JP2023539126A - Ｊａｋ阻害剤を調製するための方法及び中間体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ルキソリチニブまたはその塩、及びそれに関連する関連合成中間体を調製するための方法に関する。

Description

本発明は、ルキソリチニブ、その塩、ならびに関連合成中間体化合物及びその塩を調製するための方法に関する。ルキソリチニブ及びその塩は、炎症性疾患、骨髄増殖性障害、及び他の疾患の処置に対して、ヤヌスキナーゼファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用である。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ細胞の増殖、生存、及び分化、器官形成及び形態形成、新血管新生、組織の修復及び再生を含む、多様で重要な生物学的プロセスを調節する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それによって種々の生物学的関連において基質の細胞活性を調節することによりそれらの生理機能を発揮する。正常な組織／器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼはまた、がんを含めた多くのヒト疾患においてより特化した役割を果たす。調節不全であるときタンパク質キナーゼのサブセット（発がん性タンパク質キナーゼとも称される）は、腫瘍の形成及び増殖を引き起こし得、さらに腫瘍の維持及び進行に寄与し得る（Ｂｌｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００１，４１１（６８３５）：３５５－３６５）。これまでのところ、発がん性タンパク質キナーゼは、がん介入及び創薬のための最大かつ最も魅力的なタンパク質標的の群のうちの１つに相当する。
タンパク質キナーゼは、受容体型及び非受容体型として類別され得る。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内部分を有する一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、完全に細胞内にある。ヤヌスキナーゼファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）は、非受容体型のチロシンキナーゼに属し、ＪＡＫ１（別名、ヤヌスキナーゼ－１）、ＪＡＫ２（別名、ヤヌスキナーゼ－２）、ＪＡＫ３（別名、ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ－ＪＡＫ、及びヤヌスキナーゼ－３）、及びＴＹＫ２（別名、タンパク質－チロシンキナーゼ２）のファミリーメンバーを含む。
ＪＡＫ及びシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を伴う経路は、広範なサイトカインのシグナル伝達に関与する。サイトカインは、事実上全ての細胞種において生物学的応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。一般に、サイトカイン受容体は、内因性チロシンキナーゼ活性を有しないため、リン酸化カスケードを伝播するのに受容体関連キナーゼを必要とする。ＪＡＫはこの機能を遂行する。サイトカインはそれらの受容体に結合して、受容体の二量体化を引き起こし、これによりＪＡＫが互いをリン酸化するのと同様に、サイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することができるようになる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴが受容体に動員され、次いでそれら自体がＪＡＫ依存性チロシンリン酸化事象によって活性化される。活性化されると、ＳＴＡＴは受容体から解離し、二量体化し、核に移行して特定のＤＮＡ部位に結合し、転写を変化させる（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｇｏｄｓｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．（２００２）．“Ｊａｋｓ，ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ Ｓｅｐｓｉｓ．” Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９（６）：１１５３－９）。
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞のサイトカイン依存的な増殖及び機能の調節において役割を果たす。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特にＪＡＫファミリーの４つの全てのメンバーは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病理発生において役割を果たすと考えられている。その上、ＪＡＫキナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的アレルギー反応か否かにかかわらず鼻及び副鼻腔に影響するもの（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）等の上気道の炎症性疾患または病態に関連付けられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、慢性アレルギー応答のみならず、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎を含むがこれらに限定されない眼の炎症性疾患／病態においても役割を果たすことが含意されている。したがって、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を有し得る。
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、ヒトがんに対する処置の開発に有望性がある。ＪＡＫキナーゼの阻害はまた、乾癬等の皮膚免疫障害及び皮膚感作を患う患者においても治療有益性を有することが想定される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連するキナーゼの阻害剤が広く求められ、いくつかの刊行物が有効な化合物のクラスについて報告している。例えば、ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブである、（（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル）が、米国特許出願公開第２００７／０１３５４６１号、同第２０１０／１９０９８１号、及び同第２００８／０３１２２５９号に報告されており、それらの開示は参照により本明細書に援用される。
ヤヌスキナーゼ等のキナーゼの阻害に関連する障害の処置のための化合物に対する需要の増大に鑑みて、ルキソリチニブ、その塩、及びそれに関連する中間体への新たな、より効率的な経路が必要とされる。本明細書に記載の方法及び化合物は、これら及び他の必要性を満たすのに役立つ。
本開示は、とりわけ、ルキソリチニブ、その塩、ならびに関連合成中間体化合物及び中間体の塩を調製する方法を提供する。
したがって、本開示は、式３の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：
から選択される試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ－が、対アニオンである、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法を提供する。
本開示はさらに、式２ｃの塩：
を式３の化合物：
のＬ－（＋）－酒石酸塩と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含む、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法を提供する。
本開示はまた、式２ｃの塩：
を式３ａの塩：
と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含む、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法も提供する。
本開示はさらに、
（ａ）式２ｄの塩：
を塩基と反応させて、式２ｃの塩：
を形成させることと、
（ｂ）式２ｃの塩を式３ａの塩：
と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることと、
を含む、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法を提供する。
先の方法の一部の実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物：
またはその塩を形成させることと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
先の方法の一部の実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３Ｐの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａの化合物：
またはその塩を形成させることと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。
先の方法の一部の実施形態では、式３ａの塩は、
（ａ）式６ａの化合物：
をヒドラジンと反応させて、式７ａの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式６ａの化合物をＬ－酒石酸と反応させて、式３ａの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製される。
本開示はさらに、
（ａ）
もしくはその塩、または
（ｂ）
または
（ｃ）
または
（ｄ）
もしくはその塩、または
（ｅ）
もしくはその塩、または
（ｆ）
もしくはその塩、または
（ｇ）
もしくはその塩、または
（ｈ）
もしくはその塩、または
（ｉ）
（式中、Ｘ－は、Ｃｌ－以外の対アニオンである）、または
（ｊ）
または
（ｋ）
または
（ｌ）
または
（ｍ）
または
（ｎ）
または
（ｏ）
から選択される化合物または塩を提供する。
本開示はなおもさらに、形態Ｉ及び形態ＩＩから選択される、式２ｄの塩：
の結晶形態を提供する。
本開示はまた、式３ａの塩：
の結晶形態も提供する。
化合物２ｄ、形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 化合物２ｄ、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。 化合物２ｄ、形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。 化合物２ｄ、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムである。 化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。 化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＤＳＣサーモグラムである。 化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＴＧＡサーモグラムである。 １個の分子を示す、化合物３ａのＸ線単結晶構造である。 化合物３ａの繰り返し単位を示す、化合物３ａのＸ線単結晶構造である。 化合物３ａのＸＲＰＤパターンである。 化合物３ａのＤＳＣサーモグラムである。 化合物３ａのＴＧＡサーモグラムである。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、添付の図面及び以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなろう。
本開示は、ルキソリチニブ、別名、（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、及びその中間体、ならびにルキソリチニブ及び中間体の塩及び結晶形態を調製する方法を提供する。ルキソリチニブ（別名、ＩＮＣＢ０１８４２４）は、商標名ＪＡＫＡＦＩ及びＪＡＫＡＶＩの下でリン酸塩として販売され、以下の構造：
を有する。
（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルは、本開示で化合物１とも称される。該化合物、及び該化合物を調製する種々の方法が、米国特許出願公開第２００７／０１３５４６１号、同第２０１０／１９０９８１号、及び同第２００８／０３１２２５９号に開示され、同文献はこれにより参照により本明細書に援用される。
本開示は、
式３の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩またはその塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：
から選択される試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ－が、対アニオンである、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法を提供する。
本開示は、
式３の化合物：
またはその塩を、（ｉ）式２ａの塩、及び（ｉｉ）式２ｂの化合物：
から選択される試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ－が、対アニオンである、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法を提供する。
一部の実施形態では、試薬は、式２ａの塩である。
一部の実施形態では、試薬は、式２ｂの化合物である。
一部の実施形態では、試薬は、式２ａの塩の塩であり、式中、Ｘ－は、Ｃｌ－である。
一部の実施形態では、試薬は、式２ａの塩の塩酸塩であり、式中、Ｘ－は、Ｃｌ－である。
一部の実施形態では、式３の化合物またはその塩は、式３の化合物のキラル塩である。
キラル塩は、式３の化合物を、マンデル酸、２－クロロマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、３－ブロモカンファー－８－スルホン酸、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸、２－アミノ－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸、及び２－アクリルアミド－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸から選択される酸の光学活性形態と反応させることによって調製され得る。
一部の実施形態では、キラル塩は、式３の化合物のＬ－（＋）－酒石酸塩である。一部の実施形態では、式３の化合物またはその塩は、式３ａ：
を有する。
一部の実施形態では、式３の化合物またはその塩に対して約１～約１．５モル当量の試薬（（ｉ）式２ａの塩、または（ｉｉ）式２ｂの化合物）が利用される。例えば、式３の化合物またはその塩に対して約１．２５モル当量の試薬が利用される。例えば、式３の化合物またはその塩に対して約１モル当量の試薬が利用される。
一部の実施形態では、試薬（（ｉ）式２ａの塩、または（ｉｉ）式２ｂの化合物）と、式３の化合物またはその塩との反応は、溶媒成分Ｓ１中で実行される。溶媒成分Ｓ１は、極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒を含み得る。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、水を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、ジメチルホルムアミドを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１は、水、アルコール、またはそれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、試薬は、式２ａの塩である。Ｘ－は、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択され得る。一部の実施形態では、Ｘ－は、Ｃｌ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＢＦ４ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＰＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＡｓＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＳｂＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＣｌＯ４ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、Ｃｌ－である。
一部の実施形態では、試薬は、式２ｂの化合物である。式２ｂの化合物は、式２ａの塩を塩基Ｂ１と反応させることを含む方法によって調製され得る。一部の実施形態では、式２ａの塩と塩基Ｂ１との反応は、水を含む溶媒成分Ｓ２中で実施される。一部の実施形態では、塩基Ｂ１は、強塩基である。一部の実施形態では、塩基Ｂ１は、水酸化物である。一部の実施形態では、塩基Ｂ１は、アルカリ金属水酸化物である。一部の実施形態では、塩基Ｂ１は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、式２ａの塩またはその塩に対して約１０～約１５モル当量の塩基Ｂ１が利用される。一部の実施形態では、式２ａの塩またはその塩に対して約１２モル当量の塩基Ｂ１が利用される。一部の実施形態では、式２ａの塩と塩基Ｂ１との反応は、約－１０℃～約６０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、温度は、約０℃～室温である。一部の実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。一部の実施形態では、温度は、０℃～室温であり、次いで約４０℃～約６０℃に加熱される。
一部の実施形態では、式２ａの塩または式２ｂの化合物は、
式１ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式２ａの塩または式２ｂの化合物は、
式５ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式５ａの化合物は、塩である。例えば、式５ａの化合物は、ナトリウム塩である。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬との反応は、式２ｃの化合物：
を生成する。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬との反応後、式２ｃの化合物は、式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させられ、式中、Ｍ＋は、対カチオンである。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される。一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される。一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリルである。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リンである。一部の実施形態では、塩素化剤は、トリホスゲンである。
一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１～約５モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１～約４モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１～約３モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約２モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約３モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約４モル当量の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約５モル当量の塩素化剤が利用される。
一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１０～約２５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１０～約２０モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１０～約１５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩に対して約１１～約１４モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。一部の実施形態では、式１ａの化合物に対して約１１～約１３モル当量のジメチルホルムアミドが利用される。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬の調製は、溶媒成分Ｓ３中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ３は、有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ３は、極性非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ３は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約６０℃の温度で調製される。一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～約３０℃の温度で調製される。例えば、ビルスマイヤー試薬は、約－１０℃～およそ室温の温度で調製される。例えば、温度は、約０℃～およそ室温である。一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、およそ室温～約６０℃の温度で調製される。一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約３０℃～約７０℃、約４０℃～約７０℃、約３０℃～約６０℃、または約４０℃～約６０℃の温度で調製される。一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、約７５℃～約８０℃、８０℃～９０℃、または８５℃～９０℃の温度で調製される。
一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と、ビルスマイヤー試薬との反応は、約４０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と、ビルスマイヤー試薬との反応は、約７０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１ａもしくは５ａの化合物、またはその塩と、ビルスマイヤー試薬との反応は、約４０℃～約６０℃の温度で実行される。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬との反応の生成物は、式２ｄ：
を有する。
一部の実施形態では、式２ａの塩は、
式２ｃの塩：
を式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させることを含む方法によって形成され得、式中、
Ｍ＋は、対カチオンであり、
Ｘ－は、Ｃｌ－以外の対アニオンである。
一部の実施形態では、Ｍ＋は、アルカリ金属対カチオンである。例えば、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。一部の実施形態では、Ｍ＋は、Ｎａ＋である。一部の実施形態では、Ｘ－は、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。例えば、Ｘ－は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＢＦ４ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＰＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＡｓＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＳｂＦ６ －である。一部の実施形態では、Ｘ－は、ＣｌＯ４ －である。
一部の実施形態では、式２ｃの塩は、
式２ｄの塩：
を塩基と反応させることを含む方法によって生成され得る。
一部の実施形態では、式２ｂの化合物は、式２ｄの塩を塩基Ｂ２と反応させることを含む方法によって調製される。一部の実施形態では、（ｉ）式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応、及び（ｉｉ）式２ｄの塩と式３の化合物との反応は、単一ポット中で実施される。一部の実施形態では、式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、水を含む溶媒成分中で実施される。一部の実施形態では、塩基Ｂ２は、強塩基である。一部の実施形態では、塩基Ｂ２は、水酸化物塩基である。一部の実施形態では、塩基Ｂ２は、アルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ２は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、式２ｄの塩と塩基Ｂ２との反応は、約－１０℃～約１５℃の温度で実施される。一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、塩酸塩である。
一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１ａＰの化合物：
を脱保護することを含む方法によって調製され得、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、Ｐ１は、（Ｒ１）３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。一部の実施形態では、脱保護は、式１ａＰの化合物を塩基Ｂ３と反応させることによって実行される。一部の実施形態では、塩基Ｂ３は、水酸化物塩基である。例えば、塩基Ｂ３は、水酸化アンモニウムである。一部の実施形態では、脱保護は、溶媒成分Ｓ４中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ４は、極性プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ４は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ４は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ４は、メタノールを含む。
一部の実施形態では、式１ａＰの化合物は、
式２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され得、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、触媒は、鉄触媒である。一部の実施形態では、鉄触媒は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートである。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の触媒が利用される。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、溶媒成分Ｓ５中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ５は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ５は、テトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される。
一部の実施形態では、式２Ｐの化合物は、
式１２ａの化合物：
を保護して、式２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、保護は、式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙは、ハロである。一部の実施形態では、Ｐ１－Ｙは、（Ｒ１）３Ｓｉ－Ｙであり、式中、Ｙは、ハロであり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｐ１は、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。一部の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムである。一部の実施形態では、式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。一部の実施形態では、式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ１－Ｙが利用される。一部の実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ６中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ６は、有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ６は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ６は、テトラヒドロフランを含む。
一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式２３Ｐの化合物：
を還元することを含む方法によって調製され得、
式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物の還元は、式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含む方法によって遂行される。例えば、触媒は、Ｐｄ０炭素である。一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物に対する触媒の量は、約５重量％～約１５重量％である。一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約６０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物と水素及び触媒との反応は、約５０℃～約５５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２３ａＰの化合物と水素及び触媒との反応は、溶媒成分Ｓ７中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ７は、極性プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ７は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ７は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ７は、メタノールを含む。
一部の実施形態では、式２３Ｐの化合物は、
式２２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され得、
式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、触媒は、鉄触媒である。例えば、鉄触媒は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートである。一部の実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される。一部の実施形態では、式２２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の触媒が利用される。一部の実施形態では、式２２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、溶媒成分Ｓ８中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ８は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ８は、テトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される。
一部の実施形態では、式２２Ｐの化合物は、
式２２ａの化合物：
を保護して、式２２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、保護は、式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙは、ハロである。一部の実施形態では、Ｐ２は、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｐ２は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。一部の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムである。一部の実施形態では、式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属水素化物が利用される。一部の実施形態では、式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ２－Ｙが利用される。一部の実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応は、約－１０℃～約２０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２２ａの化合物とアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの反応は、溶媒成分Ｓ９中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ９は、有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ９は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ９は、テトラヒドロフランを含む。
一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
式１８ａの化合物：
を酸Ａ１と反応させて、式１ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、酸Ａ１は、強酸である。例えば、酸Ａ１は、塩酸である。一部の実施形態では、式１８ａの化合物と酸Ａ１との反応は、溶媒成分Ｓ１０中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１０は、極性プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１０は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１０は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１０は、イソプロピルアルコールを含む。
