CZ2015575A3 - Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava - Google Patents
Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015575A3 CZ2015575A3 CZ2015-575A CZ2015575A CZ2015575A3 CZ 2015575 A3 CZ2015575 A3 CZ 2015575A3 CZ 2015575 A CZ2015575 A CZ 2015575A CZ 2015575 A3 CZ2015575 A3 CZ 2015575A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- acid
- ylamino
- fluoro
- quinazolin
- Prior art date
Links
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical class C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 419
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 214
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 128
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 187
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 187
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 179
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 24
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 5
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 249
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 181
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 147
- 239000000047 product Substances 0.000 description 115
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 67
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 57
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 56
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 47
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 39
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 31
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 28
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 27
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 25
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 14
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 13
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- -1 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6ylamino) propyl] quinazolin-4-one salt hydroiodic acid Chemical compound 0.000 description 6
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 6
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- ROIASNIEFPZNJL-INIZCTEOSA-N 3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)[C@H](CC)NC1=C2N=CNC2=NC=N1 ROIASNIEFPZNJL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- YFYRXCWYKNDLJS-JTQLQIEISA-N 2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)propyl]-3H-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CN=C2N=CNC2=C1N[C@@H](CC)C1=NC2=CC=CC=C2C(N1)=O YFYRXCWYKNDLJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- BNWDQJCOLFKCEU-LBOXEOMUSA-N N-[(1S)-1-(5-fluoro-3-phenyl-2H-quinazolin-2-yl)propyl]-7H-purin-6-amine Chemical compound CC[C@@H](C1N=C2C=CC=C(C2=CN1C3=CC=CC=C3)F)NC4=NC=NC5=C4NC=N5 BNWDQJCOLFKCEU-LBOXEOMUSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká solí 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I a alespoň jedné kyselinové složky, přičemž kyselinová složka je výhodně vybrána ze skupiny sestávající z benzensulfonové kyseliny, metansulfonové kyseliny, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, přičemž sůl vzorce 1 a kyselinové složky je přítomna v krystalické nebo amorfní formě. Další řešení se také týká způsobu přípravy solí, stejně jako jejich použití ve farmaceutických kompozicích.
Description
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká solí 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I
H (I) a alespoň jedné kyselinové složky, přičemž kyselinová složka je výhodně vybrána ze skupiny sestávající z benzepsulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, přičemž sůl vzorce I a kyselinové složky je přítomna v krystalické nebo amorfní formě. Vynález se také týká způsobu přípravy solí, stejně jako jejich použití ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-on, která je rovněž známa jako idelalisib (CAS no.: 870281-82-6) má inhibiční aktivitu na fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K), která je účinně používána pro léčení chronické lymfatické leukémie (CLL).
Enzymy fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3Ks) jsou rodina enzymů, která je zapojena v buněčných funkcích, jako je buněčný růst, proliferace, diferenciace, hybnost, přežití a mezibuněčná výměna látek, a které jsou zapojeny do rozvoje rakoviny.
Chronická lymfatická leukémie (CLL) je nejběžnějším typem leukémie dospělých a ovlivňuje B-lymfocyty, které pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se v lymfatických uzlinách a normálně bojují s infekcí tím, že produkují protilátky.
Idelalisib blokuje ΡΙΙΟδ, delta isoformu enzymu fosfatidylinositol-3-kináza a působí jako selektivní inhibitor adenosin 5‘-trifosfátu (ATP), tím, že se naváže na katalytickou doménu ΡΙ3Κδ, což způsobí inhibici fosforylace klíčového libido sekundárního mesengeru fosfatidylinositolu a zabrání ve fosforylaci Akt (proteinkinázy B).
W02005113556 popisuje selektivní inhibitory fosfatidilinositol-3-kinázy (PI3K) enzymů s cenným farmakologickým účinkem při léčení souvisejících chorob. Jedna ze sloučenin uvedených v příkladech je sloučenina 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-on a je rovněž popsána příprava její báze.
Mnoho farmaceutických pevných sloučenin může existovat v různých krystalických formách označovaných jako polymorfý a hydráty/solváty, mající různé krystalové jednotky a tím i odlišné fýzikálně-chemické vlastnosti, zahrnující bod tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a konečně i biologickou dostupnost. K rozlišení pevných fází sloučeniny mající různé pevné formy lze použít různé analytické metody, například rentgenovou difrakční analýzu na práškových vzorcích, NMR pevného stavu, Ramanovu spektroskopii a termoanalytické metody.
Zjištění nových solí aktivní farmaceutické sloučeniny a nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) tak nabízí možnost vybrat vhodné kandidáty mající žádoucí fýzikálněchemické vlastnosti a zpracovatelnost a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z těchto důvodů zde byla jednoznačná potřeba nových solí idelalisibu a jejich pevných forem (polymorfy, solváty, hydráty).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-
6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I vhodné pro orální podání, které splňují farmaceutické požadavky.
V některých provedeních tohoto vynálezu jsou pevné formy charakterizovány různými analytickými daty pevného stavu, která zahrnují například difraktogram rentgenové difrakční analýzy na práškových vzorcích (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrickou křivku.
Je dána amorfní fáze soli benzensulfonové kyseliny a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I mající difraktogram rentgenové difrakční analýzy na práškových vzorcích sestávající v podstatě z amorfní fáze měřeno CuKcc zářením.
V některých provedeních je amorfní fáze soli benzensulfonové kyseliny charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající tavný proces s Tonset,i ~ 29,8 C (odpovídající ztrátě vody) a Tonset,rekrystaiizacc= 123,0 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli benzensulfonové kyseliny charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 3,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 95 °C a 3,5% hmotnostní ztrátu v rozmezí 95 C až 150 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli benzensulfonové kyseliny, přičemž volná báze idelalisibu je rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahrátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána benzensulfonová kyselina a pak se nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován výše popsanými metodami a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli benzensulfonové kyseliny dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibu v methanolu o teplotě 50 °C; b) přidání benzensulfonové kyseliny k roztoku z kroku a); c) míchání roztoku z kroku b) při 50 C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržováni roztoku z kroku d) při pokojové teplotě po 2 další hodiny; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e) a g) izolování soli idelalisibu a benzensulfonové kyseliny v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze benzensulfonové kyseliny dále zahrnuje kroky sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 1 soli kyseliny benzensulfonové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, mající difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích zahrnující charakteristické píky při asi 9,0, 10 3’ 17,5; 20,2 a 20,9 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKcc zářením. V některých provedeních je
Krystalová modifikace 1 soli benzensulfonové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie mající tavný proces s Tonset,i = 108,3 °C a Tpeak=151,0 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace I soli benzensulfonové kyseliny charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 8,7% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 160 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli benzensulfonové kyseliny, ve kterém je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Pak je do suspenze přidána benzensulfonová kyselina a systém se ponechá vychladnout. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace I soli idelalisibu a benzensulfonové kyseliny.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli benzensulfonové kyseliny zahrnuje kroky a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C;
b) přidání benzensulfonové kyseliny k suspezi z kroku a), zatímco dojde k úplnému rozpuštění; c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování suspenze z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě, zatímco dochází ke srážení; f) izolování soli idelalisibu a benzensulfonové kyseliny v Krystalové modifikaci 1.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 benzensulfonové kyseliny dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní soli benzensulfonové kyselina a 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozicí.
V jiném provedení se předložený vynález dále týká použití Krystalové modifikace 1 soli benzensulfonové kyseliny a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozicí.
Je dána amorfní dále soli kyseliny methansulfonové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-
6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, mající difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, zahrnující v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny methansulfonové charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie mající tavný proces S TonSet,1= 1,1 °C a Tpeak>i = 100,9°C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny methansulfonové charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 7,4% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 175 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny methansulfonové, při kterém je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Pak je k suspenzi přidána kyselina methansulfonová a systém se nechá vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny methansulfonové dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibz v methanolu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny methansulfonové do roztoku z kroku a); c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e); a g) izolování soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli methansulfonové kyseliny dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
V jiných provedeních zahrnuje alternativní způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové kroky: a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny methansulfonové k suspenzi z kroku a), zatímco dochází k úplnému rozpuštění; c) zchlazení roztoku z kroku b) na pokojovou teplotu; d) udržování roztoku z kroku c) 2 hodiny na pokojové teplotě; e) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku d) a f) izolováni soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny methansulfonové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní soli kyseliny methansulfonové a 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozicí.
