化合物8a，250 g, 2.232 mol)。在添加約三分之一之4,6-二羥基嘧啶後，反應混合物變得更易流動，且出現緩慢放熱現象，反應溫度經0.5 h增加至大約12℃。經0.25 h逐份添加剩餘4,6-二羥基嘧啶，反應溫度自12℃增加至27℃。利用間歇冷卻使反應溫度維持在25℃-27℃，在此期間黃色懸浮液變稀，接著再次變稠。在約1 h內放熱現象減弱後，緩慢加熱反應混合物。在約55℃下，反應混合物變得極濃稠，且出現第二次輕微放熱現象。移除加熱包，同時反應溫度繼續增加至約63℃，且在此溫度下保持若干分鐘，之後下降。繼續加熱混合物，直至達到輕輕回流(約100℃)為止。在約95℃下，HCl氣體開始穩定、較快放出，且反應混合物逐漸變稀並變暗。約0.5 h後，產生澄清褐色溶液，回流溫度經1.25 h緩慢增加至115℃。在回流下總計2.5 h後，使反應混合物冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下去除過量之POCl 3(儘可能多)(浴溫45℃-50℃)。於20 L分液漏斗中將濃稠殘餘褐色油狀物極緩慢地傾倒至冷H 2O (5 L)中，視需要添加冰以維持水性混合物接近室溫。用EtOAc (2 × 3 L，之後1 × 2 L)萃取水性混合物。將合併之EtOAc萃取物用H 2O (2 × 2.5 L)、飽和NaHCO 3水溶液(1 L)、鹽水(1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下(35℃浴溫)濃縮，得到呈黃色-橙色固體之粗製4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a，270 g，理論值395 g，68.4%)。藉由Kugelrohr蒸餾(爐溫90℃-100℃，225毫托)純化20 g此粗製材料部分，得到15.3 g呈白色固體之純4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a)，其在室溫下靜置時變黃。4,6-二氯嘧啶-5-甲醛： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.46 (s, 1H), 8.89 (s,1H) ppm。 步驟 2. 4- 胺基 -6- 氯嘧啶 -5- 甲醛 ( 化合物 10a) ：
在環境溫度下經1.25 h將7 M NH 3於MeOH中之溶液(265 mL, 1.855 mol，2.0當量)添加至4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a，163.7 g, 0.9301 mol)於甲苯(3 L)中之溶液中。反應溫度自20℃緩慢增加至26℃，且形成黃色懸浮液。施加溫和冷卻以維持反應溫度低於26℃。將懸浮液在環境溫度下攪拌3.5 h，之後藉由過濾收集固體。用EtOAc (1 L)洗滌固體。將濾液在減壓下濃縮，且將固體與甲苯及正庚烷(2:1 v/v, 600 mL)一起研磨，過濾並乾燥，得到71.1 g呈黃色固體之4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛。自反應混合物過濾出之原始固體含有額外量之4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛。藉由在EtOAc (1.25 L)中攪拌1.5 h，過濾，接著在THF (750 mL)中攪拌1 h並過濾自過濾固體中提取產物。將EtOAc及THF濾液二者在減壓下濃縮，且將所得固體與甲苯及正庚烷(2:1 v/v, 450 mL)一起研磨，過濾並乾燥，得到額外44.1 g呈黃色固體之4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛。4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2 g，理論值146.5 g)之合併產率為78.6%。4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛： 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm；C 5H 4ClN 3O  (MW, 157.56), LCMS (EI) m/ e158 (M ++ H)。 步驟 3. 6- 氯 -5-(2- 甲氧基乙烯基 ) 嘧啶 -4- 基胺 ( 化合物 11a) ：
使(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(276.0 g, 0.807 mol，1.1當量)於THF (1.5 L)中之懸浮液於冰/鹽浴中冷卻至-2℃，且在-2℃至-3℃下經1.5小時添加1 M於THF中之第三丁醇鉀(KO t Bu)(807 mL, 0.807 mol，1.1當量)。將深紅色-橙色混合物在-2℃至-3℃下攪拌1 h。接著將4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛(化合物10a，115.2 g，0.7338 mol，1.0當量)以固體形式逐份添加至反應混合物中，使用THF (200 mL)沖洗容器及漏斗。在添加期間，反應溫度自-3℃增加至13℃且顯現褐色。當反應溫度下降至10℃時，移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至環境溫度並在環境溫度下攪拌42 h。使反應混合物冷卻至-2℃，之後藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液(750 mL)淬滅。將混合物在減壓下濃縮，以去除大部分THF。使殘餘物在EtOAc (3 L)與H 2O (1 L)之間分配。過濾有機相以去除界面處之不溶性材料，接著用2 N HCl (4 × 250 mL)萃取，之後用3 N HCl (2 × 250 mL)萃取。將合併之HCl萃取物用EtOAc (500 mL)反萃取，接著經由矽藻土過濾以去除不溶性材料。使濾液於冰/鹽水浴中冷卻，利用6 N NaOH水溶液調整至pH 8且用EtOAc (3 × 1 L)萃取。將合併之EtOAc萃取物用鹽水(1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，與木炭(10 g)及矽膠(10 g)一起攪拌1 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc (1 L)洗滌矽藻土墊。將濾液濃縮，使殘餘EtOAc與正庚烷(500 mL)一起共蒸發。將所得淺棕色固體在高真空下抽氣2 h，得到粗製6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺 (化合物11a，72.3 g，理論值136.2 g，53.1%)。粗製期望產物化合物11a不經進一步純化即用於下一反應中。藉由矽膠管柱層析，用0%-35% EtOAc/正庚烷溶析純化粗產物化合物11a樣品(2.3 g)，得到1.7 g呈白色固體之純6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a )，發現其為1:2之 E/Z異構物混合物。6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺： E-異構物之 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 13.1), 5.35 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) ppm且 Z-異構物為：δ 8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J= 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H) ppm；C 7H 8ClN 3O  (MW, 185.61), LCMS (EI) m/ e186/188 (M ++ H)。 步驟 4. 4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 12a) ：
