KR20140133590A

KR20140133590A - (s)-2-(1-(9h-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3h)-온의 다형체 형태

Info

Publication number: KR20140133590A
Application number: KR1020147027588A
Authority: KR
Inventors: 어니스트 카라; 마이클 거버; 빙 시; 케이코 수지노; 두옹 트란; 팽 왕; 제리 비. 에바츠
Original assignee: 길리아드 칼리스토가 엘엘씨
Priority date: 2012-03-05
Filing date: 2013-03-05
Publication date: 2014-11-19
Also published as: PT2834241T; IN2014DN07105A; EA201690461A1; EA201491473A1; TW201350486A; AU2013203620B2; EA025407B1; US20160376274A1; PH12014501920A1; AR090253A1; CN104334560A; US20150080572A1; JP2015509537A; AP2014007875A0; US10730879B2; US8865730B2; US20130252976A1; CN106146506A; EP2834241B1; ZA201405870B

Abstract

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체, 그의 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법이 개시되어 있다.
[대표도]
도 1a 및 도 1b

Description

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 {POLYMORPHIC FORMS OF (S)-2-(1-(9H-PURIN-6-YLAMINO)PROPYL)-5-FLUORO-3-PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2012년 3월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/606,870을 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체, 그의 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법이 제공된다.

3'-인산화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역과 관련되어 있다. 검토를 위해 문헌 [Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999)]을 참조한다. 이들 인산화 신호전달 산물의 생성을 담당하는 효소는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)이다. PI3K는 원래, 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 인산화된 그의 유도체를 인산화하는, 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 활성으로서 확인되었다. 문헌 [Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2:358-60 (1992)]을 참조한다.

PI 3-키나제 활성화는 세포 성장, 분화 및 아폽토시스를 비롯한 세포 반응의 범위에 관련된 것으로 여겨진다. 문헌 [Parker et al., Curr. Biol., 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)]을 참조한다. PI 3-키나제는 또한 백혈구 활성화의 다수의 측면에 관련된 것으로 나타난다. 예를 들어, 문헌 [Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996); Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)]을 참조한다.

여러 화합물이 PI 3-키나제 억제제로서 확인된 바 있다. 예를 들어, 인간 PI3K의 생물학적 활성을 억제할 수 있는 화합물, 예컨대 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, 및 그의 용도는 미국 특허 번호 6,518,277, 미국 특허 번호 6,667,300 및 미국 특허 번호 7,932,260에 개시되어 있다. 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온은 추가 개발을 위해 선택되었다. 따라서, 상기 화합물을 생체이용가능하고 안정한 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 한 측면에서, 하기 분자 구조를 갖는 화합물인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 본원에 제공된다.

특히, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII, 및 이들 다형체 형태의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 또한, 공정 (예를 들어, 제조 방법)에 의해 수득된 다형체 생성물이 제공된다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 하나 이상의 다형체 형태 (다형체 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나 이상) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 중 임의의 하나 이상 (예를 들어, 다형체 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나 이상)을 포함하는 제조품 및 단위 투여 형태가 제공된다. 다형체 형태 (예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII) 중 어느 하나 이상 및 사용 지침서 (예를 들어, PI3K-매개 장애, 예컨대 암에서의 사용 지침서)를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

이들 다형체는 예를 들어 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 및 시차 주사 열량측정 (DSC)을 비롯한 다양한 고체 상태 분석 데이터에 의해 특성화된다.

도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 I인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

또한, 약 17.7도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴를 갖는 형태 I인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 일부 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 20.9도 2θ 및 약 23.9도 2θ에서의 특징적인 피크 중 임의의 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 254℃ 내지 약 256℃의 용융 온도를 갖는다. 한 변형에서, 다형체 형태 I은 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 17.7도 2θ, 약 20.9도 2θ, 약 23.9도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 임의의 하나 이상의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴; 및 약 254℃ 내지 약 256℃의 용융 온도를 갖는다.

상대 강도가 다수의 인자, 예컨대 탑재하는 샘플 제제, 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 기기 및 분석 절차 및 설정에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 본원에 열거된 피크 할당 (다형체 형태 I에 대한 것 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 편차를 포괄하는 것으로 한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 I은 a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고; b) 혼합물을 가열하여 용액을 형성하고; c) 가열된 용액을 냉각시켜 다형체 형태 I을 형성하는 것에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 가열된 용액을 약 30℃ 이상의 온도로 냉각시킨다. 다른 실시양태에서, 가열된 용액을 약 35℃ 이상, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃, 또는 약 30℃ 내지 약 35℃, 또는 약 35℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 고체, 예컨대 다형체 형태 I 고체를 냉각된 용액으로부터 단리하는 것에 의해 추가로 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 단리된 고체를 세척하고; 세척된 단리된 고체를 건조시키는 것에 의해 추가로 수득된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I을 수득하기 위해 사용된 용매는 물, 유기 용매, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 2 대 1 내지 10 대 1, 또는 4 대 1 내지 5 대 1 비의 알콜 및 물의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 2 대 1, 또는 2.5 대 1, 또는 3 대 1, 또는 3.5 대 1, 또는 4 대 1, 또는 4.5 대 1, 또는 5 대 1 비의 알콜 및 물의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 2 대 1 내지 10 대 1, 또는 4 대 1 내지 5 대 1 비의 메탄올 및 물의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 2 대 1, 또는 2.5 대 1, 또는 3 대 1, 또는 3.5 대 1, 또는 4 대 1, 또는 4.5 대 1, 또는 5 대 1 비의 메탄올 및 물의 혼합물을 포함한다.

그러나, 다형체 형태 I을 수득하기 위한 상기 기재된 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 가열한 다음 용매와 합하여 혼합물을 형성하는 것에 의해 수득될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 I을 수득하는 것에 의해 수득될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 I은 a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염 및 용매를 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성하고; b) 산성 혼합물 또는 용액을 중화시키고 (여기서, 중화된 혼합물 또는 용액은 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 포함함); c) 중화된 혼합물 또는 용액을 가열하고; d) 물을 가열된 혼합물 또는 용액에 첨가하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시키는 것에 의해 수득된다. 임의로, 다형체 형태 I의 하나 이상의 시드 결정을 중화된 혼합물 또는 용액에 첨가한 후에 가열할 수 있다. 특정 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 물, 에탄올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산성 혼합물 또는 용액은 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화된다. 다른 실시양태에서, 중화된 혼합물 또는 용액은 40℃ 내지 60℃의 온도, 또는 약 50℃의 온도로 가열된다.

그러나, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염으로부터 다형체 형태 I을 수득하기 위한 상기 기재된 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 용매와 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성할 수 있고, 산성 혼합물 또는 용액을 가열한 후에 중화시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 용매와 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성할 수 있고, 이어서 산성 혼합물 또는 용액을 중화시킬 수 있고, 물을 중화된 혼합물 또는 용액에 첨가하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시킬 수 있다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I과 생물학적으로 동등한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 I은, 예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 및 하나 이상의 불순물을 포함하는 혼합물 또는 용액으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 I은 실질적으로 순수한 다형체이다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I을 포함하며, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물이 제공된다.

조성물의 다른 실시양태에서, 조성물 중에 존재하는 약 95% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 I이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 중에 존재하는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 본원에 기재된 다형체 형태 I이다.

조성물의 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 I 이외의 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 I 이외의 다형체이다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I 및 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I의 조성물 및 포장을 포함하는 키트가 제공된다.

a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고; b) 혼합물을 가열하여 용액을 형성하고; c) 가열된 용액을 냉각시켜 본원에 기재된 다형체 형태 I을 형성하는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 I을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 용액을 약 30℃ 이상의 온도로 냉각시킨다. 다른 실시양태에서, 가열된 용액을 약 35℃ 이상, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃, 또는 약 30℃ 내지 약 35℃, 또는 약 35℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 고체, 예컨대 다형체 형태 I 고체를 단리하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 단리된 고체를 세척하고; 세척된 단리된 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 유기 용매, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 용매 군, 예컨대 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세테이트 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 에테르 (예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸 테트라히드로푸란 등), 케톤 (예를 들어, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 다른 극성 비양성자성 (예를 들어, 디메틸술폭시드 등) 및 비극성 (예를 들어, 헥산, 헵탄 등), 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

그러나, 다형체 형태 I을 제조하기 위한 방법의 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 방법은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 가열한 다음 용매와 합하여 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 I을 수득하는 것을 포함한다.

