TW201350486A - （ｓ）－２－（１－（９ｈ－嘌呤－６－基胺基）丙基）－５－氟－３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮的多晶型 - Google Patents

（ｓ）－２－（１－（９ｈ－嘌呤－６－基胺基）丙基）－５－氟－３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮的多晶型 Download PDF

Info

Publication number
TW201350486A
TW201350486A TW102107672A TW102107672A TW201350486A TW 201350486 A TW201350486 A TW 201350486A TW 102107672 A TW102107672 A TW 102107672A TW 102107672 A TW102107672 A TW 102107672A TW 201350486 A TW201350486 A TW 201350486A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
polymorph
fluoro
propyl
ylamino
indol
Prior art date
Application number
TW102107672A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest Anthony Carra
Michael Gerber
Bing Shi
Keiko Sujino
Duong Tran
Fang Wang
Original Assignee
Gilead Calistoga Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49117265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201350486(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Calistoga Llc filed Critical Gilead Calistoga Llc
Publication of TW201350486A publication Critical patent/TW201350486A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型、其組成物、其製備方法及其使用方法。

Description

(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型
此申請案主張在2012年3月5日申請之美國臨時專利申請案序號61/606,870之權益，將其揭示內容以其全文特此併入本文以供參考。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型、其組成物、其製備方法及其使用方法。
經由3’-磷酸化磷酸肌醇之細胞信號傳遞已牽涉各種細胞過程，例如惡性轉型、生長因子信號傳遞、發炎和免疫。參見Rameh等人之J.Biol.Chem.,274：8347-8350(1999)以供評論。負責產生該等磷酸化信號傳遞產物之酵素為磷脂醯肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)。PI3K最初被鑑別為與病毒癌蛋白和生長因子受體酪胺酸激酶相關 之活性，使磷脂醯肌醇(PI)和其磷酸化衍生物在肌醇環之3’-羥基上磷酸化。參見Panayotou等人之Trends Cell Biol.2：358-60(1992)。
咸信PI 3-激酶活化作用涉及細胞回應範圍，包括細胞生長、分化和凋零。參見Parker等人之Curr.Biol.,5：577-99(1995)；Yao等人之Science,267：2003-05(1995)。PI 3-激酶也似乎涉及許多方面的白細胞活化作用。參見例如Pages等人之Nature,369：327-29(1994)；Rudd,Immunity,4：527-34(1996)；Fraser等人之Science,251：313-16(1991)。
許多化合物經鑑別為PI 3-激酶抑制劑。例如，能夠抑制人類PI3K之生物活性的化合物(包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮)和其用途係揭示於美國專利案號6,518,277、美國專利案號6,667,300和美國專利案號7,932,260中。特此併入該等參考文獻之各者的全文以供參考。
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮被選定為進一步發展。因此，希望生產具有生物可利用且穩定形式的此化合物。在一個態樣中，本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，該化合物具有以下的分子結構：
本發明特別提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、II、III、IV、V、VI和VII，及該等多晶型的製造和使用方法。本發明亦提供以該等方法(例如，製造方法)所獲得的多晶型產物。本發明提供包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一或多種多晶型(多晶型I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者或多者)及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。本發明提供包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型中之任一者或多者(例如，多晶型I、II、III、IV、V、VI和VII中之任一者或多者)的製品和單位劑型。本發明亦提供包含多晶型中之任一者或多者(例如，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、II、III、IV、V、VI和VII)及用法說明(例如，在PI3K媒介之病症(諸如癌症)中的用法說明)的套組。
該等多晶型係以各種固態分析數據特性化，包括例如X-射線粉末繞射圖案(XRPD)和微差掃瞄熱量法(DSC)。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為 具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式I。
本發明亦提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有包括在約17.7度2θ和約24.9度2θ之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案的型式I。在一些具體例中，X-射線粉末繞射圖案另外包括在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約20.9度2θ和約23.9度2θ之特性波峰中之任一者或多者。在一些具體例中，多晶型I具有約254℃至約256℃之熔融溫度。在一個變型中，多晶型I具有包括在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約17.7度2θ、約20.9度2θ、約23.9度2θ和約24.9度2θ之特性波峰中之任一者或多者的X-射線粉末繞射圖案及約254℃至約256℃之熔融溫度。
應瞭解相對強度可取決於許多因素而改變，包括樣品製備、計數及用於獲得光譜的儀器和分析程序與設定。因此，在本文所列示之波峰賦值(包括多晶型I)意欲包含加或減0.2度2θ之變化。
在一些具體例中，本文所述之多晶型I係藉由以下方式而獲得：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合，以形成混合物；b)將混合物加熱，以形成溶液；及c)將加熱之溶液冷卻，以形成多晶型I。在特定的具體例中，將加熱之溶液冷卻到至少約30℃之溫度。在其他的具體例中，將加熱之溶液冷卻到至少約35℃，或介於約30℃與約40℃之間， 或介於約30℃與約35℃之間，或介於約35℃與約40℃之間的溫度。在一些具體例中，多晶型I另外藉由將固體(諸如多晶型I固體)自冷卻之溶液分離而獲得。在又其他的具體例中，多晶型I另外藉由將分離之固體清洗及將清洗之分離固體乾燥而獲得。在一些具體例中，用於獲得多晶型I之溶劑包括水、有機溶劑或其混合物。在特定的具體例中，溶劑包括水、醇(例如，甲醇、乙醇)或其混合物。在一些具體例中，溶劑包括醇與水以下列之比的混合物：介於2比1與10比1之間，或介於4比1與5比1之間。在特定的具體例中，溶劑包括醇與水以下列之比的混合物：2比1，或2.5比1，或3比1，或3.5比1，或4比1，或4.5比1，或5比1。在特定的具體例中，溶劑包括甲醇與水以下列之比的混合物：介於2比1與10比1之間，或介於4比1與5比1之間。在一個具體例中，溶劑包括甲醇與水以下列之比的混合物：2比1，或2.5比1，或3比1，或3.5比1，或4比1，或4.5比1，或5比1。
然而，應瞭解可將上述獲得多晶型I的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，多晶型I可藉由以下方式而獲得：將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮在與溶劑混合以形成混合物前加熱。在又其他的具體例中，多晶型I可藉由以下方式而獲得：將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合， 以形成混合物；及將混合物冷卻，以獲得多晶型I。
在其他的具體例中，本文所述之多晶型I係藉由以下方式而獲得：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合，以形成酸性混合物或溶液；b)將酸性混合物或溶液中和，其中經中和之混合物或溶液包括游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；c)將經中和之混合物或溶液加熱；及d)將水添加至加熱之混合物或溶液中，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。可隨意地將多晶型I的一或多種晶種添加至加熱前的經中和之混合物或溶液中。在特定的具體例中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽酸鹽。在一些具體例中，溶劑包括水、醇或其混合物。在特定的具體例中，溶劑包括水、乙醇或其混合物。在一些具體例中，酸性混合物或溶液係使用碳酸鈉水溶液中和。在其他的具體例中，將經中和之混合物或溶液加熱到介於40℃與60℃之間的之溫度或到約50℃之溫度。
然而，應瞭解可將上述從(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽獲得多晶型I的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，可將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合， 以形成酸性混合物或溶液，及將酸性混合物或溶液在中和前加熱。在又其他的具體例中，可將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合，以形成酸性混合物或溶液，接著可將酸性混合物或溶液中和，及可將水添加至經中和之混合物或溶液中，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。