向粗製6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a，70.0 g, 0.3784 mol)於THF (700 mL)中之溶液中添加濃鹽酸水溶液(HCl, 5 mL)，且將所得反應混合物加熱至回流持續7.5 h。在加溫時，形成淺色懸浮液，其逐漸重新溶解。當如藉由HPLC所監測視反應完成時，使反應混合物冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌隔夜。向反應混合物中添加固體NaHCO 3(15 g)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h。添加木炭(7 g)、矽膠(7 g)及Na 2SO 4(20 g)，且將混合物加熱至40℃持續1 h。接著使混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾，用THF (1 L)洗滌矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮且將所得固體在減壓下乾燥，得到呈黃色-褐色固體之粗製4-氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a，58.1 g，理論值58.1 g，100%)。將此粗製期望產物化合物12在50℃-55℃下溶解於EtOAc (1.0 L)中且用活性炭(3 g)處理。趁熱經由矽藻土過濾混合物，且用溫熱EtOAc (250 mL)洗滌矽藻土墊。將濾液濃縮至約500 mL，且使懸浮液在環境溫度下靜置隔夜。隨後使懸浮液冷卻至0℃-5℃持續2 h，之後藉由過濾收集固體。使固體乾燥，得到呈黃色-褐色晶體之純4-氯-7 H-[吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a，54.5 g，理論值58.1 g，94%)。化合物12a： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J= 3.5 Hz) ppm；LCMS (EI) m/e154/156 (M ++ H)。 實例 15 ： 4- 氯 - 7H- 吡咯并 [ 2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 12a) 之替代製備
Figure 02_image256
步驟 1. 2- 氰基 -4,4- 二乙氧基丁酸乙基酯 ( 化合物 14a) ：
在5℃下向氰基乙酸乙酯(化合物13a，182 Kg，1609莫耳)與DMSO (325 Kg)之混合物中逐份添加第三戊醇鈉( t AmONa, 158.8 Kg)。接著使混合物升溫至70℃-75℃且加入氰基乙酸乙酯(191 Kg，1689莫耳；總計3298莫耳，5.0當量)。將混合物在70℃-75℃下攪拌30分鐘，之後添加溴乙醛二乙基縮醛(130.4 Kg，665.2莫耳)。接著將所得反應混合物加熱至90℃且在90℃下攪動直至反應完成為止。使反應混合物冷卻至5℃，且添加16%氯化銨水溶液(NH 4Cl)。將混合物攪動30分鐘，之後加入乙酸乙酯(490 Kg)。分離有機相且用水(695 Kg)洗滌。用乙酸乙酯(455 Kg)萃取水相。將合併之有機相用17%氯化鈉水溶液(NaCl, 318 Kg)及鹽水(325 Kg)洗滌。使有機溶液經硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於石油醚(390 Kg)中且用木炭在60℃下處理。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈黃色至褐色油狀物之粗製2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙基酯(化合物14a，146.6 Kg，理論值152.5 Kg，96.1%)，其不經進一步純化即直接用於後續反應中。 步驟 2. 7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 醇 ( 化合物 15a) ：
向反應器中加入18%乙醇鈉(EtONa)於乙醇(1558 Kg)中之溶液及乙酸甲脒(153.5 Kg，1474.4莫耳)。將混合物在環境溫度下攪動1小時，之後加入2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙基酯(化合物14a，269.8 Kg，1176.7莫耳，1.25當量)。將反應混合物加熱至75℃且在75℃下攪動直至偵測不到未反應之2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙基酯(化合物14)為止。使混合物冷卻至0℃，且加入21%氯化銨水溶液(NH 4Cl, 783 Kg)。將所得混合物在0℃下攪動30分鐘且在減壓下濃縮。使殘餘溶液冷卻至20℃-30℃並過濾。將濾餅與水(493 Kg)一起重新製漿並過濾。將固體懸浮於水(474 Kg)中且添加濃鹽酸(HCl, 89.2 Kg)。將混合物在20℃下攪動1小時且接著升溫至30℃，直至環化反應完成為止。接著使混合物冷卻至5℃，且添加氫氧化銨水溶液(NH 4OH, 72 Kg)。添加後，將混合物在5℃下攪動1 h且接著過濾。將濕餅用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到呈灰白色至黃色固體之7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-醇(化合物15a，99.6 Kg，理論值159 Kg，62.6%)，其不經進一步純化即用於後續反應中。 步驟 3. 4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 12a) ：
在環境溫度下將7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-醇(化合物15a，99.6 Kg，737莫耳)添加至DIEA (128.4 Kg，99.5 3莫耳，1.35當量)於甲苯(500 Kg)中之溶液中，且使所得混合物冷卻至0℃。接著在0℃下將POCl 3(338 Kg，2202莫耳，3.0當量)添加至混合物中，且將所得反應混合物加熱至70℃並在70℃下攪動直至反應完成為止。使反應混合物冷卻至30℃且添加水(3500 Kg)、碳酸鈉(Na 2CO 3, 700 Kg)及2-甲基四氫呋喃(MeTHF, 1200 Kg)。接著過濾所得混合物。將濾液之有機相分離且用鹽水(424 Kg)洗滌，經硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥並過濾。將濾液濃縮，以去除大約1000 Kg MeTHF。將剩餘溶液用木炭(28 Kg)在60℃下處理1小時並過濾。將濾液濃縮成濃稠漿液，冷卻至0℃並過濾。使濾餅在減壓下乾燥，得到呈黃色至褐色晶體之純4-氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a，71.9 Kg，理論值113.2 Kg，63.5%)。藉由此合成方法製造之4-氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a)在每個可比較之態樣中均與藉由實例14獲得之化合物一致。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J= 3.5 Hz) ppm；LCMS (EI) m/e154/156 (M ++ H)。 實例 16. 4- 甲基 - 7H- 吡咯并 [ 2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 1a) 之製備