또한, a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염 및 용매를 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성하고; b) 산성 혼합물 또는 용액을 중화시키고 (여기서, 중화된 혼합물 또는 용액은 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 포함함); c) 중화된 혼합물 또는 용액을 가열하고; d) 물을 가열된 혼합물에 첨가하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시키는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 I을 제조하는 방법이 제공된다. 임의로, 다형체 형태 I의 하나 이상의 시드 결정을 중화된 혼합물 또는 용액에 첨가한 후에 가열할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 다형체 형태 I을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 물, 에탄올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산성 혼합물 또는 용액을 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시킨다. 다른 실시양태에서, 중화된 혼합물 또는 용액을 40℃ 내지 60℃, 또는 약 50℃의 온도로 가열한다.

그러나, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염으로부터 다형체 형태 I을 제조하기 위한 방법의 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 방법은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 용매와 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성하고, 산성 혼합물 또는 용액을 가열하고, 가열된 산성 혼합물 또는 용액을 중화시키고, 물을 가열된 혼합물 또는 용액에 첨가하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 용매와 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성하고, 산성 혼합물 또는 용액을 중화시키고, 물을 중화된 혼합물 또는 용액에 첨가하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시키는 것을 포함한다.

또한, 암을 갖는 환자에게 본원에 기재된 다형체 형태 I 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여함으로써, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이고, 여기서 백혈병은 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포괄한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.

도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

또한, 약 18.6도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 일부 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 약 24.3도 2θ 및 약 14.0도 2θ에서 특징적인 피크를 추가로 포함한다.

상대 강도가 다수의 인자, 예컨대 탑재하는 샘플 제제, 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 기기 및 분석 절차 및 설정에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 본원에 열거된 피크 할당 (본원에 기재된 다형체 형태 II에 대한 것 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 편차를 포괄하는 것으로 한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 제공하고; b) 다형체 형태 I을 분쇄하고; c) 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의해 수득된다. 한 변형에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 분쇄하고; 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 용매 중에 교반된 분쇄된 다형체 형태 I을 추가로 가열하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 입자 크기로 분쇄된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 다형체 형태 II를 추가로 단리하는 것에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 교반된 혼합물은 약 30℃ 미만의 온도에서 가열된다. 한 실시양태에서, 교반된 혼합물은 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 가열된다. 또 다른 실시양태에서, 분쇄된 다형체 형태 I은 용매 중에 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다. 일부 실시양태에서, 분쇄는, 예를 들어 막자 사발, 고전단 습식 밀, 고전단 건식 혼합기, 제트 밀, 볼 밀, 또는 상기 방법 또는 기술의 조합을 사용하는 것을 비롯한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 또는 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 분쇄는 볼 밀을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다.

그러나, 다형체 형태 II를 다형체 형태 I로부터 수득하기 위한 상기 기재된 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 용매와 합한 후에 분쇄하여 다형체 형태 II를 수득할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 제공하고; b) 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 약 5000 psi의 압력에서 압축하여 다형체 형태 I 중 적어도 일부를 본원에 기재된 다형체 형태 II로 전환시키는 것에 의해 수득된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 약 5000 psi의 압력에서 압축하여 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 중 적어도 일부를 본원에 기재된 다형체 형태 II로 전환시키는 것에 의해 수득된다.

일부 실시양태에서, 압축은 타정 프레스 또는 회전 프레스를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 500 psi 내지 2000 psi, 1000 psi 내지 4500 psi, 또는 3000 psi 내지 4500 psi의 압력에서 압축된다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 II와 생물학적으로 동등한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II가 단리된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 실질적으로 순수한 다형체이다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 II를 포함하며, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물이 제공된다.

다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 95% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 본원에 기재된 다형체 형태 II이다.

다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 II 이외의 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 II 이외의 다형체이다.

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 II 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또한, 다형체 형태 II 및 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 다형체 형태 II의 조성물 및 포장을 포함하는 키트가 제공된다.

a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 제공하고; b) 다형체 형태 I을 분쇄하고; c) 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 분쇄하고; 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 입자 크기로 분쇄된다. 일부 실시양태에서, 방법은 용매 중에 교반된 분쇄된 다형체 형태 I을 가열하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 다형체 형태 II를 단리하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 교반된 혼합물은 약 30℃ 미만의 온도에서 가열된다. 한 실시양태에서, 교반된 혼합물은 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 가열된다. 다른 실시양태에서, 분쇄된 다형체 형태 I은 용매 중에 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반된다. 일부 실시양태에서, 분쇄는, 예를 들어 막자 사발, 고전단 습식 밀, 고전단 건식 혼합기, 제트 밀, 볼 밀, 또는 상기 방법 또는 기술의 조합을 사용하는 것을 비롯한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 또는 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 분쇄는 볼 밀을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다.

그러나, 다형체 형태 II를 다형체 형태 I로부터 수득하기 위한 방법의 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나 또는 단계 순서가 변경될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 용매와 합한 후에 분쇄하여 다형체 형태 II를 수득할 수 있다.

또한, a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 제공하고; b) 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 5000 psi의 압력에서 압축하여 본원에 기재된 다형체 형태 II를 형성하는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 5000 psi의 압력에서 압축하여 본원에 기재된 다형체 형태 II을 형성하는 것에 의한, 본원에 기재된 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 압축은 타정 프레스 또는 회전 프레스를 시용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 500 psi 내지 2000 psi, 1000 psi 내지 4500 psi, 또는 3000 psi 내지 4500 psi의 압력에서 압축된다.

또한, 암을 갖는 환자에게 본원에 기재된 다형체 형태 II를 포함하는 조성물 및 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것에 의한, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이고, 여기서 백혈병은 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포괄한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.

또한, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 17.7도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 다형체 형태 II는 약 18.6도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

조성물의 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 20.9도 2θ 및 약 23.9도 2θ에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 조성물의 한 실시양태에서, 다형체 형태 I에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 17.7도 2θ, 약 20.9도 2θ, 약 23.9도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는다.

조성물의 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 24.3도 2θ 및 약 14.0도 2θ에서 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 조성물의 한 실시양태에서, 다형체 형태 I에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 14.0도 2θ, 약 18.6도 2θ 및 약 24.3도 2θ에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는다. 조성물의 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I은 다형체 형태 II에 비해 과잉으로 존재한다. 조성물의 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 99 대 1 내지 55 대 45의 비, 또는 99 대 1, 90 대 10, 85 대 15, 80 대 20, 75 대 25, 70 대 30, 65 대 35, 60 대 40, 또는 55 대 45의 비로 존재한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 90:1 내지 99:1이다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하며, 여기서 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는다.

또한, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물의 조성물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 예를 들어, 제약 조성물은 정제 형태일 수 있다.

상기 실시양태 중 일부에서, 다형체 (예를 들어, 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 둘 다)는 흡습성이 아니다. 상기 실시양태의 일부에서, 다형체 (예를 들어 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 둘 다)는 무수 또는 비-결정질이다.

도 10a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 III인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

도 11에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 IV인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

도 12에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 V인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

도 13에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 VI인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

도 14a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 VII인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다.

결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은, 하기 치수의 단위 셀을 갖는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I이 제공된다: a = 12.6971(7)Å; b = 11.3577(8) Å; c = 15.2065 (10) Å; α = 90.00°; β = 104.112°; 및 γ = 90.00°.

결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은, 하기 치수의 단위 셀을 갖는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II가 제공된다: a = 9.1183(3) Å; b = 11.3299(3) Å; c = 20.7936(5) Å; α = 90.00°; β = 98.498°; 및 γ = 90.00°.

결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은, 하기 치수의 단위 셀을 갖는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 III이 제공된다: a = 8.6133(4) Å; b = 11.0763(5) Å; c = 14.3996(7) Å; α = 99.457°; β = 93.897°; 및 γ = 107.275°.

결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은, 하기 치수의 단위 셀을 갖는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 IV가 제공된다: a = 7.9394(5) Å; b = 16.9606(11) Å; c = 17.4405(13) Å; α = 90.00°; β = 90.00°; 및 γ = 90.00°.

결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은, 하기 치수의 단위 셀을 갖는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 V가 제공된다: a = 9.2354(3) Å; b = 9.7692(4)Å; c = 35.4252(12) Å; α = 90.00°; β = 90.00°; 및 γ = 90.00°.