本發明亦提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其為本文所述之多晶型I的生物等效物。
在一些具體例中，將本文所述之多晶型I自例如包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮及一或多種雜質之混合物或溶液分離。在一些具體例中，本文所述之多晶型I為實質上純的多晶型。
本發明亦提供包括本文所述之多晶型I的組成物，其中組成物為實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I以外的多晶型。
在組成物的其他具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少約95%為多晶型I。在又其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少96%，至少97%，至少98%，或至少99%為本文所述之多晶型I。
在組成物的其他具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%為除了多晶型I以外的多晶型。在又其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為除了多晶型I以外的多晶型。
本發明亦提供包括本文所述之多晶型I及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
本發明亦提供包括本文所述之多晶型I及包裝的套組。本發明亦提供包括本文所述之多晶型I的組成物及包裝的套組。
本發明提供製備本文所述之多晶型I的方法，其係藉由：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合，以形成混合物；b)將混合物加熱，以形成溶液；及c)將加熱之溶液冷卻，以形成本文所述之多晶型I。在一些具體例中，將溶液冷卻到至少約30℃之溫度。在其他的具體例中，將加熱之溶液冷卻到至少約35℃，或介於約30℃與約40℃之間，或介於約30℃與約35℃之間，或介於約35℃與約40℃之間的溫度。在一些具體例中，該方法另外包括將固體(諸如多晶型I固體)分離。在又其他的具體例中，該方法另外包括：將分離之固體清洗及將清洗之分離固體乾燥。在一些具體例中，溶劑包括水、有機溶劑或其混合物。在特定 的具體例中，有機溶劑係選自溶劑群組，諸如醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸乙酯等)、醚(例如，甲基第三丁醚、2-甲基四氫呋喃等)、酮(例如，甲基乙酮、甲基異丁酮等)、其他極性非質子性溶劑(例如，二甲亞碸等)和非極性溶劑(例如，己烷、庚烷等)或其混合物。
然而，應瞭解可將製備多晶型I之方法的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，該方法包括將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮在與溶劑混合以形成混合物前加熱。在又其他的具體例中，該方法包括將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合，以形成混合物，及將混合物冷卻，以獲得多晶型I。
本發明亦提供製備本文所述之多晶型I的方法，其係藉由：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合，以形成酸性混合物或溶液；b)將酸性混合物或溶液中和，其中經中和之混合物或溶液包括游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；c)將經中和之混合物或溶液加熱；及d)將水添加至加熱之混合物中，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。可隨意地將多晶型I的一或多種晶種添加至加熱前的經中和之混合物或溶液 中。在一些具體例中，該方法另外包括將多晶型I分離。在特定的具體例中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽酸鹽。在一些具體例中，溶劑包括水、醇或其混合物。在特定的具體例中，溶劑包括水、乙醇或其混合物。在一些具體例中，酸性混合物或溶液係使用碳酸鈉水溶液中和。在其他的具體例中，將經中和之混合物或溶液加熱到介於40℃與60℃之間或約50℃之溫度。
然而，應瞭解可將從(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽製備多晶型I之方法的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，該方法包括將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合，以形成酸性混合物或溶液，將酸性混合物或溶液加熱，將加熱之酸性混合物或溶液中和，及將水添加至加熱之混合物或溶液中，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。在又其他的具體例中，該方法包括將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽與溶劑混合，以形成酸性混合物或溶液，將酸性混合物或溶液中和，及將水添加至經中和之混合物或溶液中，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。
本發明亦提供一種治療患有癌症之病患的方法，其係藉由將包含本文所述之多晶型I及醫藥上可接受之賦形劑的組成物投予病患。在一些具體例中，癌症為血液系統惡性腫瘤。在其他的具體例中，血液系統惡性腫瘤為白血病，其中白血病為非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。在特別的具體例中，血液系統惡性腫瘤為白血病或淋巴瘤。在特定的具體例中，癌症為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治型iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤和擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個具體例中，癌症為T-細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)或B-細胞急性淋巴細胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金氏淋巴瘤包含無痛B-細胞疾病，其包括例如濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血和周邊區域淋巴瘤，以及侵襲性淋巴瘤，其包括例如勃氏(Burkitt)淋巴瘤、擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。在一個具體例中，癌症為無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙 基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式II。
本發明亦提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有包括在約18.6度2θ之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案的型式II。在一些具體例中，X-射線粉末繞射圖案另外包括在約24.3度2θ和約14.0度2θ之特性波峰。
應瞭解相對強度可取決於許多因素而改變，包括樣品製備、計數及用於獲得光譜的儀器和分析程序與設定。因此，在本文所列示之波峰賦值(包括本文所述之多晶型II)意欲包含加或減0.2度2θ之變化。
在特定的具體例中，本文所述之多晶型II係藉由以下方式而獲得：a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I；b)將多晶型I研磨；及c)將研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成本文所述之多晶型II。在一個變型中，本文所述之多晶型II係藉由以下方式而獲得：將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I研磨；及將研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成本文所述之多晶型II。在一些具體例中，多晶型II係藉由以下方式而獲得：將溶劑中攪拌的經研磨之多晶型I進一步加熱，以形成本文所述之多晶型II。在一些具體例中，將多晶型I研磨成具有介於約1微米至約10微米之間的粒徑。在一 些具體例中，多晶型II係藉由進一步分離多晶型II而獲得。在特定的具體例中，將攪拌之混合物在低於約30℃之溫度下加熱。在一個具體例中，將攪拌之混合物在介於約25℃與約30℃之間的溫度下加熱。在另一具體例中，將研磨之多晶型I在溶劑中在介於約10℃與25℃之間的溫度下攪拌。在一些具體例中，研磨可使用熟諳本技藝者已知的任何適合的方法或技術來進行，包括例如使用研缽和研杵、高剪切濕式磨機、高剪切乾式混合機、噴射式磨機、球磨機或該等方法或技術之組合。在一個具體例中，研磨係使用球磨機來進行。在一些具體例中，溶劑包括有機溶劑。在一個具體例中，溶劑包括丙酮。
然而，應瞭解可將上文所述從多晶型I獲得多晶型II的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，可將多晶型I與溶劑在研磨前混合，以獲得多晶型II。
在一些具體例中，本文所述之多晶型II係藉由以下方式而獲得：a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I；及b)將多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以使至少一部分的多晶型I轉換成本文所述之多晶型II。在一個具體例中，本文所述之多晶型II係藉由以下方式而獲得：將多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以使(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的至少一部分多晶型I轉換成本文所 述之多晶型II。
在一些具體例中，壓縮係使用壓片機或旋轉壓縮機來進行。在一些具體例中，將多晶型I在介於500psi與2000psi之間，介於1000psi與4500psi之間，或介於3000psi與4500psi之間的壓力下壓縮。
本發明亦提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其為本文所述之多晶型II的生物等效物。
在一些具體例中，將本文所述之多晶型II分離。在一些具體例中，本文所述之多晶型II為實質上純的多晶型。
本發明亦提供包含本文所述之多晶型II的組成物，其中組成物為實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II以外的多晶型。