一部の実施形態では、式１８ａの化合物またはその塩は、
式１７ａの化合物：
をホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式１７ａの化合物に対して約１０～約１５モル当量のホルムアミジン酢酸塩が利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物に対して約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５モル当量のホルムアミジン酢酸塩が利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物に対して約１２モル当量のホルムアミジン酢酸塩が利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物に対して約６～約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物に対して約６、約７、約８、約９、または約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。例えば、式１７ａの化合物に対して約８モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、約１００℃～約１５０℃の温度で実行される。例えば、温度は、約１１０℃～約１２０℃であり得る。一部の実施形態では、式１７ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルとの反応は、溶媒成分Ｓ１１中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１１は、極性プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１１は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１１は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１１は、１－ブタノールを含む。
一部の実施形態では、式１７ａの化合物またはその塩は、
式２０ａの化合物：
を式２１ａの化合物：
と反応させて、式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式２０ａの化合物に対して約０．４～約１モル当量の式２１ａの化合物が利用される。一部の実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は、室温で実行される。一部の実施形態では、式２０ａの化合物と式２１ａの化合物との反応は、溶媒成分Ｓ１２中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１２は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１２は、ジメチルホルムアミドを含む。
一部の実施形態では、式２０ａの化合物またはその塩は、
式１９ａの化合物：
をブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基Ｂ４と反応させて、式２０ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、塩基Ｂ４は、アルカリ金属炭酸塩である。例えば、塩基Ｂ４は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量の塩基Ｂ４が利用される。一部の実施形態では、式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量のブロモ－１，１－ジメトキシエタンが利用される。一部の実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応は、約７０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの反応は、溶媒成分Ｓ１３中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１３は、極性非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１３は、ジメチルホルムアミドを含む。
一部の実施形態では、式１７ａの化合物またはその塩は、
式１６ａの化合物：
を酢酸エチル及び塩基Ｂ５と反応させて、式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、塩基Ｂ５は、アルカリ金属アルコキシドである。例えば、塩基Ｂ５は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、式１６ａの化合物に対して約１～約３モル当量の塩基Ｂ５が利用される。一部の実施形態では、式１６ａの化合物に対して約１～約２モル当量の酢酸エチルが利用される。一部の実施形態では、式１６ａの化合物に対して約２モル当量の塩基Ｂ５が利用される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応は、室温で実行される。一部の実施形態では、式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との反応は、溶媒成分Ｓ１４中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１４は、有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１４は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１４は、テトラヒドロフランを含む。
一部の実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、
式２７ａの化合物：
を塩基Ｂ６の存在下、水中で加水分解することを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、塩基Ｂ６は、アルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ６は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、式２７ａの化合物に対して約１～約２モル当量の塩基Ｂ６が利用される。一部の実施形態では、式２７ａの化合物に対して約１．５モル当量の塩基Ｂ６が利用される。一部の実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は、室温で実行される。一部の実施形態では、式２７ａの化合物の加水分解は、溶媒成分Ｓ１５中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１５は、有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１５は、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物のナトリウム塩である。一部の実施形態では、式５ａの化合物またはその塩は、式５ａの化合物である。
一部の実施形態では、式５ａの化合物は、式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸Ａ２と反応させることを含む方法によって調製され得る。例えば、強酸Ａ２は、塩酸である。一部の実施形態では、（ａ）式５ａの化合物のナトリウム塩と強酸Ａ２との反応、及び（ｂ）式２７ａの化合物のナトリウム塩の加水分解は、単一ポット中で実行される。
一部の実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２６Ｐの化合物：
を強酸Ａ３と反応させることを含む方法によって調製され得、式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、Ｐ１は、ｐ－トルエンスルホニルである。例えば、Ａ３は、塩酸である。一部の実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応は、室温で実行される。一部の実施形態では、式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との反応は、溶媒成分Ｓ１６中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１６は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１６は、エタノールを含む。
一部の実施形態では、式２６Ｐの化合物は、
式２５Ｐの化合物：
をアルカリ金属アルコキシドＢ８と反応させて、式２６Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得、式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約０．１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ８が利用される。一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応は、室温で実行される。一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との反応は、溶媒成分Ｓ１７中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１７は、極性プロトン性溶媒を含む。例えば、アルカリ金属アルコキシドＢ８は、ナトリウムエトキシドである。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１７は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ１７は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１７は、エタノールを含む。
一部の実施形態では、式２７ａの化合物は、
式２５Ｐの化合物：
をアルカリ金属アルコキシドＢ９と反応させて、式２７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される。一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物に対して約１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される。一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応は、約５０℃～約８０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との反応は、溶媒成分Ｓ１８中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１８は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ１８は、エタノールを含む。
一部の実施形態では、式２５Ｐの化合物は、
式２Ｐの化合物：
をマロン酸ジエチル及び塩基Ｂ１０と反応させることを含む方法によって調製され得、式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。
一部の実施形態では、塩基Ｂ１０は、アルカリ金属炭酸塩である。例えば、塩基Ｂ１０は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との反応は、溶媒成分Ｓ１９中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ１９は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ１９は、ジメチルホルムアミドを含む。
一部の実施形態では、式２Ｐの化合物は、式１２ａの化合物を保護して、式２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され得る。一部の実施形態では、保護は、式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１及びＰ１－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙは、ハロである。例えば、Ｐ１は、ｐ－トルエンスルホニルである。一部の実施形態では、塩基Ｂ１１は、アルカリ金属水酸化物である。例えば、塩基Ｂ１１は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、保護は、式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１と反応させることを含み、溶媒成分Ｓ２０中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２０は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２０は、アセトンを含む。
一部の実施形態では、式１２ａの化合物は、式１１ａの化合物：
またはその塩を強酸Ａ４と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、強酸Ａ４は、塩酸である。一部の実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、溶媒成分Ｓ２１中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２１は、極性非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２１は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２１は、テトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との反応は、還流温度のテトラヒドロフランで実行される。
一部の実施形態では、式１１ａの化合物は、式１０ａの化合物：
またはその塩を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、塩基Ｂ１２は、アルカリ金属アルコキシドである。例えば、塩基Ｂ１２は、カリウムｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、約１０℃～約３０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩と、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との反応は、溶媒成分Ｓ２２中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２２は、極性非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２２は、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２２は、テトラヒドロフランを含む。
一部の実施形態では、式１０ａの化合物またはその塩は、式９ａの化合物：
をアンモニアと反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、約４０℃～約７０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式９ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２３中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２３は、有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２３は、トルエンを含む。
一部の実施形態では、式９ａの化合物は、式８ａの化合物：
を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される。一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。例えば、塩素化剤は、オキシ塩化リンである。一部の実施形態では、式８ａの化合物に対して約４～約６モル当量（例えば、５モル当量）の塩素化剤が利用される。一部の実施形態では、式８ａの化合物に対して約１～約３モル当量（例えば、２モル当量）のジメチルホルムアミドが利用される。一部の実施形態では、ジメチルホルムアミドと塩素化剤との反応は、約－１０℃～約２０℃（例えば、約０℃～約１０℃）の温度で調製される。一部の実施形態では、式８ａの化合物とビルスマイヤー試薬との反応は、約８０℃～約１３０℃（例えば、約９０℃～約１２０℃、または約９５℃～約１１５℃）の温度で実行される。
一部の実施形態では、式１２ａの化合物は、式１５ａの化合物：
を塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リンである。一部の実施形態では、式１５ａの化合物と塩素化剤との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１５ａの化合物とアンモニアとの反応は、溶媒成分Ｓ２４中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２４は、有機溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２４は、トルエンを含む。
一部の実施形態では、式１５ａの化合物は、
（ｉ）式１４ａの化合物：
をホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、式１４ａａの化合物：
を生じさせることと、
（ｉｉ）式１４ａａの化合物を強酸Ａ４と反応させることと、
を含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、ナトリウムエトキシドである。一部の実施形態では、式１４ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物との反応は、約５０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１４ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物との反応は、溶媒成分Ｓ２５中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２５は、極性プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２５は、アルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２５は、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、溶媒成分Ｓ２５は、エタノールを含む。例えば、強酸Ａ４は、塩酸である。
一部の実施形態では、式１４ａの化合物は、式１３ａの化合物：
をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は、約８０℃～約１００℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの反応は、溶媒成分Ｓ２６中で実行され、ここで、溶媒成分Ｓ２６は、極性非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２６は、ジメチルスルホキシドを含む。
一部の実施形態では、式３ａの化合物またはその塩は、式３の化合物のＬ－酒石酸塩である。
一部の実施形態では、式３のＬ－酒石酸塩は、
化合物７ａ：
をＬ－酒石酸と反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式７ａの化合物に対して約１モル当量のＬ－酒石酸が利用される。一部の実施形態では、式７ａの化合物とＬ－酒石酸との反応は、溶媒成分Ｓ２７中で実行される。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、水及び有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、約１：１（ｖ）の水対有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒成分Ｓ２７は、極性非プロトン性溶媒を含む。例えば、溶媒成分Ｓ２７は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、式７ａの化合物とＬ－酒石酸との反応は、約２０℃～約３０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、式７ａの化合物及びＬ－酒石酸の反応は、式３ａの塩を播種することをさらに含む。
一部の実施形態では、式７ａの化合物は、式６ａの化合物：
をヒドラジンと反応させることを含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、化合物６ａに対して約２～約３当量のヒドラジンが利用される。一部の実施形態では、ヒドラジンは、ヒドラジン水和物である。一部の実施形態では、式６ａの化合物とヒドラジンとの反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される。
一部の実施形態では、ルキソリチニブの塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
一部の実施形態では、ルキソリチニブリン酸塩は、ルキソリチニブをリン酸と反応させることを含む方法によって調製され得る。一部の実施形態では、ルキソリチニブに対して約１～約２モル当量のリン酸が利用される。
一部の実施形態では、ルキソリチニブとリン酸との反応は、約２０℃～約５０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、リン酸は、リン酸の水溶液である。
一部の実施形態では、ルキソリチニブリン酸塩は、
（ｉ）第１の溶媒成分をルキソリチニブリン酸塩に添加して、第１の溶液を生じさせることと、
（ｉｉ）第１の溶液を濃縮して、第２の溶液を生じさせることと、
（ｉｉｉ）第２の溶媒成分を第２の溶液に添加して、第３の溶液を生じさせることと、
（ｉｖ）第３の溶媒成分を第３の溶液に添加して、第４の溶液を生じさせることと、
（ｖ）第４の溶液を濃縮して、第５の溶液を生じさせることと、
（ｖｉ）ルキソリチニブリン酸塩を第５の溶液から単離することと、
を含む方法によって精製される。
一部の実施形態では、第１の溶媒成分は、Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。一部の実施形態では、第１の溶媒成分は、メタノールを含む。一部の実施形態では、第１の溶液は、約３０℃～約８０℃の温度まで加熱される。一部の実施形態では、第２の溶媒成分は、Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む。例えば、第２の溶媒成分は、イソプロピルアルコールを含む。一部の実施形態では、第２の溶液の温度は、約３０℃～約８０℃である。一部の実施形態では、第３の溶媒成分は、非極性溶媒を含む。一部の実施形態では、第３の溶媒は、Ｃ１－８アルカンを含む。例えば、第３の溶媒は、ｎ－ヘプタンを含む。一部の実施形態では、第３の溶液の温度は、約３０℃～約８０℃である。一部の実施形態では、第５の溶液は、約２０℃～約３０℃まで冷却される。
本開示はまた、
（ａ）式１ａの化合物またはその塩：
を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｃの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）式２ｃの化合物を式３の化合物：
のＬ－酒石酸塩と反応させて、ルキソリチニブをもたらすことと、
（ｃ）ルキソリチニブをリン酸と反応させて、ルキソリチニブリン酸塩を生じさせることと、
を含む、ルキソリチニブリン酸塩を調製する方法も提供する。
一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
（ａ）式１２ａの化合物：
をｔ－ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式１２ｂの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）式１２ｂの化合物をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１２ｃの化合物：
を生じさせることと、
（ｃ）式１２ｃの化合物を脱保護して、式１ａの化合物またはその塩を生じさせることと、
を含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩は、
（ａ）式２２ａの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でｔ－ブチルジメチルシリルクロリド及びＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３ａの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）式２３ａの化合物を水素及びパラジウム炭素と反応させて、式１ａの化合物またはその塩を生じさせることと、
を含む方法によって調製され得る。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法は、式２ａの塩：
を式３の化合物：
のＬ－（＋）－酒石酸塩と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含み、式中、Ｘ－は、対イオンである。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法は、式２ｃの塩：
を式３の化合物：
のＬ－（＋）－酒石酸塩と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含む。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法は、式２ａの塩：
を式３ａの塩：
と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含み、式中、Ｘ－は、対イオンである。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法は、式２ｃの塩：
を式３ａの塩：
と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることを含む。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法は、
（ａ）式２ｄの塩：
を塩基と反応させて、式２ｃの塩：
を形成させることと、
（ｂ）式２ｃの塩を式３ａの塩：
と反応させて、ルキソリチニブまたはその塩を形成させることと、
を含む。
先の方法の一部の実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物：
またはその塩を形成させることと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ１は、アミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｐ１は、トリメチルシリルである。
他の実施形態では、式２ｄの塩は、
（ａ）式２２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３Ｐの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａの化合物：
またはその塩を形成させることと、
（ｃ）式１ａの化合物またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、式２ｄの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ２は、アミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｐ１は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。
先の方法の一部の実施形態では、式３ａの塩は、
（ａ）式６ａの化合物：
をヒドラジンと反応させて、式７ａの化合物：
を形成させることと、
（ｂ）式６ａの化合物をＬ－酒石酸と反応させて、式３ａの塩を形成させることと、
を含む方法によって調製される。
本開示はまた、
である化合物またはその塩も提供する。
一部の実施形態では、該化合物またはその塩は、
から選択される。
本明細書では、
である化合物またはその塩が提供される。
本明細書では、
である化合物またはその塩が提供される。
本明細書では、
である化合物またはその塩が提供される。
本明細書では、
である化合物またはその塩が提供される。
本明細書では、
である化合物またはその塩が提供される。
本明細書では、式２ａの塩：
である化合物が提供され、式中、Ｘ－は、対アニオンであり、Ｘ－は、Ｃｌ－以外である。一部の実施形態では、該化合物は、
から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、式２ｄの塩：
を提供する。
一部の実施形態では、式２ｄの塩は、結晶性固体として単離され得る。一部の実施形態では、本明細書では、式２ｄの塩の結晶形態が提供される。一部の実施形態では、式２ｄの塩の結晶形態は、形態Ｉである。
一部の実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。形態Ｉは、実質的に図２に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有し得る。一部の実施形態では、形態Ｉは、実質的に図３に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が５６℃及び最大が１０１℃の吸熱ピークを有する。
一部の実施形態では、式２ｄの塩の結晶形態は、形態ＩＩである。一部の実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図５に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩ、実質的に図６に図示されるようなＴＧＡサーモグラム。
一部の実施形態では、形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が４７℃及び最大が９９℃の吸熱ピークを有する。
一部の実施形態では、本明細書では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩：
の結晶形態が提供される。
一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、実質的に図８に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、実質的に図９に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。
一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶形態は、ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が２３２℃及び最大が２３３℃の第１の吸熱ピーク、ならびに開始温度（±３℃）が２４１℃及び最大が２４２℃の第２の吸熱ピークを有する。
一部の実施形態では、式３ａの塩の結晶形態は、単結晶ｘ線回折により、単斜Ｐ２１空間群を有し、胞中の組成単位数（ｃｅｌｌ ｆｏｒｍｕｌａ ｕｎｉｔ）（Ｚ）が４であると特性評価される。一部の実施形態では、単斜Ｐ２１空間群は、ａが約７．６８Åであり、ｂが約７．６０Åであり、ｃが約１３．７２Åであり、ベータが約９６．９４°である、単位胞パラメータを有する。
一部の実施形態では、式３ａの塩は、９５％超のキラル純度を有する。一部の実施形態では、式３ａの塩は、９７％超のキラル純度を有する。一部の実施形態では、式３ａの塩は、９９％超のキラル純度を有する。
一部の実施形態では、本明細書では、ルキソリチニブ及びその塩、例えば、リン酸塩を調製する方法が提供される。例えば、ルキソリチニブ及びそのリン酸塩は、スキーム１に示される１つまたは複数のステップに従って調製され得る。
スキーム１
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブまたはその塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブの塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブを提供する。
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブの薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書で提供される方法に従って調製される、ルキソリチニブリン酸塩を提供する。
本明細書の種々の箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが明確に意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが明確に意図される。
明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
一部の実施形態では、試薬または溶媒成分は、番号（例えば、溶媒成分Ｓ１または塩基Ｂ１）によって言及され得る。これらの番号は、単に後の従属請求項のための先行詞を促進するために存在し、したがって、一部の実施形態では、除去されてもよい。
可変要素が２回以上現れる本発明の化合物に関して、各可変要素は、可変要素を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有するように説明される場合、これら２つのＲ基は、Ｒに関して定義される群から独立して選択される異なる部分を表し得る。別の例では、任意選択で複数である置換基が、下記の形態で指定される場合、
置換基Ｒは、当該環上でｐの回数だけ出現し得、Ｒは、各出現例において異なる部分であり得ることが理解される。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎの水素原子の一方または両方を含めて、環原子に結合した任意の水素原子を置き換えてもよいことが理解される。さらに、上記の例において、ＱがＣＨ２、ＮＨ等であると述べられる場合等、可変要素Ｑが水素を含むように定義される場合、上記の例におけるＲ等の任意の浮動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、当該環のＱ可変要素の水素ならびに任意の他の非可変要素である構成要素における水素を置き換えることができる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１２個、１～８個、または１～６個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル等の化学基、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等の高級同族体等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、または２，４，４－トリメチルペンチルである。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用されるとき、「４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテル」という用語は、環構造の一部として１つまたは複数のアルケニレン基を任意選択で含有し、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子環員及び４～１０個の環員を有する、非芳香環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４員、５員、６員、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルの例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、もしくは分光光度法（例えば、紫外可視）等の分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーまたは他の関連技法によって監視することができる。