도 1a는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I의 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제시한다. 도 1b는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 온도기록 분석 (TGA) 그래프를 제시한다.
도 2a는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II의 XRPD 패턴을 제시한다. 도 2b는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II의 DSC 및 TGA 그래프를 제시한다.
도 3은 18시간 및 40시간 후 형태 I 및 형태 II의 XRPD 패턴을 제시하며, 여기서 형태 I 고체는 아세톤 중에 28℃에서 볼 밀링되고 교반되었다.
도 4는 1-8일의 기간에 걸쳐 아세톤 중에 형태 I을 습식 분쇄 후의 다형체 형태의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 5a는 압축 전 (상단) 및 압축 후 (하단) 형태 I 고체의 XRPD 패턴을 제시한다. 도 5b는 다양한 압력 및 지속기간으로 압축된 형태 I 고체의 XRPD 패턴을 제시하며, 여기서 상부에서부터 하부까지의 패턴은 나타낸 바와 같은 압력 및 지속기간에 대한 것이다. 도 5c는 60분 동안 3000 psi에서 압축된 형태 I의 XRPD를 제시한다.
도 6은 상이한 온도에서 형태 I 대 형태 II의 XRPD 패턴을 제시하며, 여기서 상부에서부터 하부까지의 패턴은 나타낸 바와 같은 온도에 대한 것이다.
도 7은 볼 밀링된 형태 I에서 형태 II로의 전환 동안 코드 길이 (입자 크기와 관련됨) 분포의 추세를 제시하는 그래프이다.
도 8은 볼 밀링된 형태 I에서 형태 II로의 전환 동안 1g 및 10 g 규모에서 형태 II 및 형태 I 피크비 (17.8 및 18.6도에서의 피크)를 제시하는 그래프이다.
도 9a 및 9b는 상대 습도 범위에 걸친 형태 I 및 II 각각에서의 수분 함량을 제시한다.
도 10a 및 10b는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 III의 XRPD 패턴 및 TGA 그래프 각각을 제시한다.
도 11은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 IV의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 12는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 V의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 13은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 VI의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 14a 및 14b는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 VII의 XRPD 패턴 및 TGA 그래프 각각을 제시한다.

하기 기재내용은 당업자가 다양한 실시양태를 제작 및 사용할 수 있도록 제시된다. 특정한 장치, 기술 및 적용의 기재내용은 단지 예로서 제공된다. 본원에 기재된 실시예에 대한 다양한 변형이 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 본원에 정의된 일반적인 원리는 다양한 실시양태의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 다른 실시예 및 적용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시양태는 본원에 기재되고 제시된 실시예로 제한되도록 하지 않고, 특허청구범위와 일치하는 범위에 부합되는 것이다.

단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 포함할 것이다.

용어 "약"의 사용은 값 또는 파라미터를 그 자체로 포함하고 기재한다. 예를 들어, "약 x"는 "x"를 그 자체로 포함하고 기재한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은, 측정치와 함께 사용되거나 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변형하기 위해 사용되는 경우에, +/- 5%의 편차를 지칭한다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 및 그의 조성물

일부 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 치료 용도 및 상업화는 생체이용가능하고 안정한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 결정질 형태의 개발을 포함한다. 적합한 경구 단위 투여 형태 (예컨대 정제 및 캡슐)를 비롯한 개발 투여 형태는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 투여 형태의 상업화에 중요하다. 당업자가 인지할 것과 같이, 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화되는 경우에, 제약 약물 물질의 결정 구조에서의 변화는 제약 약물 제품의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급 용이성, 공지된 농도의 용량을 일관되게 제조하기 위한 능력) 및 안정성 (예를 들어, 열 안정성, 보관 수명 등)에 영향을 미칠 수 있다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 위한 제제화 방법 및 상업적 규모의 제조 방법의 개발 동안, 2종의 별개의 결정질 형태, 즉 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II가 관찰되었다. 특히, 예측할 수 없게는 형태 I이 압축시, 예컨대 타정 공정에서 형태 II로 부분적으로 전환되는 것으로 관찰된다.

특정한 공정은 다형체 형태 I 및 형태 II를 일관되게 제조하기 위해 개발되었고, 이들 다형체 형태의 특성화를 허용하였다. 본원에 기재된 다형체의 제조 방법 및 이들 다형체의 특성화는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.

따라서, 한 측면에서, 본원은 하기 제시된 분자 구조를 갖는 화합물인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 특정한 다형체 형태를 개시하고 있다.

상기 제공된 화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0를 사용하여 명명화되고, 당업자는 화합물 구조가 다른 통상적으로 인지된 명명법 시스템 및 기호를 사용하여 명명화되거나 또는 확인될 수 있음을 이해한다. 예로서, 화합물은 일반 명칭, 계통 또는 비-게통 명칭으로 명명화되거나 또는 확인될 수 있다. 당업자에게 통상적으로 인지된 명명법 시스템 및 기호는 화학 초록 서비스 (Chemical Abstract Service; CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 상기 제공된 화합물 구조는 IUPAC 하에 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]퀴나졸린-4(3H)-온 및 CAS 하에 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논으로서 명명되거나 또는 확인될 수 있다.

한 측면에서, 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I이 제공된다. 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 패턴을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 용어 "에 실질적으로 제시된 바와 같은"은, X선 분말 회절 패턴 또는 시차 주사 열량측정 패턴을 지칭하는 경우에, 본원에 도시된 것과 반드시 동일하지는 않지만, 당업자에 의해 고려되는 경우에 실험 오차 또는 편차 내에 있는 패턴을 의미한다.

다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 254℃에서 시차 주사 열량측정에 의해 결정된 바와 같은 용융 온도 개시를 갖는 것으로 특성화된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 무수 결정질 고체로서 특성화된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 물을 실질적으로 함유하지 않거나, 용매를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 그의 조합이다.

다형체 형태 I의 일부 실시양태에서, 하기 (a)-(f) 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 모두가 적용된다: (a) 다형체 형태 I은 무수임; (b) 다형체 형태 I은 결정질임; (c) 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가짐; (d) 다형체 형태 I은 도 1b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가짐; (e) 약 254℃에서 시차 주사 열량측정에 의해 결정된 바와 같은 용융 온도 개시; 및 (f) 다형체 형태 I은 25℃에서 90% 상대 습도에서 1 wt% 미만의 수분을 흡수함.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 하기 특성 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 모두를 포함한다:

(a) 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가짐;

(b) 도 1b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가짐; 및

(c) 약 254℃에서 시차 주사 열량측정에 의해 결정된 바와 같은 용융 온도 개시.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 2개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 3개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같은 가장 큰 피크 중 적어도 4개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 5개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 6개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

특정 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 14.3, 약 17.2, 약 17.7, 약 20.9, 약 23.9 및 약 24.9도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴를 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 17.7도 2θ인 도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 17.7 및 약 24.9도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 14.3, 17.2, 17.7, 20.9, 23.9 및 24.9도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴를 갖는다. 상대 강도가 다수의 인자, 예컨대 탑재하는 샘플 제제, 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 기기 및 분석 절차 및 설정에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 본원에 열거된 피크 할당은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 편차를 포괄하는 것으로 한다.

또 다른 측면에서 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II가 제공된다. 다른 실시양태에서, 다형체 형태 II는 도 2b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 II는 무수 결정질 고체로서 특성화된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 II는 물을 실질적으로 함유하지 않거나, 용매를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 그의 조합이다.

다형체 형태 II의 일부 실시양태에서, 하기 (a)-(e) 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 모두가 적용된다: (a) 다형체 형태 II는 무수임; (b) 다형체 형태 II는 결정질임; (c) 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가짐; (d) 다형체 형태 II는 도 2b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가짐; 및 (e) 다형체 형태 II는 25℃에서 90% 상대 습도에서 1 wt% 미만의 수분을 흡수함.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 하기 특성 중 적어도 1개 또는 둘 다를 포함한다:

(a) 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가짐; 및

(b) 도 2b에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가짐.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 다형체 형태 I의 용융 온도와 상이할 수 있는 용융 온도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 2개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 3개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴과 같이 가장 큰 피크 중 적어도 4개를 표시하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

특정 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 14.0, 약 18.6 및 약 24.3도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴를 갖는다. 다형체 형태 II의 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 약 18.6도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다. 다형체 형태 II의 또 다른 실시양태에서, 패턴은 약 18.6도 2θ 및 14.0도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다. 다형체 형태 II의 또 다른 실시양태에서, 패턴은 약 18.6도 2θ 및 24.3도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다. 다형체 형태 II의 또 다른 실시양태에서, 패턴은 약 14.0도 2θ 및 24.3도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 II는 14.0, 18.6 및 24.3도 2θ에서 표현된 회절 각도에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 다형체 (예를 들어, 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 둘 다)를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 I을 혼입한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 II를 혼입한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태 I을 혼입하는 조성물이 제공되며, 여기서 조성물 내 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 실질적으로 순수한 다형체 형태 I이다. 다형체 형태 I을 혼입하는 조성물의 특정한 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 I이다.

다형체 형태 I을 혼입하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 II를 실질적으로 함유하지 않는다. 다형체 형태 I을 혼입하는 조성물의 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온은 다형체 형태 II이다.

다형체 형태 I을 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 갖는다.