Figure 02_image258
於冰浴中使氫化鈉(NaH，於礦物油中之60%懸浮液，309，7726 mmol，1.211當量)於THF (4.0 L)中之懸浮液冷卻至0℃-5℃，之後加入4-氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a，980.0 g, 6381 mmol)。將混合物在0℃-15℃下攪動30分鐘，之後在0℃-15℃下加入TBDMS-Cl (1165 g, 7728 mmol，1.211當量)於THF中之溶液。將所得混合物在0℃-15℃下攪動1-2小時。使混合物冷卻至-10℃，且加入乙醯基丙酮酸鐵(III) (Fe(acac) 3, 113 g, 319 mmol，0.05當量)。將甲基溴化鎂於THF (3260 mL, 9780 mmol，1.53當量)中之溶液緩慢加入至混合物中，且將內部溫度控制在15℃以下。將所得反應混合物在15℃-30℃下攪動2小時。在偶合反應完成後，加入氯化銨水溶液(NH 4Cl, 8.0 L)以淬滅反應混合物，且在淬滅期間將內部溫度控制在10℃以下。將甲基第三丁基醚(MTBE, 5.0 L)加入至淬滅之反應混合物中，且經由矽藻土床過濾所得混合物。用MTBE (2 × 500 mL)洗滌矽藻土床。分離合併之濾液及洗滌溶液之兩相且用MTBE (2 × 5.0 L)萃取水相。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於甲醇(MeOH, 5.0 L)中。接著用26%-28%氫氧化銨水溶液(NH 4OH, 1.0 L)處理溶液，且將所得混合物在15℃-40℃下攪動16小時。當 N-TBDMS去保護反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮且加入正庚烷(2 × 4.0 L)以在共沸條件下去除水。接著用正庚烷(8.0 L)處理殘餘物，且將所得混合物在環境溫度下攪動至少1小時。藉由過濾收集固體且用正庚烷(2 × 1.0 L)洗滌，得到呈褐色粉末之粗製期望產物4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a，840 g，理論值849.6 g，98.9%)，藉由在乙酸乙酯與正庚烷之混合物中再結晶對其進行純化。
用木炭(2.0 Kg)處理粗製甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a，1640 g)於甲醇(MeOH, 8.0 L)中之溶液，且將所得混合物在環境溫度下攪動16小時。經由矽藻土床過濾該混合物，且用MeOH (2 × 8.0 L)洗滌該矽藻土床。將合併之甲醇溶液在減壓下濃縮且向殘餘物中添加乙酸乙酯(8.0 L)。將所得溶液在減壓下濃縮以去除大部分乙酸乙酯(大約6.0 L)，之後引入正庚烷(8.0 L)。將所得混合物在環境溫度下攪動14小時。藉由過濾收集固體，藉由乙酸乙酯與正庚烷之混合物洗滌，之後藉由正庚烷洗滌且乾燥至恆重，得到呈黃色至淺褐色結晶粉末之經純化之甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a，1325 g，理論值1640 g，藉由再結晶純化為80.8%且總純度為80%)。化合物1a： 1H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 12.10 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 3.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) ppm； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ 158.7, 151.3, 151.2, 126.5, 117.6, 99.6, 21.3 ppm；C 7H 7N 3(MW, 133.15) LCMS (EI) m/ e134.1 (M ++ H，基峰)。 實例 17. 4- 甲基 - 7H- 吡咯并 [ 2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 1a) 之替代製備
Figure 02_image260
步驟 1. 4- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 1a) ：
於冰浴中使第三丁醇鉀(18.31 g, 163 mmol，2.12當量)於THF (100 mL)中之渾濁混合物冷卻，之後經15分鐘加入4,4-二甲氧基丁腈(化合物16a，10.00 g, 77 mmol)及乙酸乙酯(7.46 g, 85 mmol，1.1當量)於THF (20 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且在環境溫度下攪拌3小時。接著在環境溫度下用乙酸甲脒(65.0 g, 624 mmol，8.1當量)、1-丁醇(80 mL)及原甲酸三乙酯(56.2 mL, 337 mmol，4.38當量)處理原位生成之2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁腈。將所得混合物加熱至110℃-120℃，且在110℃-120℃下攪拌1小時。再添加原甲酸三乙酯(26.5 mL, 159 mmol，2.06當量)。將混合物在110℃下再攪拌16小時。經24小時分三份添加額外之乙酸甲脒(31.38 g, 302 mmol，3.92當量)及原甲酸三乙酯(56.5 mL, 115 mmol，1.5當量)。將混合物再加熱24小時且在減壓下濃縮成殘餘物。用水(150 mL)及MeTHF (210 mL)處理該殘餘物。使所得混合物穿過矽藻土床(12 g)。分離濾液之兩相且用MeTHF (175 mL × 2)萃取水相。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮，且用HCl於IPA中之溶液(5.5 M, 50.8 g)、水(31 mL)及濃HCl (12 M, 15.6 g)處理所得殘餘物。將混合物在室溫下攪拌3天。添加濃NH 4OH水溶液(38.6 g, 28%-30%)，且將混合物濃縮成殘餘物，將該殘餘物與THF (170 mL, 2 × 150 mL)一起研磨。將濾液合併且濃縮成殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM (30 mL)中且藉由管柱層析在矽膠(SiO 2, 120 g)上用0%-100%之EtOAc (於DCM中)溶析純化，得到呈灰白色結晶固體之期望產物4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a，5.1 g，理論值10.25 g，三步49.8%)，其在每個可比較之態樣中均與藉由實例16獲得之化合物一致。 步驟 2. 2- 乙醯基 -4,4- 二甲氧基丁醯胺 ( 化合物 20a) ：