本明細書で使用されるとき、「反応させること」及び「接触させること」という用語は、当該技術分野で既知のように使用され、一般に、化学試薬を、分子レベルでのそれらの相互作用が化学的変換または物理的変換を達成することを可能にするような様式で一緒にまとめることを指す。一部の実施形態では、反応は２つの試薬を伴い、第１の試薬に対して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書に記載の方法の反応ステップは、特定される生成物を調製するのに好適な時間にわたって、かつそのような条件下で実施され得る。
本発明の化合物にはまた、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸または塩基を本明細書に開示される化合物に付加することによって形成される塩を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という語句は、毒性学的観点から薬学的応用における使用に関して許容され、活性成分と有害な相互作用を起こさない物質を指す。単塩及び二塩を含めた薬学的に許容される塩には、限定されないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び同様に知られる許容される酸等の有機酸及び無機酸に由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、同文献の各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７に見出すことができ、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書に記載の保護基に対する調整ならびに形成及び切断方法は、種々の置換基を考慮して必要に応じて調整されてもよい。
本明細書に記載の方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多くの溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が選択され得る。一部の実施形態では、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体である場合等において、溶媒の不在下で実行され得る。
好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、α，α，α－トリフルオロトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物、及び同等物等のハロゲン化溶媒が含まれ得る。
好適な溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物、及び同等物等のエーテル溶媒が含まれ得る。
好適なプロトン性溶媒には、例としてかつ限定することなく、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－、２－、または３－ペンタノール、ネオ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、それらの混合物、及び同等物が含まれ得る。
好適な非プロトン性溶媒には、例としてかつ限定することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミド、それらの混合物、及び同等物が含まれ得る。
好適な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン（例えば、ｎ－ヘプタン）、エチルベンゼン、ｍ－、ｏ－、またはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ナフタレン、それらの混合物、及び同等物が含まれる。
超臨界二酸化炭素及びイオン液体もまた、溶媒として使用され得る。
本明細書に記載の方法の反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒（存在する場合）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は低温で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば、高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存しよう。「高温」は、室温（約２２℃）を上回る温度を指す。
本明細書に記載の方法の反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性のある試薬または生成物を含有する反応は、当業者に周知される空気感受性の合成技法を使用して実行され得る。
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用、または酸付加塩等の塩形態の形成に影響を及ぼすために、酸または塩基の付加を伴い得る。
例となる酸は、無機酸または有機酸であり得る。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が含まれる。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２－ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が含まれる。
例となる塩基には、アルカリ金属水酸化物（例えば、リチウム水酸化物、水酸化ナトリウム、及びカリウム水酸化物）、及びアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム）が含まれる。いくつかの例となる強塩基には、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが含まれるが、これらに限定されず、ここで、アルコキシドには、メチル、エチル、及びｔ－ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が含まれ、金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが含まれ、金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが含まれ、金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシルで置換されたアミドのナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。
本発明にはまた、本明細書に記載の化合物の塩形態も含まれる。塩（または塩形態）の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、塩形態は、好適な溶媒または溶媒の種々の組み合わせの中で、遊離塩基または酸を、化学量論的量または過剰の所望の塩を形成する無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基と反応させることによって調製され得る。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８に見出され、同文献の開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本明細書に記載の方法に従って化合物の調製を実行すると、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィー等のような通常の単離及び精製操作を使用して、所望の生成物を単離してもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例のことである。
一部の実施形態では、ルキソリチニブ）、ルキソリチニブ試薬を調製するための中間体、及びそれらの塩には、その物質の無水形態ならびにその物質の溶媒和／水和形態の両方が含まれ得る。同じ物質の異なる形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性等に関して異なるバルク特性を有する。高い融点を有する形態は、良好な熱力学的安定性を有することが多く、これは、固体形態を含む薬物製剤の有効期間を長くするのに有利である。より低い融点を有する形態は、熱力学的安定性がより低いことが多いが、これらは、水への溶解度が高く、よって薬物のバイオアベイラビリティが高いという点で有利である。吸湿性が低い形態は、熱及び湿度に対するそれらの安定性のため望ましく、長期保管中の分解に耐える。
一部の実施形態では、化合物１の固体形態、化合物１を調製するための中間体、及びそれらの塩は、結晶質である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の塩（例えば、化合物１のリン酸塩）は、結晶質である。本明細書で使用されるとき、「結晶質」または「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置を指すことを意図する。同じ物質の異なる結晶形態は典型的に、結晶形態の各々に特有の異なる物理的特性に起因する、異なる結晶格子（例えば、単位胞）を有する。一部の事例では、異なる格子配置は、異なる水または溶媒含量を有する。
異なる固体形態及びその塩形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）等の固体特性評価法によって特定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲ等のような他の特性評価法はさらに、形態を特定するのに役立つと同時に、安定性及び溶媒／水含量を決定するのに役立つ。
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは典型的に、特定の結晶形態の指紋とみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製技法、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルター、試料載置手順、及び用いられる特定の機器に応じて、大きく異なり得ることが周知である。一部の事例では、機器の種類または設定に応じて、新たなピークが観察され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用されるとき、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。その上、機器の変動及び他の要因が２シータ値に影響を及ぼし得る。故に、本明細書で報告されるもの等のピークの帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°（２シータ）だけ変動し得、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される「実質的に」及び「約」という用語は、上述の変動を包含することを意図する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて約±３℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のうちのいずれかに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶形態、または「約」という用語は、かかる変動を考慮に入れていることが理解される。
一般に、「約」という用語は、±１０％を意味する。一部の実施形態では、「約」という用語は、±５％を意味する。
一部の実施形態では、固体形態及び塩形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、固体形態、その塩形態または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、固体形態及び塩形態が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、固体形態及び塩形態を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。固体形態及びその塩形態を単離するための方法は、当該技術分野で通例のことである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の固体形態及び塩形態は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、塩、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本明細書に記載の塩形成反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒（存在する場合）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は低温で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば、高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存しよう。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」または「室温（ｒｔ）」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を一般に指す。
本明細書に記載の保護基（例えば、Ｐ１Ｐ２）には、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６～８８７ページ（及び、特に８７２～８８７ページ）（２００７）に描写されるアミンのための保護基が含まれるが、これらに限定されず、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書に記載の保護基の例としては、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１－アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル（２－Ａｄｏｃ）、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２－クロロエチル、２－フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１－４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）、１，１－ジエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ－ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、ｐ－ニトロフェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、メタンスルホニル等が挙げられる。一部の実施形態では、保護基は、トリ（Ｃ１－４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリルまたはｔ－ブチルジメチルシリル）である。一部の実施形態では、保護基は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。一部の実施形態では、保護基は、ｐ－トルエンスルホニルである。
一部の実施形態では、本明細書に提示される化合物（生成物または合成中間体）の１個または複数の構成原子は、天然または非天然存在度で原子の同位体と置き換えまたは置換され得る。一部の実施形態では、該化合物は、少なくとも１個のジュウテリウム原子を含む。例えば、一部の実施形態では、本明細書に提示される化合物における１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子で置き換えまたは置換され得る（例えば、－ＣＤ３で－ＣＨ３を置換する等、Ｃ１－６アルキル基の１個または複数の水素原子がジュウテリウム原子で置き換えられ得る）。一部の実施形態では、該化合物は、２個以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、該化合物は、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、または１～８個のジュウテリウム原子を含む。
一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩の１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子で置き換えられる。一部の実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩のシクロペンチル環のＣＨ２基が、ＣＤ２基で置き換えられる。
一部の実施形態では、式３の化合物またはその塩の１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子で置き換えられる。一部の実施形態では、式３の化合物またはその塩のシクロペンチル環のＣＨ２基が、ＣＤ２基で置き換えられる。
一部の実施形態では、式３ａの塩の１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子で置き換えられる。一部の実施形態では、式３ａの塩のシクロペンチル環のＣＨ２基が、ＣＤ２基で置き換えられる。
本発明は、具体的な実施例を用いてより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提示されるものであり、本発明をいかなる様式でも限定することは意図されない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要性の低い様々なパラメータを容易に認識しよう。
（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）及びそのリン酸塩を下記のスキームに従って調製した。
スキーム２
化合物２ａがクロリド塩である場合、それは化合物２のクロリド（化合物２ｃ）または化合物２のクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）：
として単離され得ることに留意されたい。
以下の実施例に記載されるように、ＬＣＭＳによって、化合物２ａについておよそｍ／ｅ ２４４のＭＳデータが得られたが、これはアニオンなしの化合物２が検出されたことを意味する。
実施形態
１．ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
式３の化合物：
またはその塩を、式２ａの塩もしくはその塩、または式２ｂの化合物：
である試薬と反応させることを含み、
式中、Ｘ－が、対アニオンである、前記方法。
２．前記式３の化合物または前記その塩が、前記式３の化合物のキラル塩である、実施形態１に記載の方法。
３．前記キラル塩が、前記式３の化合物を、マンデル酸、２－クロロマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、３－ブロモカンファー－８－スルホン酸、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸、２－アミノ－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸、及び２－アクリルアミド－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸から選択される酸の光学活性形態と反応させることによって調製される、実施形態２に記載の方法。
４．前記キラル塩が、前記式３の化合物のＬ－（＋）－酒石酸塩である、実施形態２に記載の方法。
５．前記式３の化合物または前記その塩が、式３ａ：
を有する、実施形態２に記載の方法。
６．前記式３の化合物またはその塩に対して約１～約１．５モル当量の前記試薬が利用される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
７．前記試薬と前記式３の化合物または前記その塩との前記反応が、溶媒成分Ｓ１中で実行される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．前記溶媒成分Ｓ１が、水を含む、実施形態７に記載の方法。
９．前記溶媒成分Ｓ１が、アルコールを含む、実施形態７に記載の方法。
１０．前記溶媒成分Ｓ１が、エタノールを含む、実施形態７に記載の方法。
１１．前記溶媒成分Ｓ１が、ジメチルホルムアミドを含む、実施形態７または８に記載の方法。
１２．前記溶媒成分Ｓ１が、水、アルコール、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態７または８に記載の方法。
１３．前記試薬が、前記式２ａの塩または式２ｂの化合物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記試薬が、前記式２ａの塩である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．Ｘ－が、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．Ｘ－が、Ｃｌ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１７．Ｘ－が、ＢＦ４ －である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１８．Ｘ－が、ＰＦ６ －である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１９．Ｘ－が、ＡｓＦ６ －である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
２０．Ｘ－が、ＳｂＦ６ －である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
２１．Ｘ－が、ＣｌＯ４ －である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
２２．Ｘ－が、Ｃｌ－である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記試薬が、前記式２ａの塩の塩酸塩であり、式中、Ｘ－が、Ｃｌ－である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
２４．前記試薬が、前記式２ｂの化合物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩を塩基Ｂ１と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記式２ａの塩と前記塩基Ｂ１との前記反応が、水を含む溶媒成分Ｓ２中で実施される、実施形態２５に記載の方法。
２７．前記塩基Ｂ１が、強塩基である、実施形態２５または２６に記載の方法。
２８．前記塩基Ｂ１が、水酸化物である、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記塩基Ｂ１が、アルカリ金属水酸化物である、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記塩基Ｂ１が、水酸化ナトリウムである、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．前記式２ａの塩または前記その塩に対して約１０～約１５モル当量の前記塩基Ｂ１が利用される、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．前記式２ａの塩またはその塩に対して約１２モル当量の前記塩基Ｂ１が利用される、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
３３．前記式２ａの塩と前記塩基Ｂ１との前記反応が、約－１０℃～約６０℃の温度で実施される、実施形態２５～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式１ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
前記式５ａの化合物：
またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記式５ａの化合物または前記その塩が、塩である、実施形態３５に記載の方法。
３７．前記式５ａの化合物または前記その塩が、ナトリウム塩である、実施形態３５または３６に記載の方法。
３８．前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、式２ｃの化合物：
を生成する、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．ビルスマイヤー試薬との反応後、式２ｃの化合物が、式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させられ、式中、Ｍ＋が、対カチオンである、実施形態３８に記載の方法。
４０．前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態４０に記載の方法。
４２．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、実施形態４０に記載の方法。
４３．前記塩素化剤が、塩化オキサリルである、実施形態４０に記載の方法。
４４．前記塩素化剤が、オキシ塩化リンである、実施形態４０に記載の方法。
４５．前記塩素化剤が、トリホスゲンである、実施形態４０に記載の方法。
４６．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１～約５モル当量の前記塩素化剤が利用される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１～約４モル当量の前記塩素化剤が利用される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
４８．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１～約３モル当量の前記塩素化剤が利用される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
４９．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１０～約２５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１０～約２０モル当量のジメチルホルムアミドが利用される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
５１．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１０～約１５モル当量のジメチルホルムアミドが利用される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
５２．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１１～約１４モル当量のジメチルホルムアミドが利用される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
５３．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩に対して約１１～約１３モル当量のジメチルホルムアミドが利用される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
５４．前記ビルスマイヤー試薬の前記調製が、溶媒成分Ｓ３中で実行される、実施形態３４～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記溶媒成分Ｓ３が、有機溶媒を含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．前記溶媒成分Ｓ３が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態５４または５５に記載の方法。
５７．前記溶媒成分Ｓ３が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．前記ビルスマイヤー試薬が、約－１０℃～約６０℃の温度で調製される、実施形態３４～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．前記ビルスマイヤー試薬が、約－１０℃～約３０℃の温度で調製される、実施形態３４～５７のいずれか１つに記載の方法。
６０．前記ビルスマイヤー試薬が、およそ室温～約６０℃の温度で調製される、実施形態３４～５７のいずれか１つに記載の方法。
６１．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、約４０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態３４～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、約７０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態３４～６０のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記式１ａもしくは５ａの化合物、または前記その塩と前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、約４０℃～約６０℃の温度で実行される、実施形態３４～６０のいずれか１つに記載の方法。
６４．前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が、式２ｄ：
を有する、実施形態３４～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．前記式２ａの塩が、
前記式２ｃの塩：
を式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させることを含む方法によって形成され、式中、
Ｍ＋が、対カチオンであり、
Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである、
実施形態１～６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．Ｍ＋が、アルカリ金属対カチオンである、実施形態６５に記載の方法。
６７．Ｍ＋が、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、実施形態６５に記載の方法。
６８．Ｍ＋が、Ｎａ＋である、実施形態６５に記載の方法。
６９．Ｘ－が、Ｂｒ－、Ｉ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される、実施形態６５～６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．前記式２ｃの塩が、
式２ｄの塩：
を塩基と反応させることを含む方法によって生成される、実施形態３８～６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．前記式２ｂの化合物が、式２ｄの塩を塩基Ｂ２と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１～１４、２４、及び７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．（ｉ）前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２との前記反応、及び（ｉｉ）前記式２ａの塩と前記式３の化合物との前記反応が、単一ポット中で実施される、実施形態７１に記載の方法。
７３．前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２との前記反応が、水を含む溶媒成分中で実施される、実施形態７１または７２に記載の方法。
７４．前記塩基Ｂ２が、強塩基である、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．前記塩基Ｂ２が、水酸化物塩基である、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．前記塩基Ｂ２が、アルカリ金属水酸化物である、実施形態７１～７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．前記塩基Ｂ２が、水酸化ナトリウムである、実施形態７１～７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．前記式２ｄの塩と塩基Ｂ２との前記反応が、約－１０℃～約１５℃の温度で実施される、実施形態７１～７７のいずれか１つに記載の方法。
７９．前記式１ａの化合物または前記その塩が、前記塩酸塩である、実施形態３４に記載の方法。
８０．前記式１ａの化合物または前記その塩が、
式１ａＰの化合物：
を脱保護することを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、実施形態３４または７９に記載の方法。
８１．Ｐ１が、（Ｒ１）３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施形態８０に記載の方法。
８２．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態８１に記載の方法。
８３．Ｐ１が、ｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．前記脱保護が、前記式１ａＰの化合物を塩基Ｂ３と反応させることによって実行される、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載の方法。
８５．前記塩基Ｂ３が、水酸化物塩基である、実施形態８４に記載の方法。
８６．前記塩基Ｂ３が、水酸化アンモニウムである、実施形態８４または８５に記載の方法。
８７．前記脱保護が、溶媒成分Ｓ４中で実行される、実施形態８０～８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．前記溶媒成分Ｓ４が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態８７に記載の方法。
８９．前記溶媒成分Ｓ４が、アルコールを含む、実施形態８７または８８に記載の方法。