다형체 형태 I을 포함하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 다형체 형태 I을 포함하는 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물의 특정한 다형체 형태에 대한 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 함유하지 않는"은 다형체 형태가 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 불순물을 함유한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 함유하지 않는"은 불순물을 함유하지 않는 물질을 지칭한다. 불순물을, 예를 들어 화학 반응으로부터의 부산물 또는 남아있는 시약, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 물 및 용매를 포함할 수 있다.

다형체 형태 I을 혼입하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 I 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온은 다형체 형태 I 이외의 다형체이다. 다형체 형태 I을 혼입하는 조성물의 또 다른 실시양태에서, 불순물은 존재하는 다형체 형태 I의 질량에 대해 총 질량의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만을 구성한다. 불순물은, 예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성으로부터의 부산물, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 물 및 용매를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태 II를 혼입하는 조성물이 제공되고, 여기서 조성물 내 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온은 실질적으로 순수한 다형체 형태 II이다. 다형체 형태 II를 혼입하는 조성물의 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 II이다.

다형체 형태 II를 혼입하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 I을 실질적으로 함유하지 않는다. 다형체 형태 II를 혼입하는 조성물의 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 I이다.

다형체 형태 II를 혼입하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 II 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물에 존재하는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이 다형체 형태 II 이외의 다형체이다.

다형체 형태 II를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 II를 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 갖는다.

다형체 형태 II를 포함하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 다형체 형태 II를 포함하는 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 II를 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 II를 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 갖는다.

다형체 형태 II를 혼입하는 조성물의 또 다른 실시양태에서, 불순물은 존재하는 다형체 형태 II의 질량에 대해 총 질량의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만을 구성한다. 불순물은, 예를 들어 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성으로부터의 부산물, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 물 및 용매를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 다형체 형태 중 2종 이상의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 I 및 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 1% 미만의 형태 II로 본질적으로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 조성물은 다형체 형태 II 및 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 1% 미만의 형태 I로 본질적으로 이루어진다.

다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 갖는다.

다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염을 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염을 갖는다.

다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물의 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 I은 다형체 형태 II에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함하는 조성물의 한 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45, 또는 약 60 대 40, 약 70 대 30, 약 75 대 25, 약 80 대 20, 약 85 대 15, 약 90 대 10, 약 95 대 5, 또는 약 99 대 1이다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 90:1 내지 99:1이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 II는 다형체 형태 I에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 조성물에서 다형체 형태 II 대 다형체 형태 I의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45, 또는 약 60 대 40, 약 70 대 30, 약 75 대 25, 약 80 대 20, 약 85 대 15, 약 90 대 10, 약 95 대 5 또는 약 99 대 1이다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 조성물 중에 거의 동일한 양으로 존재한다.

또 다른 실시양태에서, 도 10에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 III인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 11에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 IV인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 12에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 V인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 13에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 VI인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 14에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 VII인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체가 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다형체 형태 III, IV, V, VI 또는 VII을 포함하는 조성물이 제공된다.

다형체의 제조

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 합성하는 한 방법은 미국 특허 번호 7,932,260에 이전에 기재된 바 있다. 이 문헌은 그 전문이 본원에, 특히 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대해 참고로 포함된다. 다형체 (다형체 형태 I 및 형태 II 포함)를 제조하는 방법은 실험실 규모로 제조된 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 제조하는 방법과 비교하여 수량 및 품질 차이를 산출할 수 있다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태가 발견된 바 있다. 특정한 온도의 선택은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 한 다형체 형태를 또 다른 것보다 유리하게 형성하는데 영향을 미칠 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 다형체 형태 I은 조 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매 또는 용매 조합물 (예를 들어, 환류 하에 가열함으로써) 중에 용해시키고, 이어서 용액을 약 30℃ 이상의 온도로 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용액을 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도, 또는 보다 특히 약 30℃ 내지 약 35℃, 또는 약 35℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시키는 것은 다형체 형태 II보다 다형체 형태 I을 생성하는데 유리할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물 또는 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤, 헥산, 헵탄), 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 고체, 예컨대 다형체 형태 I 고체를 단리하고; 단리된 고체를 세척하고; 세척된 단리된 고체를 건조시켜 실질적으로 순수한 다형체 형태 I을 수득하는 것을 추가로 포함한다.

다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염, 예컨대, 예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 히드로클로라이드 염으로부터 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 히드로클로라이드 염은 용매 또는 용매 조합물과 합하여 산성 혼합물 또는 용액을 형성할 수 있다. 용매 또는 용매 조합물은, 예를 들어, 물 및/또는 유기 용매일 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 물, 에탄올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 이어서, 산성 혼합물 또는 용액을 중화시켜 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 형성하고, 가열하여 유리 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 중 적어도 일부를 다형체 형태 I로 전환시킨다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I 결정을 중화된 혼합물 또는 용액에 첨가한 후에 가열한다. 중화된 혼합물 또는 용액은 약 30℃ 이상의 온도, 보다 특히 40℃ 및 60℃, 또는 약 50℃에서 가열될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 다형체 형태 II로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 다형체 형태 I은 분쇄 또는 압축에 의해 다형체 형태 II로 전환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II를 제조하기 위한 방법은, 다형체 형태 I을 마이크로미터 입자 크기 (예를 들어, 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터)로 분쇄하고; 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 약 30℃ 미만의 온도에서 교반하여 다형체 형태 II를 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 분쇄된 다형체 형태 I을 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 교반하여 다형체 형태 II를 형성한다.

다형체 형태 II를 제조하기 위한 상기 기재된 분쇄 방법에서 사용된 특정 용매 또는 용매 조합물은 다형체 형태 II의 형성율을 다형체 형태 I의 형성율보다 유리하게 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아세톤의 사용은 다형체 형태 II의 형성율을 다형체 형태 I보다 증가시킬 수 있다. 다형체 형태 II을 제조하기 위한 방법의 한 변형에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I은 아세톤 중에 약 30℃ 미만, 또는 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 현탁시킨다.

다형체 형태 II를 제조하기 위한 상기 기재된 방법에서의 분쇄는, 예를 들어, 막자 사발, 고전단 습식 밀, 고전단 건식 혼합기, 제트 밀, 볼 밀, 또는 그의 조합을 비롯한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 또는 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분쇄는 볼 밀을 사용하여 수행된다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, 다형체 형태 I의 현탁액을 상기 기재된 용매 또는 용매 조합물 중에 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 교반하는 것은 예상외로 다형체 형태 I보다 다형체 형태 II의 제조를 유리하게 할 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 II는 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 약 5000 psi의 압력에서 압축하여 다형체 형태 I 중 적어도 일부를 다형체 형태 II로 전환시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 I은 1000 psi 내지 약 4500 psi의 압력에서 압축된다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법은 다형체 형태 I을 압축하는데 사용될 있으며, 예를 들어 타정 프레스 또는 회전 프레스를 포함한다. 압축 지속기간이 사용된 프레스 유형에 따라 다양할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 타정 프레스가 사용된 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 30초, 약 1분, 또는 최대 약 5분 동안 압축되어 다형체 형태 II를 생성할 수 있다. 회전 프레스가 사용된 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 1초 미만, 또는 약 1초 내지 약 30초 동안 압축되어 다형체 형태 II를 생성할 수 있다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I의 압축은 예상외로 다형체 형태 I 중 적어도 일부를 다형체 형태 II로 전환시킨다.

용매화물인 본원에 기재된 다른 다형체 형태 (예를 들어, 형태 III, IV, V, VI 및 VII)는 다형체 형태 I을 하나 이상의 용매의 존재 하에 다른 형태로 전환시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 III은 다형체 형태 I을 물 및 이소프로필 알콜 (IPA)과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 다형체 형태 IV는 다형체 형태 I을 디메틸 포름아미드 (DMF)와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 V는 다형체 형태 I을 디메틸포름아미드 (DMF)와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 VI은 다형체 형태 I을 디클로로메탄 (DCM)과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 V는 다형체 형태 I을 디메틸술폭시드 (DMSO)와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 VII은 다형체 형태 I을 물 및 에탄올과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 다형체 형태 I를 다형체 형태 III, IV, V, VI 및 VII 중 하나로 전환시키기 위한 상기 실시양태 중 일부에서, 다형체 형태 I은 실온에서 하나 이상의 용매와 혼합될 수 있다.

제약 조성물

본원에 기재된 다형체 형태는 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 상기 화합물을 제약 조성물 또는 제제 형태로 투여하는 것이 전형적이고 바람직하다. 따라서, 본원에 기재된 다형체 형태 (예를 들어, 형태 I 및/또는 형태 II) 및 생체적합성 제약 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 조성물은 본원에 기재된 다형체 형태를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 유일한 활성제로서 또는 기타 작용제, 예컨대 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드, 올리고- 또는 폴리펩티드, 약물 또는 호르몬과 조합하여 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 및 다른 성분은 제제의 다른 성분과 혼화성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않는 한, 제약상 허용되는 것으로 간주될 수 있다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

제약 조성물의 한 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 I은 다형체 형태 II에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제약 조성물에서 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45일 수 있거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 90:1 내지 99:1이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물에서 다형체 형태 II는 다형체 형태 I에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제약 조성물에서 다형체 형태 II 대 다형체 형태 I의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45일 수 있거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 제약 조성물에서 거의 동일한 양으로 존재한다.