在其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少約95%為多晶型II。在又其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少96%，至少97%，至少98%，或至少99%為本文所述之多晶型II。
在其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%為除了多晶型II以外的多晶型。在又其他的 具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為除了多晶型II以外的多晶型。
本發明亦提供包括本文所述之多晶型II及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
本發明亦提供包括多晶型II及包裝的套組。本發明亦提供包括多晶型II之組成物及包裝的套組。
本發明提供一種製備本文所述之多晶型II的方法，其係藉由：a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I；b)將多晶型I研磨；及c)將研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成本文所述之多晶型II。在一個具體例中，其係提供一種製備本文所述之多晶型的方法，其係藉由：將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I研磨；及將研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成本文所述之多晶型II。在特定的具體例中，將多晶型I研磨成介於約1微米與約10微米之間的粒徑。在一些具體例中，該方法另外包括將在溶劑中攪拌的經研磨之多晶型I加熱，以形成本文所述之多晶型II。在一些具體例中，該方法另外包括將多晶型II分離。在特定的具體例中，將攪拌之混合物在低於約30℃之溫度下加熱。在一個具體例中，將攪拌之混合物在介於約25℃與約30℃之間的溫度下加熱。在其他的具體例中，將研磨之多晶型I在溶劑中在介 於約10℃與約25℃之間的溫度下攪拌。在一些具體例中，研磨可使用熟諳本技藝者已知的任何適合的方法或技術來進行，包括例如使用研缽和研杵、高剪切濕式磨機、高剪切乾式混合機、噴射式磨機、球磨機或該等方法或技術之組合。在一個具體例中，研磨係使用球磨機來進行。在一些具體例中，溶劑包括有機溶劑。在一個具體例中，溶劑包括丙酮。
然而，應瞭解可將從多晶型I製備多晶型II的步驟中之一或多者省略或可改變步驟次序。例如，在其他的具體例中，可將多晶型I與溶劑在研磨前混合，以獲得多晶型II。
本發明亦提供一種製備本文所述之多晶型II的方法，其係藉由a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I；及b)將多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以形成本文所述之多晶型II。在一個具體例中，其係提供一種製備本文所述之多晶型II的方法，其係藉由將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以形成本文所述之多晶型II。在一些具體例中，壓縮係使用壓片機或旋轉壓縮機來進行。在一些具體例中，多晶型I係在介於500psi與2000psi之間，介於1000psi與4500psi之間，或介於3000psi與4500psi之間的壓力下壓縮。
本發明亦提供一種治療患有癌症之病患的方法，其係藉由將包括本文所述之多晶型II及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的組成物投予病患。在一些具體例中，癌症為血液系統惡性腫瘤。在其他的具體例中，血液系統惡性腫瘤為白血病，其中白血病為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。在特別的具體例中，血液系統惡性腫瘤為白血病或淋巴瘤。在特定的具體例中，癌症為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治型iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤和擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個具體例中，癌症為T-細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)或B-細胞急性淋巴細胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金氏淋巴瘤包含無痛B-細胞疾病，其包括例如濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血和周邊區域淋巴瘤，以及侵襲性淋巴瘤，其包括例如勃式淋巴瘤、擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。在一個具體例中，癌症為無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
本發明亦提供一種包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與 多晶型II之混合物的組成物。在一些具體例中，多晶型I具有包含在約17.7度2θ和約24.9度2θ之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案，及多晶型II具有包含在約18.6度2θ之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。
在組成物的特定具體例中，多晶型I的X-射線粉末繞射圖案另外包含在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約20.9度2θ和約23.9度2θ之一或多個特性波峰。在組成物的一個具體例中，多晶型I的X-射線粉末繞射圖案具有在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約17.7度2θ、約20.9度2θ、約23.9度2θ和約24.9度2θ之一或多個特性波峰。
在組成物的一些具體例中，多晶型II的X-射線粉末繞射圖案另外包含在約24.3度2θ和約14.0度2θ之特性波峰。在組成物的一個具體例中，多晶型I的X-射線粉末繞射圖案具有在約14.0度2θ、約18.6度2θ和約24.3度2θ之一或多個特性波峰。在組成物的特定具體例中，多晶型I的存在超過多晶型II。在組成物的一個具體例中，多晶型I及多晶型II係以介於99比1與55比45之間的比存在，或99比1，90比10，85比15，80比20，75比25，70比30，65比35，60比40，或55比45之比。在一個具體例中，多晶型I對多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。
本發明亦提供一種包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與 多晶型II之混合物的組成物，其中多晶型I具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案，及其中多晶型II具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案。在特定的具體例中，組成物為實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I和多晶型II以外的多晶型。
本發明亦提供一種包括多晶型I與多晶型II之混合物的組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。在一個具體例中，醫藥組成物係經口服投予。例如，醫藥組成物可呈片劑形式。
在一些前述具體例中，多晶型(例如，多晶型I、多晶型II或二者)不具有吸濕性。在一些前述具體例中，多晶型(例如，多晶型I、多晶型II或二者)為無水的或非結晶狀。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖10A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式III。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖11中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式IV。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為 具有實質上如圖12中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式V。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖13中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式VI。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖14A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式VII。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I，其具有如以晶體X-射線結晶學所測定之下列尺寸的單位晶胞：a=12.6971(7)Å；b=11.3577(8)Å；c=15.2065(10)Å；α=90.00°；β=104.112°；及γ=90.00°。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II，其具有如以晶體X-射線結晶學所測定之下列尺寸的單位晶胞：a=9.1183(3)Å；b=11.3299(3)Å；c=20.7936(5)Å；α=90.00°；β=98.498°；及γ=90.00°。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型III，其具有如以晶體X-射線結晶學所測定之下列尺寸的單位晶胞：a=8.6133(4)Å；b=11.0763(5)Å；c=14.3996(7)Å；α= 99.457°；β=93.897°；及γ=107.275°。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型IV，其具有如以晶體X-射線結晶學所測定之下列尺寸的單位晶胞：a=7.9394(5)Å；b=16.9606(11)Å；c=17.4405(13)Å；α=90.00°；β=90.00°；及γ=90.00°。
本發明提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型V，其具有如以晶體X-射線結晶學所測定之下列尺寸的單位晶胞：a=9.2354(3)Å；b=9.7692(4)Å；c=35.4252(12)Å；α=90.00°；β=90.00°；及γ=90.00°。
圖1A顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。圖1B顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I之微差掃瞄熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)。