Je dána amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli bromovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i=
47,1 °C (odpovídající ztrátě vody); Tonsetj2 = 158,6 °C a Tpeak,2 = 172,0 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 7,7% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 155 °C a 0,8% hmotnostní ztrátu v rozmezí 155 °C až 225 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové, ve kterém je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina bromo vodíková a ten se pak nechá vychladnout. Po zfíltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové dále zahrnuje: a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseilny bromovodíkové k roztoku z kroku a); c) mícháchí roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, zatímco dochází ke srážení; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování suspenze z kroku dú po dvě 2 na pokojové teplotě; f) izolování soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
V jiných provedeních alternativní způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonitrilu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny bromovodíkové k roztoku z kroku a); c) míchání roztoku z kroku
bú při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny při pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpozštědla z roztoku z kroku e); a g) izolování soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové dále zahrnuje kroky sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difřakění spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje charakteristické píky při asi 9,0;
11,7; 16,7; 18,2; 21,1 a 23,2 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli bromovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i= 31,4°C °C (odpovídající ztrátě vody); TonSet,2= 93,1°C and Tpeak,2= 100,5 °C; T0nset.3=151,loC a Tpeak,3 =168,6 °C; Tonseti4 = 182,6°C a TPeak,4 = 210,3 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 2,1% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 190 °C a 0,7% hmotnostní ztrátu v rozmezí 190 °C až 215 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové, ve kterém je amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle za pokojové teploty a pak se míchá. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky: a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v ethylacetátu pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) o pokojové teplotě tři dny a c) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje charakteristické píky při asi 9,8; 15,2; 19,5; 21,8 a 23,9 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je Krystalová modifikace 2 soli bromovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s TonSet,i= 40,4°C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2 = 151,2°C; a Tpeak,2 = 171,3 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 3,1% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 150 °C a 3,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 150 °C až210°C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové, ve kterém je amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle pokojové teploty a pak míchána. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky: a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v n-heptanu nebo dichlormethanu pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě 3 dny a c) izolování Krystalové modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní fáze soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-
3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V jiném provedení se předložený vynález dále týká použití Krystalové modifikace 1 soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V ještě dalším provedení se předložený vynález týká použití Krystalové modifikace 2 soli kyseliny bromovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
Je dána amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli chlorovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i = 28,7 °c (odpovídající ztrátě vody TonSet,2 = 140,8°C a Tpeak,2 = 164,3 °C; TonSet,3 = 169,8° C a Tpeak 3 = 188,4 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetric mající 6,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 140 °C a 2,4% hmotnostní ztrátu v rozmezí 140 °C až 190°C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové, při kterém je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina chlorovodíkové a tento je ponechán vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonitrilu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku z kroku a); c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po další 2 hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e) a g) izolování amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové dále zahrnuje sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje charakteristické píky při asi 9,9; 12,2; 15,1; 19,8; 21,6 and 24,1 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli chlorovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s TonSet,i= 43,7 °C (odpovídající ztrátě vody); TOnSet,2= 137,9 °C a Tpeak,2= 169,8 °C a TonSet,3= 178,3 °C a Tpeak;3 = 193,0 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetric mající 7,4% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 135 °C a 2,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 135 °C až 190°C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové, ve kterém je amorfní fáze volné báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K suspenzi je přidána kyselina chlorovodíkové a suspenze se nechá vychladnout. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové zahrnuje kroky: a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku z kroku a) zatímco dochází k rozpouštění;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut, zatímco dochází ke srážení; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování suspenze k roku d) po 2 hodina na pokojové teplotě; f) izolování Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
V jiných provedeních zahrnuje alternativní způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové kroky: a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, ethylacetátu, ethanolu nebo n-heptanu pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po 3 dny; c) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny chlorovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní fáze soli kyseliny chlorovodíkové a 5-fluoro-
3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V dalším provedení se předložený vynález dále týká použití Krystalové modifikace soli kyseliny chlorovodíkové a 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
Je dána amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové a 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli jodovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i= 29,8 °C (odpovídající ztrátě vody); ); TonSet,2 = 126,1 °C a Tpeak,2 = 160,6 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 3,2% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 130 °C a 3,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí 135 °C až 205 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové, ve kterém je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána kyselina jodovodíková a pak se roztok ponechá vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové.
V některých pro vědních způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové dáze zahrnuje kroky: a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny jodovodíkové k roztoku z kroku a), zatímco dochází k úplnému rozpuštění; c) míchání roztoku k roku bú při 50 °C po 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e) a g) izolování amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové dále zahrnuje kroky sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
V jiných provedeních zahrnuje alternativní způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové kroky: a) rozpuštění volní fáze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny jodovodíkové k roztoku z kroku a); c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku
e) a g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové dále zahrnuje kroky sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje charakteristické píky při asi 7,2; 9,0; 17,0; 18,1 a 22,5 ±0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli jodovodíkové kyseliny charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i = 41,7 °C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2 = 137,9 °C a TPeak.2=162,5 °C; Tonset,3 = 182,7 °C a Tpeak, 3=198,7 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové charakterizována křivkou termální gravimetric mající 0,9% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 140 °C a 1,6% hmotnostní ztrátu v rozmezí 140 °C až 205 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové, ve kterém je amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle pokojové teploty a pak se míchá. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako krystalová modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové.
V některých provedeních, způsob přípravy krystalové modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové zahrnuje kroky: a) suspendování amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové a idelalisibu v ethylacetátu pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny; c) izolování krystalové modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána amorfní fáze soli kyseliny fosforečné a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny fosforečně charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s Tonset,i - 28,5 °C (odpovídající ztrátě vody);); Tonset,2=117,5 °C; a Tpeak,2= 125,2 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny fosforečné charakterizována křivkou termální gravimetric mající 4,2% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 20 °C do 110 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní fáze soli kyseliny jodovodíkové a 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V dalším provedení se předložený vynález dále týká použití Krystalové modifikace 1 soli kyseliny jodovodíkové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-
4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny fosforečné, ve kterém je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Kyselina fosforečná je pak přidána k roztoku a pak je roztok ponechán vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny fosforečné.
V některých provedeních způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny fosforečné dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny fosforečné k roztoku z kroku a); mícháné roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po dvě hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e) a í) izolování soli idelalisibu a kyseliny fosforečné v amorfní fázi.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny fosforečné dále zahrnuje kroky sušení produktu z kroku g) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dána Krystalová modifikace 1 soli kyseliny fosforečné a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje charakteristické píky při asi 5,4; 7,7; 9,3; 11,9; 21,2 a 24,8 ±0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli kyseliny fosforečné charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s TonSet,i = 30,9 °C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2= 115,1 °C a Tpeak,2 = 136,2 °C. V některých provedeních je Krystalová modifikace 1 soli kyseliny fosforečné charakterizována křivkou termální gravimetrie mající 2,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 25 °C do 85 °C a 2,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 85 °C až 145 °C a 3,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 145 °C do 240 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny fosforečné, ve kterém je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina fosforečná a pak se roztok ponechá vychladnout. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny fosforečné.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny fosforečné zahrnuje kroky: a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) k roztoku z kroku a) se přidá kyseina fosforečná, zatímco dochází ke srážení; c) míchání roztoku z kroku bú při 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržovnání suspenze z kroku d) po 2 hodina na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla ze suspenze z kroku e); g) přidání etyacetátu ke zbytkům z kroku
f); h) udržování suspenze z kroku g) po 2 hodiny na pokojové teplotě a i) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny fosforečné.
V některých provedeních, způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli kyseliny fosforečné dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku i) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní fáze soli kyseliny fosforečné a 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V ještě dalším provedení se předložený vynález dále týká použití Krystalové modifikace 1 soli kyseliny fosforečné a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-
4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
Je dána amorfní fáze soli kyseliny sírové a 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích vykazuje v podstatě amorfní fázi, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny fosforečně charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie, která má tavný proces s TonSet,i= 30,0 °C (odpovídající ztrátě vody);); Tonset,2 = 125,5 °C a TPeak,2 = 141,9 °C. V některých provedeních je amorfní fáze soli kyseliny sírové charakterizována křivkou termální gravimetric mající 5,4% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 20 °C do 100 °C a 2,6% hmotnostní ztrátou v rozmezí od 100 °C do 210 °C.
Je třeba chápat, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a na použitém nastavení k získání spektra.
Je dán způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny sírové, ve kterém je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina sírová a pak se roztok nechá vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli kyseliny sírové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny sírové dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze idelalisibu v methanolu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny sírové k roztoku z kroku a); c) míchnání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dalších 30 minut; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku d) po dvě hodiny na pokojové teplotě; f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e) a g) izolování amorfní fáze soli kyseliny sírové a idelalisibu.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny sírové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
V jiných provedeních je dán alternativní způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny sírové, který dále zahrnuje kroky: a) suspendování volné idelalisibu báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C; b) přidání kyseliny sírové do roztoku z kroku a), zatímco dochází k úplnému rozpuštění; c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, zatímco dochází ke srážení; d) zchlazení suspenze z kroku c) na pokojovou teplotu; e) přidání ethylacetátu k suspenzi z kroku d); f) udržování suspenze z kroku e) po 2 hodiny na pokojové teplotě a g) izolování amorfní fáze soli kyseliny sírové.
V některých provedeních, způsob přípravy amorfní fáze soli kyseliny sírové dále zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále týká použití amorfní fáze soli kyseliny sírové a 5-fluoro-3-fenyl2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic.
V ještě dalším provedení se předložený vynález týká farmaceutických formulací, obsahující jednu nebo více pevných forem soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce I a kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové (jakákoliv jedna nebo vice modifikací v pevném stavu Krystalová modifikace 1, Krystalová modifikace 2 a amorfní fáze) a farmaceuticky přijatelný nosič pro použití při léčení leukémie.
Je dána též amorfní fáze a Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a soli kyseliny benzensulfonové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze, Krystalová modifikace 1 a Krystalová modifikace 2 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze a Krystalová modifikace 1 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze a Krystalová modifikace 1 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové, jak je popsáno výše a/nebo amorfní fáze a Krystalová modifikace 1 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové, jak je popsána výše, pro použití pro léčení rakoviny, podáváním kompozice obsahující amorfní fázi a Krystalovou modifikaci 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze, Krystalové modifikace 1 a Krystalové modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové, jak je popsána výše a Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové, jak je popsána výše, a/nebo amorfní fáze nebo Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze a Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné, jak je popsána výše a/nebo amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové, jak je zde popsána a farmaceuticky přijatelného excipientu pacientovi.