제약 조성물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co, Easton, Pa., 1990]에서 발견될 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 통상의 방법, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 용융-방사, 분무-건조 또는 동결건조 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 최적의 제약 제제는 투여 경로 및 바람직한 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 제제는 투여된 작용제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 클리어런스 속도에 영향을 미칠 수 있다. 치료하려는 상태에 따라, 이들 제약 조성물은 제제화되고 전신으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.

제약 조성물은 적합한 제약상 허용되는 담체를 함유하도록 제제화될 수 있고, 본원에 기재된 다형체 형태를 제약적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 투여 방식은 일반적으로 담체의 성질을 결정한다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물 및 다른 생리학상 상용성인 용액으로부터 선택될 수 있다. 비경구 투여에 바람직한 담체는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 또는 생리학상 완충 염수이다. 조직 또는 세포 투여의 경우에, 침투하려는 특정한 장벽에 대해 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 제제의 경우에, 제제는 안정화 물질, 예컨대 폴리올 (예를 들어, 수크로스) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.

대안적으로, 비경구 사용을 위한 제제는 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된 본원에 기재된 다형체 형태의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 및 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액이 제조되도록 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 활성제의 pH-감수성 가용화 및/또는 지속 방출을 제공하는 수성 중합체, 예를 들어 메타크릴산 중합체, 예컨대 롬 아메리카 인크.(Rohm America Inc.) (뉴저지주 피스카타웨이)로부터 입수가능한 유드라짓(EUDRAGIT)™ 시리즈가 코팅 또는 매트릭스 구조로서 또한 사용될 수 있다. 에멀젼, 예를 들어 수중유 및 유중수 분산액이 또한 사용될 수 있으며, 이는 유화제 또는 분산제 (표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 임의로 안정화된다. 현탁액은 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 검, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

본원에 기재된 다형체 형태를 함유하는 리포솜이 또한 비경구 투여에 사용될 수 있다. 일반적으로 리포솜은 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜 형태의 조성물은 다른 성분, 예컨대 안정화제, 보존제, 부형제 등을 또한 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)을 포함한다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)]을 참조한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다형체 또는 그의 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있는 제약상 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여용으로 제제화된 제제는 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 당의정, 로젠지, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁액 또는 분말 형태일 수 있다. 예시를 위해, 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득하는 것에 의해 수득될 수 있다. 경구 제제는 비경구 사용에 대해 기재한 것과 유형에서 유사한 액체 담체, 예를 들어 완충 수용액, 현탁액 등을 사용할 수 있다.

바람직한 경구 제제는 정제, 당의정 및 젤라틴 캡슐을 포함한다. 이들 제제는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있으며, 이는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

a) 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 당, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨;

b) 결합제, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 규산알루미늄마그네슘, 옥수수, 밀, 벼, 감자 등으로부터의 전분;

c) 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예컨대 아라비아 검 및 트라가칸트 검, 및 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐;

d) 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 발포성 조성물;

e) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜;

f) 향미제 및 감미제;

g) 예를 들어, 생성물을 확인하기 위한 또는 활성 화합물의 양 (투여량)를 특성화하기 위한 착색제 또는 안료; 및

h) 다른 성분, 예컨대 보존제, 안정화제, 팽윤제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및 완충제.

예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 다형체 형태 (예를 들어, 형태 I 및/또는 형태 II), 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 정제가 제공된다. 한 실시양태에서, 정제는 실질적으로 순수한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 정제는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 실질적으로 순수한 다형체 형태 II, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.

정제의 한 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 I은 다형체 형태 II에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 정제에서 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45이거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 90:1 내지 99:1이다. 또 다른 실시양태에서, 정제에서 다형체 형태 II는 다형체 형태 I에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 정제에서 다형체 형태 II 대 다형체 형태 I의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45이거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II는 정제에서 거의 동일한 양으로 존재한다.

임의의 상기 정제에서, 한 변형에서, 정제는 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 임의의 상기 정제에서, 한 변형에서, 단위 투여 형태는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염 (예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염)을 실질적으로 함유하지 않는다.

또한, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II를 제조하기에 적합한 조건 하에 압축하는 것을 포함하는, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 포함하는 정제를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 적합한 조건은, 예를 들어, 타정 공정 동안 약 500 psi 내지 약 5000 psi, 또는 1000 psi 내지 약 4500 psi의 힘을 적용하는 것을 포함할 수 있다.

젤라틴 캡슐은 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 코팅, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제, 결합제, 윤활제 및/또는 안정화제 등과 혼합된 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 유체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 안정화제와 함께 또는 없이 용해 또는 현탁될 수 있다.

당의정 코어는 적합한 코팅, 예컨대 농축 당 용액으로 제공될 수 있으며, 이는 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 또한 함유할 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여형으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 본원에 기재된 다형체는 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 다형체의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

본원에 기재된 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 다르게 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항하는데 도움을 주고, 내부 성분이 십이지장으로 무손상 통과하게 허용하거나 또는 방출이 지연되게 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 다형체 산, 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 다형체 산의 혼합물이 포함된다.

예를 들어, 본원에 기재된 다형체 형태 (예를 들어, 형태 I 및/또는 형태 II) 중 하나 이상을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 한 실시양태에서, 단위 투여형은 실질적으로 순수한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여형은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 실질적으로 순수한 다형체 형태 II를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여형은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 포함한다.

단위 투여형의 한 실시양태에서, 조성물에서 다형체 형태 I은 다형체 형태 II에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 단위 투여형에서 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45이거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비는 90:1 내지 99:1이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여형에서 다형체 형태 II는 다형체 형태 I에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 단위 투여형에서 다형체 형태 II 대 다형체 형태 I의 중량비는 99 대 1 내지 55 대 45이거나, 또는 60 대 40, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 단위 투여형에서 거의 동일한 양으로 존재한다.

임의의 상기 단위 투여 형태에서, 한 변형에서, 단위 투여 형태는 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 임의의 상기 단위 투여 형태에서, 한 변형에서, 단위 투여 형태는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염 (예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염)을 실질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 포함하는 정제이고, 여기서 다형체 형태 II는 타정 공정 동안 다형체 형태 I에 힘을 적용하여 제조된다.

또한, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II를 제조하기에 적합한 조건 하에 압축시키는 것을 포함하는, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 포함하는 단위 투여형을 제조하는 방법이 제공된다. 적합한 조건은, 예를 들어, 타정 공정 동안 약 500 psi 내지 약 5000 psi, 또는 1000 psi 내지 약 4500 psi의 힘을 적용하는 것을 포함할 수 있다.

투여 방식 및 투여량

본원에 기재된 다형체 형태를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 비경구 및 경장 기술을 비롯한 임의의 통상의 방법에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 양식은 조성물이 위장관을 통과하는 경로 이외의 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 수질내, 근육내, 관절내, 척수강내 및 심실내 주사에 의해 투여되는 양식을 포함한다. 경장 투여 양식은, 예를 들어 경구, 협측, 설하 및 직장 투여를 포함한다. 경상피 투여 양식은, 예를 들어 경점막 투여 및 경피 투여를 포함한다. 경점막 투여는, 예를 들어 경장 투여, 뿐만 아니라 비강, 흡입 및 심폐 투여; 질 투여; 및 협측 및 설하 투여를 포함한다. 경피 투여는 패치 및 이온영동 장치, 뿐만 아니라 예를 들어 페이스트, 살브 또는 연고의 국소 적용을 비롯한 수동 또는 능동 경피 또는 경피 양식을 포함한다. 비경구 투여는 또한 고압 기술, 예를 들어 파우더젝트(POWDERJECT)™을 사용하여 달성될 수 있다.

더욱이, 본원에 기재된 다형체 형태를 갖는 화합물의 치료 지수는 암 세포를 식별하는 마커를 발현하는 이와 같은 암 세포에 대한 표적화 전달을 위해 화합물을 변형 또는 유도체화시킴으로써 증진될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암 세포에 대해 선택적이거나 특이적인 마커를 인식하는 항체에 연결되어, 화합물이 세포의 부근에 도입되어, 이전에 기재된 바와 같이 이의 효과를 국부적으로 발휘하도록 할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); 및 Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)]을 참조한다. 화합물의 종양-지정 전달은, 특히 방사선 치료 또는 화학요법으로부터 생성될 수 있는 잠재적인 비특이적 독성을 최소화함으로써 치료 이익을 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태를 갖는 화합물 및 방사성동위원소 또는 화학요법제는 동일한 항종양 항체에 접합될 수 있다.