圖2A顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II之XRPD圖案。圖2B顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II之DSC和TGA圖。
圖3顯示型式I和型式II在18小時和40小時之後的XRPD圖案，其中型式I固體係經球碾磨且在丙 酮中於28℃下攪拌。
圖4顯示型式I在丙酮中經1-8天期間濕式研磨之後的多晶型之XRPD圖案。
圖5A顯示型式I固體在壓縮前(上圖)和壓縮後(下圖)之XRPD圖案。圖5B顯示經壓縮之型式I固體在各種壓力和期間之XRPD圖案，其中從圖案的上至下為所表明之壓力和期間。圖5C顯示在3000psi下壓縮60分鐘的型式I之XRPD圖案。
圖6顯示型式I相對於型式II在不同溫度下之XRPD圖案，其中從圖案的上至下為所表明之溫度。
圖7為顯示在經球碾磨之型式I轉換成型式II期間的弦長(與粒徑有關)分布趨勢之圖。
圖8為顯示在經球碾磨之型式I轉換成型式II期間以1公克和10公克規模之型式II和型式I的波峰比(在17.8和18.6度的波峰)之圖。
圖9A和9B分別顯示於相對濕度範圍內的型式I和型式II之水分含量。
圖10A和10B分別顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型III之XRPD圖案和TGA圖。
圖11顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型IV之XRPD圖案。
圖12顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型V之XRPD圖案。
圖13顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型VI之XRPD圖案。
圖14A和14B分別顯示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型VII之XRPD圖案和TGA圖。
詳細說明
提出以下的說明能使一般熟諳本技藝者進行且利用各種具體例。特殊裝置、技術和應用的說明僅作為實例提供。本文所述之實例的各種修改將為那些一般熟諳本技藝者輕易明白，且本文所述之通用原理可應用於其他實例和應用，而不違背各種具體例的精神和範圍。因此，不意欲以各種具體例限制本文所述及所示之實例，但被賦予與申請專利範圍一致的範圍。
以單數使用之術語亦包括複數，且反之亦然。
術語〝約〞的使用包括且說明值或參數本身。例如，〝約x〞包括且說明〝x〞本身。在一些具體例中，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或值範圍時，則術語〝約〞係指+/-5%之變化。
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型及其組成物。
在一些具體例中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的治療用途及商業化包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的結晶型式之開發，該型式為生物可利用且穩定的。劑型之開發(包括適合的口服單位劑型(諸如片劑和膠囊))對(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮劑型的商業化極其重要。如熟諳本技藝者所能理解，醫藥物質的晶體結構之變化可影響醫藥產品的溶解速率(其可影響生物利用率等)、製造能力(例如，容易處置、一致性地製備已知強度的劑量之能力)及穩定性(例如，熱穩定性、貯存期限等)，特別在調配呈固體口服劑型時。
在(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的調配過程及商業規模製造過程之開發期間，觀察到兩種不同的結晶型式，稱為多晶型I和多晶型II。特別意外地觀察到型式I在壓縮時部分轉換成型式II，諸如在壓片過程中。
開發出一致性地生產多晶型I和多晶型II，且使該等多晶型特性化之特殊方法。用於製備本文所述之多晶型的方法及該等多晶型的特性更詳細地說明於下。
據此，在一個態樣中，本申請案揭示(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之特別的多晶型，該化合物具有以下所示之分子結構：
上文提供之化合物名稱係使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名，且熟諳本技藝者瞭解化學結構可使用其他公認的命名系統和符號命名或鑑別。以實例方式說明，可將化合物以常見名稱、系統性或非系統性名稱命名或鑑別。在化學技藝中公認的命名系統和符號包括但不限於Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。據此，上文提供之化合物結構亦可根據IUPAC以5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮及根據CAS以5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮命名或鑑別。
在一個態樣中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I，其中多晶型展現實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案。在其他的具體例中，多晶型I展現實質上如圖1B中所示之微差掃瞄熱量法圖案。
在一些具體例中，當述及X-射線粉末繞射圖案或微差掃瞄熱量法圖案時，則術語〝實質上如...中所示〞意指熟諳本技藝者在考慮時沒必要與那些本文所描述者相同，但是落在實驗誤差限制或偏差範圍內。
在其他的具體例中，多晶型I係以具有如微差掃瞄熱量法所測定在約254℃之熔融溫度開始為特性。在又其他的具體例中，多晶型I係以無水的結晶固體為特性。在又其他的具體例中，多晶型I實質上不含水、實質上不含溶劑或其組合。
在多晶型I的一些具體例中，下列(a)-(f)中之至少一者，至少二者，至少三者，至少四者，或全部皆適用：(a)多晶型I為無水的；(b)多晶型I為結晶狀；(c)多晶型I具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案；(d)多晶型I具有實質上如圖1B中所示之微差掃瞄熱量法溫譜圖；(e)如微差掃瞄熱量法所測定在約254℃之熔融溫度開始；及(f)多晶型I在90%之相對濕度和25℃下吸收少於1重量%之水分。
在一些具體例中，多晶型I包含下列性質中之至少一者、至少二者或全部：(a)具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案；(b)具有實質上如圖1B中所示之微差掃瞄熱量法溫譜圖；及(c)如微差掃瞄熱量法所測定在約254℃之熔融溫度開始。
在一些具體例中，多晶型I具有顯現如實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少兩個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多 晶型I具有顯現如實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少三個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多晶型I具有顯現如實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少四個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多晶型I具有顯現如實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少五個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多晶型I具有顯現如實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少六個的X-射線粉末繞射圖案。
在特定的具體例中，多晶型I具有在以度2θ表示之約14.3、約17.2、約17.7、約20.9、約23.9和約24.9的繞射角之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。在一個具體例中，多晶型I具有在以度2θ表示之約17.7的繞射角之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。在另一具體例中，多晶型I具有在以度2θ表示之約17.7和約24.9的繞射角之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。在又另一具體例中，多晶型I具有在以度2θ表示之約14.3、17.2、17.7、20.9、23.9和24.9的繞射角之特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。應瞭解相對強度可取決於許多因素而改變，包括樣品製備、計數及用於獲得光譜的儀器和分析程序與設定。因此，在本文所列示之波峰賦值意欲包含加或減0.2度2θ之變化。
在另一態樣中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤- 6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II，其中多晶型展現實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案。在其他的具體例中，多晶型II展現實質上如圖2B中所示之微差掃瞄熱量法圖案。在又其他的具體例中，多晶型II係以無水的結晶固體為特性。在又其他的具體例中，多晶型II實質上不含水、實質上不含溶劑或其組合。
在多晶型II的一些具體例中，下列(a)-(e)中之至少一者，至少二者，至少三者，或全部皆適用：(a)多晶型II為無水的；(b)多晶型II為結晶狀；(c)多晶型II具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案；(d)多晶型II具有實質上如圖2B中所示之微差掃瞄熱量法溫譜圖；及(e)多晶型II在90%之相對濕度和25℃下吸收少於1重量%之水分。
在一些具體例中，多晶型II包含下列性質中之至少一者或二者：(a)具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案；及(b)具有實質上如圖2B中所示之微差掃瞄熱量法溫譜圖。
在一些具體例中，多晶型II具有可與多晶型I之熔融溫度不同的熔融溫度。
在一些具體例中，多晶型II具有顯現如實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之 至少兩個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多晶型II具有顯現如實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少三個的X-射線粉末繞射圖案。在一些具體例中，多晶型II具有顯現如實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案的最大波峰中之至少四個的X-射線粉末繞射圖案。