V některých provedeních je rakovinou hematologické maligní onemocnění. V jiných provedeních je hematologickým maligním onemocněním leukémie, přičemž leukémií je nonHodgkinův lymfom (NHL) nebo chronická lymfatická leukémie (CLL). V určitých provedeních je hematologickým maligním onemocněním leukémie nebo lymfom. V konkrétních provedeních je rakovinou akutní lymfatická leukémie (ALL), akutní myeloidní leukémie (AML), chronická lymfatická leukémie (CLL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní onemocnění (MPD), chronická myeloidní leukémie (CML), mnohočetný myelom (MM), pomalu se rozvíjející nonHodgkinův lymfom (iNHL), na léčbu nereagující iNHL, non-Hodgkinův lymfom (NHL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulámí lymfom, Waldenstromova makroglobulinemie (WM), T-lymfom, B-lymfom a difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). V jednom provedení je rakovinou akutní lymfoblastické leukémie T-buněk (T-ALL), nebo akutní lymfoblastické leukémie B-buněk (B-ALL). Non-Hodgkinův lymfom zahrnuje pomalu se vyvíjející onemocnění B-buněk, které zahrnuje, například folikulámí lymfom, lymfoplazmatický lymfom, Waldenstromovu makroglobulinemii a lymfom marginální zóny, stejně jako agresivní lymfomy, které zahrnují například Burkittův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) a lymfom z plášťových buněk (MCL). V jednom provedení je rakovinou pomalu se rozvíjející non-Hodgkinův lymfom (iNHL).
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sůl vzorce I může být připravena v různých krystalových modifikacích i v amorfní fázi. Tyto pevné modifikace, odkazované zde jako amorfní fáze soli
5- fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové, Krystalová modifikace soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové, amorfní fáze soli 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové, amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové, Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-
6- ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové, Krystalová modifikace 2 soli
5-fluoro-3-fenyl-2-[( 1S)-1 -(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové, amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové, Krystalová modifikace 1 soli 5fluoro-3-fenyl-2-[( 1S)-1 -(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové, amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové, Krystalová modifikace 1 soli 5fluoro-3-fenyl-2-[(l S)-1 -(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové, amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné, Krystalová modifikace 1 soli 5fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné a amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové, mají odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti. Každá z pevných fází byla identifikována difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích a Ramanovým spektrem a liší se rovněž jejich křivky diferenční skenovací kalorimetrie a termální gravimetrické analýzy.
Seznam obrázků
Obrázky zobrazují následující spektra různých pevných forem připravených podle vynálezu Obr. 1 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 2 je *H-NMR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 3 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 4 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 5 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 6 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 1;
Obr. 7 je FTIR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-
6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 8 je 'H-NMR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 9 je difraktogram XRPD Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 10 je Ramanovo spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 11 je DSC křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 12 je TGA křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové připravené podle příkladu 2;
Obr. 13 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fIuoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 14 je ’H-NMR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 15 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 16 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 17 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 18 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 3;
Obr. 19 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 5;
Obr. 20 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 5;
Obr. 21 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 5;
Obr. 22 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(IS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 5;
Obr. 23 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 5;
Obr. 24 je FTIR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 7;
Obr. 25 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-I-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 7, Obr. 26 je Ramanovo spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 7;
Obr. 27 je DSC křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 7, Obr. 28 je TGA křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 7, Obr. 29 je difraktogram XRPD Krystalové modifikace 2 soli 5-fIuoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 8;
Obr. 30 je Ramanovo spektrum Krystalové modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 8;
Obr. 31 je DSC křivka Krystalové modifikace 2 soli 5-fIuoro-3-fenyl-2-[(IS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 8,
Obr. 32 je TGA křivka Krystalové modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové připravené podle příkladu 8;
Obr. 33 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 10;
Obr. 34 je difraktogram XRPD amorfoí fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 10;
Obr. 35 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 10;
Obr. 36 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 10;
Obr. 37 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 10;
Obr. 38 je FTIR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 11;
Obr. 39 je difraktogram XRPD Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 11;
Obr. 40 je Ramanovo spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 11;
Obr. 41 je DSC křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 11;
Obr. 42 je TGA křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle příkladu 11;
Obr. 43 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 13;
Obr. 44 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodikové připravené podle příkladu 13,
Obr. 45 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 13,
Obr. 46 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 13,
Obr. 47 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-punn-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 13;
Obr. 48 je FTIR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 15;
Obr. 49 je difraktogram XRPD Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 15;
Obr. 50 je Ramanovo spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle příkladu 15;
Obr. 51 je DSC křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle přikladu 15;
Obr. 52 je TGA křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové připravené podle přikladu 15;
Obr. 53 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 54 je 'H-NMR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-punn-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 55 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purm-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 56 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 57 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 58 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 16;
Obr. 59 je FTIR spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle přikladu 17;
Obr. 60 je ‘H-NMR spektrum Krystalové modifikace soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle přikladu 17; Obr. 61 je difraktogram XRPD Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle přikladu 17;
Obr. 62 je Romanovo spektrum Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l(9H-purin-6-ylamino)propyljquinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 17;
Obr. 63 je DSC křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 17, Obr. 64 je TGA křivka Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyljquinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 17;
Obr. 65 je FTIR spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purm-6ylamino)propyljquinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 18,
Obr. 66 je difraktogram XRPD amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 18,
Obr. 67 je Ramanovo spektrum amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 18,
Obr. 68 je DSC křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 18,
Obr. 69 je TGA křivka amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 18,
Podrobný popis vynálezu
Následující popis je přítomen, aby osobě obvykle znalé oboru umožnil uskutečnit a použít různá provedení vynálezu. Popis konkrétních zařízení, technik a aplikací je zde přítomen jen jako příklad. Osobám průměrně znalým oboru budou okamžitě zřejmé zde v příkladech uvedené různé soli, stejně tak to, že obecné principy zde popsané mohou být uplatněny v jiných příkladech a použitích, bez toho, aby došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu jednotlivých provedení.
Předložený vynález poskytuje soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyljquinazolin-4-onu vzorce I a jedné kyselinové složky vybrané ze skupiny sestávající z benzensulfonová kyselina, methansulfonová kyseliny, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, s vlastnostmi výhodnými pro farmaceutické použití, bráno v úvahu fýzikálně-chemické vlastnosti, a které mohou být vyráběny opakovaně a dokonce v průmyslovém měřítku.
Η (I)
Soli idelalisibu jsou následující
A) sůl idelalisibu a kyseliny benzensulfonové
B) sůl idelalisibu a kyseliny methansulfonové
C) sůl idelalisibu a kyseliny bromovodíkové
D) sůl idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové
E) sůl idelalisibu a kyseliny jodovodíkové
F) sůl idelalisibu a kyseliny fosforečné
G) sůl idelalisibu a kyseliny sírové
Výhodou nově připravených forem idelalisibu spočívají v jejich dobrých fyzikálních a chemických vlastnostech, které je činí vhodnými pro přípravu v dávkové podobě. Navíc jsou tyto soli jednoduše vyrobitelné s vynikající chemickou čistotou jednokrokovým způsobem v polárních aprotických rozpouštědlech, výhodně acetonu, acetonitrilu a methanolu.
Variace v krystalové struktuře nových solí idelalisibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivnit biologickou dostupnost atd.), vyrobitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického lékového výrobku, zejména, je-li připraven jako pevná orální dávková forma (např. podobě tablety). Terapeutické použití a výroba nových solí idelalisibu zahrnuje vývoj nové pevné formy nové soli idelalisibu, která je více biologicky dostupná a stabilnější.
Pojem „modifikace” nové soli idelalisibu, jak je používán v tomto dokumentu, je synonymem pro pojmy „formy pevného stavu, modifikace pevné fáze” nové soli idelalisibu a zahrnuje krystalové modifikace, amorfní fáze, hydráty a solváty nové soli idelalisibu.
Pojem „krystalová modifikace” nové soli idelalisibu, jak je používán v tomto dokumentu, je synonymem pro obvykle používaný výraz „polymorfní forma” nebo „krystalická forma nové soli idelalisibu.
Pojem „amorfní fáze nové soli idelalisibu”, jak je používán v tomto dokumentu, je synonymem pro obvykle používaný výraz „amorfní nová sůl idelalisibu”.
Používání pojmu „asi” zahrnuje a popisuje hodnotu nebo parametr jako takový. Například „asi x” zahrnuje a popisuje „x” jako takové. V některých provedeních pojem „asi” je-li použit ve spojení s měřením, nebo použit k úpravě hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozmezí hodnot, označuje variaci +/- 5 procent.
Pojem „v podstatě” a „v podstatě bez/čistý” s ohledem na určitou pevnou formu sloučeniny, znamená, že polymorfní forma obsahuje méně než zhruba 30 %, méně než zhruba 20 %, méně než zhruba 15 %, méně než zhruba 10 %, méně než zhruba 5 % nebo méně nez zhruba 1 % hmotnostní nečistot. V jiných provedeních odkazuje „v podstatě” a „v podstatě bez/čistý” na sloučeniny bez nečistot. Nečistoty mohou, například, zahrnovat vedlejší produkty, nebo přebytečné reagenty z chemických reakcí, kontaminanty, degradační produkty, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.
Překvapivě bylo zjištěno, že lze připravit výše zmíněné soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich pevné formy, které nebyly z literatury známy a nebyly k nim dostupná žádná analytická data pevného stavu (difraktogramy rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, data rentgenové krystalografie atd.) sloužící k charakterizaci amorfních nebo krystalických fází.
Vynalezená sůl tvořená 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4onu a nejméně jednou farmaceuticky přijatelnou kyselinovou složkou může být pntomna v krystalické formě nebo v amorfní formě.
Soli mohou být v bezvodé a/nebo podobě bez rozpouštědel, nebo mohou být v hydratované nebo solvátové formě.