９０．前記溶媒成分Ｓ４が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態８７～８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．前記溶媒成分Ｓ４が、メタノールを含む、実施形態８７～９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．前記式１ａＰの化合物が、
式２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、実施形態８０～９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．前記触媒が、鉄触媒である、実施形態９２に記載の方法。
９４．前記鉄触媒が、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートである、実施形態９２または９３に記載の方法。
９５．前記式２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される、実施形態９２～９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．前記式２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の前記触媒が利用される、実施形態９２～９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、溶媒成分Ｓ５中で実行される、実施形態９２～９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．前記溶媒成分Ｓ５が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態９７に記載の方法。
９９．前記溶媒成分Ｓ５が、テトラヒドロフランを含む、実施形態９７または９８に記載の方法。
１００．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される、実施形態９２～９９のいずれか１つに記載の方法。
１０１．前記式２Ｐの化合物が、
式１２ａの化合物：
を保護して、前記式２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態９１～１００のいずれか１つに記載の方法。
１０２．前記保護が、前記式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙが、ハロである、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．Ｐ１－Ｙが、（Ｒ１）３Ｓｉ－Ｙであり、式中、Ｙが、ハロであり、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．Ｐ１が、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態１０２及び１０３に記載の方法。
１０６．Ｐ１が、ｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態１０２～１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．前記アルカリ金属水素化物が、水素化ナトリウムである、実施形態１０２～１０６のいずれか１つに記載の方法。
１０８．前記式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記アルカリ金属水素化物が利用される、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１０９．前記式１２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ１－Ｙが利用される、実施形態１０２～１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１０．前記式１２ａの化合物と前記アルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの前記反応が、約－１０℃～約２０℃の温度で実行される、実施形態１０２～１０９のいずれか１つに記載の方法。
１１１．前記式１２ａの化合物と前記アルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙとの前記反応が、溶媒成分Ｓ６中で実行され、前記溶媒成分Ｓ６が、有機溶媒を含む、実施形態１０２～１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．前記溶媒成分Ｓ６が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１１１に記載の方法。
１１３．前記溶媒成分Ｓ６が、テトラヒドロフランを含む、実施形態１１１または１１２に記載の方法。
１１４．前記式１ａの化合物または前記その塩が、
式２３Ｐの化合物：
を還元することを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、実施形態３４及び７９～１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．前記式２３Ｐの化合物の前記還元が、前記式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含む方法によって遂行される、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．前記触媒が、Ｐｄ０炭素である、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．前記式２３Ｐの化合物に対する前記触媒の量が、約５重量％～約１５重量％である、実施形態１１５または１１６に記載の方法。
１１８．前記式２３Ｐの化合物と水素及び前記触媒との前記反応が、約４０℃～約７０℃の温度で実行される、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．前記式２３ａＰの化合物と水素及び前記触媒との前記反応が、溶媒成分Ｓ７中で実行される、実施形態１１５～１１８のいずれか１つに記載の方法。
１２０．前記溶媒成分Ｓ７が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．前記溶媒成分Ｓ７が、アルコールを含む、実施形態１１９または１２０に記載の方法。
１２２．前記溶媒成分Ｓ７が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の方法。
１２３．前記溶媒成分Ｓ７が、メタノールを含む、実施形態１１９～１２２のいずれか１つに記載の方法。
１２４．前記式２３Ｐの化合物が、
式２２Ｐの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、実施形態１１４～１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．前記触媒が、鉄触媒である、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．前記鉄触媒が、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートである、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．前記式２２Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のＭｅＭｇＣｌが利用される、実施形態１２４～１２６のいずれか１つに記載の方法。
１２８．前記式２２Ｐの化合物に対して約１％～約１０％モル当量の前記触媒が利用される、実施形態１２４～１２７のいずれか１つに記載の方法。
１２９．前記式２２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、溶媒成分Ｓ８中で実行される、実施形態１２４～１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．前記溶媒成分Ｓ８が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．前記溶媒成分Ｓ８が、テトラヒドロフランを含む、実施形態１２９または１３０に記載の方法。
１３２．前記式２Ｐの化合物とＭｅＭｇＣｌとの前記反応が、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される、実施形態１２４～１３１のいずれか１つに記載の方法。
１３３．前記式２２Ｐの化合物が、
式２２ａの化合物：
を保護して、前記式２２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１２４～１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．前記保護が、前記式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙが、ハロである、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．Ｐ２が、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施形態１３４に記載の方法。
１３６．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態１３５に記載の方法。
１３７．Ｐ２が、ｔ－ブチルジメチルシリルである、実施形態１３４～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３８．前記アルカリ金属水素化物が、水素化ナトリウムである、実施形態１３４～１３７のいずれか１つに記載の方法。
１３９．前記式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記アルカリ金属水素化物が利用される、実施形態１３４～１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．前記式２２ａの化合物に対して約１～約２モル当量のＰ２－Ｙが利用される、実施形態１３４～１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．前記式２２ａの化合物と前記アルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの前記反応が、約－１０℃～約２０℃の温度で実行される、実施形態１３４～１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．前記式２２ａの化合物と前記アルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙとの前記反応が、溶媒成分Ｓ９中で実行され、前記溶媒成分Ｓ９が、有機溶媒を含む、実施形態１３４～１４１のいずれか１つに記載の方法。
１４３．前記溶媒成分Ｓ９が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１４２に記載の方法。
１４４．前記溶媒成分Ｓ９が、テトラヒドロフランを含む、実施形態１４２または１４３に記載の方法。
１４５．前記式１ａの化合物または前記その塩が、
式１８ａの化合物：
を酸Ａ１と反応させて、式１ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態３４及び７９～１１３のいずれか１つに記載の方法。
１４６．前記酸Ａ１が、強酸である、実施形態１４５に記載の方法。
１４７．前記酸Ａ１が、塩酸である、実施形態１４５または１４６に記載の方法。
１４８．前記式１８ａの化合物と前記酸Ａ１との前記反応が、溶媒成分Ｓ１０中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１０が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つに記載の方法。
１４９．前記溶媒成分Ｓ１０が、アルコールを含む、実施形態１４８に記載の方法。
１５０．前記溶媒成分Ｓ１０が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１４８または１４９に記載の方法。
１５１．前記溶媒成分Ｓ１０が、イソプロピルアルコールを含む、実施形態１４８～１５０のいずれか１つに記載の方法。
１５２．前記式１８ａの化合物またはその塩が、
式１７ａの化合物：
をホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、前記式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１４８～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５３．前記式１７ａの化合物が約１０～約１５であることに対して約１０～約１５モル当量のホルムアミジン酢酸塩が利用される、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．前記式１７ａの化合物に対して約６～約１０モル当量のオルトギ酸トリエチルが利用される、実施形態１５２または１５３に記載の方法。
１５５．前記式１７ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルとの前記反応が、約１００℃～約１５０℃の温度で実行される、実施形態１５２～１５４のいずれか１つに記載の方法。
１５６．前記式１７ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルとの前記反応が、溶媒成分Ｓ１１中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１１が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態１５２～１５５のいずれか１つに記載の方法。
１５７．前記溶媒成分Ｓ１１が、アルコールを含む、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．前記溶媒成分Ｓ１１が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１５６または１５７に記載の方法。
１５９．前記溶媒成分Ｓ１１が、１－ブタノールを含む、実施形態１５６～１５８のいずれか１つに記載の方法。
１６０．前記式１７ａの化合物またはその塩が、
式２０ａの化合物：
を式２１ａの化合物：
と反応させて、前記式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１５２～１５９のいずれか１つに記載の方法。
１６１．前記式２０ａの化合物に対して約０．４～約１モル当量の前記式２１ａの化合物が利用される、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．前記式２０ａの化合物と前記式２１ａの化合物との前記反応が、室温で実行される、実施形態１６０または１６１に記載の方法。
１６３．前記式２０ａの化合物と前記式２１ａの化合物との前記反応が、溶媒成分Ｓ１２中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１２が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態１６０～１６２のいずれか１つに記載の方法。
１６４．前記溶媒成分Ｓ１２が、ジメチルホルムアミドを含む、実施形態１６３に記載の方法。
１６５．前記式２０ａの化合物またはその塩が、
式１９ａの化合物：
をブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基Ｂ４と反応させて、式２０ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１６０～１６４のいずれか１つに記載の方法。
１６６．前記塩基Ｂ４が、アルカリ金属炭酸塩である、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．前記塩基Ｂ４が、炭酸セシウムである、実施形態１６５または１６６に記載の方法。
１６８．前記式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記塩基Ｂ４が利用される、実施形態１６５～１６７のいずれか１つに記載の方法。
１６９．前記式１９ａの化合物に対して約１～約２モル当量のブロモ－１，１－ジメトキシエタンが利用される、実施形態１６５～１６８のいずれか１つに記載の方法。
１７０．前記式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの前記反応が、約７０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態１６５～１６９のいずれか１つに記載の方法。
１７１．前記式１９ａの化合物とブロモ－１，１－ジメトキシエタンとの前記反応が、溶媒成分Ｓ１３中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１３が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態１６５～１７０のいずれか１つに記載の方法。
１７２．前記溶媒成分Ｓ１３が、ジメチルホルムアミドである、実施形態１７１に記載の方法。
１７３．前記式１７ａの化合物またはその塩が、
式１６ａの化合物：
を酢酸エチル及び塩基Ｂ５と反応させて、式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１５２～１５９のいずれか１つに記載の方法。
１７４．前記塩基Ｂ５が、アルカリ金属アルコキシドである、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．前記塩基Ｂ５が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、実施形態１７３または１７４に記載の方法。
１７６．前記式１６ａの化合物に対して約１～約３モル当量の前記塩基Ｂ５が利用される、実施形態１７３～１７５のいずれか１つに記載の方法。
１７７．前記式１６ａの化合物に対して約１～約２モル当量の酢酸エチルが利用される、実施形態１７３～１７６のいずれか１つに記載の方法。
１７８．前記式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との前記反応が、室温で実行される、実施形態１７２～１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９．前記式１７ａの化合物と酢酸エチル及び塩基Ｂ５との前記反応が、溶媒成分Ｓ１４中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１４が、有機溶媒を含む、実施形態１７２～１７８のいずれか１つに記載の方法。
１８０．前記溶媒成分Ｓ１４が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態１７９に記載の方法。
１８１．前記溶媒成分Ｓ１４が、テトラヒドロフランを含む、実施形態１７９または１８０に記載の方法。
１８２．前記式５ａの化合物または前記その塩が、
式２７ａの化合物：
を塩基Ｂ６の存在下、水中で加水分解することを含む方法によって調製される、実施形態３５～７９のいずれか１つに記載の方法。
１８３．前記塩基Ｂ６が、アルカリ金属水酸化物である、実施形態１８２に記載の方法。
１８４．前記塩基Ｂ６が、水酸化ナトリウムである、実施形態１８２または１８３に記載の方法。
１８５．前記式２７ａの化合物に対して約１～約２モル当量の前記塩基Ｂ６が利用される、実施形態１８２～１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８６．前記式２７ａの化合物の前記加水分解が、室温で実行される、実施形態１８２～１８５のいずれか１つに記載の方法。
１８７．前記式２７ａの化合物の前記加水分解が、溶媒成分Ｓ１５中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１５が、有機溶媒を含む、実施形態１８２～１８６のいずれか１つに記載の方法。
１８８．前記溶媒成分Ｓ１５が、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１８７に記載の方法。
１８９．前記式５ａの化合物または前記その塩が、前記式５ａの化合物のナトリウム塩である、実施形態１８２～１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９０．前記式５ａの化合物または前記その塩が、前記式５ａの化合物である、実施形態１８２～１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９１．前記式５ａの化合物が、前記式５ａの化合物のナトリウム塩を強酸Ａ２と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１９０に記載の方法。
１９２．前記強酸Ａ２が、塩酸である、実施形態１９１に記載の方法。
１９３．（ａ）式５ａの化合物の前記ナトリウム塩と強酸Ａ２との前記反応、及び（ｂ）前記式２７ａの化合物の前記ナトリウム塩の前記加水分解が、単一ポット中で実行される、実施形態１９１または１９２に記載の方法。
１９４．前記式２７ａの化合物が、
式２６Ｐの化合物：
を強酸Ａ３と反応させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、実施形態１８２～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９５．Ｐ１が、ｐ－トルエンスルホニルである、実施形態１９４に記載の方法。
１９６．Ａ３が、塩酸である、実施形態１９４または１９５に記載の方法。
１９７．前記式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との前記反応が、室温で実行される、実施形態１９４～１９６のいずれか１つに記載の方法。
１９８．前記式２６Ｐの化合物と強酸Ａ３との前記反応が、溶媒成分Ｓ１６中で実行される、実施形態１９４～１９７のいずれか１つに記載の方法。
１９９．前記溶媒成分Ｓ１６が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態１９４～１９８のいずれか１つに記載の方法。
２００．前記溶媒成分Ｓ１６が、エタノールを含む、実施形態１９９に記載の方法。
２０１．前記式２６Ｐの化合物が、
式２５Ｐの化合物：
をアルカリ金属アルコキシドＢ８と反応させて、式２６Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、実施形態１９４～２００のいずれか１つに記載の方法。
２０２．前記式２５Ｐの化合物に対して約０．１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ８が利用される、実施形態２０１に記載の方法。
２０３．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との前記反応が、室温で実行される、実施形態２０１または２０２に記載の方法。
２０４．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ８との前記反応が、溶媒成分Ｓ１７中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１７が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態２０１～２０２のいずれか１つに記載の方法。
２０５．前記アルカリ金属アルコキシドＢ８が、ナトリウムエトキシドである、実施形態２０１～２０２のいずれか１つに記載の方法。
２０６．前記溶媒成分Ｓ１７が、アルコールを含む、実施形態２０４または２０５に記載の方法。
２０７．前記溶媒成分Ｓ１７が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２０４～２０６のいずれか１つに記載の方法。
２０８．前記溶媒成分Ｓ１７が、エタノールを含む、実施形態２０４～２０７のいずれか１つに記載の方法。
２０９．前記式２７ａの化合物が、
式２５Ｐの化合物：
をアルカリ金属アルコキシドＢ９と反応させて、前記式２７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態１８２～１９３のいずれか１つに記載の方法。
２１０．前記式２５Ｐの化合物に対して約１～約２モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される、実施形態２０９に記載の方法。
２１１．前記式２５Ｐの化合物に対して約１モル当量のアルカリ金属アルコキシドＢ９が利用される、実施形態２０９に記載の方法。
２１２．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との前記反応が、約５０℃～約８０℃の温度で実行される、実施形態２０９～２１１のいずれか１つに記載の方法。
２１３．前記式２５Ｐの化合物とアルカリ金属アルコキシドＢ９との前記反応が、溶媒成分Ｓ１８中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１８が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２０９～２１２のいずれか１つに記載の方法。
２１４．前記溶媒成分Ｓ１８が、エタノールを含む、実施形態２１３に記載の方法。
２１５．前記式２５Ｐの化合物が、
式２Ｐの化合物：
をマロン酸ジエチル及び塩基Ｂ１０と反応させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、実施形態２０１～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１６．前記塩基Ｂ１０が、アルカリ金属炭酸塩である、実施形態２１５に記載の方法。
２１７．前記塩基Ｂ１０が、炭酸セシウムである、実施形態２１５または２１６に記載の方法。
２１８．前記式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との前記反応が、約４０℃～約７０℃の温度で実行される、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の方法。
２１９．前記式２Ｐの化合物と塩基Ｂ１０との前記反応が、溶媒成分Ｓ１９中で実行され、前記溶媒成分Ｓ１９が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２１５～２１８のいずれか１つに記載の方法。
２２０．前記溶媒成分Ｓ１９が、ジメチルホルムアミドを含む、実施形態２１９に記載の方法。
２２１．前記式２Ｐの化合物が、式１２ａの化合物を保護して、前記式２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、実施形態２１５～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２２．前記保護が、前記式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１及びＰ１－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙが、ハロである、実施形態２２１に記載の方法。
２２３．Ｐ１が、ｐ－トルエンスルホニルである、実施形態２２２に記載の方法。
２２４．前記塩基Ｂ１１が、アルカリ金属水酸化物である、実施形態２２２または２２３に記載の方法。
２２５．前記塩基Ｂ１１が、水酸化ナトリウムである、実施形態２２２～２２４のいずれか１つに記載の方法。
２２６．前記保護が、前記式１２ａの化合物を塩基Ｂ１１と反応させることを含み、溶媒成分Ｓ２０中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２０が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２２２～２２５のいずれか１つに記載の方法。
２２７．前記溶媒成分Ｓ２０が、アセトンを含む、実施形態２２６に記載の方法。
２２８．前記式１２ａの化合物が、
式１１ａの化合物：
またはその塩を強酸Ａ４と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１０１～１１３及び２２１～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２２９．前記強酸Ａ４が、塩酸である、実施形態２２８に記載の方法。
２３０．前記式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との前記反応が、溶媒成分Ｓ２１中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２１が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２２８または２２９に記載の方法。
２３１．前記溶媒成分Ｓ２１が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３２．前記溶媒成分Ｓ２１が、テトラヒドロフランを含む、実施形態２３０または２３１に記載の方法。
２３３．前記式１１ａの化合物またはその塩と強酸Ａ４との前記反応が、還流温度のテトラヒドロフランで実行される、実施形態２２８～２３２のいずれか１つに記載の方法。
２３４．前記式１１ａの化合物またはその塩が、
式１０ａの化合物：
またはその塩を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２２８～２３３のいずれか１つに記載の方法。
２３５．前記塩基Ｂ１２が、アルカリ金属アルコキシドである、実施形態２３４に記載の方法。
２３６．前記塩基Ｂ１２が、カリウムｔ－ブトキシドである、実施形態２３４または２３５に記載の方法。
２３７．前記式１１ａの化合物またはその塩と、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との前記反応が、約１０℃～約３０℃の温度で実行される、実施形態２３４～２３６のいずれか１つに記載の方法。
２３８．前記式１１ａの化合物またはその塩と、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基Ｂ１２との前記反応が、溶媒成分Ｓ２２中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２２が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２３４～２３７のいずれか１つに記載の方法。
２３９．前記溶媒成分Ｓ２２が、ジ－Ｃ１－６アルキルエーテルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキルエーテルを含む、実施形態２３８に記載の方法。
２４０．前記溶媒成分Ｓ２２が、テトラヒドロフランを含む、実施形態２３８または２３９に記載の方法。
２４１．前記式１０ａの化合物またはその塩が、
式９ａの化合物：
をアンモニアと反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２３８～２４０のいずれか１つに記載の方法。
２４２．前記式９ａの化合物とアンモニアとの前記反応が、約４０℃～約７０℃の温度で実行される、実施形態２４１に記載の方法。
２４３．前記式９ａの化合物とアンモニアとの前記反応が、溶媒成分Ｓ２３中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２３が、有機溶媒を含む、実施形態２４１または２４２に記載の方法。
２４４．前記溶媒成分Ｓ２３が、トルエンを含む、実施形態２４３に記載の方法。
２４５．前記式９ａの化合物が、
式８ａの化合物：
を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２４１～２４４のいずれか１つに記載の方法。
２４６．前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２４５に記載の方法。
２４７．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態２４６に記載の方法。
２４８．前記塩素化剤が、オキシ塩化リンである、実施形態２４６または２４７に記載の方法。
２４９．前記式１２ａの化合物が、
式１５ａの化合物：
を塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態１０１～１１３及び２２１～２３７のいずれか１つに記載の方法。
２５０．前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び五塩化リンから選択される、実施形態２４９に記載の方法。
２５１．前記塩素化剤が、オキシ塩化リンである、実施形態２４９または２５０に記載の方法。
２５２．前記式１５ａの化合物と塩素化剤との前記反応が、約５０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態２４９～２５１のいずれか１つに記載の方法。
２５３．前記式１５ａの化合物とアンモニアとの前記反応が、溶媒成分Ｓ２４中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２４が、有機溶媒を含む、実施形態２４９～２５２のいずれか１つに記載の方法。
２５４．前記溶媒成分Ｓ２４が、トルエンを含む、実施形態２５３に記載の方法。
２５５．前記式１５ａの化合物が、
（ｉ）式１４ａの化合物：
をホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、式１４ａａの化合物：
を生じさせることと、
（ｉｉ）前記式１４ａａの化合物を強酸Ａ４と反応させることと、
を含む方法によって調製される、実施形態２４９～２５４のいずれか１つに記載の方法。
２５６．前記アルカリ金属水酸化物が、ナトリウムエトキシドである、実施形態２５５に記載の方法。
２５７．前記式１４ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物との前記反応が、約５０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態２５５または２５６に記載の方法。
２５８．前記式１４ａの化合物とホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物との前記反応が、溶媒成分Ｓ２５中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２５が、極性プロトン性溶媒を含む、実施形態２５５～２５７のいずれか１つに記載の方法。
２５９．前記溶媒成分Ｓ２５が、アルコールを含む、実施形態２５８に記載の方法。
２６０．前記溶媒成分Ｓ２５が、式Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２５８または２５９に記載の方法。
２６１．前記溶媒成分Ｓ２５が、エタノールを含む、実施形態２５８～２６０のいずれか１つに記載の方法。
２６２．前記強酸Ａ４が、塩酸である、実施形態２５８～２６１のいずれか１つに記載の方法。
２６３．前記式１４ａの化合物が、
式１３ａの化合物：
をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２５８～２６２のいずれか１つに記載の方法。
２６４．前記式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの前記反応が、約８０℃～約１００℃の温度で実行される、実施形態２６３に記載の方法。
２６５．前記式１３ａの化合物とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドとの前記反応が、溶媒成分Ｓ２６中で実行され、前記溶媒成分Ｓ２６が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２６３または２６４に記載の方法。