在特定的具體例中，多晶型II具有在以度2θ表示之約14.0、約18.6和約24.3的繞射角之一或多個特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。在多晶型II的一個具體例中，X-射線粉末繞射圖案具有在約18.6度2θ之特性波峰。在多晶型II的另一具體例中，圖案具有在約18.6度2θ和14.0度2θ之特性波峰。在多晶型II的又另一具體例中，圖案具有在約18.6度2θ和24.3度2θ之特性波峰。在多晶型II的又另一具體例中，圖案具有在約14.0度2θ和24.3度2θ之特性波峰。在一個具體例中，多晶型II具有在以度2θ表示之14.0、18.6和24.3的繞射角之一或多個特性波峰的X-射線粉末繞射圖案。
在另一態樣中，其係提供包含如本文所述之多晶型(例如，多晶型I、多晶型II或二者)的組成物。在一些具體例中，組成物包含多晶型I、多晶型II或其組合。在一些具體例中，組成物併有多晶型I。在其他的具體例中，組成物併有多晶型II。
在一些具體例中，其係提供併有如本文所述之多晶型I的組成物，其中在組成物內的(S)-2-(1-(9H-嘌 呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮為實質上純的多晶型I。在併有多晶型I的組成物之特別具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%為多晶型I。
在併有多晶型I的組成物之其他具體例中，組成物實質上不含多晶型II。在併有多晶型I的組成物之特定具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為多晶型II。
在併有多晶型I的組成物之一些具體例中，組成物實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如，在特定的具體例中，包含多晶型I的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型I的組成物之其他具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在包含多晶型I的組成物之一個具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。 例如，在特定的具體例中，包含多晶型I的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在一個具體例中，包含多晶型I的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。
在一些具體例中，有關特別的化合物多晶型之術語〝實質上純的〞或〝實質上不含〞意指多晶型含有約少於30%，約少於20%，約少於15%，約少於10%，約少於5%，或約少於1重量%之雜質。在其他的具體例中，〝實質上純的〞或〝實質上不含〞係指沒有雜質的物質。雜質可包括例如來自化學反應的副產物或留下的過多試劑、污染物、降解產物、其他的多晶型、水和溶劑。
在併有多晶型I的組成物之一些具體例中，組成物實質上不含除了多晶型I以外的多晶型。在其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為除了多晶型I以外的多晶型。在併有多晶型I的組成物之又其他具體例中，相對於所存在的多晶型I之質量的雜質構成少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%之總量。雜質可包括例如來自合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的副產物、污 染物、降解產物、其他的多晶型、水和溶劑。
在一些具體例中，其係提供併有如本文所述之多晶型II的組成物，其中在組成物內的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮為實質上純的多晶型II。在併有多晶型II的組成物之特定具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%為多晶型II。
在併有多晶型II的組成物之其他具體例中，組成物實質上不含多晶型I。在併有多晶型II的組成物之特定具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為多晶型I。
在併有多晶型II的組成物之一些具體例中，組成物實質上不含除了多晶型II以外的多晶型。在其他的具體例中，存在於組成物中的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%為除了多晶型II以外的多晶型。
在併有多晶型II的組成物之一些具體例中，組成物實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如，在特 定的具體例中，包含多晶型II的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型II的組成物之其他具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在包含多晶型II的組成物之一個具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。例如，在特定的具體例中，包含多晶型II的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在一個具體例中，包含多晶型II的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。
在併有多晶型II的組成物之又其他具體例中，相對於所存在的多晶型II之質量的雜質構成少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%之總質量。雜質可包括例如來自合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的副產物、污染物、降解產物、其他的多晶型、水和溶劑。
在另一態樣中，其係提供包含本文所述之多晶型中之二或多者之混合物的組成物。在特定的具體例 中，其係提供包含如本文所述之多晶型I與多晶型II之混合物的組成物。在一些具體例中，組成物基本上係由多晶型I和5%，4%，3%，2%，1%，或少於1%之多晶型II所組成。在其他的具體例中，組成物基本上係由多晶型II和5%，4%，3%，2%，1%，或少於1%之多晶型I所組成。
在包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物之一些具體例中，組成物實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如，在特定的具體例中，包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物之其他具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物之一個具體例中，組成物實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。例如，在特定的具體例中，包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽。在一個具體例中，包含多晶型 I與多晶型II之混合物的組成物具有少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1重量%之(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽。
在包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物之另一具體例中，在組成物中存在的多晶型I超過多晶型II。例如，在包含多晶型I與多晶型II之混合物的組成物之一個具體例中，在組成物中的多晶型I對多晶型II之重量比係介於99比1與55比45之間，或約60比40，約70比30，約75比25，約80比20，約85比15，約90比10，約95比5，或約99比1。在一個具體例中，多晶型I對多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。在又另一具體例中，在組成物中存在的多晶型II超過多晶型I。例如，在組成物中的多晶型II對多晶型I之重量比係介於99比1與55比45之間，或約60比40，約70比30，約75比25，約80比20，約85比15，約90比10，約95比5，或約99比1。在又另一具體例中，多晶型I和多晶型II係以約相同的量存在於組成物中。
在另一具體例中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖10中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式III。在又另一具體例中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖11中所示之 X-射線粉末繞射圖案的型式IV。在又另一具體例中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖12中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式V。在又另一具體例中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖13中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式VI。在又另一具體例中，其係提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中多晶型為具有實質上如圖14中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式VII。本發明亦提供包括如本文所述之多晶型III、IV、V、VI或VII中之任一者的組成物。
多晶型的製備
一種合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的方法已於先前說明於美國專利案號7,932,260中。特此併入此參考文獻的全文以供參考，且尤其關於(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的合成。用於製備多晶型(包括多晶型I和多晶型II)的方法可得到與用於製備以實驗室規模生產(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的方法相比而不同的量及品質。
已發現(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型。特定溫度的選擇可 影響有利於(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一種多晶型之形成超越另一種。在一個態樣中，本文所述之多晶型I可以下述方式製備：將粗製(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮溶解在溶劑或溶劑組合中(例如，藉由在回流下加熱)，接著將溶液冷卻到至少約30℃。在特定的具體例中，冷卻溶液到介於約30℃與約40℃之間，或更尤其介於約30℃與約35℃之間，或介於約35℃與約40℃之間的溫度可有利於多晶型I之生產超越多晶型II。適合的溶劑可包括例如水或有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、丙醇、乙酸異丙酯、甲基第三丁醚、二甲亞碸、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲基乙酮和甲基異丁酮、己烷、庚烷)或其混合物。在又其他的具體例中，該方法另外包括將固體(諸如多晶型I固體)分離；將分離之固體清洗；及將清洗之分離固體乾燥，以獲得實質上純的多晶型I。