Všechny soli mohou být připraveny reakcí 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-H9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu s kyselinou vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z Cl až C4 alkylalkoholů, aldehydů, ketonů, nitrilů a vody nebo jejich směsi, výhodně v acetone, acetonitrile a methanolu.
Sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu s jednou z kyselin vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové může být získána postupem zahrnujícím následující kroky:
a) rozpuštění 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu v Cl až C4 alkylalkoholech, nitrilech nebo jejich směsi, výhodně v methanolu nebo acetonitrile o 50 °C;
b) přidání kyselinové složky k roztoku v 1 ekvimolámím poměru, v roztoku stejného rozpouštědla, které bylo použito v kroku a) k roztoku vytvořeného v kroku a);
c) míchání roztoku získaného v kroku b) při 50 °C po 30 minut;
d) zchlazení roztoku získaného v kroku c) na pokojovou teplotu,
e) míchání roztoku získaného v kroku d) při pokojové teplotě,
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku získaného v kroku e);
g) shromáždění pevné sraženiny získané v kroku f);
h) analyzování pevné fáze získané v kroku g);
Sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu s jednou z kyselin vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové může být získána alternativním postupem zahrnujícím následující kroky:
a) suspendování 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4onu v aldehydech, ketonech nebo jakékoli jejich směsi, výhodně v acetonu o 50 °C;
b) přidání kyselinové složky k roztoku v 1 ekvimolámím poměru, v roztoku stejného rozpouštědla, jaké bylo použito v kroku a) k suspenzi vytvořené v kroku a), zatímco dochází k úplnému rozpouštění;
c) míchání roztoku získaného v kroku b) při 50 °C po 30 minut;
d) zchlazení roztoku získaného v kroku c) na pokojovou teplotu;
e) míchání roztoku získaného v kroku d) při pokojové teplotě po další 2 hodiny;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku získaného v kroku e),
g) shromáždění pevné sraženiny získané v kroku f);
h) analyzování pevné fáze získané v kroku g).
Sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu s jednou z kyselin vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonove, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové může být získána alternativním postupem zahrnujícím následující kroky:
a) suspendování 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4onu v aldehydech, ketonech nebo jakékoli jejich směsi, výhodně v acetonu o 50 °C;
b) přidání kyselinové složky v 1 ekvimolámím poměru k roztoku vytvořeném v kroku a), zatímco dojde ke kompletnímu rozpuštění;
c) míchání roztoku získaného v kroku b) při 50 °C po 1 hodinu;
d) zchlazení roztoku získaného v kroku c) na pokojovou teplotu, zatímco dojde ke srážení;
e) míchání suspenze získané v kroku d) při pokojové teplotě po 16 hodin,
f) shromáždění pevné sraženiny ze suspenze získané v kroku e) filtraci a vysusem za laboratorních podmínek;
g) analyzování pevné fáze získané v kroku f).
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu s jednou z kyselin vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonove, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové může být získána postupem zahrnujícím následující kroky:
a) suspendované amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu v alkoholech, aldehydech, ketonech, Cl az C7 alkanech, halogenovaných uhlovodících a jakékoli jejich směsi, výhodně v ethanolu, ethylacetátu, n-heptanu a DCM o pokojové teplotě,
b) míchání suspenze získané v kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny,
c) shromáždění sraženiny ze suspenze získané v kroku b) filtraci a vysusemm za laboratorních podmínek;
d) analyzování pevné fáze získané v kroku c).
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být charakterizována FTIR a ‘H-NMR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 1 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3242; 3062; 2972; 1738; 1650; 1122; 1034; 1015; 692 a 608 cm1. Obr. 2 ukazuje ‘H-NMR (Broker AVANCE 500) spektrum.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram na Obr.
3. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na Rentgenovém práškovém difraktometro (X PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 4 Ramanovo spektrum (Broker RFS 100/s) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3066; 2935; 2876; 1571; 1297; 999; 681; 617; 316 a 270 cm’1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 5 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 6 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové vykazuje 3,3% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 95 °C a 3,5% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 95 °C do 150 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset 1 = 29,8 °C (odpovídající Ztrátě vody); Tonset, rekrystalizace _ 123,0 C.
V jednom provedení vynálezu je poskytnut způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové. Při tomto způsobuje volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina benzensulfonová a roztok se ponechal vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je methanol.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové tak zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v methanolu o teplotě 50 C,
b) přidání kyseliny benzensulfonové k roztoku z kroku a),
c) míchání roztoku z kroku bú při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být charakterizována FTIR a 'H-NMR spektrometnckým zkoumáním. Obr. 7 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3244; 2975; 1716; 1656; 1486; 1219; 1125; 1036; 694 a 604 cm'1. Obr. 8 ukazuje 1 H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 9. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru Diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 1 níže:
| Pozice [°2Th.] | d-mezirovinná vzdálenost[Á] | Rel. Int. [%1 |
| 5,77 | 15,312 | 8,2 |
| 9,02 | 9,794 | 100,0 |
| 10,34 | 8,545 | 26,4 |
| 11,22 | 7,879 | 2,8 |
| 11,63 | 7,602 | 3,7 |
| 12,65 | 6,990 | 3,4 |
| 14,48 | 6,112 | 10,0 |
| 16,22 | 5,460 | 12,4 |
| 17,46 | 5,076 | 43,5 |
| 18,19 | 4,874 | 24,9 |
| 18,40 | 4,819 | 21,3 |
| 19,06 | 4,654 | 5,6 |
| 19,36 | 4,582 | 9,5 |
| 19,57 | 4,533 | 8,5 |
| 20,17 | 4,399 | 27,1 |
| 20,55 | 4,319 | 8,9 |
| 20,87 | 4,254 | 31,8 |
| 21,65 | 4,102 | 11,5 |
| 22,24 | 3,995 | 3,6 |
| 22,67 | 3,919 | 12,1 |
| 23,41 | 3,797 | 6,3 |
| 24,66 | 3,607 | 7,0 |
| 25,16 | 3,536 | 7,6 |
| 26,37 | 3,377 | 6,4 |
| 26,66 | 3,342 | 6,8 |
| 26,93 | 3,308 | 11,9 |
| 27,67 | 3,222 | 3,8 |
| 28,60 | 3,119 | 3,6 |
| 29,85 | 2,991 | 7,8 |
| 30,13 | 2,964 | 3,8 |
Tabulka 1
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 10 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3131; 2953; 2919; 2873; 1683; 1608; 1354; 617; 272 a 240 cm’1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 11 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 12 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové vykazuje
8,7% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 160 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i = 108,3 °CTPeak=151,0 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-
3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Pak je k suspenzi přidána kyselina benzensulfonová a pak je systém ponechán vychladnout. Po zfiltrovám a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován a charakterizován jako krystalová modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové.
Vhodným rozpouštědlem je aceton.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 1 idelalisibu a kyseliny benzensulfonové pak zahrnuje kroky:
a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu a o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny benzensulfonové k suspenzi z kroku a), zatímco dochází k úplnému rozpuštění;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování suspenze z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě, zatímco dochází ke srážení;
f) izolování Krystalové modifikace soli idelalisibu a kyseliny benzensulfonové;
g) volitelně, sušení produktu z kroku e) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové může být charakterizována FTIR a 'Η-NMR spektrometrickym zkoumáním. Obr. 13 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3242; 2974; 2935; 2876; 1737; 1650; 1149; 1035; 772 a 613 cm . Obr. 14 ukazuje 'H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové podle vynálezu, má charakteristický XRPD difraktogram, který je ukázán na Obr. 15. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 16 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3063; 2886; 1695; 1508; 1352; 1003; 617; 501; 270 2413cm·1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 17 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 18 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Amorfní fáze soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9E[-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové vykazuje 7,4% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 175 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i=81,l °C a Tpeak,i=100,9 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. Pak je k suspenzi přidána kyselina methansulfonová a pak se systém nechá vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je methanol.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové pak zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v methanolu o teplotě 50 °C;
b) přidání methansulfonové kyseliny k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku d) na pokojové teplotě po 2 hodiny;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové zahrnuje kroky:
a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny methansulfonové k suspenzi z kroku a), zatímco dojde k úplnému rozpuštění;
c) zchlazení roztoku z kroku b) na pokojovou teplotu;
d) udržování roztoku z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
e) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku d);
f) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny methansulfonové;
g) volitelně, sušení produktu z kroku e) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 19 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3177; 2972; 2940; 2879; 1712; 1650; 1035; 847; 695 a 606 cm'1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu ma charakteristický XRPD difraktogram, který je na Obr. 20. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 21 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3074; 2985; 2935; 2878; 1607; 1297; 1003; 618; 270 a 250 cm'1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 22 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 23 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 C do 400 C. Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové vykazuje 7,7% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 155 Ca 0,8% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 155 °C do 225 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset i= 47,1 °C (odpovídající ztrátě vody); TonSet,2= 158,6 °C a Tpeak,2=: 172,0 C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pak přidána kyselina bromovodíková a pak se roztok nechá vychladnout. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli 5fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je aceton.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové tak zahrnuje kroky:
a) suspendování volné báze idelalisibu v acetone o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny bromovodíkové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C zatímco dojde k úplnému vysrážení;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování suspenze z kroku d) na pokojové tepoty po 2 hodiny;
f) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové;
g) volitelně, sušení produktu z kroku e) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonitrilu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny bromovodíkové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 24 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3213; 3139; 3072; 2932; 2788; 1694; 1651; 1231; 816 a 610 cm'1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 25. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru Diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6 ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 2 mže:
| Pozice [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] | Rel. Int. [%1 |
| 7,01 | 12,607 | 25,5 |
| 7,50 | 11,785 | 30,4 |
| 8,22 | 10,748 | 22,6 |
| 9,03 | 9,783 | 100,0 |
| 10,00 | 8,816 | 5,0 |
| 11,72 | 7,544 | 27,0 |
| 12,77 | 6,926 | 4,5 |
| 14,31 | 6,184 | 5,5 |
| 16,67 | 5,312 | 20,3 |
| 18,20 | 4,871 | 20,4 |
| 18,86 | 4,701 | 10,2 |
| 19,65 | 4,513 | 10,0 |
| 21,05 | 4,218 | 16,7 |
| 22,49 | 3,950 | 6,3 |
| 23,15 | 3,839 | 32,2 |
| 23,65 | 3,759 | 9,4 |
| 24,46 | 3,636 | 10,8 |
| 25,51 | 3,489 | 14,5 |
| 27,45 | 3,247 | 6,8 |
| 28,22 | 3,160 | 6,3 |
| 28,67 | 3,111 | 4,5 |
| 29,41 | 3,034 | 4,1 |
| 30,79 | 2,902 | 4,2 |
Tabulka 2
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována
Ramanovou spektroskopií. Obr. 26 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3068; 2965; 2878; 2746; 1698; 1397; 1459; 1303; 617 a273 cm’1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 27 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 28 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové vykazuje 2,1% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 190 °C a 0,7% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 190 °C do 215 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i = 31,4°C (odpovídající ztrátě vody), Tonset2 93,1 C and Tpeak,2 100,5 °C;TonSet)3= 151,1 °C a Tpeak,3 168,6 °C; TOnset,4 =
182,6 °CaTpeak.4=210,3 °C.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v ethylacetátu pokojové teploty);
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny;
c) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 29. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru Diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 3 níže:
| Pozice [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. Int. [%] |
| 6,09 | 14,500 | 7,9 |
| 9,77 | 9,043 | 100,0 |
| 11,08 | 7,978 | 8,0 |
| 12,06 | 7,331 | 7,3 |
| 12,96 | 6,825 | 9,2 |
| 15,17 | 5,835 | 19,8 |
| 18,54 | 4,782 | 16,3 |
| 19,47 | 4,555 | 58,0 |
| 20,54 | 4,320 | 19,7 |
| 21,78 | 4,077 | 40,9 |
| 23,01 | 3,862 | 5,8 |
| 23,93 | 3,716 | 40,5 |
| 26,69 | 3,337 | 5,5 |
| 28,09 | 3,174 | 13,8 |
| 28,75 | 3,103 | 20,1 |
| 30,48 | 2,930 | 10,3 |
| 31,85 | 2,807 | 47 |
Tabulka 3
Krystalová modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové muže být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 30 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3066; 2936; 2878; 1608; 1324; 1231; 1003; 770; 618 a 314 cm'1.