２６６．前記溶媒成分Ｓ２６が、ジメチルスルホキシドを含む、実施形態２６５に記載の方法。
２６７．前記式３ａの化合物または前記その塩が、前記式３の化合物のＬ－酒石酸塩である、実施形態１～２６６のいずれか１つに記載の方法。
２６８．前記式３のＬ－酒石酸塩が、
化合物７ａ：
をＬ－酒石酸と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２６７に記載の方法。
２６９．前記式７ａの化合物に対して約１モル当量のＬ－酒石酸が利用される、実施形態２６８に記載の方法。
２７０．前記式７ａの化合物とＬ－酒石酸との前記反応が、溶媒成分Ｓ２７中で実行される、実施形態２６８または２６９に記載の方法。
２７１．前記溶媒成分Ｓ２７が、水及び有機溶媒を含む、実施形態２７０に記載の方法。
２７２．前記溶媒成分Ｓ２７が、約１：１（ｖ）の水対有機溶媒を含む、実施形態２７０または２７１に記載の方法。
２７３．前記溶媒成分Ｓ２７が、極性非プロトン性溶媒を含む、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに記載の方法。
２７４．前記溶媒成分Ｓ２７が、アセトニトリルを含む、実施形態２７０～２７３のいずれか１つに記載の方法。
２７５．前記式７ａの化合物とＬ－酒石酸との前記反応が、約２０℃～約３０℃の温度で実行される、実施形態２６８～２７４のいずれか１つに記載の方法。
２７６．前記式７ａの化合物及びＬ－酒石酸の前記反応が、前記式３ａの塩を播種することをさらに含む、実施形態２６８～２７５のいずれか１つに記載の方法。
２７７．前記式７ａの化合物が、
前記式６ａの化合物：
をヒドラジンと反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２６８～２７６のいずれか１つに記載の方法。
２７８．化合物６ａに対して約２～約３当量のヒドラジンが利用される、実施形態２７７に記載の方法。
２７９．前記ヒドラジンが、ヒドラジン水和物である、実施形態２７８に記載の方法。
２８０．前記式６ａの化合物とヒドラジンとの前記反応が、約－１０℃～約３０℃の温度で実行される、実施形態２７８または２７９に記載の方法。
２８１．前記ルキソリチニブの塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態１～２８０のいずれか１つに記載の方法。
２８２．ルキソリチニブリン酸塩が、ルキソリチニブをリン酸と反応させることを含む方法によって調製される、実施形態２８１に記載の方法。
２８３．ルキソリチニブに対して約１～約２モル当量のリン酸が利用される、実施形態２８２に記載の方法。
２８４．ルキソリチニブとリン酸との前記反応が、約２０℃～約５０℃の温度で実行される、実施形態２８２または２８３に記載の方法。
２８５．前記リン酸が、リン酸の水溶液である、実施形態２８２～２８４のいずれか１つに記載の方法。
２８６．ルキソリチニブリン酸塩が、
（ｉ）第１の溶媒成分をルキソリチニブリン酸塩に添加して、第１の溶液を生じさせることと、
（ｉｉ）前記第１の溶液を濃縮して、第２の溶液を生じさせることと、
（ｉｉｉ）第２の溶媒成分を前記第２の溶液に添加して、第３の溶液を生じさせることと、
（ｉｖ）第３の溶媒を前記第３の溶液に添加して、第４の溶液を生じさせることと、
（ｖ）前記第４の溶液を濃縮して、第５の溶液を生じさせることと、
（ｖｉ）ルキソリチニブリン酸塩を前記第５の溶液から単離することと、
を含む方法によって精製される、実施形態２８１～２８５のいずれか１つに記載の方法。
２８７．前記第１の溶媒成分が、Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２８６に記載の方法。
２８８．前記第１の溶媒成分が、メタノールを含む、実施形態２８６または２８７に記載の方法。
２８９．前記第１の溶液が、約３０℃～約８０℃の温度まで加熱される、実施形態２８６～２８８のいずれか１つに記載の方法。
２９０．前記第２の溶媒成分が、Ｃ１－６アルキル－ＯＨを含む、実施形態２８６～２８９のいずれか１つに記載の方法。
２９１．前記第２の溶媒成分が、イソプロピルアルコールを含む、実施形態２８６～２９０のいずれか１つに記載の方法。
２９２．前記第２の溶液の温度が、約３０℃～約８０℃である、実施形態２８６～２９１のいずれか１つに記載の方法。
２９３．前記第３の溶媒成分が、非極性溶媒を含む、実施形態２８６～２９２のいずれか１つに記載の方法。
２９４．前記第３の溶媒成分が、Ｃ１－８アルカンを含む、実施形態２８６～２９３のいずれか１つに記載の方法。
２９５．前記第３の溶媒が、ｎ－ヘプタンを含む、実施形態２８６～２９４のいずれか１つに記載の方法。
２９６．前記第３の溶液の温度が、約３０℃～約８０℃である、実施形態２８６～２９５のいずれか１つに記載の方法。
２９７．前記第５の溶液が、約２０℃～約３０℃まで冷却される、実施形態２８６～２９６のいずれか１つに記載の方法。
２９８．ルキソリチニブリン酸塩を調製する方法であって、
（ａ）式１ａの化合物またはその塩：
を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させて、式２ｃの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）前記式２ｃの化合物を式３の化合物：
のＬ－酒石酸塩と反応させて、ルキソリチニブをもたらすことと、
（ｃ）ルキソリチニブをリン酸と反応させて、ルキソリチニブリン酸塩を生じさせることと、
を含む、前記方法。
２９９．前記式１ａの化合物またはその塩が、
（ａ）式１２ａの化合物：
をｔ－ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式１２ｂの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）前記式１２ｂの化合物をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１２ｃの化合物：
を生じさせることと、
（ｃ）前記式１２ｃの化合物を脱保護して、式１ａの化合物またはその塩を生じさせることと、
を含む方法によって調製される、実施形態２９８に記載の方法。
３００．前記式１ａの化合物またはその塩が、
（ａ）式２２ａの化合物：
をグリニャール触媒の存在下でｔ－ブチルジメチルシリルクロリド及びＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３ａの化合物：
を生じさせることと、
（ｂ）前記式２３ａの化合物を水素及びパラジウム炭素と反応させて、式１ａの化合物またはその塩を生じさせることと、
を含む方法によって調製される、実施形態２９８に記載の方法。
３０１．
である化合物またはその塩。
３０２．前記化合物またはその塩が、
から選択される、実施形態３０１に記載の化合物。
３０３．下記である化合物：
またはその塩。
３０４．下記である化合物：
またはその塩。
３０５．下記である化合物：
またはその塩。
３０６．下記である化合物：
またはその塩。
３０７．下記である化合物：
またはその塩。
３０８．式２ａの塩：
であり、
式中、Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである、化合物。
３０９．前記化合物が、
から選択される、実施形態３０８に記載の化合物。
３１０．式２ｄの塩：
の結晶形態。
３１１．形態Ｉを有する、実施形態３１０に記載の結晶形態。
３１２．実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、実施形態３１１に記載の結晶形態。
３１３．実質的に図２に図示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態３１１または３１２に記載の結晶形態。
３１４．実質的に図３に図示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、実施形態３１１～３１３のいずれか１つに記載の結晶形態。
３１５．２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３１１～３１４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３１６．２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３１１～３１４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３１７．２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３１１～３１４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３１８．２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３１１～３１４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３１９．２シータ（±０．２度）で、７．４、１２．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．０、２０．５、２０．８、２２．２、２３．０、２４．３、２６．３、及び２７．９度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する、実施形態３１１～３１４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２０．ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が５６℃及び最大が１０１℃の吸熱ピークを有する、実施形態３１１～３１９のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２１．形態ＩＩを有する、実施形態３１０に記載の結晶形態。
３２２．実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、実施形態３２１に記載の結晶形態。
３２３．実質的に図５に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、実施形態３２１または３２２に記載の結晶形態。
３２４．実質的に図６に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する、実施形態３２１～３２３のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２５．２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３２１～３２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２６．２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３２１～３２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２７．２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３２１～３２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２８．２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３２１～３２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３２９．２シータ（±０．２度）で、７．３、１１．５、１１．９、１３．３、１５．５、１５．８、１６．１、１７．４、１９．１、１９．４、１９．６、２１．４、２２．０、２２．６、２３．２、２４．９、２５．５、２６．７、及び２９．１度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する、実施形態３２１～３２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３０．ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が４７℃及び最大が９９℃の吸熱ピークを有する、実施形態３２１～３２９のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３１．化合物２のヘキサフルオロリン酸塩：
の結晶形態。
３３２．実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、実施形態３３１に記載の結晶形態。
３３３．実質的に図８に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、実施形態３３１または３３２に記載の結晶形態。
３３４．実質的に図９に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する、実施形態３３１～３３３のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３５．２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３６．２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３７．２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３８．２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３３９．２シータ（±０．２度）で、１０．８、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．６、１７．０、１７．６、１８．１、２０．１、２０．４、２１．３、２１．５、２２．１、２４．２、２４．７、２５．０、及び２６．３度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４０．ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が２３２℃及び最大が２３３℃の第１の吸熱ピーク、ならびに開始温度（±３℃）が２４１℃及び最大が２４２℃の第２の吸熱ピークを有する、実施形態３３１～３３９のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４１．化合物３ａ：
の結晶形態。
３４２．実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、実施形態３４１に記載の結晶形態。
３４３．実質的に図１２に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、実施形態３４１または３４２に記載の結晶形態。
３４４．実質的に図１３に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する、実施形態３４１～３４３のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４５．２シータ（±０．２度）で、６．４、１２．８、１３．８、１６．３、１７．３、１８．０、１８．２、１９．３、２２．５、２５．９、２６．４、２７．２、及び２９．６度から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３４１～３４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４６．２シータ（±０．２度）で、６．４、１２．８、１３．８、１６．３、１７．３、１８．０、１８．２、１９．３、２２．５、２５．９、２６．４、２７．２、及び２９．６度から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３４１～３４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４７．２シータ（±０．２度）で、６．４、１２．８、１３．８、１６．３、１７．３、１８．０、１８．２、１９．３、２２．５、２５．９、２６．４、２７．２、及び２９．６度から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３４１～３４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４８．２シータ（±０．２度）で、６．４、１２．８、１３．８、１６．３、１７．３、１８．０、１８．２、１９．３、２２．５、２５．９、２６．４、２７．２、及び２９．６度から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、実施形態３４１～３４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３４９．２シータ（±０．２度）で、６．４、１２．８、１３．８、１６．３、１７．３、１８．０、１８．２、１９．３、２２．５、２５．９、２６．４、２７．２、及び２９．６度にて特徴的なＸＲＰＤピークを有する、実施形態３４１～３４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
３５０．ＤＳＣサーモグラムにおいて、開始温度（±３℃）が５５℃及び最大が７９℃の第１の吸熱ピーク、ならびに開始温度（±３℃）が１２１℃及び最大が１２４℃の第２の吸熱ピークを有する、実施形態３４１～３４９のいずれか１つに記載の結晶形態。
３５１．単結晶ｘ線回折により、単斜Ｐ２１空間群を有し、胞中の組成単位数（Ｚ）が４であると特性評価される、実施形態３４１に記載の結晶形態。
３５２．空間群が、ａが約７．６８Åであり、ｂが約７．６０Åであり、ｃが約１３．７２Åであり、ベータが約９６．９４°である、単位胞パラメータを有する、実施形態３５１に記載の結晶形態。
３５３．化合物３ａが、９９％超のキラル純度を有する、実施形態３４１～３５２のいずれか１つに記載の結晶形態。
実施例１．（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２のクロリド塩酸塩）の調製
無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２１．８８ｇ、１５．１ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７５．０ｍＬ、９６９ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液の中へ滴加して、対応するビルスマイヤー試薬を形成させた。ＤＭＦの添加中、内部温度は１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を４０分間かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１ａ、１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬の中へ固体として周囲温度で一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、８５～９０℃まで温めた。反応混合物を８５～９０℃で１時間撹拌してから、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１の混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（２ｄ、２４．３８ｇ、２３．７２ｇ（理論収量）、ＨＰＬＣ面積％により９８．９％、ＮＭＲにより９０．２重量％、収率９２．６％）を、６～７％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに１～２％の水を含有する黄色から褐色の結晶性固体（形態Ｉ）として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄについて：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ，化合物２ｃについて２７９．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
化合物２ｄの結晶形態ＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性評価した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は下記の通りであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤのための一般的な測定条件は下記の通りであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
化合物２ｄの形態Ｉは、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを表１に提供する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下の通りであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＤＳＣ分析により、開始温度が５５．６℃及び最大が１００．６℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡのための一般的な実験条件は下記の通りであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、白金試料ホルダー。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＴＧＡ分析により、分解に起因する、１００℃未満で８．０％の重量減少及び１７５℃超で顕著な重量減少が明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図３に提供する。
実施例２：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）の代替的な調製
無水アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（４３．７６ｇ、３０．２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（１４１．６ｇ、１４０．０ｍＬ、１９３８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液の中へ滴加して、対応するビルスマイヤー試薬を形成させた。ＤＭＦの添加中、内部温度は１０℃未満に制御した。氷浴を取り除き、反応混合物を４０分間かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩２５．４４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬の中へ固体として周囲温度で一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、８５～９０℃まで温めた。反応混合物を８５～９０℃で１時間撹拌してから、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを周囲温度で４８時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１の混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）、４６．１７ｇ、４７．４３ｇ（理論収量）、ＨＰＬＣ面積％により９９．５％、ＮＭＲにより９５．２重量％、収率９２．７％）を、２．３％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに０．８％の水を含有する黄色から褐色の結晶性固体（形態ＩＩ）として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄについて：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ，化合物２ｃについて２７９．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
化合物２ｄの結晶形態ＩＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性評価した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は下記の通りであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤのための一般的な測定条件は下記の通りであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
化合物２ｄの結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ピークデータを表２に提供する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下の通りであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＤＳＣ分析により、開始温度が４６．６℃及び最大が９９．２℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図５に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡのための一般的な実験条件は下記の通りであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、白金試料ホルダー。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＴＧＡ分析により、分解に起因する、１５０℃未満で４．７％の重量減少及び１７５℃超で顕著な重量減少が明らかになった。化合物２ｄ、結晶形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを図６に提供する。
実施例３：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（２ｄ）の代替的な調製
無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のオキソ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１７．２５ｇ、１０．５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液の中へ滴加して、対応するビルスマイヤー試薬を形成させた。ＤＭＦの添加中、内部温度は１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬の中へ固体として周囲温度で一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、７５～８０℃まで温めた。反応混合物を７５～８０℃で１時間撹拌してから、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１の混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２７．８３ｇ、２３．７２ｇ（理論収量）、ＨＰＬＣ面積％により９６．１％、ＮＭＲにより６９．０重量％、収率８１．０％）を、１１．４９％のＤＭＦ及びアセトニトリルならびに１．３８％の水を含有する黄色から褐色の結晶性（形態Ｉ）固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｄについて：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ，化合物２ｃについて２７９．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
実施例４：（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）の調製
水（２２．７ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ７～８になるまで０～５℃で処理した。得られた水溶液に炭（３．６ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２～４時間撹拌した。炭をセライト床に通した濾過によって除去し、湿潤した炭ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）を含有する得られた水溶液を、エタノール（１６０ｍＬ）及び（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ、１８．９１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）により周囲温度で処理した。次いで、得られた混合物を周囲温度で１２～２４時間撹拌した。反応が完了したときに、反応混合物を濾過して固体（Ｌ－酒石酸）を除去した。ケークをエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、合わせた溶液を４０～５０℃で減圧濃縮して、エタノールの大部分を除去した。次いで、残渣にＨ２Ｏ（７０ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）を添加した。２つの層を分離させ、水層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（４％のＮａＨＣＯ３水溶液、１１２ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物である（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）を含有する得られた溶液を減圧濃縮し、残渣（１８．７ｇ、１７．１ｇ（理論収量））をさらに精製することなく後続のリン酸塩形成反応に使用した。現行の合成方法によって得られた化合物１の遊離塩基は、以前に報告された合成方法（ＵＳ８，４１０，２６５Ｂ２）によって得られた化合物とあらゆる比較可能な側面において同一である。化合物１について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，３．４Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ），４．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５，１０．２Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，４．３Ｈｚ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．１０（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（ＭＷ，３０６．３７），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例５：（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）の代替的な調製
これは、出発物質として化合物２ａの塩（例えば、化合物２の過塩素酸塩、化合物２のテトラフルオロホウ酸塩、化合物２のヘキサフルオロリン酸塩、化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩、または化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩）のうちのいずれか１つを使用した、化合物１の調製のための一般的な手順であり、ここで、規模、モル濃度、及び体積は適宜、比例的に調整され得る。出発物質として化合物２の過塩素酸塩を使用した化合物１の調製が、例示的な例として本明細書に含められる。
エタノール（ＥｔＯＨ、２．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、２００．０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ、２１７．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で５時間かき混ぜた。反応が完了したときに、反応混合物を濾過して固体（Ｌ－酒石酸）を除去した。ケークをエタノール（２．０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、合わせた溶液を４０～５０℃で減圧濃縮して、エタノールの大部分を除去した。次いで、残渣にＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、５．０ｍＬ）を添加した。２つの層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の所望の生成物である（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１、１７４ｍｇ、１７８．３ｍｇ（理論収量）、収率９７．６％）を黄色の油として得、これは実施例４、及び以前に報告された合成方法（ＵＳ８，４１０，２６５Ｂ２）によって得られた化合物とあらゆる比較可能な側面において同一であり、これをさらに精製することなく後続のリン酸塩形成反応に使用した。
実施例６：（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）の代替的な調製。
ＤＭＦ（７０．４ｍＬ）中の（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ、５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のスラリーに、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ、９．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２２時間かき混ぜた。反応が完了したときに、水（８０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、５．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。粗製の所望の生成物である（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（化合物１）を含有する、ＤＣＭで得られた溶液を減圧濃縮し、残渣（７．８８ｇ、８．０９ｇ（理論収量））をさらに精製することなく後続のリン酸塩形成反応に使用した。現行の合成方法によって得られた化合物１の遊離塩基は、実施例４～５の下で列挙された手順、及び以前に報告された合成方法（ＵＳ８，４１０，２６５Ｂ２）によって得られた生成物とあらゆる比較可能な側面において同一である。化合物１について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，３．４Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ），４．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５，１０．２Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，４．３Ｈｚ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．１０（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（ＭＷ，３０６．３７），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例７：ＰＯＣｌ３を使用した（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２のクロリド）の調製