在其他的具體例中，多晶型I可從(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽(諸如(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽酸鹽)獲得。在一個具體例中，可將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽酸鹽與溶劑或溶劑組合混合，以形成酸性混合物或溶液。溶劑或溶劑組合可為例如水及/或有機溶劑。在一個具體例中，溶劑包括水、乙醇或其混合物。接著將酸性混合物或溶液中和，以形成游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基 胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，及加熱，以使至少一部分游離的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮轉換成多晶型I。在特定的具體例中，可將多晶型I晶體添加至加熱前的經中和之混合物或溶液中。可將經中和之混合物或溶液在至少約30℃，及更尤其在介於40℃與60℃之間或約50℃之溫度下加熱。
在另一態樣中，本文所述之多晶型II可藉由使(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I轉換成多晶型II而製備。多晶型I可藉由研磨或壓縮而轉換成多晶型II。
在一些具體例中，用於製備多晶型II的方法包括將多晶型I研磨成微米粒徑(例如，介於約1微米與約10微米之間)；及將研磨之多晶型I在溶劑中在低於約30℃之溫度下攪拌，以形成多晶型II。在特定的具體例中，將研磨之多晶型I在介於約25℃與約30℃之間的溫度下攪拌，以形成多晶型II。
在製備多晶型II的上述研磨方法中所使用之特定溶劑或溶劑組合可有利於多晶型II之形成速率超越多晶型I之形成速率。例如，在特定的具體例中，丙酮的使用可增加多晶型II之形成速率超越多晶型I。在一種製備多晶型II的方法變型中，將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I懸浮在低於約30℃，或介於約25℃與約30℃之間的溫度下的丙酮中。
在製備多晶型II的上述方法中之研磨可使用熟諳本技藝者已知的任何適合的方法或技術來進行，包括例如研缽和研杵、高剪切濕式磨機、高剪切乾式混合機、噴射式磨機、球磨機或其組合。在特定的具體例中，研磨係使用球磨機來進行。此外，如上文所討論，在介於約25℃與約30℃之間的溫度下攪拌如上所述在溶劑或溶劑組合中的多晶型I之懸浮液可意外地有利於多晶型II之生產超越多晶型I。
在其他的具體例中，本文所述之多晶型II可以下述方式製備：將多晶型I在介於約500psi與約5000psi之間的壓力下壓縮，以使至少一部分的多晶型I轉換成多晶型II。在特定的具體例中，將多晶型I在介於1000psi與約4500psi之間的壓力下壓縮。可使用本技藝中已知的任何適合的方法壓縮多晶型I，包括例如壓片機或旋轉壓縮機。應瞭解壓縮期間可取決於所使用之壓縮機類型而改變。例如，在使用壓片機的一些具體例中，可將多晶型I壓縮約30秒，約1分鐘，或至多約5分鐘，以生產多晶型II。在使用旋轉壓縮機的其他具體例中，可將多晶型I壓縮少於約1秒，或介於約1秒與約30秒之間，以生產多晶型II。
壓縮(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I意外使至少一部分的多晶型I轉換成多晶型II。
在本文所述為溶劑化物的其他多晶型(例如， 型式III、IV、V、VI和VII)可藉由使多晶型I在一或多種溶劑的存在下轉換成其他型式而製備。在一些具體例中，多晶型III可藉由將多晶型I與水及異丙醇(IPA)混合而製備。在其他的具體例中，多晶型IV可藉由將多晶型I與二甲基甲醯胺(DMF)混合而製備。在又其他的具體例中，多晶型V可藉由將多晶型I與二甲基甲醯胺(DMF)混合而製備。在又其他的具體例中，多晶型VI可藉由將多晶型I與二氯甲烷(DCM)混合而製備。在又其他的具體例中，多晶型V可藉由將多晶型I與二甲亞碸(DMSO)混合而製備。在又其他的具體例中，多晶型VII可藉由將多晶型I與水及乙醇混合而製備。在使多晶型I轉換成多晶型III、IV、V、VI和VII中之一的前述一些具體例中，可將多晶型I與一或多種溶劑在室溫下混合。
醫藥組成物
本文所述之多晶型可以純粹的化學品投予，但典型且較佳地投予呈醫藥組成物或調配物形式之化合物。據此，本發明提供包括本文所述之多晶型(例如，型式I及/或型式II)及生物相容性醫藥載劑、賦形劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。組合物可包括與一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合之作為單獨的活性劑或與其他藥劑(諸如寡-或聚核苷酸、寡-或多肽、藥物或激素)組合的本文所述之多晶型。可將與調配物的其他成分可相容且對其接受者無害的範圍內之載劑、賦形劑和其他成分視為醫 藥學上可接受的。
例如，在一些具體例中，本文提供包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。在其他的具體例中，本文提供包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。在又其他的具體例中，本文提供包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶型II之混合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
在醫藥組成物的一個具體例中，在組成物中存在的多晶型I超過多晶型II。例如，在醫藥組成物中的多晶型I對多晶型II之重量比可介於99比1與55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在一個具體例中，多晶型I對多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。在又另一具體例中，在組成物中存在的多晶型II超過多晶型I。例如，在醫藥組成物中的多晶型II對多晶型I之重量比可介於99比1和55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在又另一具體例中，多晶型I和多晶型II係以約相同的量存在於醫藥組成物中。
調配及投予醫藥組成物之技術可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co,Easton,Pa.,1990中。如本文所述之醫藥組成物可使用任何習知的方法製造，例如混合、溶解、製粒、製糖錠、拌勻、乳化、膠囊化、包埋、熔融旋壓、噴霧乾燥或凍乾法。最優的醫藥調配物可取決於投予途徑和所欲劑量而由熟諳本技藝者來決定。此等調配物可影響所投予之藥劑的物體狀態、穩定性、活體內釋放速率和活體內清除速率。可取決於待治療之病況來調配或經全身或局部投予該等醫藥組成物。
醫藥組成物可經調配而含有適合的醫藥上可接受之載劑，且可隨意地包含有助於本文所述之多晶型處理成可於醫藥使用的製劑之賦形劑和輔助劑。投予模式通常決定載劑的性質。例如，供非經腸投予之調配物可包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。適合於非經腸投藥之載劑可選自食鹽水、緩衝食鹽水、右旋糖、水和其他生理學上可相容性溶液。供非經腸投予之較佳載劑為生理學上可相容性緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理學上緩衝食鹽水。將適合於滲透特定障壁的滲透劑用於組織或細胞投予之調配物中。此等滲透劑通常為本技藝中所知。關於包括蛋白質的製劑，調配物可包括穩定用材料，諸如多元醇(例如，蔗糖)及/或界面活性劑(例如，非離子界面活性劑)和類似者。
另一選擇地，供非經腸使用之調配物可包括製備成適當的油性注射懸浮液的本文所述之多晶型的分散 液或懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)和合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、葡聚糖和其混合物。懸浮液亦可隨意地含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度之劑，以容許製備高濃縮溶液。提供活性劑之pH敏感性溶解及/或持續釋放之水性聚合物亦可用作包衣或基質結構，例如甲基丙酸烯聚合物，諸如可取自Rohm America Inc.(Piscataway,N.J.)的EUDRAGITTM系列。亦可使用乳液，例如水包油型及油包水型分散液，隨意地以乳化劑或分散劑(表面活性材料；界面活性劑)穩定。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖酐酯、微結晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍膠和其混合物。
本文所述之多晶型的脂質體亦可用於非經腸投予。脂質體通常衍生自磷脂或其他的脂質物質。呈脂質體形式的組成物亦可含有其他成分，諸如穩定劑、保存劑、賦形劑和類似者。較佳的脂質包括天然及合成二者的磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體的方法為本技藝中所知。參見例如例如Prescott(Ed.),Methods in Cell Biology,Vol.XIV,p.33,Academic Press,New York(1976)。
在一些具體例中，本文所揭示之多晶型或其組成物係使用本技藝熟知的醫藥上可接受之載劑調配為口 服投予。經調配為口服投予之製劑可呈片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液或粉劑形式。為了例證，供口服使用的醫藥製劑可藉由以下方式獲得：將活性化合物與固體賦形劑混合，將所得混合物隨意地研磨，及將顆粒混合物在若必要時添加適合的輔助劑後加工，以獲得片劑或糖衣錠核心。口服調配物可使用類似於那些供非經腸使用所述之類型的液體載劑，例如緩衝水溶液、懸浮液和類似者。
較佳的口服調配物包括片劑、糖衣錠和明膠膠囊。該等製劑可含有一或多種賦形劑，其包括(非限制)：a)稀釋劑，諸如微結晶纖維素和糖，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；b)黏合劑，諸如澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、矽酸鎂鋁，來自玉米、小麥、稻、馬鈴薯等的澱粉；c)纖維素材料，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、膠(諸如阿拉伯膠和黃蓍膠)及蛋白質(諸如明膠和膠原蛋白)；d)崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)或起泡性組成物；e)潤滑劑，諸如矽石、滑石、硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽和聚乙二醇；f)調味劑和甜味劑； g)著色劑或顏料，例如用以鑑別產品或使活性化合物之量(劑量)特性化；及h)其他成分，諸如保存劑、穩定劑、膨脹劑、乳化劑、溶解促進劑、調控滲透壓之鹽和緩衝劑。