Krystalová modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 31 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 32 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové vykazuje
3,1% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 150 °C a 3,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 150 °C do 210 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset,i = 40,4°C (odpovídající ztrátě vody); TonSet,2= 151,2 °C; aTpeak,2~ 171,3 C.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v n-heptanu o pokojové teplotě;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny,
c) izolování Krystalové modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy Krystalové modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové v dichlormethanu pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny;
c) izolování Krystalové modifikace 2 soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 33 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické piky pn vlnočtech 3059; 2875; 1688; 1650; 1505; 1230; 1035; 818; 695 a 612 cm ’.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram, který je na Obr. 34. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 35 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnoětech 3065; 2935; 2878; 1694; 1609; 1326; 1208; 1003; 618 a 315 cm l
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 36 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 37 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje 6,0% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 140 °C a 2,4% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 140 °C do 190 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset,i = 28,7 °C (odpovídající ztrátě vody); Tonset^ 140,8 °C and Tpeak,2= 164,3 °C; TonSet,3 =
169,8 °C a Tpeak.3= 188,4 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové. Při tomto způsobuje volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána kyselina chlorovodíková a pak se roztok nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je acetonitril.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové pak zahrnuje tyto kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonitrilu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyljquinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 38 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3175; 2971; 2879; 1713; 1605; 1321; 1024; 821; 695 a 611 cm’1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(ÍS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 39. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru Diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 4 níže:
| Pozice [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. Int. [%] |
| 9,86 | 8,964 | 100,0 |
| 11,09 | 7,968 | 11,3 |
| 11,82 | 7,481 | 16,5 |
| 12,23 | 7,233 | 30,1 |
| 12,91 | 6,850 | 9,6 |
| 14,32 | 6,179 | 6,7 |
| 15,11 | 5,860 | 21,9 |
| 15,48 | 5,720 | 10,9 |
| 16,98 | 5,218 | 2,9 |
| 17,67 | 5,014 | 3,1 |
| 18,90 | 4,691 | 11,2 |
| 19,23 | 4,611 | 15,5 |
| 19,80 | 4,480 | 34,1 |
| 20,85 | 4,256 | 6,9 |
| 21,63 | 4,106 | 30,8 |
| 24,08 | 3,693 | 33,9 |
| 26,82 | 3,322 | 8,9 |
| 28,74 | 3,104 | 14,3 |
| 30,98 | 2,884 | 3,0 |
Tabulka 4
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 40 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3074; 2956; 2936; 2878; 1683; 1654; 1323; 1004; 437 a270 cm'1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 41 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 42 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje 7,4% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 135 °C a 2,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 135 °C do 190 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i = 43,7°C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2= 137,9 °C a Tpeak>2 = 169,8 °C a Tonset,3= 178,3 °C a Tpeak,3 = 193,0 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-
3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny a kyseliny chlorovodíkové. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K suspenzi je přidána kyselina chlorovodíkové a pak se systém nechá vychladnout. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako Krystalová modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je aceton.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové pak zahrnuje kroky:
a) suspendování volné báze idelalisibu v acetone o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku z kroku a), zatímco dojde k úplnému rozpuštění;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut, zatímco dochází ke srážení;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování suspenze z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové;
g) volitelně, sušení produktu z kroku e) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, ethylacetátu, ethanolu nebo n-heptanu pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny;
c) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové,
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 43 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3180; 2968; 2874; 1688; 1606; 1558; 1473; 817; 719 a 641 cm'1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram, který je na Obr. 44. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 45 ukazuje Ramanovo spektrum (Broker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3061; 2934; 2877; 1608; 1454; 1382; 1295; 1002, 618 a 269 cm .
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 46 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 47 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 C do 400 C. Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové vykazuje 3,2% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 130 °C a 3,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 130 °C do 205 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i
29,8 °C (odpovídající ztrátě vody); TOnset,2= 126,1°C a Tpeak,2 = 160,6 C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána kyselina jodovodíkova a pak se roztok nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je aceton.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové pak zahrnuje tyto kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny jodovodíkové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetone o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny jodovodíkové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 48 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3207; 3138; 3074; 2974; 1697; 1645; 1230; 1211; 815 a 604 cm'1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 49. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru Diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6 ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 5 níže:
| Pozice [°2Th.] | d-mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. Int. [%1 |
| 7,17 | 12,326 | 100,0 |
| 9,00 | 9,815 | 68,1 |
| 11,58 | 7,634 | 13,5 |
| 12,82 | 6,898 | 11,0 |
| 13,96 | 6,339 | 6,5 |
| 15,66 | 5,655 | 16,8 |
| 17,01 | 5,208 | 36,6 |
| 18,07 | 4,905 | 45,5 |
| 19,56 | 4,535 | 19,5 |
| 20,29 | 4,374 | 12,1 |
| 20,52 | 4,325 | 15,4 |
| 21,20 | 4,189 | 5,3 |
| 22,03 | 4,032 | 19,0 |
| 22,52 | 3,945 | 21,2 |
| 23,21 | 3,830 | 8,4 |
| 23,49 | 3,785 | 19,8 |
| 24,09 | 3,691 | 20,4 |
| 25,87 | 3,441 | 10,9 |
| 26,63 | 3,345 | 7,2 |
| 27,26 | 3,269 | 8,9 |
| 27,50 | 3,240 | 11,1 |
| 28,73 | 3,105 | 13,2 |
| 30,26 | 2,951 | 5,3 |
| 30,91 | 2,891 | 6,8 |
| 31,93 | 2,801 | 4,3 |
Tabulka 5
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 50 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3072; 2932; 2891; 1699; 1458; 1379; 1091; 1002; 818 a 616 cm'1.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 51 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 52 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové vykazuje 0,9% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 140 °C a 1,6% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 140 °C do 205 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset,i = 41,7°C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2-137,9 °C aTpeak,2 = 162,5 °C; TOnset,3 = 182,7 °C aTpeak,3- 198,7 C.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové v ethylacetátu pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 3 dny;
c) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové,
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné může být charakterizována FTIR a NMR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 53 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3061; 2970; 2875, 1687; 1650; 1473; 1230; 817; 719 a 613 cm'1. Obr. 54 ukazuje 'H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram, který je na Obr. 55. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 56 ukazuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3069; 2938; 2878; 1697; 1607; 1456; 1327; 1003; 618 a 270 cm’1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 57 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 58 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné vykazuje 4,2% hmotností ztrátu v rozmezí od 20 °C do 110 °C. DCS měření dává tavný proces s TOnset,i= 28,5 °C (odpovídající ztrátě vody); TonSet,2 = 117,5 °C; a Tpeak,2= 125,2 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána kyselina fosforečná a pak se roztok nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny fosforečné. Vhodným organickým rozpouštědlem je methanol.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny fosforeční pak zahrnuje tyto kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonitrilu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny fosforeční k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny fosforečné;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalická sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforeční může být charakterizována FTIR a NMR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 59ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 2972; 2875; 1730; 1652; 1608; 1232; 950; 817; 718 a 614 cm’1. Obr. 60 ukazuje 'Η-NMR (Broker AVANCE 500) spektrum.