본원에 기재된 다형체 형태 및 본원에 기재된 다형체 형태를 갖는 화합물의 제제에 대한 약동학적 및 약역학적 정보는 전임상 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있고, 후자는 임상 시험의 과정 동안 인간에서 확인될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법에 사용된 본원에 기재된 다형체 형태를 갖는 화합물에 대해, 치료 유효 용량은 먼저 생화학적 및/또는 세포-기반 분석법으로부터 제제화될 수 있다. 이어서, 투여량은 PI3Kδ 발현 또는 활성을 조정하는 바람직한 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 다양한 질환 및 상태를 위한 적절한 투여량 수준 및 치료 지속기간에 관하여 추가 정보들이 드러날 것이다.

이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD₅₀ (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50%에서의 치료 유효 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 "치료 지수"이고, 이는 전형적으로 LD₅₀/ED₅₀ 비로 표현된다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 추가의 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간 용도를 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.

투여 시점 및 순서를 조절하는 임의의 효과적인 투여 요법이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 다형체 형태를 갖는 화합물 및 그의 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 그러한 것들을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, "치료 유효량"은 PI3Kδ 발현 또는 활성을 조정하여 이에 따라 적응증을 앓는 개체를 치료하거나 또는 적응증의 기존 증상을 완화하기에 충분한 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.

인간 대상체를 위한 예시적인 투여량 수준은 킬로그램 체중당 활성제 약 0.001 mg (mg/kg) 내지 약 1000 mg/kg 정도이다. 전형적으로, 활성제의 투여 단위는, 예를 들어 적응증, 투여 경로 및 상태의 중증도에 따라 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg을 포함한다. 투여 경로에 따라, 적합한 용량은 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투여 요법은 약물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 예를 들어 화합물의 비활성, 질환 상태의 동일성 및 중증도, 환자의 반응성, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여, 우수한 의료 시행의 관점에서 담당의에 의해 결정된다. 고려할 수 있는 추가의 인자는 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 감수성 및 요법에 대한 허용성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제제를 수반하는 치료에 적절한 투여량의 추가의 정밀화는, 특히 개시된 투여량 정보 및 검정, 뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터에 비추어, 과도한 실험 없이, 숙련된 진료의에 의해 일상적으로 수행된다. 적절한 투여량은 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 기타 샘플 내의 작용제의 농도를 결정하기 위한 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다.

투약 빈도는 작용제의 약동학적 파라미터 및 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 모이어티를 제공하거나 또는 목적 효과를 유지하도록 조정된다. 따라서, 제약 조성물은, 작용제의 목적하는 최소 수준을 유지하는데 필요한 바에 따라 단일 용량, 다중 이산 용량, 연속 주입, 지속 방출 데포, 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다. 단기-작용 제약 조성물 (즉, 짧은 반감기)은 1일 1회 또는 1일 1회 초과 (예를 들어, 1일 2, 3 또는 4회)로 투여될 수 있다. 장기 작용 제약 조성물은 매 3 내지 4일마다, 매주 또는 2주 1회 투여될 수 있다.

다형체의 생물학적 동등성

또한, 본원에 기재된 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II와 생물학적으로 동등한 다형체가 제공된다.

특정 실시양태에서, 2종의 다형체 사이의 생물학적 동등성은 실질적으로 유사한 생체이용률, 실질적으로 유사한 효능, 실질적으로 유사한 안전성 프로파일, 또는 그의 조합을 갖는 다형체를 지칭한다.

또 다른 실시양태에서, 생물학적 동등성은 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일 또는 치료 효과를 나타내는 다형체를 지칭한다. 생물학적 동등성은 몇몇 생체내 및 시험관내 방법을 통해 입증될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 약동학적, 약역학적, 임상 및 시험관내 연구를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 동등성은 부하 용량, 정상-상태 용량, 약물의 초기 또는 정상-상태 농도, 생물학적 반감기, 배설률, 곡선하 면적 (AUC), 클리어런스, 피크 혈액 또는 혈장 농도 (C_max), 피크 농도에 대한 시간 (T_max), 생체이용률 및 효력을 비롯한, 당업계에 공지된 임의의 적합한 약동학적 측정 또는 약동학적 측정의 조합을 사용하여 입증될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 동등성은 유사한 투여량으로 달성된다. 대안적 실시양태에서, 생물학적 동등성은 상이한 투여량으로 달성된다.

다형체 및 그의 조성물의 치료 용도

또한, 치료적으로 또는 예방적으로 PI3Kδ 활성을 선택적으로 또는 특이적으로 억제하는 본원에 기재된 다형체 또는 그의 조성물의 용도가 제공된다. 방법은 다형체 또는 그의 조성물을 그를 필요로 하는 개체에게 PI3Kδ 활성을 억제하는데 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 방법은 증상 또는 병리상태가 PI3Kδ 발현 또는 활성에 의해 매개되는 상태를 앓는 인간 또는 동물을 치료하는데 또는 이러한 상태에 적용하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, "치료하는"은, 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나, 이에 걸린 것으로 아직 진단되지는 않은 동물에서의 장애 발생의 예방; 장애의 억제, 즉 그의 발생의 저지; 장애의 경감, 즉 그의 퇴행의 유발; 또는 장애의 완화, 즉 장애와 연관된 증상의 중증도의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "장애"는 의학적 장애, 질환, 상태, 증후군 등을 비제한적으로 포괄하는 것으로 한다.

본원에 개시된 방법은 동물 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 영장류, 보다 더 바람직하게는 인간을 치료하는 다양한 양식을 포괄한다. 치료될 수 있는 포유동물 동물 중에는 예를 들어 인간; 개 및 고양이를 비롯한 반려 동물 (애완 동물); 소, 말, 양, 돼지 및 염소를 비롯한 가축; 래트, 마우스, 토끼, 기니아피그 및 비인간 영장류를 비롯한 실험 동물; 및 동물원 표본이 있다. 치료될 수 있는 비-포유동물 동물 중에서, 예를 들어 조류, 어류, 파충류 및 양서류를 포함한다.

한 측면에서, 본원에 기재된 다형체 및 조성물은 조혈 기원의 암 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프성 기원을 가지고 있고, 구체적 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구세포와 관련되거나 이들로부터 유래된다. 본원에 개시된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로, 림프종 (예를 들어, 림프성 및 세망내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (골수) 백혈병)을 포함한다. 조혈 기원의, 또는 다르게는 p110δ를 발현하는 다른 암 세포는 또한 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물은 암을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 구체적 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다.

또 다른 측면에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 PI3K-매개 장애를 갖는 개체에게 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물을 개체에게 투여함으로써, 상기 기체에서 PI3K를 조정하는 방법이 제공된다. 한 변형에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물은 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 변형에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물은 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 변형에서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 또는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 염 (예를 들어, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 HCl 염)을 실질적으로 함유하지 않는 무정형 또는 비-결정질 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 실질적으로 함유하지 않는다.

임의의 상기 방법에서, 다형체 형태는 개체에게, 예를 들어 정제 형태의 단위 투여형으로서 투여될 수 있다. 다형체 형태 II가 정제의 형태로 투여되는 변화에서, 다형체 형태 II는 타정 공정에서 다형체 형태 I의 압축에 따라 제조된다. 예를 들어, 약 500 psi 내지 약 5000 psi, 약 500 psi 내지 약 5000 psi, 또는 1000 psi 내지 약 4500 psi의 힘이 타정 공정 동안 적용될 수 있다.

제조품 및 키트

본원에 개시되고 제약상 허용되는 담체 중에 제제화된 다형체를 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다. 따라서, 제조품, 예컨대 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 하나 이상의 다형체 형태의 투여 형태, 및 화합물의 사용 지침서를 함유하는 표지를 포함하는 용기가 또한 예상된다.

일부 실시양태에서, 제조품은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I의 투여 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 용기이다. 다른 실시양태에서, 제조품은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II의 투여 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 용기이다. 또 다른 실시양태에서, 제조품은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 혼합물의 투여 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 용기이다. 본원에 기재된 제조품의 한 실시양태에서, 투여 형태는 정제이다.