無水アセトニトリル（６５ｍＬ）中のオキソ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２３．０ｇ、１４．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を氷浴中で０～５℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（７０．８ｇ、７０．０ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液の中へ滴加して、対応するビルスマイヤー試薬を形成させた。ＤＭＦの添加中、内部温度は１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１２．７２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬の中へ固体として周囲温度で一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、７５～８０℃まで温めた。反応混合物を７５～８０℃で１時間撹拌してから、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを周囲温度で２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１の混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ）を黄色から褐色の湿潤ケークとして得た。次いで、湿潤ケークを水（１２０ｍＬ）中に溶解させ、得られた水溶液のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１９．０６ｇ）により０～５℃で処理することによって７～８に調整した。中和された水溶液を炭（５．５ｇ）で処理し、周囲温度で１２時間撹拌した。炭をセライト床に通した濾過によって除去し、セライト床を水（５０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、ＨＰＬＣ面積％により９９．０％超純粋）を含有する得られた水溶液を、さらに処理することなく後続の反応に使用した。
実施例８：トリホスゲンを使用した（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）の合成
無水アセトニトリル（７３ｍＬ）中のトリホスゲン（（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ、３７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を氷浴中で０～５℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（７９．０ｇ、８４ｍＬ、１０８３ｍｍｏｌ、１２．９当量）を溶液の中へ滴加して、対応するビルスマイヤー試薬を形成させた。ＤＭＦの添加中、内部温度は１０℃未満に制御した。氷のバッチを取り除き、反応混合物を４０分間かけて周囲温度まで徐々に温めた。メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１４．２５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を、インサイチュ生成されたビルスマイヤー試薬の中へ固体として周囲温度で一度に投入し、得られたスラリーを周囲温度で５～１０分間撹拌して、完全な混合を確実にしてから、８０～９０℃まで温めた。反応混合物を８０～９０℃で１時間撹拌してから、周囲温度まで徐々に冷却した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１１２ｍＬ）を投入し、得られたスラリーを周囲温度で１２時間、続いて０～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ及びＭＴＢＥの１対１の混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、恒量まで真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ）、２８．３ｇ、２３．５ｇ（理論収量）、ＨＰＬＣ面積％により９８．８％、ＨＰＬＣにより６４．９重量％、収率７８．２％）を、１９．７％のＤＭＦ及び０．８％の水を含有する黄色から褐色の非晶質固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２ｃについて：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５１．３，１４７．６，１４５．０，１３２．１，１１７．５，１０２．９，９１．６，４８．９，４２．１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５（ＭＷ，化合物２ｃについて２７９．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
実施例９：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム塩の調製
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）：
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、１．９３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間かき混ぜた後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ，化合物２の過塩素酸塩について３４３．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（化合物２のテトラフルオロホウ酸塩）：
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＦ４、１．７３３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間かき混ぜた後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（化合物２のテトラフルオロホウ酸塩、１．８０ｇ、３．４９ｇ（理論収量）、収率５１．６％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９－１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１１Ｂ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２８ＭＨｚ）δ－１．２７ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ－１４８．２３及び－１４８．２８ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＢＦ４Ｎ５（ＭＷ，化合物２のテトラフルオロホウ酸塩について３３１．１３及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（化合物２のヘキサフルオロリン酸塩）：
実施例１に記載される対応するビルスマイヤー反応を介して４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２．１９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）から生成された、水（８０ｍＬ）中の粗製（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド塩酸塩（化合物２ｄ、２５．６１ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）を０～５℃で添加して、溶液のｐＨを７～８に調整した。得られた水溶液に炭（７．６９ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２～４時間撹拌した。炭をセライト床に通した濾過によって除去し、湿潤した炭ケークを水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水溶液にヘキサフルオロリン酸ナトリウム（ＮａＰＦ６、２０．０８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．３１当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１時間かき混ぜた後、スラリーを氷浴中で３０分間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（化合物２のヘキサフルオロリン酸塩、２４．３０ｇ、３５．８１ｇ（理論収量）、収率６７．９％、ＨＰＬＣ面積％により９８．７％）を白色の結晶性固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。粗製の化合物２のヘキサフルオロリン酸塩は、水からの再結晶によって精製して、純生成物を白色の結晶性固体として得ることができる。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．７，１５２．９，１５１．４，１５１．０，１２８．９，１２０．７，１０１．５，９９．８，４８．９，４０．０ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４７０．６ＭＨｚ）δ－７０．２（ｄ，１Ｊ（ＰＦ）＝７１１．１Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ－１４４．１９（七重線，１Ｊ（ＰＦ）＝７１１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｐ（ＭＷ，化合物２のヘキサフルオロリン酸塩について３８９．２９及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶化度をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性評価した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は下記の通りであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤのための一般的な測定条件は下記の通りであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩は、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＸＲＰＤパターンを図７に示し、ピークデータを表３に提供する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下の通りであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶性試料のＤＳＣ分析により、融点に起因する、開始温度が２３１．７℃及び最大が２３２．７℃の１つの吸熱ピーク、ならびに分解に起因する、開始温度が２４１．１℃及び最大が２４２．１℃の第２の吸熱ピークが明らかになった。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＤＳＣサーモグラムを図８に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡのための一般的な実験条件は下記の通りであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、白金試料ホルダー。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩の結晶性試料のＴＧＡ分析により、分解に起因する、２５０℃超で顕著な重量減少が明らかになった。化合物２のヘキサフルオロリン酸塩のＴＧＡサーモグラムを図９に提供する。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロヒ酸塩（化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩）：
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロヒ酸ナトリウム（ＮａＡｓＦ６、３．３５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間かき混ぜた後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロヒ酸塩（化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩、４．５１ｇ、４．５６ｇ（理論収量）、収率９９％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ－６２．１６（四重線，１Ｊ（ＡｓＦ）＝９３７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ａｓ（ＭＷ，化合物２のヘキサフルオロヒ酸塩について４３３．２３及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩）：
水（８．０６ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（化合物２ｃ、２．９４ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロアンチモン酸ナトリウム（ＮａＳｂＦ６、４．０８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を周囲温度で添加した。２０～２５℃で１２時間かき混ぜた後、スラリーを氷浴中で２時間冷却した。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩、２．６１ｇ、５．０５ｇ（理論収量）、収率５１．７％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ－１６６．８６ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ６Ｎ５Ｓｂ（ＭＷ，化合物２のヘキサフルオロアンチモン酸塩について４８０．０７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
実施例１０：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）の代替的な調製
方法１
塩化オキサリル（２０．０ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、３．０４当量）をＤＭＦ（１０７ｍＬ、１３７８ｍｍｏｌ、１８．４当量）に、内部温度を５０℃未満に保ちながら１５分間かけてゆっくりと投入した。添加後、得られたスラリーを周囲温度まで冷却し、周囲温度で２時間かき混ぜた。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）をスラリーに周囲温度で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間、次いで５０℃で５．５時間かき混ぜた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷（６０ｇ）で反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を残渣に真空濃縮し、次いでこれを水（５０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、２０．２３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２．２当量）を水溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却してから、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、７．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加した。固体を濾過によって収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、１８．７ｇ、２５．７８ｇ（理論収量）、収率７２．５％）を灰色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ，化合物２の過塩素酸塩について３４３．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
方法２
無水ＤＭＦ（２．９２ｇ、３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ、３５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、９２０ｍｇ、０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を周囲温度で添加した。次いで、得られた反応混合物を８０～９０℃まで温め、８０～９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したときに、反応混合物を周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を氷（１０ｇ）の中へ注ぐことによって反応停止処理した。次いで、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水（３ｍＬ）で処理した。水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和してから、活性炭（５０ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、セライト床に通して濾過した。セライト床を水（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄液を固体過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）により周囲温度で処理した。混合物を周囲温度で１時間、続いて０～５℃で１時間かき混ぜた。次いで、固体を濾過によって収集し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩）、３３０ｍｇ、６８８ｍｇ（理論収量）、収率４８％）を灰色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。化合物２の過塩素酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ，化合物２の過塩素酸塩について３４３．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
方法３
無水ＤＭＦ（１２．４８ｇ、１３．２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（化合物５ｂ、１．７０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３．９３ｇ、２．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を周囲温度で添加した。次いで、得られた反応混合物を８０～９０℃まで温め、８０～９０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したときに、反応混合物を周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を氷（４０ｇ）の中へ注ぐことによって反応停止処理した。次いで、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で処理した。水溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に中和してから、活性炭（２００ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、セライト床に通して濾過した。セライト床を水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄液を固体過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４、１．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）により周囲温度で処理した。混合物を周囲温度で１時間、続いて０～５℃で１時間かき混ぜた。次いで、固体を濾過によって収集し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物である（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム過塩素酸塩（化合物２の過塩素酸塩、１．３ｇ、２．９４ｇ（理論収量）、収率４４．３％）を灰白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０－１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．０４（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（ＭＷ，化合物２の過塩素酸塩について３４３．７７及びアニオンなしの化合物２について２４４．３２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４４．２（Ｍ＋，ベースピーク）。
実施例１１：２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ）の調製
塩化オキサリル（１２．００ ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、３．６４当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ、１７．１８当量）に、内部温度を５０℃未満に保ちながら滴加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間かき混ぜた。４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、得られた反応混合物を室温で３日間及び５０℃で４時間かき混ぜた。ひとたび反応が完了すると、反応混合物を室温まで冷却し、氷（３０ｇ）で反応停止処理した。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１６．１ｇ、４０３ｍｍｏｌ、１０．７２当量）を反応停止処理した反応混合物に添加し、混合物を室温で２６時間かき混ぜた。追加の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．４６当量）を添加し、混合物を４０℃で４時間かき混ぜた。ひとたび加水分解反応が完了すると、混合物を氷のバッチ中で０～５℃まで冷却してから、濃ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを５～６に調整した。混合物を周囲温度まで徐々に温め、周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロンアルデヒド（（Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリルアルデヒド（化合物２ｂ、６．３３ｇ、７．１１３ｇ（理論収量）、収率８９％）を灰色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で直接使用した。化合物２ｂについて：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，１８９．１７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １９０．１（Ｍ＋，ベースピーク）。
実施例１２．（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ）の調製
ステップ１：３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（化合物７ａ）：
２０Ｌ反応槽に（Ｅ）－３－シクロペンチルアクリロニトリル（化合物６ａ、１０４０ｇ、８．５８２ｍｏｌ、１．０当量）を投入し、窒素雰囲気下で氷浴によって冷却した。ヒドラジン水和物（９０２ｇ、１８．０ｍｏｌ、２．１当量）を反応槽の中へ、反応温度を０℃～５℃に制御しながら４０分間かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を１８℃～２２℃の周囲温度で２４～３０時間かき混ぜた。反応の完了時に、反応混合物をＤＣＭ（２０８０ｍＬ）及びブライン（１０４０ｍＬ）によって希釈した。得られた二相混合物を１０分間かき混ぜて、混合を確実にした。次いで、有機層を分離し、収集した。水層をＤＣＭ（１０４０ｍＬ）によってさらに１回抽出した。合わせた有機層を真空蒸発させた。粗製の所望の生成物である３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（化合物７ａ）を薄黄色のゲルとして得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物７ａについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．４５（ｂｒ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄｔｔ，Ｊ＝２０．６，８．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１０１ＭＨｚ）δ１１９．９０，６４．０３，４２．２２，２９．７１（２９．７５，２９．６７），２５．３６（２５．４３，２５．２９），２０．０４ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１５Ｎ３（ＭＷ，１５３．２３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２．（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩二水和物（化合物３ａ）：
水及びアセトニトリルの１対１（体積対体積）の混合物（９．８６Ｌ）中のＬ－酒石酸（１４１７ｇ、９．４４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、水及びアセトニトリルの１対１（体積対体積）の混合物（３．２９Ｌ）中の粗製３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（化合物７ａ、１３１５ｇ、８．５８２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１～１．５時間でゆっくりと添加した。反応混合物は、反応温度を水浴によって２５℃未満に制御しながら窒素下で保護した。３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（化合物７ａ）の溶液の４２～４３％を添加したときに、反応物に所望の（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩二水和物（化合物３ａ、０．０３～０．０５重量％）の固体を播種した。播種後、反応物を１０分間撹拌して、種が溶解していないことを確実にした。次いで、３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（化合物７ａ）の溶液の残りの部分を反応混合物に０．５～１時間以内でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間かき混ぜてから、２時間の期間をかけて－２℃～２℃までゆっくりと冷却した。－２℃～２℃でさらに２時間かき混ぜた後、固体を単離した。湿潤した固体ケークをアセトニトリル中５％ｖ／ｖの水（毎回２Ｌ）の混合溶媒によって３回洗浄した。空気を２４時間通過させることによって固体を乾燥させた後、所望の生成物である（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩二水和物（化合物３ａ）を白色の結晶性固体（１１７７ｇ、２ステップにわたって４０．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ４．７９（ｂｒ，１１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１０１ＭＨｚ）δ１７６．３６，１１８．３７，７２．８２，６０．１５，４１．０１，２９．０６（２９．１１，２９．０１），２４．６９（２４．８５，２４．５３），１９．３１ｐｐｍ；Ｃ１２Ｈ２５Ｎ３Ｏ８（ＭＷ，３３９．３５），Ｃ８Ｈ１５Ｎ３（１５３．２３，遊離塩基についてのＭＷ），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）；キラル純度（ｅｒ，Ｒ：Ｓ）＝９９．７１：０．２９；ＫＦ＝９．９８；塩比率＝１（酸：塩基＝１：１）。
キラル純度を改善するための化合物３ａの任意選択的な再スラリー精製：
反応槽に、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩二水和物（化合物３ａ、２０ｇ、１．０当量）及び１０％水性アセトニトリル（水対アセトニトリル＝体積に基づき１：９、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、固体を収集した。湿潤した固体ケークを５％水性アセトニトリル（水対アセトニトリル＝体積に基づき５：９５、毎回４０ｍＬ）によって２回洗浄した。空気を２４時間通過させることによって固体を乾燥させ、精製された生成物である（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩二水和物（化合物３ａ）を白色の結晶性固体として得た。化合物３ａの構造及び絶対立体化学もまた単結晶ｘ線結晶構造解析により確認した（図１０Ａ及び１０Ｂ）。
単結晶ｘ線データ：Ｃ６ Ｈ１２．５０ Ｎ１．５０ Ｏ４、水に由来、無色で長方形の板、約０．２４０×０．１８０×０．０２０ｍｍ、単斜、Ｐ２１、ａ＝７．６７９１（５）Å、ｂ＝７．５９８８（５）Å、ｃ＝１３．７１７４（８）Å、ベータ＝９６．９４１（２）°、体積＝７９４．５７（９）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝－１７３．℃、式量＝１６９．６７、密度＝１．４１８ｇ／ｃｍ３、μ（Ｃｕ）＝１．０２ｍｍ－１。
単結晶ｘ線データ収集：ＰｈｏｔｏｎＩＩ検出器、Ｃｕマイクロソースを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ、波長＝１．５４１８、アノード電力＝５０．０ｋＶ×１．１ｍＡ、結晶からプレートまでの距離＝２．７ｃｍ、７６８×１０２４ピクセル／フレーム、ビーム中心＝（３８１．１１，５１０．８９）、総フレーム数＝５６７９、振動／フレーム＝０．００°、露光／フレーム＝可変、ＳＡＩＮＴ積分、ｈｋｌ最小／最大＝（－９、９、－９、８、－１６、１６）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝１９５１４、固有のデータ＝３００３、２シータ範囲＝６．４９～１４４．５８°、２シータ１４４．５８に対する完全性＝９９．８０％、Ｒ（ｉｎｔ－ｘｌ）＝０．０４１６、ＳＡＤＡＢＳ補正を適用。
解明及び精密化：構造はＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を使用して解明し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージを使用して精密化、Ｆ２に対する完全行列最小二乗法による精密化、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ Ｃの表４．２．６．８及び６．１．１．４からの散乱因子、データ数＝３００３、抑制数＝１、パラメータ数＝３０８、データ／パラメータ比＝９．７５、Ｆ２に対する適合度＝１．０６、Ｒインデックス［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０２４５、ｗＲ２＝０．０５８６、Ｒインデックス（全てのデータ）Ｒ１＝０．０２５６、ｗＲ２＝０．０５９２、ピーク及びホールの最大差＝０．２５０及び－０．１３７ｅ／Å３、精密化フラックパラメータ＝０．０８（５）、水素原子の全ては騎乗モデル（ｒｉｄｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）を使用して理想化されている。
単結晶ｘ線研究により、図１０Ａ及び１０Ｂにおいて５０％の確率レベルで描かれた熱振動楕円体と共に示されるように、非対称単位が１個のＣ８Ｎ３Ｈ１６分子［＋１］、１個のＬ－酒石酸［－１］、及び２個の水分子を含有することが決定される。予測構造が確認される。エナンチオマーの設定は、Ｌ－酒石酸塩のキラリティー及び０．０８（５）に精密化したＦｌａｃｋパラメータに基づいた。この研究により、キラル中心Ｃ１＝Ｒの絶対配置が決定された。
（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ）の結晶化度をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特性評価した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器から得た。ＸＲＰＤのための一般的な実験手順は下記の通りであった：（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）試料粉末はゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤのための一般的な測定条件は下記の通りであった：開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
上述の方法によって得られた（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ）は、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体であることが確認された。（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ）の結晶性試料のＸＲＰＤパターンを図１１に示し、ピークデータを表４に提供する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００から得た。ＤＳＣ機器の条件は以下の通りであった：１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩二水和物（化合物３ａ）のＤＳＣ分析により、脱水に起因する、開始温度が５５．３℃及び最大が７９．１℃の１つの吸熱ピーク、ならびに開始温度が１２１．０℃及び最大が１２３．５℃の第２の発熱ピークが明らかになった。化合物３ａの結晶性試料のＤＳＣサーモグラムを図１２に提供する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析装置、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００から得た。ＴＧＡのための一般的な実験条件は下記の通りであった：１０℃／分で２５℃から３００℃の傾斜、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流量、白金試料ホルダー。（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－ヒドラジニルプロパンニトリルＬ－酒石酸塩脱水物（化合物３ａ）の結晶性試料のＴＧＡ分析により、１２０℃超での脱水分解に起因する、１００℃未満で１０．３％の重量減少が明らかになった。化合物３ａの結晶性試料のＴＧＡサーモグラムを図１３に提供する。