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 61. Difraktogram XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometro Diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli 5-fhioro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné vykazuje následující difrakční píky na difraktogramu XRPD, viz tabulka 6 níže:
| Pozice [°2Th.] | d-mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. Int. [%1 |
| 2,71 | 32,611 | 74,4 |
| 5,40 | 16,365 | 100,0 |
| 6,07 | 14,545 | 17,9 |
| 7,14 | 12,363 | 10,4 |
| 7,69 | 11,487 | 35,5 |
| 8,58 | 10,295 | 4,9 |
| 9,29 | 9,508 | 27,1 |
| 9,75 | 9,061 | 18,0 |
| 10,52 | 8,404 | 7,9 |
| 11,58 | 7,637 | 17,9 |
| 11,91 | 7,423 | 28,3 |
| 12,37 | 7,149 | 15,7 |
| 14,15 | 6,256 | 6,9 |
| 15,08 | 5,872 | 4,5 |
| 16,40 | 5,400 | 8,3 |
| 17,41 | 5,090 | 13,8 |
| 17,86 | 4,963 | 7,3 |
| 18,95 | 4,680 | 9,5 |
| 19,75 | 4,493 | 10,1 |
| 21,24 | 4,180 | 12,0 |
| 22,46 | 3,956 | 8,8 |
| 23,53 | 3,777 | 8,8 |
| 24,75 | 3,594 | 9,3 |
Tabulka 6
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 62 ukazuje Ramanovo spektrum (Barker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3070; 2938; 2878; 1702; 1608; 1564; 1327; 618;272 a 242 Á
Krystalová modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 63 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 64 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzer) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné vykazuje 2,0% hmotností ztrátu v rozmezí od 25 °C do 85 °C a 2,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 85 °C do 145 °C a 3,0% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 145 °C do 240 °C. DCS měření dává tavný proces s Tonset,i= 30,9°C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2= °CaTPeak,2 = 136,2 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-
3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné. Při tomto způsobu je volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je přidána kyselina fosforečná a pak se roztok nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny fosforečné.
Vhodným organickým rozpouštědlem je aceton.
Způsob přípravy Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny fosforečné pak zahrnuje tyto kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny fosforečné k roztoku z kroku a), zatímco dojde k úplnému rozpuštění;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut, zatímco se objevuje srážení;
d) zchlazení suspenze z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování suspenze z kroku d) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) přidání ethylacetátu ke zbytku z kroku f);
h) udržování suspenze z kroku g) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
i) izolování Krystalové modifikace 1 soli idelalisibu a kyseliny fosforečné;
j) volitelně, sušení produktu z kroku h) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Amorfní sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové může být charakterizována FTIR spektrometrickým zkoumáním. Obr. 65 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3180; 2968,1683; 1650; 1473; 1295; 1230; 817; 694 a 606 cm'1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram, který je na Obr. 66. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové může být charakterizována Ramanovou spektroskopií. Obr. 67 ukazuje Ramanovo spektrum (Broker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3065; 3070; 2936; 2879; 1739; 1611; 1594; 1296; 1003; 617 a 2714 cm’1.
Amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie DCS; termální gravimetrickou analýzou TGA). Obr. 68 ukazuje DCS (MettlerToledo 822e DSC) a Obr. 69 TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky měřené v rozmezích od 25 °C do 350 °C, respektive od 25 °C do 400 °C. Amorfní fáze soli 5fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové vykazuje 5,4% hmotností ztrátu v rozmezí od 20 °C do 100 °C a 2,6% hmotnostní ztrátu v rozmezí od 100 °C do 210 °C. DCS měření dává tavný proces s TonSet,i = 30,0 °C (odpovídající ztrátě vody); Tonset,2 = 125,5 °C a Tpeak,2= 141,9 °C.
V jednom provedení vynálezu je dán způsob přípravy amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové. Při tomto způsobuje volná báze idelalisibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahrátím systému na zvýšenou teplotu. K roztoku je pridana kyselina sirova a pak se roztok nechá roztok vychladnout. Po úplném odpaření rozpouštědla byl produkt analyzován metodami popsanými výše a charakterizován jako amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny sírové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je methanol.
Způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny sírové pak zahrnuje tyto kroky:
a) rozpuštění volné báze idelalisibu v methanolu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny sírové k roztoku z kroku a);
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dalších 30 minut;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
f) úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e);
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny sírové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Jiný způsob přípravy amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny sírové zahrnuje kroky:
a) suspendování volné báze idelalisibu v acetonu o teplotě 50 °C;
b) přidání kyseliny sírové k suspenzi z kroku a), zatímco dojde k úplnému rozpuštění;
c) zchlazení roztoku z kroku b) na pokojovou teplotu, zatímco dochází ke srážení;
d) udržování suspenze z kroku c) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
e) přidání ethylacetátu k suspenzi z kroku d);
f) udržování suspenze z kroku e) po 2 hodiny na pokojové teplotě;
g) izolování amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny sírové;
h) volitelně, sušení produktu z kroku e) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Pokojová teplota je pro účely tohoto dokumentu definována jako teplota mezi 15 a 29 °C; výhodně je mezi 20 a 23 °C.
Pojem „sušení za laboratorních podmínek”, jak je užíváno v této přihlášce vynálezu, znamená sušení za pokojové teploty a relativní vlhkosti 20 až 60 %.
Výraz “zahřátí k varu” nebo “zahřátí k bodu varu” nebo “zahřátí na teplotu blízkou bodu varu” rozpouštědla znamená zahřátí na teplotu, která leží mezí teplotou varu a teplotou o 5 °C nižší, než je teplota bodu varu konkrétního rozpouštědla, zahrnuje limitní hodnoty.
Analýza - NMR (nukleární magnetická rezonance)
Pro spektra *H NMR byl použit Bruker NMR spektrometr A V ANCE 500 MHz a jako rozpouštědlo byl použit DMSO. Stechiometrie solí byla určena z integrálů odpovídajících píků API a koformeru.
V případě fosfátů byla stechiometrie určena použitím integrálových standardů přidaných k měřenému vzorku. Tento standard byla sloučenina obsahující definovaný počet atomů fosforu a vodíku v molekule. Signál této sloučeniny byl srovnáván se signály fosfátu idelalisibu jak v !H tak 31P NMR spektrech.
Analýza - XRPD (rentgenová difrakční analýza na práškových vzorcích)
Difraktogramy byly získány s použitím X'PERT PRO MPD PANalytical difraktometru, bylo použito záření CuKa (λ = 1,542 Á).
Nastavení generátoru:
- excitační napětí 45 kV
- anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
- typ skenu - gonio měřené rozmezí 2 až 40 0 20
- velikost kroku 0,1 0,01° 20
- délka kroku: 0,5 s.
Vzorky byly měřeny, jak byly obdrženy na Si destičce (držák s nulovým pozadím - zero background holder).
Optika dopadajícího paprsku: Programovatelná divergentní štěrbina (osvícená délka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° protirozptylová pevná štěrbina, 0,02 rad Soller štěrbina.
Optika odraženého paprsku: X’Celerator detektor, skenovací mód, aktivní délka 2,122 °. 0,02 Soller štěrbina, protirozptylová štěrbina 5,0 mm. Ni filtr.
Analýza - Ramanova spektrometrie
Ramanova spektra byla zaznamenána by FT-Raman Bruker RFS 100/S spektrometrem
Obecné nastavení:
Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1 064 nm)
Použitá spektrální doména: 4 000 až 200 cm1
Použitá síla laseru: 250 mW
Detektor: Ge-diodový detektor (D418-T) chlazený kapalným dusíkem
Rozlišení 4 cm1
Počet akumulací: 128
Rozptylovací geometrie: 180° (zadní rozptylování)
Clona: 3,5 mm
Analýza - FTIR infračervená spektrometrii s Fourierovou transformací
FTIR spektra byla získána na Nicolet Thermo 6700 spektrometr
Obecné nastavení:
Počet skenů vzorku: 45
Počet skenů pozadí: 45
Rozlišení: 4000
Zisk vzorku: 4,0
Optická rychlost: 0,6329
Clona: 100,0
Analýza - DCS (Diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DCS bylo provedeno za použití Mettler-Toledo 822e DSC.
Vzorky byly umístěny do standardních hliníkových pánviček (40 pL) uzavřených víčkem s otvorem. Vzorkovací kyveta byla zahřáta za promývání dusíkem rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 350 °C s promýváním dusíkem 50 ml/min. Teploty specifikované ve vztahu k DCS analýze jsou teplota v maximu píku (Tpeak) a teplota v začátku píku (TonSet) pro krystalickou formu. Entalpie je udávána v J/g.
Hmotnost vzorku byla asi 2,5 až 3 g.
Analýza - TGA (Termogravimetrická analýza)
TGA analýzy byly provedeny na NETZSCH TG 209 termogravimetrickém analyzéru (NETZSCH-Geratebau GmbH, Germany).
Každý vzorek byl umístěn na hliníkovou vzorkovací pánvičku a umístěn do TG pícky. Pícka byla zahřáta rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 400 °C za promývání dusíkem. Hmotnost vzorku byla 5 až 15 mg.
Příklady
Následující příklady mají za cíl dále ilustrovat předložený vynález bez toho, aby omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Příprava amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quínazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno ve 2 ml methanolu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
mg (0,602 mmol; 1:1 molámí poměr) kyseliny benzensulfonové bylo rozpuštěno v 1 ml methanolu pokojové teploty a roztok byl po kapkách přidán k methanolovému roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C, za stálého míchání 750 ot/min,
Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další dvě hodiny.