在環境溫度下用碳酸銫(Cs 2CO 3, 16.11 g, 49.5 mmol，1.0當量)處理3-側氧基丁醯胺(化合物19a，5.0 g, 49.5 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌所得混合物。接著向混合物中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(8.36 g, 49.5 mmol，1.0當量)，且將所得反應混合物加熱至80℃持續5-8小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且接著用水(20 mL)淬滅。接著用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取淬滅之反應混合物，且將合併之有機萃取物用水(2 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠(SiO 2)管柱層析純化殘餘物，得到呈濃稠油狀物之2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁醯胺(化合物20a，5.8 g，理論值9.37 g，61.9%)，其含有一些殘餘DMF。2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁醯胺： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.19, (m, 1H), 2.00 (m 1H)；C 8H 15NO 4(MW, 189.21), LCMS (EI) m/e190.2 (M ++ H)。 步驟 3. 2- 乙醯基 -4,4- 二甲氧基丁腈 ( 化合物 17a) ：
用氰尿醯氯(化合物21a，0.39 g，2.11 mmol，0.5當量)處理2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁醯胺(化合物20a，1.0 g, 4.23 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。反應完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取淬滅之反應混合物。將合併之有機萃取物用水(2 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠(SiO 2)管柱層析純化殘餘物，得到呈濃稠油狀物之2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁腈(化合物17a，280 mg，理論值724 mg，38.7%)。2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁腈： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz，所獲得之酮及烯醇形式之混合物) δ 10.7 (br. s，-O H之烯醇形式之½ H), 4.38 (m, 1H), 3.25 (m，兩個OMe之6H及-C H-之酮形式之½ H), 2.25 - 2.50 (m, 2H), 2.15及2.25 (s, 3H)；C 8H 13NO 3(MW, 171.196), LCMS (EI) m/e172.2 (M ++ H)。根據上文所闡述之實例16，藉由此方法生成之2-乙醯基-4,4-二甲氧基丁腈(化合物17a)與乙酸甲脒反應，之後用HCl處理，得到4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物1a)。 實例 18. 4- 甲基 -( 7H- 吡咯并 [ 2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 鹽酸鹽 ( 化合物 1a 鹽酸鹽 ) 之製備
Figure 02_image262
在氮氣下向反應器中加入2,4-二氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶 (化合物22a，200 g，1.064莫耳)及THF (1.2 L)。使反應器中之內容物冷卻至-5℃以下，之後逐份添加於礦物油中之60% NaH (51 g，1.28莫耳，1.2當量)。在添加NaH期間，將內部溫度維持在-5℃至5℃。添加後，繼續攪動30分鐘，且接著緩慢添加TBDMS-Cl (193 g，1.28莫耳，1.2當量)於THF (200 mL)中之溶液，使內部溫度保持在-5℃至5℃。繼續攪動反應混合物30分鐘且接著添加Fe(acac) 3(18.8 g, 53.2 mmol，0.05當量)，之後在-5℃至5℃下添加3.0 M MeMgCl於THF中之溶液(532 mL，1.596莫耳，1.5當量)。將反應混合物再保持1 h後，此時IPC藉由HPLC顯示偶合反應完成，將反應混合物傾倒至EDTA二鈉鹽二水合物(200 g)於水(2.0 L)中之溶液中，同時將內部溫度控制在15℃以下。用甲基第三丁基醚(MTBE, 2.0 L)稀釋雙相混合物，用矽藻土(150 g)處理，且藉由離心機過濾。用MTBE洗滌固體濾餅，且使濾液進行相分離。分離水相且用MTBE (1.0 L)萃取。將有機相合併，且用3%檸檬酸水溶液(2 × 400 mL)及鹽水(600 mL)相繼洗滌。在經Na 2SO 4乾燥後，過濾有機相且濃縮至乾燥。用石油醚(2.0 L)吸收殘餘物，且藉由經由矽膠薄層過濾去除任何不溶性材料。將濾液濃縮，得到呈油性殘餘物之粗製期望產物7-(第三丁基二甲基矽基)-2-氯-4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物22a，300 g)，其不經進一步純化即直接用於後續反應中。
將粗製7-(第三丁基二甲基矽基)-2-氯-4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物22a，300 g，1.064莫耳)及碳載5%鈀(Pd/C, 30 g)於甲醇(1.8 L)中之混合物在50℃-55℃下在1 atm氫氣下劇烈攪動3小時。在IPC藉由HPLC確認反應完成後，使反應混合物冷卻至20℃-25℃並過濾。用甲醇洗滌濾餅且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(EtOAc, 225 mL)中且在10℃-15℃下攪動1小時。藉由過濾收集固體，用乙酸乙酯洗滌且在40℃-45℃下真空乾燥，得到呈淺黃色結晶粉末之4-甲基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶鹽酸鹽(化合物1a鹽酸鹽，151.5 g，理論值180.5 g，兩步84%產率)。化合物1a鹽酸鹽： 1H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ ppm 13.54 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, dd, J= 3.4, 1.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)； 13C NMR (DMSO- d 6, 125 MHz) δ ppm 154.0, 151.0, 144.0, 131.6, 117.2, 103.1, 17.6；C 7H 8ClN 3(MW, 169.61；游離鹼C 7H 7N 3，MW 133.15) LCMS (EI) m/ e134.1 (M ++ H，基峰)。 實例 19. 2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸鈉 (5b) 及 2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸 ( 化合物 5a) 之製備
Figure 02_image264
步驟 1. 4- 氯 -7- 甲苯磺醯基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 ( 化合物 24a) ：