例如，本發明提供包含本文所述之多晶型中之一或多者(例如，型式I及/或型式II)及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的片劑。在一個具體例中，片劑包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之實質上純的多晶型I及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在其他的具體例中，片劑包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之實質上純的多晶型II及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在又其他的具體例中，片劑包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶型II之混合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在片劑的一個具體例中，在組成物中存在的多晶型I超過多晶型II。例如，在片劑中的多晶型I對多晶型II之重量比係介於99比1與55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在一個具體例中，多晶型I對多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。在又另一具體例中，在片劑中存在的多晶型II超過多晶型I。例如，在片劑中的多晶型II對多晶型I之重量比係介於99 比1和55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在又另一具體例中，多晶型I和多晶型II係以約相同的量存在於片劑中。
在前述片劑之任一者中，在一個變型中，片劑實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在前述片劑之任一者中，在一個變型中，單位劑型實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽(例如，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽)。
本發明亦提供製備包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I和多晶型II之片劑的方法，其中該方法包含在適合於生產(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II之條件下壓縮(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I。適合的條件可包括例如在壓片過程期間施加介於約500psi與約5000psi之間，或介於1000psi與約4500psi之間的施力。
明膠膠囊包括由明膠製成之推壓嵌合膠囊(push-fit capsule)，以及由明膠和包衣(諸如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊。推壓嵌合膠囊可含有與填充劑、黏合劑、潤滑劑及/或穩定劑等混合的活性成分。在 軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮在具有或不具有穩定劑之適合的流體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。
糖衣錠核心可具備有適合的包衣，諸如濃縮之糖溶液，該等包衣亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、塗料溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。
組成物較佳地調配成單位劑型。術語〝單位劑型〞係指適合於人類對象或其他哺乳類的單一劑量之物理離散單位，各單位含有經計算與適合的醫藥賦形劑結合以產生所欲治療效應的預定量之活性材料(例如，片劑、膠囊、安瓶)。本文所述之多晶型係以寬廣的劑量範圍生效，且通常以醫藥有效量投予。然而，應瞭解實際投予之多晶型量係由醫師按照相關環境來決定，包括待治療之病況、所選擇之投予途徑、個體病患的年齡、體重和反應、病患徵候的嚴重性和類似者。
可將本文所述之片劑或丸劑包衣或以其他方式化合，以提供能予以延長作用之優勢的劑型或免於胃的酸性條件。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈在前者上的封套形式。兩種組分可藉由用以抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分隔。可以各種材料用於該等腸溶層或包衣，此等材料包括一些多晶型酸和多晶型酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和纖維素乙酸酯之材料的混合物。
例如，本發明提供包含本文所述之多晶型中之一或多者(例如，型式I及/或型式II)的單位劑量。在一個具體例中，單位劑量包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之實質上純的多晶型I。在其他的具體例中，單位劑量包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之實質上純的多晶型II。在又其他的具體例中，單位劑量包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶型II之混合物。
在單位劑量的一個具體例中，在組成物中存在的多晶型I超過多晶型II。例如，在單位劑量中的多晶型I對多晶型II之重量比係介於99比1與55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在一個具體例中，多晶型I對多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。在又另一具體例中，在單位劑量中存在的多晶型II超過多晶型I。例如，在單位劑量中的多晶型II對多晶型I之重量比可介於99比1和55比45之間，或可為60比40，70比30，75比25，80比20，85比15，90比10，95比5，或99比1。在又另一具體例中，多晶型I和多晶型II係以約相同的量存在於單位劑量中。
在前述單位劑型之任一者中，在一個變型中，單位劑型實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在前 述單位劑型之任一者中，在一個變型中，單位劑型實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽(例如，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽)。在一個具體例中，單位劑型為包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I和多晶型II之片劑，其中多晶型II係在壓片過程期間施力於多晶型I時製得。
本發明亦提供製備包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I和多晶型II之單位劑量的方法，其中該方法包含在適合於生產(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II之條件下壓縮(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I。適合的條件可包括例如在壓片過程期間施加介於約500psi與約5000psi之間，或介於1000psi與約4500psi之間的施力。
投予模式和劑量
包括本文所述之多晶型的醫藥組合物可以任何習知的方法投予對象，包括非經腸和經腸技術。非經腸投予形式包括那些其中組成物係以除了經過胃腸道以外的途徑投予之形式，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、髓內、肌肉內、關節內、鞘內和心室內注射。經腸投予形式包括 例如經口、經頰內、經舌下和經直腸投予。穿透上皮投予形式包括例如穿透黏膜投予和穿透皮膚投予。穿透黏膜投予包括例如經腸投予，以及經鼻、吸入和深度肺投予；經陰道投予；及經頰內和舌下投予。穿透皮膚投予包括被動或主動穿透皮膚或經皮(transcutaneous)形式(包括例如貼片和離子導入療法裝置)，以及糊劑、油膏或軟膏的局部施予。非經腸投予亦可使用高壓技術而達成，例如POWDERJECTTM。
而且，具有本文所述之多晶型的化合物之治療指數可藉由修飾或衍生用於標靶傳遞至表現標記的癌細胞之化合物來提高，該標記鑑別細胞為癌細胞。例如，可將化合物連接至識別對癌細胞具有選擇性或特異性之標記的抗體，使得化合物到達細胞附近而於局部發揮其效應，如先前所述。參見例如Pietersz等人之Immunol.Rev.,129：57(1992)；Trail等人之Science,261：212(1993)；及Rowlinson-Busza等人之Curr.Opin.Oncol.,4：1142(1992)。化合物之腫瘤定向傳遞尤其可藉由使放射治療或化學療法引起之潛在的非特異性毒性減至最低而提高治療效益。在一些具體例中，具有本文所述之多晶型的化合物和放射性同位素或化學治療劑可結合至相同的抗腫瘤抗體。
關於本文所述之多晶型及具有本文所述之多晶型的化合物之調配物的藥物動力學和藥效學資訊可經由試管內及活體內研究來收集，後者係在臨床試驗過程期間 於人類中確認。因此，在本文所述之方法中所使用的具有本文所述之多晶型的化合物之治療有效劑量可以生物化學及/或細胞為基準之檢定法初步評估。接著可以動物模式調配劑量，以達成調節PI3Kδ表現或活性之所欲循環濃度範圍。當進行人類研究時，則出現關於各種疾病和病況之適當的劑量水平和治療期限之資訊。
此等化合物的毒性和治療功效可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序測定，例如測定LD50(使50%之群體致死的劑量)和ED50(在50%之群體中治療有效的劑量)。在毒性效應與治療效應之間的劑量比率為〝治療指數〞，其通常以比率LD50/ED50表示。以展現大的治療指數之化合物較佳，亦即毒性劑量實質上高於有效劑量。從此等細胞培養物檢定法及額外的動物研究所獲得的數據可用於調配供人類使用的劑量範圍。此等化合物的劑量較佳地位於包括具有低微毒性或無毒性之ED50的循環濃度範圍內。
應瞭解可使用任何有效的投予方案來調控劑量的定時和順序。具有本文所述之多晶型的化合物及其醫藥組成物可包括那些其中活性成分係以達成其意欲目的之有效量投予者。
在一些具體例中，〝治療有效量〞意指足以調節PI3Kδ表現或活性，且從而治療患有適應症之個體，或減輕適應症之現有徵候的量。治療有效量的測定完全在那些熟諳本技藝者的能力範圍內，尤其按照本文所提供之 詳細的揭示內容。
用於人類對象的例示之劑量水平大概為每公斤體重從約0.001毫克活性劑(毫克/公斤)至約1000毫克/公斤。活性劑的單位劑量典型地包含從約0.01毫克至約1000毫克，較佳從約0.1毫克至約100毫克，其係例如取決於適應症、投予途徑和病況的嚴重性而定。取決於投予途徑而定，適合的劑量可根據體重、身體表面積或器官大小來計算。最終的劑量方案係由主治醫師鑑於良好的醫學實務來決定，考慮修改藥物作用的各種因素，例如化合物的特異活性，疾病狀態的認定和嚴重性，病患的回應，病患的年齡、病況、體重、性別和飲食，及任何感染的嚴重性。可納入考慮的額外因素包括投予時間和頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療法的耐受性/回應。適合於需要本文所述及之調配物中之任一者的治療之劑量的進一步細化係由熟練的技術人員按慣例而無需過度的實驗來做到，尤其按照所揭示之劑量資訊和檢定法，以及在人類臨床試驗中所觀察的藥物動力學數據。適合的劑量可經由使用經建立用以測定藥劑在體液或其他樣品中的濃度之檢定法連同劑量回應數據來確定。