Rozpouštědlo bylo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 340 mg (0,593 mmol) ne zcela bílé skelné pevné látky
Výtěžek: 98%
HPLC: 99,34 %
Chirální HPLC: 99,53 %
Bylo změřeno ’H-NMR (Obr. 2) a ukázalo, že sloučenina vykazuje strukturu shodnou s idelalisib : kyselina benzensulfonová ve stechiometrickém poměru 1:1.
Byl naměřen difraktogram XRPD (Obr. 3), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 2
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyI-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny benzensulfonové
250 mg (0,602 mmol) idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
mg (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr), kyseliny benzensulfonové bylo přidáno do acetonové suspenze idelalisibu o teplotě 50 °C, zatímco byla suspenze stále míchána 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C a pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a míchán po další 2 hodiny. Při míchání za pokojové teploty došlo ke krystalizací.
Pevná sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena na vzduchu vakuovým sáním.
Produkt: 230 mg (0,401 mmol) ne zcela bílé krystalické pevné látky
Výtěžek: 67%
HPLC: 99,95 %
Chirální HPLC: 100 %
Bylo změřeno 'H-NMR (Obr. 8), který ukázal, že sloučenina má strukturu shodnou s idelalisib : kyselina benzensulfonová ve stechiometrickém poměru 1:1.
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 9), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 1.
Příklad 3
Příprava amorfní fáze solí 5-fluoro-3-fenyI-2-[(ÍS)-l-(9H-purin-6yIamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno v 5 ml methanolu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 720 ot/min.
μΐ (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny methansulfonové bylo přidáno do methanolového roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 298 mg (0,583 mmol) béžové skelné látky
Výtěžek: 97%
HPLC: 99,19%
Chírální HPLC: 99,55 %
Bylo změřeno ’H-NMR (Obr. 14), které ukázalo, že sloučenina potvrzuje strukturu mající stechiometrický poměr idelalisib : kyselina methansulfonové 1:1,4.
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 15), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 4
Příprava amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny methansulfonové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno v 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny methansulfonové bylo přidáno do acetonové suspenze idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostí míchání 750 ot/min. Došlo k 'plnému rozpuštění.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 200 mg (0,391 mmol) žlutavé skelné pevné látky
Výtěžek: 65%
HPLC: 98,5 %
Chirální HPLC: 99,04 %
Bylo změřeno 'Η-NMR, které ukázalo, že sloučenina potvrzuje strukturu mající stechiometrický poměr idelalisib : kyselina methansulfonová 1:1,7.
Byl změřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 5
Příprava amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]qumazoIin-4-onu a kyseliny bromovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
pl (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny bromovodíkové (48% roztok) bylo přidáno do acetonové suspenzi idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny. Během míchání při teplotě 50 °C začalo docházet ke srážení.
Pevná sraženina byla zfiltrována a vysušena na vzduchu vakuovým odsáváním.
Produkt: 270 mg (0,544 mmol) ne zcela bílé skelné pevné látky
Výtěžek: 90%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obsah Br iontů: 14, 4 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 20), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 6
Příprava amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(ÍS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyI]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonitrilu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
pl (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny bromovodíkové (48% roztok) bylo přidáno do acetonitrilovému roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 258 mg (0,521 mmol) ne zcela bílé skelné pevné látky
Výtěžek: 87%
HPLC: 99,35 %
Chirální HPLC: 99,58 %
Obsah Br iontů: 15, 5 %
Byl změřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 7
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyI]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové
250 mg (0,504 mmol) amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,5 ml ethylacetátu pokojové teploty a začalo se míchat s rychlostí míchání 750 ot/min.
Suspenze byla míchána po 3 dny při pokojové teplotě, pak byla pevná látka shromážděna filtrací a vysušena za laboratorních podmínek vakuovým sáním.
Produkt: 188 mg (0,379 mmol) bílé pevné krystalické látky
Výtěžek: 75%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obsah Br iontů: 15,9 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 25), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 1.
Příklad 8
Příprava Krystalové modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyI-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyI]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové
250 mg (0,504 mmol) amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,5 ml n-heptanu pokojové teploty a začalo se míchat s rychlostí míchání 750 ot/min.
Suspenze byla míchána po 3 dny při pokojové teplotě, pak byla pevná látka shromážděna filtrací a vysušena za laboratorních podmínek vakuovým sáním.
Produkt: 210 mg (0,423 mmol) bílé pevné krystalické látky
Výtěžek: 84%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obsah Br iontů: 15,8 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 29), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 2.
Příklad 9
Příprava Krystalové modifikace 2 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6yIamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny bromovodíkové
250 mg (0,504 mmol) amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,5 ml dichlormethanu pokojové teploty a začalo se míchat s rychlostí míchání 750 ot/min.
Suspenze byla míchána po 3 dny při pokojové teplotě, pak byla pevná látka shromážděna filtrací a vysušena za laboratorních podmínek vakuovým sáním.
Produkt: 193 mg (0,389 mmol) bílé pevné krystalické látky
Výtěžek: 77%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obsah Br iontů: 16,0 %
Byl změřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 2.
Příklad 10
Příprava amorfní fáze soli 5-fIuoro-3-fenyI-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonitrilu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny chlorovodíkové (35% roztok) bylo přidáno do acetonitrilovému roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 230 mg (0,509 mmol) ne zcela bílé skelné pevné látky
Výtěžek: 85%
HPLC: 99,45 %
Chirální HPLC: 99,63 %
Obsah Cl iontů: 7,6 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 34), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 11
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyI]quinazolm-4-onu a kyseliny chlorovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonu zahřátím na °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol, 1:1 molární poměr) kyseliny chlorovodíkové (35% roztok) bylo přidáno do acetonové suspenze idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny. Během míchání při teplotě 50 C začalo docházet ke srážení.
Pevná sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním
Produkt: 240 mg (0,531 mmol) ne zcela bílé krystalické pevné látky
Výtěžek: 88%
HPLC: 99,89 %
Chirální HPLC: 100 %
Obsah Cl iontů: 7,45 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 39), který ukázal, že sloučenina je v Krystalové modifikaci 1.
Příklad 12
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové
250 mg (0,553 mmol) amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny chlorovodíkové bylo suspendováno v 0,5 ml etylacetátu pokojové teploty a začalo se míchat s rychlostí míchání 750 ot/min.
Suspenze byla míchána po 3 dny při pokojové teplotě, pak byla pevná latka shromážděná filtrací a vysušena za laboratorních podmínek vykuovým sáním.
Produkt: 197 mg (0,436 mmol) bílé pevné krystalické látky
Výtěžek: 79%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obstah Cl iontů: 7,7 %
Byl změřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 1.
Analogicky bylo dosaženo shodných výsledků použitím jakéhokoli rozpouštědla uvedeneho v Tabulce 7.
Příklad 13
Příprava amorfní fáze soli 5-nuoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazoIin-4-onu a kyseliny jodovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny jodovodíkové (57% roztok) bylo přidáno do acetonové suspenze idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní míchání 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 320 mg (0,589 mmol) nažloutlé skelné pevné látky
Výtěžek: 98%
HPLC: 99,33 %
Chirální HPLC: 99,56 %
Obsah I iontů: 22,2 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 44), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 14
Příprava amorfní fáze soli 5-nuorO-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny jodovodíkové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo suspendováno ve 2 ml acetonitrilu zahřatim na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΙ (0,602 mmol, 1:1 molámí poměr) kyseliny jodovodíkové (57% roztok) bylo pndano do acetonitrilového roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C a kontinuálně mícháno rychlostní mícháni
750 ot/min.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další 2 hodiny.
Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 183 mg (0,337 mmol) hnědavé skelné pevné látky
Výtěžek: 56%
HPLC: 99,38 %
Chirální HPLC: 99,61 %
Obsah I iontů: 22,4 %
Byl změřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 15
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazoIin-4-onu a kyseliny chlorovodíkové
250 mg (0,553 mmol) amorfní fáze soli idelalisibu a kyseliny jodovodíkové bylo suspendováno v 0,5 ml ethylacetátu pokojové teploty a začalo se míchat s rychlosti míchaní
750 ot/min.
Suspenze byla míchána po 3 dny při pokojové teplotě, pak byla pevná látka shromážděná filtrací a vysušena za laboratorních podmínek vykuovým sáním.
Produkt: 180 mg (0,331 mmol) bílé pevné krystalické látky
Výtěžek: 72%
HPLC: 99,97 %
Chirální HPLC: 100 %
Obstah I iontů: 23,2 %
Byl změřen difraktogram XRPD (Obr. 49), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který je označen jako Krystalová modifikace 1.
Příklad 16
Příprava amorfní fáze soU 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazoIin-4-onu a kyseliny fosforečné
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno v 5 ml methanolu zahřatim na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol; 1:1 molámí poměr) kyseliny fosforečné (85% vodný roztok) bylo přidáno k methanolovému roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C za stálého míchání rychlostí 750 ot/min. Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další dvě hodiny. Rozpouštědlo bylo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 300 mg (0,584 mmol) šedé skelné pevné látky
Výtěžek: 97%
HPLC: 99,30 %
Chirální HPLC: 99,55 %
Bylo změřeno 1 H-NMR (Obr. 54) a ukázalo, že sloučenina vykazuje strukturu shodnou s idelalisib : kyselina fosforečná ve stechiometrickém poměru 1:1.
Byl naměřen difraktogram XRPD (Obr. 55), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 17
Příprava Krystalové modifikace 1 soli 5-fluoro-3-fenyI-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylammo)propyI]quinazolin-4-onu a kyseliny fosforečné
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno ve 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol; 1:1 molámí poměr) kyseliny fosforečné (85% vodný roztok) bylo přidáno k acetonové suspenzi idelalisibu o teplotě 50 °C za stálého míchání rychlostí 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu zatímco došlo ze zformování lepkavé hmoty.