在環境溫度下向4-氯-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物12a，18.0 g, 117 mmol)於丙酮(180 mL)中之懸浮液中添加50%氫氧化鈉水溶液(NaOH, 14.07 g, 176 mmol，1.5當量)。接著在環境溫度下攪動所得混合物直至生成澄清溶液為止。在環境溫度下向該溶液中添加對甲苯磺醯氯( pTsCl, 25.7 g, 135 mmol，1.15當量)，且將所得反應混合物在環境溫度下攪動1小時。當反應完成時，過濾反應混合物，且將固體在丟棄前用丙酮洗滌。接著在減壓下濃縮濾液，且用甲基第三丁基醚(MTBE, 180 mL)及正庚烷(180 mL)處理殘餘物。將所得混合物在環境溫度下攪動1小時。藉由過濾收集固體，用正庚烷(180 mL)洗滌且在真空烘箱中乾燥至恆重，得到呈灰白色粉末之期望產物 4-氯-7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物24a，32.1 g，理論值36.0 g，89.2%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。4-氯-7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm；C 13H 10ClN 3O 2S (MW, 307.75), LCMS (EI) m/e308.1 (M ++ H)。 步驟 2. 2-(7- 甲苯磺醯基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 丙二酸二乙基酯 ( 化合物 25a) ：
在環境溫度下用固體碳酸銫(Cs 2CO 3, 18.53 g, 56.9 mmol，2.5當量)處理4-氯-7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶(化合物24a，7.0 g, 22.75 mmol)及丙二酸二乙酯(5,46 g, 34.1 mmol，1.5當量)於無水DMF (30 mL)中之溶液。接著使所得反應混合物升溫至50℃-60℃且在50℃-60℃下攪動2-3小時。當反應完成時，使反應混合物冷卻至環境溫度，之後用水(H 2O, 80 mL)處理。接著將淬滅之反應混合物在環境溫度下攪動1小時，之後在0℃-5℃下攪動1小時。藉由過濾收集固體，用水(50 mL)洗滌，之後用正庚烷(50 mL)洗滌，且在真空烘箱中在40℃下乾燥至恆重，得到呈灰白色粉末之期望產物2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙基酯(化合物25a，6.2 g，理論值9.81 g，63.2%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙基酯： 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (m, 6H) ppm；C 20H 21N 3O 6S (MW, 431.46), LCMS (EI) m/e432.3 (M ++ H)。 步驟 3.  2-(7- 甲苯磺醯基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸乙基酯 ( 化合物 26a) ：
在環境溫度下用21%乙醇鈉於乙醇中之溶液(NaOEt, 21 wt%, 0.30 g, 0.927 mmol，0.10當量)處理2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙基酯(化合物25a，4.0 g, 9.27 mmol)於乙醇(EtOH, 20 mL)中之溶液，且將所得反應混合物在環境溫度下攪動12小時。用0.1 N鹽酸水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且將所得混合物在減壓下濃縮。接著藉由矽膠(SiO 2)管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色粉末之期望產物2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯(化合物26a，2.08 g，理論值3.33 g，62.6%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯： 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, 3H) ppm；C 17H 17N 3O 4S (MW, 359.40), LCMS (EI) m/e360.2 (M ++ H)。 步驟 4.  2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸乙基酯 ( 化合物 27a) ：
在環境溫度下用21%乙醇鈉於乙醇中之溶液(NaOEt, 21 wt%, 3.0 g, 9.27 mmol，1.0當量)處理2-(7-甲苯磺醯基-7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙基酯(化合物25a，4.0 g, 9.27 mmol)於乙醇(EtOH, 20 mL)中之溶液。將所得反應混合物加熱至65℃-75℃且在65℃-75℃下攪動12小時。用1.0 N鹽酸水溶液淬滅反應混合物，且將所得混合物在減壓下濃縮。接著藉由矽膠(SiO 2)管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色粉末之期望產物2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯(化合物27a，1.3 g，理論值1.9 g，68.3%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯： 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 11.40 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.27 (t, 3H) ppm；C 10H 11N 3O 2(MW, 205.22), LCMS (EI) m/e206.2 (M ++ H)。 步驟 5.  2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 5b) ：
在環境溫度下用6 N氫氧化鈉水溶液(6 N NaOH, 1.462 mL, 8.77 mmol，1.5當量)處理2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯(化合物27a，1.2 g, 5.85 mmol)於丙酮(10 mL)及THF (10 mL)中之溶液。將所得反應混合物在環境溫度下攪動5小時。藉由過濾收集固體，且將經分離之固體懸浮於甲醇(MeOH, 4.0 mL)中。接著向所得懸浮液中添加丙酮(15 mL)，且將混合物在環境溫度下攪動1小時。藉由過濾收集固體，用丙酮(2 × 5 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色粉末之期望產物2-(7 H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸鈉(化合物5b，1.1 g，理論值1.164 g，94.5%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。2-(7 H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸鈉： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.61 (s, 2H) ppm；C 8H 6N 3NaO 2(MW, 199.15；相應酸C 8H 7N 3O 2，MW 177.16), LCMS (EI) m/e178.1 (M ++ H)。 步驟 6. 2-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸 ( 化合物 5a) ：