키트가 또한 예상된다. 예를 들어, 키트는 제약 조성물의 투여 형태 및 의학적 상태의 치료에서의 제약 조성물의 사용 지침서를 함유하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 키트 내의 사용 지침서는, 예를 들어 혈액 악성종양을 비롯한 PI3K-매개 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트 내의 사용 지침서는 백혈병을 치료하기 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 키트 내의 사용 지침서는 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 표지 상에 지시된 상태는, 예를 들어 암의 치료를 포함할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본원에 개시된 실시양태를 이해하는데 있어 추가로 도움을 주기 위해 제공되고, 실시예가 관련된 업계의 당업자들에게 널리 공지된 통상적인 방법의 이해를 전제로 한다. 하기에 기재된 특정한 물질 및 조건은 본원에 개시된 실시양태의 특정한 측면을 예시하는 것으로 하고, 그의 합리적인 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태는 하기 기재된 절차를 사용하여 X선 분말 회절 패턴 (XPPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 온도기록 분석 (TGA)을 비롯한 다양한 분석 기술에 의해 특성화하였다.

X선 분말 회절: XRPD 패턴을 스피닝, 데이터 획득 범위를 갖는 반사 스테이지가 배치된 패널리티컬 엑스퍼트 MPD 프로(PANalytical X'Pert MPD Pro) 분말 X선 회절계를 사용하여 수집하였다: 2-40도 2θ, 구리 (Cu) 애노드; Kα1/Kα2 방사선; 튜브 전류 40 mA; 튜브 장력 45 kV; 자동 발산 및 산란방지 슬릿. 샘플을 규소 홀더 상에 고체 물질을 박층으로서 분포시킴으로써 분석을 위해 제조하였다. 각각의 홀더를 반사/투과 스테이지에 탑재하고, 데이타 획득 동안 회전시켰다.

시차 주사 열량측정: DSC를 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 DSC 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 팬을 덮개로 덮고, 이어서 권축하거나 또는 기밀식으로 밀봉하였다. 동일한 세포를 25℃에서 평형화하고, 최종 온도 300℃까지 10℃/분의 속도로 질소 퍼징 하에 가열하였다. 인듐을 보정 표준으로서 사용하였다.

열중량 분석: TGA를 TA 기기 Q5000 TGA 기기를 사용하여 수행하였다. 각 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 넣고, TG 가열로에 삽입하였다. 가열로를 먼저 25℃에서 평형화하고, 이어서 최종 온도 300℃까지 10℃/분의 속도로 질소 하에 가열하였다. TGA 가열로를 자기 퀴리(Curie) 포인트 방법을 사용하여 보정하였다.

실시예 1

형태 I의 제조

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 20.6 g을 메탄올 164 mL 및 물 36 mL의 혼합물 중에 현탁시켰다. 교반 하에, 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류 (약 66℃)로 교반하였다. 완전 용해시 물을 천천히 첨가하였다. 용액 온도가 약 75℃에 도달하게 하였다. 물 약 100 mL를 첨가하는 경우에, 고체를 형성하고, 이어서 용액을 약 30-35℃로 천천히 냉각시켰다. 형태 I을 약 35℃에서 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켰다. 건조된 고체를 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 도 1a 및 1b는 다형체 형태 I의 XRPD 및 DSC 패턴을 도시한다.

실시예 2

분쇄에 의한 형태 I로부터의 형태 II의 제조

형태 I을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 형태 I 고체를 10분 동안 30 Hz에서 배치로 볼 밀링하였다. 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. 하기 표 1은 다형체 형태 I의 전환으로부터 관찰된 다형체 형태 II의 양을 요약하였다.

<표 1>

표 1에서의 결과는 형태 I이 볼 밀링 기술을 사용하여 형태 II로 성공적으로 전환되었음을 제시하였다.

추가로, 형태 I 10g을 30 Hz에서 10분 동안 볼 밀링하고, 아세톤 300 mL 중에 28℃에서 교반하였다. 도 3에서 보여지는 바와 같이, 형태 I의 형태 II로의 약 50% 전환은 18시간 후에 관찰되었고, 약 90% 전환은 40시간 후에 관찰되었다.

실시예 3

형태 I의 형태 II로의 전환에 있어서 건식 및 습식 분쇄의 비교

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I을 다양한 분쇄 방법을 사용하여 사전-가공한 후에, 아세톤 또는 THF 중에 슬러리를 형성하고, 실온, 22℃ 또는 30℃에서 교반하였다. 하기 표 2는 실험 조건 및 결과를 요약하였다. 본 실시예에 사용된 바와 같이, "풍부"는 형태 I보다 실질적으로 더 많은 형태 II를 함유하는 샘플을 기재하는 것이다.

<표 2>

상기 표 2에서의 결과는 일부의 형태 I이 막자 사발로의 건식 분쇄를 사용하여 형태 II로 소규모로 전환되었음을 제시한다. 또한, 형태 I은 수일 후에 제트 밀링을 사용하여 형태 II로 전환되었다. 추가로, 도 4는 8일의 기간에 걸친 다형체 형태의 XRPD 비교를 제시하며, 여기서 형태 I 고체는 습식 분쇄 후에 아세톤 중에 현탁되었다.

실시예 4

압축에 의한 형태 I로부터의 형태 II의 제조

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I을 하기 표 3에서 제시된 바와 같이 유압 타정 프레스 (에네르팍 모델(ENERPAC Model) P142 유압 프레스; #9166 0.275인치 펀치)에서 고압에 적용하였다. 이완 시간은 압축 사이의 시간이다. 압축된 고체의 샘플을 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 도 2a 및 2b는 다형체 형태 II의 XRPD 및 DSC 패턴을 도시한다.

<표 3>

표 3에서의 결과는 형태 I이 압축 동안 100-200 mg 규모에서 형태 II로 부분적으로 전환된다는 것을 나타내었다. 도 5a 및 5b는 다양한 압력에서 압축 전 및 후의 2개 로트의 형태 I 고체에 대한 XRPD 패턴을 제시한다. 도 5c는 60분 동안 3000 psi를 사용하여 압축된 형태 I 고체의 XRPD 패턴을 제시한다. 이 도면을 참조하면, 형태 I의 형태 II로의 50% 초과의 전환이 이 조건 하에 관찰되었다.

실시예 5

아세톤 현탁액 중 형태 전환에 대한 온도의 효과

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I을 아세톤 중에 50 mg/mL의 농도로 현탁시키고, 5-6일의 기간에 걸쳐 자기 교반하였다. 다양한 온도에서 4개 실험을 수행하였다.

표 4는 4개 실험 각각에 대해 관찰된 다형체 형태의 반응 조건 및 양을 요약한다. 이 실시예에 사용된 바와 같이, "풍부한 II"는 형태 I보다 형태 II를 실질적으로 더 많이 함유한 샘플을 기재하였다.

<표 4>

상기 표 4에서의 결과로부터, 예상외로 27℃ 및 30℃에서 형태 I로부터 형태 II로의 전환율이 33℃ 및 37℃에서의 전환율보다 더 높았던 것으로 관찰되었다.

실시예 6

고체의 형태 전환에 대한 온도의 효과

DSC는 각 다형체에 대한 근접 융점, 및 형태 I을 제조하기 위해 약 115℃에서 형태 II에서의 고체-고체 전이를 나타내었다. 이러한 발견을 확인하기 위해, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I 200-500 g을 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃ 및 120℃ 재킷 온도에서 22시간 동안 데스티니(Destiny)를 사용하여 가열하였다. 샘플을 도 6에 제시된 X선 분말 회절 패턴에 따라 분석하였다. 이 도면을 참조하면, 형태 I로부터 형태 II로의 전환은 약 90℃에서 관찰되었다.

실시예 7

수화물 스크린

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I 약 50 mg을 (A) 이소프로필 알콜 (IPA) 및 물의 1-mL 혼합물, 또는 (B) 에탄올 및 물의 1-mL 혼합물 중에 수일 동안 실온에서 슬러리화하였다. IPA/물 및 에탄올/물 수화물 스크린의 결과를 각각 표 5 및 6에 요약하였다. 본원에 사용된 바와 같이, 액체 상에서의 수분 활성 (aw)은 대기 중 상대 습도에 상응한다. 예를 들어, 0.5 aw는 50% 상대 습도와 등가이다.

<표 5>

<표 6>

표 5에서의 결과는 IPA/물 시스템에서의 수분 활성이 0.7 미만인 경우에, 형태 I이 형태 II로 천천히 전환되는 것으로 관찰되었음을 제시한다. 또한, IPA/물 시스템에서의 수분 활성이 0.7 내지 0.9인 경우에, 새로운 결정질 형태 III이 관찰되었다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 III은 혼합된 용매화물/수화물이었다.

에탄올/물 시스템에서, 수분 활성이 0.2 내지 0.4인 경우에, 형태 I은 형태 II로 천천히 전환되었다 (데이터는 상기 표 6에 제시되지 않음). 추가로, 수분 활성이 0.5 및 0.6인 경우에, 어떠한 전환도 관찰되지 않았다 (데이터는 상기 표 6에 제시되지 않음). 표 6은, 수분 활성이 0.7 및 0.8인 경우에, 새로운 결정질 형태 VII이 관찰되었음을 제시한다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 VII은 혼합된 물/에탄올 용매화물이었다.