K lepkavé hmotě bylo přidáno 2 ml ethylacetátu a míchání pokračovalo po 2 hodiny při pokojové teplotě.
Pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušená vakuovým sáním
Produkt: 297 mg (0,578 mmol) šedé skelné pevné látky
Výtěžek: 96%
HPLC: 99,31 %
Chirální HPLC: 99,28 %
Bylo změřeno ^-NMR (Obr. 60) a ukázalo, že sloučenina vykazuje strukturu shodnou s idelalisib : kyselina fosforečná ve stechiometrickém poměru 1:1,3.
Byl naměřen difraktogram XRPD (Obr. 61), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu označovaném jako Krystalová modifikace 1.
Příklad 18
Příprava amorfní fáze soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6yIamino)propyl]quinazolin-4-onu a kyseliny sírové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno v 5 ml methanolu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol; 1:1 molámí poměr) kyseliny sírové (96% vodný roztok) bylo přidáno k methanolovému roztoku idelalisibu o teplotě 50 °C za stálého míchání rychlostí 750 ot/min. Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchán po další dvě hodiny.
Rozpouštědlo bylo úplně odpařeno a sraženina byla shromážděna.
Produkt: 305 mg (0,594 mmol) béžové skelné pevné látky
Výtěžek: 99%
HPLC: 99,14 %
Chirální HPLC: 99,52 %
Byl naměřen difraktogram XRPD (Obr. 66), který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Příklad 19
Příprava amorfní fáze soli S-fluoro-3-fenyl-2-|(lS)-l-(9H-purin-6ylammo)propyl]quinazoIin-4-onu a kyseliny sírové
250 mg (0,602 mmol) volné báze idelalisibu bylo rozpuštěno ve 2 ml acetonu zahřátím na 50 °C za stálého míchání 750 ot/min.
μΐ (0,602 mmol; 1:1 molámí poměr) kyseliny sírové (96% vodný roztok) bylo přidáno k acetonové suspenzi idelalisibu o teplotě 50 °C za stálého míchání rychlostí 750 ot/min. Došlo k úplnému rozpuštění.
Roztok byl dále míchán při teplotě 50 °C po dalších 30 minut, pak zchlazen zpět na pokojovou teplotu zatímco došlo ze zformování lepkavé hmoty.
K lepkavé hmotě bylo přidáno 2 ml ethylacetátu a míchání pokračovalo po 2 hodiny při pokojové teplotě.
Pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušená vakuovým sáním
Produkt: 297 mg (0,578 mmol) ne zcela bílé skelné pevné látky
Výtěžek: 97%
HPLC: 99,28 %
Chirální HPLC: 99,44 %
Byl naměřen difraktogram XRPD, který ukázal, že sloučenina je v amorfní fázi.
Claims (31)
- Patentové nároky1. Sůl zahrnující sloučeninu vzorce I:(I) a alespoň jednu kyselinovou složku (HA) vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové a kyseliny benzensulfonové.
- 2. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina bromovodíková charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcíh mající charakteristické píky při asi 9,0; 11,7; 16,7; 18,2; 21,1 a 23,2 ± 0,2 2-theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovanájako Krystalová modifikace 1.
- 3. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina bromovodíková charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcíh mající charakteristické píky při asi 9,8; 15,2; 19,5; 21,8 a 23,9 ± 0,2 2-theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovanájako Krystalová modifikace 2.
- 4. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina bromovodíková, charakterizovaná tím, že použití CuKa záření ukáže, že je v amorfní formě.
- 5. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina chlorovodíková charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcgt mající charakteristické piky při asi 9,9; 12,2; 15,1; 19,8; 21,6 a 24,1 ± 0,2 2theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovanájako Krystalová modifikace 1.
- 6. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina chloovodíková, charakterizovaná tím, že použití CuKa záření ukáže, že je v amorfní formě.
- 7. Sůl podle nároku 1, vyznažující se tím, že HA je kyselina jodovodíková charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcíh mající charakteristické píky při asi 7,2; 9,0; 17,0; 18,1 a 22,5 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovaná jako Krystalová modifikace 1.
- 8. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina jodovodíková, charakterizovaná tím, že použití CuKa záfení ukáže, že je v amorfní formě.
- 9. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina sírová, charakterizovaná tím, že použití CuKa zážení ukáže, že je v amorfní formě.
- 10. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina fosforečná charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcíh mající charakteristické píky při asi 5,4; 7,7; 9,3; 11,9; 21,2 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovaná jako Krystalová modifikace 1.
- 11. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina fosforečná, charakterizovaná tím, že použití CuKa záření ukáže, že je v amorfní formě.
- 12. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina methansulfonová, charakterizovaná tím, že použití CuKa zážení ukázuje, že je v amorfní formě.
- 13. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina benzensulfonová charakterizovaná difraktogramem rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích mající charakteristické píky při asi 9,0; 10,3; 17,5; 20,2 a 20,9 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením, zde odkazovaná jako Krystalová modifikace 1.
- 14. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že HA je kyselina benzensulfonová, charakterizovaná tím, že použití CuKa záření ukázuje, zeje v amorfní formě.
- 15. Způsob přípravy soli podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ze zahrnuje rozpuštění nebo suspendování 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-punn-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu v organickém rozpouštědle, přidání kyselinové sloučeniny následované mícháním a zchlazením roztoku.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno z Cl až Cl alkylalkoholů, aldehydů, ketonů, nitrilů a vody, nebo jejich směsi, výhodné methanolu, ethanolu, acetonu nebo acetonitrilu, nebo jejich směsí.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že kyselinová složka je vybrana ze skupiny sestávající z kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné a kyseliny sírové.
- 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že kyselinová složka je přidána v 1 ekvimolámím poměru.
- 19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že získaný roztok je míchán při teplotě 50O,
- 20. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že přidávaná kyselinová složka je v roztoku stejného rozpouštědla, ve kterém je rozpuštěn 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-on.
- 21. Použití soli podle kteréhokoli z předcházejících nároků v přípravě báze 5-fluoro-3-fenyl2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu nebo při přípravě jiných solí.
- 22. Farmaceutická kompozice zahrnující sůl 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]quinazolin-4-onu vzorce IH H-X (I) a nejméně jedné kyselinové složky (HA) vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové a kyseliny benzensulfonové.
- 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů.
- 24. Farmaceutická kompozice podle nároků 21 a 22, vyznačující se tím, že je ve farmaceutické formě vhodné pro orální podávání.
- 25. Farmaceutická kompozice podle nároků 21 až 23, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
- 26. Použití soli charakterizované v nárocích 1 až 14 pro přípravu léčiva pro léčení nemoci, přičemž nemoc je asociována s aktivitou JAK.
- 27. Použití soli charakterizované v nárocích 1 až 14 pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny.
- 28. Použití podle nároku 27, kde rakovinou je hematologická rakovina.
- 29. Použití soli charakterizované v nárocích 1 až 14 pro přípravu léčiva pro léčení chronické myeloidní leukémie (CML) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství této krystalické soli pacientovi.
- 30. Použití soli charakterizované v nárocích 1 až 14 pro přípravu léčiva pro použití pro léčení akutní lymfatická leukémie (ALL) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství této krystalické soli pacientovi.
- 31. Použití soli charakterizované v nárocích 1 až 14 pro přípravu léčiva pro léčení chronické myelomonocytámí leukémie (CMML) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství této krystalické soli pacientovi.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-575A CZ2015575A3 (cs) | 2015-08-26 | 2015-08-26 | Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava |
| PCT/CZ2016/000087 WO2017032349A1 (en) | 2015-08-26 | 2016-08-10 | Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-575A CZ2015575A3 (cs) | 2015-08-26 | 2015-08-26 | Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015575A3 true CZ2015575A3 (cs) | 2017-03-08 |
Family
ID=56740035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-575A CZ2015575A3 (cs) | 2015-08-26 | 2015-08-26 | Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015575A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017032349A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2021329301A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
| WO2022040180A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a jak inhibitor |
| CA3226714A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing baricitinib |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME02695B (me) * | 2004-05-13 | 2017-10-20 | Icos Corp | Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilonozitol 3- delta kinaze |
| ES2848273T3 (es) * | 2012-03-05 | 2021-08-06 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona |
| AU2014364414A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-06-30 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S) -2-(1-(9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one |
-
2015
- 2015-08-26 CZ CZ2015-575A patent/CZ2015575A3/cs unknown
-
2016
- 2016-08-10 WO PCT/CZ2016/000087 patent/WO2017032349A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017032349A1 (en) | 2017-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102629132B1 (ko) | 피롤로[2,3-d]피리미딘 토실레이트 염, 이의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이에 대한 중간체 | |
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| AU2020220512A1 (en) | FGFR inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| WO2016074650A1 (en) | Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile | |
| WO2024193393A1 (zh) | 一种杂代吡啶并嘧啶酮衍生物的晶型和制备方法 | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| CZ2015575A3 (cs) | Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| HK1256825A1 (zh) | 取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物的固体形式 | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| TW202024087A (zh) | 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式 | |
| CN106795153B (zh) | 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型 | |
| JP7618575B2 (ja) | Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンおよびその塩の結晶形態および非晶質形態、ならびにその製造方法および治療的使用 | |
| CN111566101B (zh) | Cdk4/6抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| KR20220035169A (ko) | 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 | |
| CN104119321B (zh) | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 | |
| CZ2015347A3 (cs) | Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| US9981988B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| CN114026088A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
| WO2015149727A1 (en) | Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| CA3231951A1 (en) | Polymorph and application of pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN118843617A (zh) | 一种喹啉衍生物的晶型及其制备方法 |