在環境溫度下用6 N氫氧化鈉水溶液(6 N NaOH, 1.462 mL, 8.77 mmol，1.5當量)處理2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸乙基酯(化合物27a，1.2 g, 5.85 mmol)於丙酮(10 mL)及THF (10 mL)中之溶液。將所得反應混合物在環境溫度下攪動5小時。接著用1 N鹽酸水溶液(1 N HCl, 9.0 mL)處理反應混合物，之後在減壓下濃縮。接著藉由矽膠(SiO 2)管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體之期望產物2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a，0.83 g，理論值1.04 g，79.8%產率)，其不經進一步純化即用於後續反應中。2-(7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)乙酸： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 12.01 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.66 (s, 2H) ppm；C 8H 7N 3O 2(MW, 177.16), LCMS (EI) m/e178.1 (M ++ H)。
除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
圖 1係化合物2d形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖 2係化合物2d形式I之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 圖 3係化合物2d形式I之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。 圖 4係化合物2d形式II之XRPD圖案。 圖 5係化合物2d形式II之DSC溫度記錄圖。 圖 6係化合物2d形式II之TGA溫度記錄圖。 圖 7係化合物2六氟磷酸鹽之XRPD圖案。 圖 8係化合物2六氟磷酸鹽之DSC溫度記錄圖。 圖 9係化合物2六氟磷酸鹽之TGA溫度記錄圖。 圖 10A係化合物3a之單一X射線晶體結構，其顯示一個分子。 圖 10B係化合物3a之單一X射線晶體結構，其顯示化合物3a之重複單元。 圖 11係化合物3a之XRPD圖案。 圖 12係化合物3a之DSC溫度記錄圖。 圖 13係化合物3a之TGA溫度記錄圖。
本發明之一或多個實施例之細節在附圖及下文說明中陳述。本發明之其他特徵、目標及優勢將自說明及附圖以及申請專利範圍顯而易見。
Figure 110130538-A0101-11-0001-1

Claims (76)

  1. 一種製備魯索替尼(ruxolitinib)或其鹽之方法，其包括： 使式3化合物或其鹽：
    Figure 03_image003
    3， 與為式2a鹽或其鹽或式2b化合物之試劑反應：
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    2a                                    2b 其中X -為相對陰離子。
  2. 如請求項1之方法，其中製備該魯索替尼或其鹽之該方法包括： 使式3化合物或其鹽：
    Figure 03_image003
    3， 與為式2a鹽或式2b化合物之試劑反應：
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    2a                              2b 其中X -為相對陰離子。
  3. 如請求項2之方法，其中該式3化合物或其鹽係該式3化合物之手性鹽。
  4. 如請求項3之方法，其中該手性鹽係藉由使該式3化合物與選自以下之酸之光學活性形式反應來製備：苦杏仁酸、2-氯苦杏仁酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、3-溴樟腦-8-磺酸、3-溴樟腦-10-磺酸、10-樟腦磺酸、二苯甲醯基酒石酸、二-對甲苯甲醯基酒石酸、2-胺基-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸及2-丙烯醯胺-7,7-二甲基二環[2,2,1]庚-1-亞甲基磺酸。
  5. 如請求項3之方法，其中該手性鹽係該式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽。
  6. 如請求項3之方法，其中該式3化合物或其鹽具有式3a：
    Figure 03_image012
    3a。
  7. 如請求項5至6中任一項之方法，其中該式3之L-酒石酸鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使化合物7a：
    Figure 03_image027
    7a 與L-酒石酸反應。
  8. 如請求項7之方法，其中該式7a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式6a化合物：
    Figure 03_image025
    6a 與肼反應。
  9. 如請求項2至8中任一項之方法，其中X -選自Cl -、BF 4 -、PF 6 -、AsF 6 -、SbF 6 -及ClO 4 -。
  10. 如請求項2至8中任一項之方法，其中X -為Cl -。
  11. 如請求項2至10中任一項之方法，其中該試劑為該式2a鹽。
  12. 如請求項2至8中任一項之方法，其中該試劑為該式2b化合物。
  13. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該式2a鹽或該式2b化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式1a化合物或其鹽：
    Figure 03_image001
    1a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)反應。
  14. 如請求項13之方法，其中該維爾斯邁爾試劑係藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之方法來製備。
  15. 如請求項13之方法，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷及三光氣。
  16. 如請求項13之方法，其中該氯化劑為草醯氯。
  17. 如請求項13至16中任一項之方法，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應之產物具有式2d：
    Figure 03_image014
    2d。
  18. 如請求項17之方法，其中進一步包括使式2d鹽：
    Figure 03_image014
    2d 與鹼反應，以形成式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c。
  19. 如請求項13至16中任一項之方法，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應產生式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c。
  20. 如請求項18至19中任一項之方法，其進一步包括： 使該式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c， 與式M +X -鹽反應，以形成該式2a -鹽，其中： M +為相對陽離子；且 X -為除Cl -以外之相對陰離子。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該式2b化合物係藉由包括使該式2a鹽或該式2c鹽與鹼反應以形成該式2b化合物之方法來製備。