実施例１３：化合物１のリン酸塩の調製
粗製（３Ｒ）－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロピオニトリルリン酸塩（粗製の化合物１のリン酸塩）：
先の方法ステップから生成された、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２９４ｍＬ）及びイソプロパノール（ＩＰＡ、１２．８ｍＬ）中の粗製（３Ｒ）－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロピオニトリル（化合物１の遊離塩基、１８．７ｇ、１７．１ｇ（理論収量）、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液を３６℃まで加熱してから、イソプロパノール（ＩＰＡ、１２．７ｍＬ）中のリン酸の溶液（８５％Ｈ３ＰＯ４水溶液、７．４０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を３６℃で添加した。ほぼ即座に沈殿物が形成された。次いで、得られた混合物を３６℃で１時間加熱し、次いで周囲温度まで徐々に冷却し、室温で１時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、ＤＣＭ（２×５０．８ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２２．６ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、４０～４５℃で恒量まで乾燥させて、（３Ｒ）－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロピオニトリルリン酸塩（粗製の化合物１のリン酸塩、２３．０４ｇ、２２．５６ｇ（理論収量）、収率１０２％）を、いくらかの残留リン酸を含有する白色から灰白色の結晶性粉末として得、これを後続のステップでメタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、及びｎ－ヘプタンの混合物中の再結晶によって精製した。化合物１のリン酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ １Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１７．２Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１７．０Ｈｚ），２．４１，（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １５２．１，１５０．８，１４９．８，１３９．２，１３１．０，１２６．８，１２０．４，１１８．１，１１２．８，９９．８，６２．５，４４．３，２９．１，２９．０，２４．９，２４．３，２２．５；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（ＭＷ，遊離塩基について３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋＋Ｈ，ベースピーク），３２９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
粗製の化合物１のリン酸塩の精製：
（３Ｒ）－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロピオニトリルリン酸塩（化合物１のリン酸塩）
メタノール（ＭｅＯＨ、５２０ｍＬ）中の粗製の化合物１のリン酸塩（４０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０～６０℃まで加熱して、均一溶液を生じさせる。溶液を５０～６０℃で研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）する。メタノール（２８７ｍＬ）を大気圧にて６０～７０℃で部分的に蒸留してから、ＩＰＡ（３２０ｍＬ）を同じ温度で混合物に添加して、最終生成物（化合物１のリン酸塩）の結晶化を開始する。次いで、ｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ）を６０～７０℃で混合物に添加し、蒸留を大気圧にて６０～７０℃で継続する。ひとたび蒸留が完了すると、混合物を６０～７０℃で１０～６０分間かき混ぜてから、室温まで徐々に冷却し、室温で３～６時間かき混ぜる。固体を濾過によって収集し、ＩＰＡ及びｎ－ヘプタンの混合物、ならびにｎ－ヘプタンで順次に洗浄し、４０～５０℃で真空乾燥させて、最終生成物、（化合物１のリン酸塩、３９．４ｇ、９８．５％）を白色の結晶性粉末として得る。化合物１のリン酸塩について：ｍｐ．１９７．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１７．２Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１７．０Ｈｚ），２．４１，（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １５２．１，１５０．８，１４９．８，１３９．２，１３１．０，１２６．８，１２０．４，１１８．１，１１２．８，９９．８，６２．５，４４．３，２９．１，２９．０，２４．９，２４．３，２２．５；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（ＭＷ，遊離塩基について３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋＋Ｈ，ベースピーク），３２９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
実施例１４：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の調製
ステップ１．４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）：
メカニカルスターラー、添加漏斗、冷却器、熱電対、及びＮａＯＨスクラビング水溶液の中へのＮ２スイープを装着した５Ｌの四つ口フラスコ中、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１Ｌ、１０．５７２ｍｏｌ、４．８２当量）を投入し、氷／塩浴中で冷却した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２０ｍＬ、４．１３８ｍｏｌ、１．８５当量）をフラスコに０±２℃で滴加した。およそ０．５時間かけておよそ１００ｍＬのＤＭＦを添加した後に、結晶化が起こり、反応温度は０から１０℃まで増加した。添加を停止し、混合物をおよそ２℃まで再度冷却させた。残りのＤＭＦを８℃未満で２．５時間かけて添加した。懸濁液は非常に濃厚になり、撹拌が困難となった。ＤＭＦの添加が完了したときに、混合物を３～５℃で０．５時間かき混ぜた。４，６－ジヒドロキシピリミジン（化合物８ａ、２５０ｇ、２．２３２ｍｏｌ）を固体として少量ずつ添加した。４，６－ジヒドロキシピリミジンの約３分の１を添加した後に、反応混合物はより流動性になり、ゆっくりとした発熱現象が起こり、反応温度が０．５時間かけておよそ１２℃まで増加した。残りの４，６－ジヒドロキシピリミジンを０．２５時間かけて少量ずつ添加し、反応温度が１２℃から２７℃まで増加した。反応温度を間欠的な冷却により２５～２７℃に維持し、その時間の間に黄色の懸濁液はより希薄になり、次いでもう一度より濃厚になった。約１時間で発熱現象が静まった後、反応混合物をゆっくりと加熱した。約５５℃で、反応混合物は極めて濃厚になり、第２の穏やかな発熱現象が起こった。加熱マントルを除去したが、反応温度は約６３℃まで増加し続け、この温度で数分間留まってから低下した。混合物の加熱を再開すると、やがて穏やかな還流（約１００℃）が達成された。約９５℃で、ＨＣｌガスの安定したかなり急速な放散が開始し、反応混合物は徐々に希薄で薄黒くなった。約０．５時間後、明澄な褐色の溶液に発色し、還流温度が１．２５時間かけて１１５℃までゆっくりと増加した。還流状態で総計２．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、周囲温度で一晩かき混ぜた。過剰量のＰＯＣｌ３（可能な限り多く）を減圧下で除去した（浴温４５～５０℃）。残留する濃厚な褐色の油を、水性混合物を室温近くに維持するように必要に応じて氷を添加しながら、２０Ｌ分液漏斗で冷Ｈ２Ｏ（５Ｌ）の中へ非常にゆっくりと注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ、続いて１×２Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２×２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して（３５℃の浴温）、粗製４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、２７０ｇ、３９５ｇ（理論収量）、６８．４％）を黄橙色の固体として得た。この粗物質の２０ｇ分量をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（９０～１００℃のオーブン温度、２２５ｍＴｏｒｒ）によって精製して、１５．３ｇの純粋な４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ）を白色の固体として得、これは室温で放置すると黄色に変化した。４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒドについて：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２．４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ）：
ＭｅＯＨ（２６５ｍＬ、１．８５５ｍｏｌ、２．０当量）中の７ＭのＮＨ３の溶液を、トルエン（３Ｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物９ａ、１６３．７ｇ、０．９３０１ｍｏｌ）の溶液に周囲温度で１．２５時間かけて添加した。反応温度は２０℃から２６℃までゆっくりと増加し、黄色の懸濁液が形成した。反応温度を２６℃未満に維持するように穏やかな冷却を適用した。懸濁液を周囲温度で３．５時間かき混ぜてから、固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、６００ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過し、乾燥させて、７１．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを黄色の固体として得た。反応混合物から濾過した元の固体は、追加量の４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを含有していた。ＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）中で１．５時間かき混ぜ、濾過し、次いでＴＨＦ（７５０ｍＬ）中で１時間かき混ぜ、濾過することによって、濾過した固体から生成物を抽出した。ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦの両方の濾液を減圧濃縮し、得られた固体をトルエン及びｎ－ヘプタン（２：１ｖ／ｖ、４５０ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過し、乾燥させて、追加の４４．１ｇの４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドを黄色の固体として得た。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１１５．２ｇ、１４６．５ｇ（理論収量））の合わせた収率は７８．６％であった。４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドについて：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ５Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ（ＭＷ，１５７．５６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３．６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）：
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２７６．０ｇ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を氷／塩浴中で－２℃まで冷却し、ＴＨＦ（８０７ｍＬ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を－２～－３℃で１．５時間かけて添加した。濃い赤味がかった橙色の混合物を－２～－３℃で１時間かき混ぜた。次いで、４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（化合物１０ａ、１１５．２ｇ、０．７３３８ｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を使用して容器及び漏斗をすすぎなら固体形態として反応混合物に少量ずつ添加した。添加中、反応温度は－３℃から１３℃まで増加し、褐色に発色した。反応温度が１０℃に低下したときに、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、周囲温度で４２時間かき混ぜた。反応混合物を－２℃まで冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５０ｍＬ）のゆっくりとした添加によって反応停止処理した。混合物を減圧濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）との間で分配した。有機相を濾過して、界面の不溶性物質を除去し、次いで２ＮのＨＣｌ（４×２５０ｍＬ）、続いて３ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出し、次いでセライトに通して濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を氷／ブライン浴中で冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭（１０ｇ）及びシリカゲル（１０ｇ）と共に１時間かき混ぜた。混合物を、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留ＥｔＯＡｃをｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）と共蒸発させた。得られた茶褐色の固体を高真空下で２時間排気して、粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７２．３ｇ、１３６．２ｇ（理論収量）、５３．１％）を得た。粗製の所望の生成物である化合物１１ａをさらに精製することなく次に続く反応で使用した。粗製の生成物である化合物１１ａの試料（２．３ｇ）を、０％から３５％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンで溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７ｇの純粋な６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ）を白色の固体として得、これはＥ／Ｚ異性体の１対２の混合物であることが見出された。６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミンについて：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）Ｅ異性体について：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ及びＺ異性体について：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ（ＭＷ，１８５．６１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １８６／１８８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４．４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
濃塩酸水溶液（ＨＣｌ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の粗製６－クロロ－５－（２－メトキシビニル）ピリミジン－４－イルアミン（化合物１１ａ、７０．０ｇ、０．３７８４ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を７．５時間加熱還流させた。温まると、軽い懸濁液が形成され、これは徐々に再溶解した。ＨＰＬＣにより監視して反応が完了したとみなされたときに、反応混合物を周囲温度まで冷却し、周囲温度で一晩かき混ぜた。固体ＮａＨＣＯ３（１５ｇ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間かき混ぜた。炭（７ｇ）、シリカゲル（７ｇ）、及びＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を添加し、混合物を４０℃まで１時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、セライトパッドをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、粗製４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５８．１ｇ、５８．１ｇ（理論収量）、１００％）を黄褐色の固体として得た。この粗製の所望の生成物である化合物１２をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）中に５０～５５℃で溶解させ、活性炭（３ｇ）で処理した。混合物を暖かいうちにセライトに通して濾過し、セライトパッドを暖かいＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を約５００ｍＬに濃縮し、懸濁液を周囲温度で一晩放置させた。その後、懸濁液を０～５℃まで２時間冷却してから、固体を濾過によって収集した。固体を乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－［ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、５４．５ｇ、５８．１ｇ（理論収量）、９４％）を黄褐色の結晶として得た。化合物１２ａについて：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例１５：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）の代替的な調製
ステップ１．エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノアート（化合物１４ａ）：
シアノ酢酸エチル（化合物１３ａ、１８２Ｋｇ、１６０９モル）及びＤＭＳＯ（３２５Ｋｇ）の混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシド（ｔＡｍＯＮａ、１５８．８Ｋｇ）を５℃で少量ずつ添加した。次いで、混合物を７０～７５℃まで温め、シアノ酢酸エチル（１９１Ｋｇ、１６８９モル、総計３２９８モル、５．０当量）を投入した。混合物を７０～７５℃で３０分間かき混ぜてから、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３０．４Ｋｇ、６６５．２モル）を添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、１６％塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌してから、酢酸エチル（４９０Ｋｇ）を投入した。有機相を分離し、水（６９５Ｋｇ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（４５５Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を１７％塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、３１８Ｋｇ）及びブライン（３２５Ｋｇ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を石油エーテル（３９０Ｋｇ）中に溶解させ、炭により６０℃で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗製エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノアート（化合物１４ａ、１４６．６Ｋｇ、１５２．５Ｋｇ（理論収量）、９６．１％）を黄色から褐色の油として得、これをさらに精製することなく後続の反応で直接利用した。
ステップ２．７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ）：
反応器に、エタノール中１８％のナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）の溶液（１５５８Ｋｇ）及びホルムアミジン酢酸塩（１５３．５Ｋｇ、１４７４．４モル）を投入した。混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、エチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノアート（化合物１４ａ、２６９．８Ｋｇ、１１７６．７モル、１．２５当量）を投入した。反応混合物を７５℃まで加熱し、未反応のエチル２－シアノ－４，４－ジエトキシブタノアート（化合物１４）が検出されなくなるまで７５℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２１％塩化アンモニウムの水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、７８３Ｋｇ）を投入した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残留溶液を２０～３０℃まで冷却し、濾過した。ケークを水（４９３Ｋｇ）で再度スラリー化し、濾過した。固体を水（４７４Ｋｇ）中に懸濁させ、濃塩酸（ＨＣｌ、８９．２Ｋｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで環化反応が完了するまで３０℃まで温めた。次いで、混合物を５℃まで冷却し、水酸化アンモニウムの水溶液（ＮＨ４ＯＨ、７２Ｋｇ）を添加した。添加後、混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。湿潤ケークを水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、１５９Ｋｇ（理論収量）、６２．６％）を灰白色から黄色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。
ステップ３．４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）：
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１５ａ、９９．６Ｋｇ、７３７モル）を、トルエン（５００Ｋｇ）中のＤＩＥＡ（１２８．４Ｋｇ、９９．５ ３モル、１．３５当量）の溶液に周囲温度で添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＰＯＣｌ３（３３８Ｋｇ、２２０２モル、３．０当量）を混合物に０℃で添加し、得られた反応混合物を７０℃まで加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。反応混合物を３０℃まで冷却し、水（３５００Ｋｇ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、７００Ｋｇ）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ、１２００Ｋｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を濾過した。濾液の有機相を分離し、ブライン（４２４Ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、およそ１０００ＫｇのＭｅＴＨＦを除去した。残りの溶液を炭（２８Ｋｇ）により６０℃で１時間処理し、濾過した。濾液を濃厚なスラリーに濃縮し、０℃まで冷却し、濾過した。ケークを減圧下で乾燥させて、純粋な４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、７１．９Ｋｇ、１１３．２Ｋｇ（理論収量）、６３．５％）を黄色から褐色の結晶として得た。この合成方法によって製造された４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ）は、実施例１４によって得られた化合物とあらゆる比較可能な側面において同一である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例１６．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の調製
ＴＨＦ（４．０Ｌ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０％懸濁液、３０９、７７２６ｍｍｏｌ、１．２１１当量）の懸濁液を氷浴中で０～５℃まで冷却してから、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、９８０．０ｇ、６３８１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を０～１５℃で３０分間撹拌してから、ＴＨＦ中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１１６５ｇ、７７２８ｍｍｏｌ、１．２１１当量）の溶液を０～１５℃で投入した。得られた混合物を０～１５℃で１～２時間撹拌した。混合物を－１０℃まで冷却し、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（Ｆｅ（ａｃａｃ）３、１１３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を投入した。ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの溶液（３２６０ｍＬ、９７８０ｍｍｏｌ、１．５３当量）を混合物にゆっくりと投入し、内部温度を１５℃未満に制御した。得られた反応混合物を１５～３０℃で２時間撹拌した。カップリング反応が完了すると、塩化アンモニウムの水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、８．０Ｌ）を投入して反応混合物を反応停止処理し、反応停止処理の間、内部温度は１０℃未満に制御した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５．０Ｌ）を反応停止処理した反応混合物の中へ投入し、得られた混合物をセライト床に通して濾過した。セライト床をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液の２つの相を分離させ、水相をＭＴＢＥ（２×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧濃縮し、残渣をメタノール（ＭｅＯＨ、５．０Ｌ）中に溶解させた。次いで、溶液を２６～２８％水酸化アンモニウムの水溶液（ＮＨ４ＯＨ、１．０Ｌ）で処理し、得られた混合物を１５～４０℃で１６時間撹拌した。Ｎ－ＴＢＤＭＳ脱保護反応が完了したときに、反応混合物を減圧濃縮し、ｎ－ヘプタン（２×４．０Ｌ）を投入して、共沸条件下で水を除去した。次いで、残渣をｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で少なくとも１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタン（２×１．０Ｌ）で洗浄して、粗製の所望の生成物である４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、８４０ｇ、８４９．６ｇ（理論収量）、９８．９％）を褐色の粉末として得、これを酢酸エチル及びｎ－ヘプタンの混合物中の再結晶によって精製した。
メタノール（ＭｅＯＨ、８．０Ｌ）中の粗製メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１６４０ｇ）の溶液を炭（２．０Ｋｇ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（２×８．０Ｌ）で洗浄した。合わせたメタノール溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（８．０Ｌ）を添加した。得られた溶液を減圧濃縮して、酢酸エチルの大部分（およそ６．０Ｌ）を除去してから、ｎ－ヘプタン（８．０Ｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンの混合物、続いてｎ－ヘプタンによって洗浄し、恒量まで乾燥させて、精製されたメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、１３２５ｇ、１６４０ｇ（理論収量）、再結晶による精製で８０．８％及び全体で８０％）を黄色から薄茶色の結晶性粉末として得た。化合物１ａについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１５８．７，１５１．３，１５１．２，１２６．５，１１７．６，９９．６，２１．３ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ７Ｎ３（ＭＷ，１３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １３４．１（Ｍ＋＋Ｈ，ベースピーク）。
実施例１７．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）の代替的な調製
ステップ１．４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．１２当量）の混濁した混合物を氷浴中で冷却してから、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１６ａ、１０．００ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７．４６ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１５分間かけて投入した。混合物を室温まで昇温させ、周囲温度で３時間かき混ぜた。次いで、インサイチュ生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルをホルムアミジン酢酸塩（６５．０ｇ、６２４ｍｍｏｌ、８．１当量）、１－ブタノール（８０ｍＬ）、及びオルトギ酸トリエチル（５６．２ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ、４．３８当量）により周囲温度で処理した。得られた混合物を１１０～１２０℃まで加熱し、１１０～１２０℃で１時間かき混ぜた。追加のオルトギ酸トリエチル（２６．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、２．０６当量）を添加した。混合物を１１０℃でさらに１６時間かき混ぜた。追加のホルムアミジン酢酸塩（３１．３８ｇ、３０２ｍｍｏｌ、３．９２当量）及びオルトギ酸トリエチル（５６．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２４時間かけて３回に分けて添加した。混合物をさらに２４時間加熱し、残渣に減圧濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（２１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をセライト床（１２ｇ）に通した。濾液の２つの相を分離させ、水相をＭｅＴＨＦ（１７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧濃縮し、得られた残渣をＩＰＡ中ＨＣｌ溶液（５．５Ｍ、５０．８ｇ）、水（３１ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１５．６ｇ）で処理した。混合物を室温で３日間かき混ぜた。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３８．６ｇ、２８～３０％）を添加し、混合物を残渣に濃縮し、これをＴＨＦ（１７０ｍＬ、２×１５０ｍＬ）でトリチュレーションした。濾液を合わせ、残渣に濃縮し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出しながら、シリカゲル（ＳｉＯ２、１２０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ、５．１ｇ、１０．２５ｇ（理論収量）、３ステップで４９．８％）を灰白色の結晶性固体として得、これは実施例１６によって得られた化合物とあらゆる比較可能な側面において同一である。