실시예 8

결정 구조 분석

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I, III, IV 및 V를 단일 결정 X선 결정학에 의해 분석하였다. 다형체 형태 II를 모세관 XRPD에 의해 분석하였다. 표 7은 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 이들 5종의 다형체에 대한 결정 구조 데이타를 요약한다.

<표 7>

실시예 9

형태 전환의 모니터링

(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I의 형태 II로의 전환을 3가지 기술을 사용하여 모니터링하였다: (1) 라센텍(Lasentec) 초점식 빔 반사 측정 (FBRM) 프로브, (2) 현미경검사 및 (3) XRPD. 형태 I 고체 (1g 및 10g)을 먼저 10분 동안 볼 밀링하고, 이어서 20 부피의 아세톤 중에 28℃에서 슬러리화하였다.

FBRM 프로브: 형태 I의 형태 II로의 전환을 라센텍 FBRM 프로브를 사용하여 모니터링하였다. FBRM은 진행 동안 입자 카운트 및 크기를 모니터링한다. 도 7은 3개의 화살표에 의해 나타내어진 바와 같은 3개의 별개의 영역을 제시한다.

영역 1: 볼 밀링 파괴되고 부분적으로 용해된 후의 고체

영역 2: 형태 I (잠재적으로 또한 형태 II)의 핵형성

영역 3: 형태 I의 형태 II로의 전환

도 7은 볼 밀링된 형태 I의 형태II로의 전환 동안 코드 길이 (입자 크기와 관련됨) 분포의 추세를 제시한다.

현미경검사: 볼 밀링 후에, 고체는 형태 I 및 가능하게는 형태 II 시드를 이외에도 상당한 양의 무정형 물질을 함유하는 것으로 관찰되었다. 아세톤 중에 슬러리화되는 경우에, 무정형 물질은 형태 I (대부분) 및 형태 II로서 용해되고 침전되었다. 마지막 단계에서, 형태 I은 일부 형태 I 결정이 남아있지만 형태 II로 전환된다.

XRPD: 형태 I의 형태 II로의 전환을 또한 XRPD에 의해 모니터링하였다. 아세톤 중 슬러리의 XRPD 분석은 전환이 처음에는 빠르고, 이어서 후속적으로 둔화된다는 것을 제시하였다. 도 8은 시간에 대한 고체 형태의 질적 변화를 제시하고, 이는 전환이 천천히 출발하여 마지막에 완전히 가속화되는 전형적 시스템과 대조적이다.

실시예 10

다형체의 무수 형태 및 고체-고체 전이

다형체 형태 I 및 다형체 형태 II 각각에 대한 도 1b 및 2b에 제시된 TGA 기록은 무수 고체의 특성화를 지지한다. 이들 도면은 약 125℃ 미만에서의 미미한 질량 손실을 제시한다.

실시예 11

형태 I 및 형태 II의 흡습성

도 9a 및 9b는 습도의 범위에 걸쳐 일정한 온도에서 각각 다형체 형태 I 및 다형체 II에 대한 흡착 및 탈착 기록을 제시한다. 상기 그래프 둘 다는 다형체가 25℃에서 90% 상대 습도에서 1 wt% 미만의 수분을 흡수한다는 것을 제시한다. 본 실시예는 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 비-흡습성 성질을 지지한다.

실시예 12

반응 혼합물로부터의 형태 I의 단리

반응 용기를 5-플루오로-3-페닐-2-((1S)-1-((9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온 (35.1 그램), 절대 에탄올 (48 mL), 물 (24 mL) 및 12N 염산 (HCl) (5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 약 21℃에서 교반하고, 추가 12N HCl을 소량씩 첨가하여 용액을 생성하였다. 반응이 진행함에 따라, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 히드로클로라이드 염이 용액으로부터 결정화되었고, 현탁액을 형성하였다. 대략 2시간 후에, 산성 반응 현탁액을 50 mL 에탄올과 합하였다. 현탁액을 느린 첨가를 통해 수성 탄산나트륨 용액 (물 50 mL 중 5.5 그램)으로 pH가 약 7.5에 도달할 때까지 중화시켰다. 사용된 염기의 부피는 약 35-40 mL였다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I 시드 (187 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 약 50℃로 가열하였다. 이어서, 물 (300 mL)을 에탄올 분획이 약 21% (v/v)에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 형태 I 고체를 냉각 없이 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 감압 하에 약 40℃에서 건조시켰다. 건조된 형태 I 고체의 수율은 16.4 그램이었다.

Claims

약 17.7도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 I인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 20.9도 2θ 및 약 23.9도 2θ에서 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 다형체.
도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 I인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고;
b) 혼합물을 가열하여 용액을 형성하고;
c) 가열된 용액을 냉각시켜 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것
에 의해 수득된 다형체.
제4항에 있어서, 혼합물을 50℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 다형체.
제4항 또는 제5항에 있어서, 가열된 용액을 약 30℃ 이상의 온도로 냉각시키는 것인 다형체.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물, 유기 용매, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 다형체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 다형체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 다형체인 다형체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 다형체와 생물학적으로 동등한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 다형체를 포함하며, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
a) (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온을 용매와 합하여 혼합물을 형성하고;
b) 혼합물을 가열하여 용액을 형성하고;
c) 가열된 용액을 냉각시켜 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것
을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 다형체를 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 혼합물을 약 50℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 용액을 약 30℃ 이상의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
다형체를 고체로서 단리하고;
단리된 고체를 세척하고;
세척된 단리된 고체를 건조시키는 것
을 추가로 포함하는 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물, 유기 용매, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
약 18.6도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제17항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 약 24.3도 2θ 및 약 14.0도 2θ에서 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인 다형체.
도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II인 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 다형체 형태 I을 분쇄하고;
b) 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것
에 의해 수득된 다형체.
제20항에 있어서, 교반된 혼합물을 추가로 가열하여 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것에 의해 수득된 다형체.
제20항에 있어서, 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 약 10℃ 내지 25℃의 온도에서 교반하는 것인 다형체.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄를 막자 사발, 고전단 습식 밀, 고전단 건식 혼합기, 제트 밀, 볼 밀, 또는 그의 조합을 사용하여 수행하는 것인 다형체.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 유기 용매를 포함하는 것인 다형체.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 5000 psi의 압력에서 압축하여 다형체 형태 I 중 적어도 일부를 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체로 전환시키는 것에 의해 수득된 다형체.
제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 다형체.
제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 다형체인 다형체.
제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 다형체와 생물학적으로 동등한 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체.
제17항 내지 제28항 중 어느 한 항의 다형체를 포함하며, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 II 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
a) 다형체 형태 I을 분쇄하고;
b) 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 교반하여 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것
을 포함하는, 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 제조하는 방법.
제30항에 있어서, 교반된 혼합물을 가열하여 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제30항에 있어서, 분쇄된 다형체 형태 I을 용매 중에 약 10℃ 내지 25℃의 온도에서 교반하는 것인 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄를 막자 사발, 고전단 습식 밀, 고전단 건식 혼합기, 제트 밀, 볼 밀, 또는 그의 조합을 사용하여 수행하는 것인 방법.
제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I을 약 500 psi 내지 5000 psi의 압력에서 압축하여 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 형성하는 것
을 포함하는, 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항의 다형체를 제조하는 방법.
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 포함하며, 여기서
다형체 형태 I은 약 17.7도 2θ 및 약 24.9도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고;
다형체 형태 II는 약 18.6도 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인
조성물.
제36항에 있어서,
다형체 형태 I에 대한 X선 분말 회절 패턴이 약 14.3도 2θ, 약 17.2도 2θ, 약 20.9도 2θ 및 약 23.9도 2θ에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하고;
다형체 형태 II에 대한 X선 분말 회절 패턴이 약 24.3도 2θ 및 약 14.0도 2θ에서 하나 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 것인
조성물.
제36항 또는 제37항에 있어서, 다형체 형태 I 대 다형체 형태 II의 중량비가 90:1 내지 99:1인 조성물.
(S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 포함하며, 여기서 다형체 형태 I은 도 1a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 다형체 형태 II는 도 2a에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II 이외의 다형체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항의 다형체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항의 다형체 및 포장을 포함하는 키트.
제11항, 제29항 및 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항의 조성물 및 하나 이상 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제42항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
암 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항의 다형체를 포함하는 조성물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
암을 갖는 환자에게 제11항, 제29항 및 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제42항 또는 제43항의 제약 조성물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, 암이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (iNHL) 및 불응성 iNHL로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.