  22. 如請求項13至21中任一項之方法，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式1aP化合物去保護：
    Figure 03_image018
    1aP 其中P 1為胺基保護基團。
  23. 如請求項22之方法，其中P 1選自(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。
  24. 如請求項23之方法，其中R 1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該式1aP化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式2P化合物：
    Figure 03_image016
    2P 與MeMgBr在格氏觸媒(Grignard catalyst)存在下反應， 其中P 1為胺基保護基團。
  26. 如請求項25之方法，其中該式2P化合物係藉由包括以下之方法來製備： 保護式12a化合物：
    Figure 03_image073
    12a 以形成該式2P化合物。
  27. 如請求項26之方法，其中該保護包含使該式12a化合物與鹼金屬氫化物及P 1-Y反應，其中Y為鹵基。
  28. 如請求項27之方法，其中P 1-Y為(R 1) 3Si-Y，其中Y為鹵基且R 1為C 1-6烷基。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該式12a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式11a化合物或其鹽：
    Figure 03_image100
    11a 與強酸反應。
  30. 如請求項29之方法，其中該式11a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式10a化合物或其鹽：
    Figure 03_image102
    10a 與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及鹼反應。
  31. 如請求項30之方法，其中該式10a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式9a化合物：
    Figure 03_image104
    9a 與氨反應。
  32. 如請求項31之方法，其中該式9a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式8a化合物：
    Figure 03_image106
    8a 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
  33. 如請求項32之方法，其中該維爾斯邁爾試劑係藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之方法來製備。
  34. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該式12a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式15a化合物：
    Figure 03_image108
    15a 與氯化劑反應。
  35. 如請求項34之方法，其中該式15a化合物係藉由包括以下之方法來製備： (i) 使式14a化合物：
    Figure 03_image110
    14a 與乙酸甲脒及鹼金屬氫氧化物反應，以生成式14aa化合物：
    Figure 03_image112
    14aa；及 (ii) 使該式14aa化合物與強酸反應。
  36. 如請求項35之方法，其中該式14a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式13a化合物：
    Figure 03_image114
    13a 與溴乙醛二乙基縮醛及第三戊醇鈉反應。
  37. 如請求項13至21中任一項之方法，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式23P化合物還原：
    Figure 03_image022
    23P 其中P 2為胺基保護基團。
  38. 如請求項37之方法，其中該式23P化合物之該還原係藉由包括使該式23P化合物與氫氣在觸媒存在下反應之方法來完成。
  39. 如請求項37至38中任一項之方法，其中該式23P化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式22P化合物：
    Figure 03_image020
    22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應， 其中P 2為胺基保護基團。
  40. 如請求項39之方法，其中該式22P化合物係藉由包括以下之方法來製備： 保護式22a化合物：
    Figure 03_image077
    22a， 以形成該式22P化合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該保護包含使該式22a化合物與鹼金屬氫化物及P 2-Y反應，其中Y為鹵基。
  42. 如請求項41之方法，其中P 2為(R 1) 3Si，其中R 1為C 1-6烷基。
  43. 如請求項13至21中任一項之方法，其中該式1a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式18a化合物：
    Figure 03_image079
    18a 與酸反應，以形成該式1a化合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該式18a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式17a化合物：
    Figure 03_image081
    17a 與乙酸甲脒及原甲酸三乙酯反應，以形成該式17a化合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該式17a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式20a化合物：
    Figure 03_image083
    20a 與式21a化合物反應：
    Figure 03_image085
    21a 以形成該式17a化合物。
  46. 如請求項45之方法，其中該式20a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式19a化合物：
    Figure 03_image087
    19a 與溴-1,1-二甲氧基乙烷及鹼反應，以形成該式20a化合物。
  47. 如請求項46之方法，其中該鹼為鹼金屬碳酸鹽。
  48. 如請求項44之方法，其中該式17a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式16a化合物：
    Figure 03_image089
    16a 與乙酸乙酯及鹼反應，以形成該式17a化合物。
  49. 如請求項48之方法，其中該鹼為鹼金屬醇鹽。
  50. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該式2a鹽或該式2b化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式5a化合物或其鹽：