ステップ２．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－オキソブタンアミド（化合物１９ａ、５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１６．１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）により周囲温度で処理した。得られた混合物を周囲温度でかき混ぜた。次いで、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（８．３６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を８０℃まで５～８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで水（２０ｍＬ）で反応停止処理した。次いで、反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、５．８ｇ、９．３７ｇ（理論収量）、６１．９％）を、いくらかの残留ＤＭＦを含有する濃厚な油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミドについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９，（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ １Ｈ）；Ｃ８Ｈ１５ＮＯ４（ＭＷ，１８９．２１），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １９０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３．２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンアミド（化合物２０ａ、１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液をシアヌル酸クロリド（化合物２１ａ、０．３９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間かき混ぜた。ひとたび反応が完了すると、反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止処理し、反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ、２８０ｍｇ、７２４ｍｇ（理論収量）、３８．７％）を濃厚な油として得た。２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリルについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ，ケトン型及びエノール型の混合物が得られた）δ１０．７（ｂｒ．ｓ，エノール型の－ＯＨについては１／２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２つのＯＭｅについては６Ｈ及びケトン型の－ＣＨ－については１／２Ｈ），２．２５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１５及び２．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３（ＭＷ，１７１．１９６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。この方法によって生成された２－アセチル－４，４－ジメトキシブタンニトリル（化合物１７ａ）を、ホルムアミジン酢酸塩と反応させ、続いてＨＣｌで処置して、上述の実施例１６による４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１ａ）を得る。
実施例１８．４－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩）の調製
窒素下で反応器に２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、２００ｇ、１．０６４モル）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を投入した。反応器中の内容物を－５℃未満まで冷却してから、鉱油中６０％ＮａＨ（５１ｇ、１．２８モル、１．２当量）を少量ずつ添加した。ＮａＨの添加中、内部温度は－５～５℃に維持した。添加後、撹拌を３０分間継続し、次いでＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１９３ｇ、１．２８モル、１．２当量）の溶液を、内部温度を－５～５℃に保つことによってゆっくりと添加した。反応混合物の撹拌を３０分間継続し、次いでＦｅ（ａｃａｃ）３（１８．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、続いてＴＨＦ中３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液（５３２ｍＬ、１．５９６モル、１．５当量）を－５～５℃で添加した。反応混合物をさらに１時間保ち、それまでにＨＰＬＣによるＩＰＣによりカップリング反応の完了が示され、その後、反応混合物を水（２．０Ｌ）中のＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（２００ｇ）の溶液の中に、内部温度を１５℃未満に制御しながら注いだ。二相混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２．０Ｌ）で希釈し、セライト（１５０ｇ）で処理し、遠心分離によって濾過した。固体ケークをＭＴＢＥで洗浄し、濾液を相分離させた。水相を分離し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、３％クエン酸水溶液（２×４００ｍＬ）及びブライン（６００ｍＬ）で順々に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を濾過し、濃縮乾固した。残渣を石油エーテル（２．０Ｌ）にとり、シリカゲルの薄層に通した濾過によっていずれの不溶性物質も除去した。濾液を濃縮して、粗製の所望の生成物である７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ）を油性の残渣として得、これをさらに精製することなく後続の反応で直接使用した。
メタノール（１．８Ｌ）中の粗製７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ、３００ｇ、１．０６４モル）及び５％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、３０ｇ）の混合物を１気圧の水素下、５０～５５℃で３時間激しく撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣにより反応の完了が確認された後、反応混合物を２０～２５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２２５ｍＬ）中に懸濁させ、１０～１５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、４０～４５℃で真空乾燥させて、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物１ａの塩酸塩、１５１．５ｇ、１８０．５ｇ（理論収量）、２ステップで収率８４％）を薄黄色の結晶性粉末として得た。化合物１ａの塩酸塩について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ １３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）δｐｐｍ １５４．０，１５１．０，１４４．０，１３１．６，１１７．２，１０３．１，１７．６；Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３（ＭＷ，１６９．６１；遊離塩基についてはＣ７Ｈ７Ｎ３，ＭＷ１３３．１５）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １３４．１（Ｍ＋＋Ｈ，ベースピーク）。
実施例１９．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（５ｂ）及び２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）の調製
ステップ１．４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ）：
アセトン（１８０ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１２ａ、１８．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１４．０７ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で添加した。次いで、得られた混合物を、明澄な溶液が生じるまで周囲温度で撹拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐＴｓＣｌ、２５．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を溶液に周囲温度で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応が完了したときに、反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄してから捨てた。次いで、濾液を減圧濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１８０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で恒量まで乾燥させて、所望の生成物である４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、３２．１ｇ、３６．０ｇ（理論収量）、収率８９．２％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（ＭＷ，３０７．７５），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２．２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ）：
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物２４ａ、７．０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５，４６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を固体炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１８．５３ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、２．５当量）により周囲温度で処理した。次いで、得られた反応混合物を５０～６０℃まで温め、５０～６０℃で２～３時間撹拌した。反応が完了したときに、反応混合物を周囲温度まで冷却してから、水（Ｈ２Ｏ、８０ｍＬ）で処理した。次いで、反応停止処理した反応混合物を周囲温度で１時間、続いて０～５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（５０ｍＬ）、続いてｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で恒量まで乾燥させて、所望の生成物である２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、６．２ｇ、９．８１ｇ（理論収量）、収率６３．２％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチルについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ（ＭＷ，４３１．４６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４３２．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３．２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２６ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中の２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１重量％、０．３０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液により周囲温度で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理し、得られた混合物を減圧濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２６ａ、２．０８ｇ、３．３３ｇ（理論収量）、収率６２．６％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチルについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ（ＭＷ，３５９．４０），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３６０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ）：
エタノール（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）中の２－（７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）マロン酸ジエチル（化合物２５ａ、４．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、２１重量％、３．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液により周囲温度で処理した。得られた反応混合物を６５～７５℃まで加熱し、６５～７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎの塩酸水溶液で反応停止処理し、得られた混合物を減圧濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ、１．３ｇ、１．９ｇ（理論収量）、収率６８．３％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチルについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，２０５．２２），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２０６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（化合物５ｂ）：
アセトン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ，１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（６ＮのＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）により周囲温度で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、単離された固体をメタノール（ＭｅＯＨ、４．０ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、得られた懸濁液にアセトン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウム（化合物５ｂ、１．１ｇ、１．１６４ｇ（理論収量）、収率９４．５％）を灰白色の粉末として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸ナトリウムについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ６Ｎ３ＮａＯ２（ＭＷ，１９９．１５；対応する酸についてはＣ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２，ＭＷ１７７．１６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ６．２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ）：
アセトン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸エチル（化合物２７ａ、１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（６ＮのＮａＯＨ、１．４６２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）により周囲温度で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液（１ＮのＨＣｌ、９．０ｍＬ）で処理してから、減圧濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸（化合物５ａ、０．８３ｇ、１．０４ｇ（理論収量）、収率７９．８％）を灰白色の固体として得、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）酢酸について：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ，１７７．１６），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

Claims (76)

  1. ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
    式３の化合物：
    またはその塩を、式２ａの塩もしくはその塩、または式２ｂの化合物：
    である試薬と反応させることを含み、
    式中、Ｘ－が、対アニオンである、前記方法。
  2. 前記ルキソリチニブまたは前記その塩を調製する前記方法が、
    式３の化合物：
    またはその塩を、式２ａの塩または式２ｂの化合物：
    である試薬と反応させることを含み、
    式中、Ｘ－が、対アニオンである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式３の化合物または前記その塩が、前記式３の化合物のキラル塩である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記キラル塩が、前記式３の化合物を、マンデル酸、２－クロロマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、３－ブロモカンファー－８－スルホン酸、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸、２－アミノ－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸、及び２－アクリルアミド－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン－１－メチレンスルホン酸から選択される酸の光学活性形態と反応させることによって調製される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記キラル塩が、前記式３の化合物のＬ－（＋）－酒石酸塩である、請求項３に記載の方法。
  6. 前記式３の化合物または前記その塩が、式３ａ：
    を有する、請求項３に記載の方法。
  7. 前記式３のＬ－酒石酸塩が、
    化合物７ａ：
    をＬ－酒石酸と反応させることを含む方法によって調製される、請求項５～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記式７ａの化合物が、
    前記式６ａの化合物：
    をヒドラジンと反応させることを含む方法によって調製される、請求項７に記載の方法。
  9. Ｘ－が、Ｃｌ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、及びＣｌＯ４ －から選択される、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｘ－が、Ｃｌ－である、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記試薬が、前記式２ａの塩である、請求項２～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記試薬が、前記式２ｂの化合物である、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
    前記式１ａの化合物：
    またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記塩素化剤が、塩化オキサリルである、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が、式２ｄ：
    を有する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 式２ｄの塩：
    を塩基と反応させて、式２ｃの塩：
    を形成させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、式２ｃの塩：
    を生成する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記式２ｃの塩：
    を式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させて、前記式２ａ－の塩を形成させることをさらに含み、式中、
    Ｍ＋が、対カチオンであり、
    Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである、
    請求項１８～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩または前記式２ｃの塩を塩基と反応させて、前記式２ｂの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記式１ａの化合物または前記その塩が、
    式１ａＰの化合物：
    を脱保護することを含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. Ｐ１が、（Ｒ１）３Ｓｉから選択され、式中、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記式１ａＰの化合物が、
    式２Ｐの化合物：
    をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、
    請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記式２Ｐの化合物が、
    式１２ａの化合物：
    を保護して、前記式２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記保護が、前記式１２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ１－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙが、ハロである、請求項２６に記載の方法。
  28. Ｐ１－Ｙが、（Ｒ１）３Ｓｉ－Ｙであり、式中、Ｙが、ハロであり、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記式１２ａの化合物が、
    式１１ａの化合物：
    またはその塩を強酸と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記式１１ａの化合物またはその塩が、
    式１０ａの化合物：
    またはその塩を（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び塩基と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記式１０ａの化合物またはその塩が、
    式９ａの化合物：
    をアンモニアと反応させることを含む方法によって調製される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記式９ａの化合物が、
    式８ａの化合物：
    を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記式１２ａの化合物が、
    式１５ａの化合物：
    を塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記式１５ａの化合物が、
    （ｉ）式１４ａの化合物：
    をホルムアミジン酢酸塩及びアルカリ金属水酸化物と反応させて、式１４ａａの化合物：
    を生じさせることと、
    （ｉｉ）前記式１４ａａの化合物を強酸と反応させることと、
    を含む方法によって調製される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記式１４ａの化合物が、
    式１３ａの化合物：
    をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール及びナトリウムｔｅｒｔ－アミロキシドと反応させることを含む方法によって調製される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記式１ａの化合物または前記その塩が、
    式２３Ｐの化合物：
    を還元することを含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記式２３Ｐの化合物の前記還元が、前記式２３Ｐの化合物を触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含む方法によって遂行される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記式２３Ｐの化合物が、
    式２２Ｐの化合物：
    をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させることを含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、請求項３７～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記式２２Ｐの化合物が、
    式２２ａの化合物：
    を保護して、前記式２２Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記保護が、前記式２２ａの化合物をアルカリ金属水素化物及びＰ２－Ｙと反応させることを含み、式中、Ｙが、ハロである、請求項４０に記載の方法。
  42. Ｐ２が、（Ｒ１）３Ｓｉであり、式中、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記式１ａの化合物または前記その塩が、
    式１８ａの化合物：
    を酸と反応させて、前記式１ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記式１８ａの化合物またはその塩が、
    式１７ａの化合物：
    をホルムアミジン酢酸塩及びオルトギ酸トリエチルと反応させて、前記式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記式１７ａの化合物またはその塩が、
    式２０ａの化合物：
    を式２１ａの化合物：
    と反応させて、前記式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記式２０ａの化合物またはその塩が、
    式１９ａの化合物：
    をブロモ－１，１－ジメトキシエタン及び塩基と反応させて、前記式２０ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記式１７ａの化合物またはその塩が、
    式１６ａの化合物：
    を酢酸エチル及び塩基と反応させて、前記式１７ａの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項４４に記載の方法。
  49. 前記塩基が、アルカリ金属アルコキシドである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記式２ａの塩または前記式２ｂの化合物が、
    式５ａの化合物：
    またはその塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２～１２のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドを塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記塩素化剤が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及びトリホスゲンから選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記塩素化剤が、塩化オキサリルである、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応の生成物が、式２ｄ：
    を有する、請求項５０～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記式２ｄの塩：
    を塩基と反応させて、式２ｃの塩：
    を形成させることをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記ビルスマイヤー試薬との前記反応が、式２ｃの塩：
    を生成する、請求項５０～５３のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記式２ｃの塩：
    を式Ｍ＋Ｘ－の塩と反応させて、前記式２ａ－の塩を形成させることをさらに含み、式中、
    Ｍ＋が、対カチオンであり、
    Ｘ－が、Ｃｌ－以外の対アニオンである、
    請求項５５～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記式２ｂの化合物が、前記式２ａの塩または前記式２ｃの塩を塩基と反応させて、前記式２ｂの化合物を形成させることを含む方法によって調製される、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記式５ａの化合物または前記その塩が、
    式２７ａの化合物：
    を塩基の存在下、水中で加水分解することを含む方法によって調製される、請求項５０～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記式２７ａの化合物の前記加水分解のために存在する前記塩基が、水酸化ナトリウムであり、前記式５ａの化合物または前記その塩が、前記式５ａの化合物のナトリウム塩である、請求項６０に記載の方法。
  61. 前記式５ａの化合物の前記ナトリウム塩を強酸と反応させることをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
  62. 前記式２７ａの化合物が、
    式２６Ｐの化合物：
    を強酸と反応させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項５９～６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. Ｐ１が、ｐ－トルエンスルホニルである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記式２６Ｐの化合物が、
    式２５Ｐの化合物：
    をアルカリ金属アルコキシドと反応させて、前記式２６Ｐの化合物を形成させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項６２～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記式２５Ｐの化合物が、
    式２Ｐの化合物：
    をマロン酸ジエチル及び塩基と反応させることを含む方法によって調製され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ルキソリチニブまたは前記その塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記ルキソリチニブリン酸塩が、前記ルキソリチニブをリン酸と反応させることを含む方法によって調製される、請求項６６に記載の方法。
  68. ルキソリチニブまたはその塩を調製する方法であって、式２ｃの塩：
    を式３の化合物：
    のＬ－（＋）－酒石酸塩と反応させて、前記ルキソリチニブまたは前記その塩を形成させることを含む、前記方法。
  69. 式３の化合物のＬ－（＋）－酒石酸塩が、式３ａの塩：
    である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記式２ｃの塩が、式２ｄの塩：
    を塩基と反応させて、前記式２ｃの塩を形成させることを含む方法によって調製される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記式２ｄの塩が、
    （ａ）式２Ｐの化合物：
    をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式１ａＰの化合物：
    を形成させることと、
    （ｂ）前記式１ａＰの化合物を脱保護して、式１ａの化合物：
    またはその塩を形成させることと、
    （ｃ）前記式１ａの化合物または前記その塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、前記式２ｄの塩を形成させることと、
    を含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記式２ｄの塩が、
    （ａ）式２２Ｐの化合物：
    をグリニャール触媒の存在下でＭｅＭｇＢｒと反応させて、式２３Ｐの化合物：
    を形成させることと、
    （ｂ）前記式２３Ｐの化合物を還元して、式１ａの化合物：
    またはその塩を形成させることと、
    （ｃ）前記式１ａの化合物または前記その塩を、ジメチルホルムアミドから形成されるビルスマイヤー試薬及び塩素化剤と反応させて、前記式２ｄの塩を形成させることと、
    を含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ２が、アミノ保護基である、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記式３ａの塩が、
    （ａ）式６ａの化合物：
    をヒドラジンと反応させて、式７ａの化合物：
    を形成させることと、
    （ｂ）前記式６ａの化合物をＬ－酒石酸と反応させて、前記式３ａの塩を形成させることと、
    を含む方法によって調製される、請求項６９～７２に記載の方法。
  74. （ａ）
    もしくはその塩、または
    （ｂ）
    または
    （ｃ）
    または
    （ｄ）
    もしくはその塩、または
    （ｅ）
    もしくはその塩、または
    （ｆ）
    もしくはその塩、または
    （ｇ）
    もしくはその塩、または
    （ｈ）
    もしくはその塩、または
    （ｉ）
    （式中、Ｘ－は、Ｃｌ－以外の対アニオンである）、または
    （ｊ）
    または
    （ｋ）
    または
    （ｌ）
    または
    （ｍ）
    または
    （ｎ）
    または
    （ｏ）
    から選択される、化合物または塩。
  75. 形態Ｉ及び形態ＩＩから選択される、式２ｄの塩：
    の結晶形態。
  76. 式３ａの塩：
    の結晶形態。
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