    Figure 03_image066
    5a， 與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑反應。
  51. 如請求項50之方法，其中該維爾斯邁爾試劑係藉由包括使二甲基甲醯胺與氯化劑反應之方法來製備。
  52. 如請求項51之方法，其中該氯化劑選自草醯氯、三氯一氧化磷及三光氣。
  53. 如請求項51之方法，其中該氯化劑為草醯氯。
  54. 如請求項50至53中任一項之方法，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應之產物具有式2d：
    Figure 03_image014
    2d。
  55. 如請求項54之方法，其進一步包括使該式2d鹽：
    Figure 03_image014
    2d 與鹼反應，以形成式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c。
  56. 如請求項50至53中任一項之方法，其中與該維爾斯邁爾試劑之該反應產生式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c。
  57. 如請求項55至56中任一項之方法，其進一步包括： 使該式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c， 與式M +X -鹽反應，以形成該式2a -鹽，其中： M +為相對陽離子；且 X -為除Cl -以外之相對陰離子。
  58. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該式2b化合物係藉由包括使該式2a鹽或該式2c鹽與鹼反應以形成該式2b化合物之方法來製備。
  59. 如請求項50至58中任一項之方法，其中該式5a化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式27a化合物：
    Figure 03_image091
    27a 於水中在鹼存在下水解。
  60. 如請求項60之方法，其中所存在之用於水解該式27a化合物之該鹼為氫氧化鈉；且該式5a化合物或其鹽為該式5a化合物之鈉鹽。
  61. 如請求項61之方法，其進一步包括使該式5a化合物之該鈉鹽與強酸反應。
  62. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該式27a化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式26P化合物：
    Figure 03_image184
    26P 與強酸反應，其中P 1為胺基保護基團。
  63. 如請求項62之方法，其中P 1為對甲苯磺醯基。
  64. 如請求項62至63中任一項之方法，其中該式26P化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式25P化合物：
    Figure 03_image095
    25P 與鹼金屬醇鹽反應，以形成該式26P化合物，其中P 1為胺基保護基團。
  65. 如請求項64之方法，其中該式25P化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式2P化合物：
    Figure 03_image188
    2P 與丙二酸二乙酯及鹼反應，其中P 1為胺基保護基團。
  66. 如請求項1至65中任一項之方法，其中該魯索替尼或其鹽為魯索替尼磷酸鹽。
  67. 如請求項66之方法，其中該魯索替尼磷酸鹽係藉由包括使該魯索替尼與磷酸反應之方法來製備。
  68. 一種製備魯索替尼或其鹽之方法，其包括使式2c鹽：
    Figure 03_image009
    2c， 與式3化合物之L-(+)-酒石酸鹽反應：
    Figure 03_image003
    3， 以形成該魯索替尼或其鹽。
  69. 如請求項68之方法，其中式3化合物之該L-(+)-酒石酸鹽為式3a鹽：
    Figure 03_image012
    3a。
  70. 如請求項69之方法，其中該式2c鹽係藉由包括以下之方法來製備：使式2d鹽：
    Figure 03_image014
    2d 與鹼反應，以形成該式2c鹽。
  71. 如請求項70之方法，其中該式2d鹽係藉由包括以下之方法來製備： (a)     使式2P化合物：
    Figure 03_image016
    2P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以形成式1aP化合物：
    Figure 03_image018
    1aP (b)     使該式1aP化合物去保護，以形成式1a化合物：
    Figure 03_image001
    1a 或其鹽；及 (c)     使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 1為胺基保護基團。
  72. 如請求項70之方法，其中該式2d鹽係藉由包括以下之方法來製備： (a)     使式22P化合物：
    Figure 03_image020
    22P 與MeMgBr在格氏觸媒存在下反應，以形成式23P化合物：
    Figure 03_image022
    23P； (b)     使該式23P化合物還原，以形成式1a化合物：
    Figure 03_image001
    1a 或其鹽；及 (c)     使該式1a化合物或其鹽與自二甲基甲醯胺形成之維爾斯邁爾試劑及氯化劑反應，以形成該式2d鹽； 其中P 2為胺基保護基團。
  73. 如請求項69至72之方法，其中該式3a鹽係藉由包括以下之方法來製備： (a)     使式6a化合物：
    Figure 03_image025
    6a 與肼反應，以形成式7a化合物：
    Figure 03_image027
    7a；及 (b)     使該式6a化合物與L-酒石酸反應，以形成該式3a鹽。
  74. 一種化合物或鹽，其選自： (a)
    Figure 03_image029
    或其鹽；或 (b)
    Figure 03_image012
    ；或 (c)
    Figure 03_image032
    ；或 (d)
    Figure 03_image034
    或其鹽；或 (e)
    Figure 03_image036
    或其鹽；或 (f)
    Figure 03_image038
    或其鹽；或 (g)
    Figure 03_image040
    或其鹽；或 (h)
    Figure 03_image042
    或其鹽；或 (i)
    Figure 03_image005
    ，其中X -為除Cl -以外之相對陰離子；或 (j)
    Figure 03_image045
    ；或 (k)
    Figure 03_image047
    ；或 (l)
    Figure 03_image049
    ；或 (m)
    Figure 03_image051
    ；或 (n)
    Figure 03_image053
    ；或 (o)
    Figure 03_image055
    。
  75. 一種式2d鹽之結晶形式，
    Figure 03_image045
    2d 其選自形式I及形式II。
  76. 一種式3a鹽之結晶形式，
    Figure 03_image012
    3a。
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