給藥頻率係取決於藥劑的藥物動力學參數和投予途徑而定。調整劑量和投予，以提供足夠的活性部分水平或維持所欲效應。據此，可將醫藥組成物以單一劑量、多次不連續劑量、連續輸液、持續釋放儲庫或其組合方式投予，根據需求以維持所欲最低藥劑水平。短效醫藥 組成物(亦即短的半生期)可以一天投予一次或一天投予一次以上(例如，一天兩次、三次或四次)。長效醫藥組成物可能以每3至4天、每週或每兩週投予一次。
多晶型的生物等效物
本發明亦提供本文所述之多晶型I和多晶型II的生物等效物之多晶型。
在特定的具體例中，在兩種多晶型之間的生物等效性係指具有實質上類似的生物利用率、實質上類似的功效、實質上類似的安全輪廓或其組合之多晶型。
在又其他的具體例中，生物等效性係指展現實質上類似的藥物動力學輪廓或治療效應之多晶型。生物等效性可經由多種活體內或試管內方法論證。該等方法可包括例如藥物動力學、藥效學、臨床和試管內研究。在一些具體例中，生物等效性可使用任何適合的藥物動力學測量或本技藝中已知的藥物動力學之組合來論證，包括負荷劑量、穩態劑量、藥物的初始或穩態濃度、生物半生期、排出速率、曲線下的面積(AUC)、清除率、波峰血液或血漿濃度(Cmax)、相對波峰濃度之時間(Tmax)、生物利用率和效力。在一些具體例中，生物等效性係以類似的給藥量達成。在可替代的具體例中，生物等效性係以不同的給藥量達成。
多晶型和其組成物的治療用途
本發明亦提供本文所述之多晶型或其組成物以治療或預防方式選擇地或明確地抑制PI3Kδ活性的用途。該方法包含將多晶型或其組成物以足以抑制PI3Kδ活性的量投予需要其之個體。可使用該方法治療遭受或易患有病況的人類或動物，該病況的徵候或病理係由PI3Kδ表現或活性所媒介。
在一些具體例中，〝治療〞係指預防在可易受病症感染，但尚未診斷出患有病症之動物中出現病症；抑制病症，亦即遏阻其發展；緩解病症，亦即使病症消退；或改善病症，亦即減輕與病症相關之徵候的嚴重性。在一些具體例中，〝病症〞意欲包含而非限制於醫學病症、疾病、病況、症候群和類似者。
在申請案中所揭示之方法包含治療動物對象的各種模式，較佳為哺乳類，更佳為靈長類動物，而又更佳為人類。其中可治療的哺乳類動物為例如人類；伴侶動物(寵物)，包括狗和貓；農場動物，包括牛，馬，羊，豬和山羊；實驗動物，包括大鼠，小鼠，兔子，天竺鼠和非人的靈長類動物；和動物園標本。其中可治療的非哺乳類動物包括例如鳥類、魚、爬行動物和兩棲動物。
在一個態樣中，可將本文所述之多晶型和其組成物用在抑制源自造血的癌細胞之生長或增殖(諸如癌細胞)的方法中。在一些具體例中，癌細胞為源自淋巴樣，且在特定的具體例中，癌細胞係與B淋巴細胞或B淋巴祖細胞有關或衍生自該等細胞。能使用申請案中所揭 示之方法治療的癌症包括而非限制於淋巴瘤(例如，淋巴樣和網狀內皮組織之惡性腫瘤，諸如勃氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴細胞性淋巴瘤)、多發性骨髓瘤、白血病(例如，淋巴細胞性白血病、慢性骨髓(骨髓性)白血病)。源自造血或其他方面的表現p110δ之其他癌細胞亦可藉由投予本文所述之多晶型和其組成物來治療。
在特別的具體例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在特定的具體例中，癌症為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治型iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤和擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個具體例中，癌症為T-細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)或B-細胞急性淋巴細胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金氏淋巴瘤包含無痛B-細胞疾病，其包括例如濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血和周邊區域淋巴瘤，以及侵襲性淋巴瘤，其包括例如勃氏淋巴瘤、擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。在一個具體例中，癌症為無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
在另一態樣中，可將本文所述之多晶型和其組成物用於治療患有癌症之病患的方法中。在一些具體例中，癌症為血液系統惡性腫瘤。在特定的具體例中，血液系統惡性腫瘤為白血病(例如，慢性淋巴細胞性白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤)。
在又另一態樣中，本發明提供治療患有以PI3K-媒介之病症的方法，其係藉由將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、多晶型II或多晶型I與多晶型II之混合物投予個體。本發明亦提供調節個體之PI3K的方法，其係藉由將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、多晶型II或多晶型I與多晶型II之混合物投予個體。在一個變型中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、多晶型II或多晶型I與多晶型II之混合物實質上不含其他的多晶型。在另一變型中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、多晶型II或多晶型I與多晶型II之混合物實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在另一變型中，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、多晶型II或多晶型I與多晶型II之混合物實質上不含非晶形或非結晶狀(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，其實質上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯 基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽(例如，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之HCl鹽)。
在前述方法之任一者中，可將多晶型以單位劑量(例如，呈片劑形式)投予個體。其中變型的多晶型II係以片劑形式投予，多晶型II係在壓片過程中壓縮多晶型I時製得。例如，可在壓片過程期間施予介於約500psi與約5000psi之間，介於約500psi與約5000psi之間，或介於1000psi與4500psi之間的施力。
製品和套組
可製備包含本文所揭示之多晶型及在調配在醫藥上可接受之載劑中的組成物，將其放置於適當的容器中且經標示供治療所表明之病況。據此，亦涵蓋一種製品，諸如包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一或多種多晶型之劑型及含有化合物之用法說明的標籤之容器。
在一些具體例中，製品為包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的劑型之容器。在其他的具體例中，製品為包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的劑型之容器。在又其他的具體例中，製品為包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶 型II之混合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的劑型之容器。在本文所述之製品的一個具體例中，劑型為片劑。
本發明亦涵蓋套組。例如，套組可包含醫藥組成物之劑型及含有組成物治療醫學病況之用法說明的包裝插頁(package insert)。在套組中之用法說明可為用於治療以PI3K-媒介之病症的說明，包括例如血液系統惡性腫瘤。在特定的具體例中，在套組中之用法說明可為用於治療白血病的說明。在一個具體例中，在套組中之用法說明可為用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的說明。在特定的具體例中，在標籤上表明之病況可包括例如癌症的治療。
實例
提供以下的實例以進一步助於瞭解申請案中所揭示之具體例，且以瞭解那些一般熟諳本技藝者所熟知而與實例有關的習知方法為前提。在下文所述之特別材料和條件意欲例示本文所揭示之具體例的特別態樣，而不應該被解釋為限制其合理的範圍。
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型係以各種分析技術特性化，包括使用下文所述之程序的X-射線粉末繞射圖案(XPPD)、微差掃瞄熱量法(DSC)及熱重量分析(TGA)。
X-射線粉末繞射：XRPD圖案係使用安裝有自 旋之反射臺座的PANalytical X’Pert MPD Pro Powder X-射線繞射儀收集，數據擷取範圍：2-40度2θ，銅(Cu)陽極；Kα1/Kα2輻射；管電流40mA；管電壓45kV；自動分歧及防散射狹縫。將固體材料以薄層分配在矽固定座上，以準備用於分析之樣品。將各固定座架設在反射/透射臺座上且在數據擷取期間旋轉。
微差掃瞄熱量法：DSC係使用TA Instruments Q2000 DSC儀器進行。將樣品放入鋁的DSC盤中且準確地記錄重量。將盤以蓋子覆蓋且接著壓緊或密封。將相同的分析室在25℃下平衡且在氮氣沖洗下以10℃/分鐘之速率加熱到至多300℃之最終溫度。使用銦作為校正標準。
熱重量分析：TGA係使用TA Instruments Q5000 TGA儀器進行。將各樣品放入鋁樣品盤中且插入TG爐中。將爐先在25℃下平衡且接著在氮氣下以10℃/分鐘之速率加熱到至多300℃之最終溫度。TGA爐係使用磁性居禮點(Curie point)方法校正。
實例1 型式I之製備
將20.6公克(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮懸浮在164毫升甲醇與36毫升水之混合物中。將混合物在攪拌下加熱至回流(約66℃)經約1.5小時。在完全溶解時，緩慢添加水。容許溶液溫度到達約75℃。當添加約100毫升水時，形成固 體，且接著將溶液緩慢冷卻到約30-35℃。將型式I在約35℃下以真空過濾分離且在約40℃之真空下乾燥。將乾燥之固體以XRPD和DSC分析。圖1A和1B描述多晶型I的XRPD和DSC圖案。
實例2 以研磨從型式I製備型式II
型式I係如實例1中所述而製備。將型式I固體在30Hz下分批經球碾磨10分鐘。將樣品以XRPD分析。以下表1總結從多晶型I之轉換所觀察到的多晶型II之量。
在表1中的結果顯示型式I係使用球碾磨技術連續轉換成型式II。
另外，將10公克型式I在30Hz下經球碾磨10分鐘且在28℃下於300毫升丙酮中攪拌。如圖3中所 見，在18小時之後觀察約50%之型式I轉換成型式II，及在40小時之後觀察約90%之型式I轉換成型式II。
實例3 比較型式I轉換成型式II之乾式與濕式研磨
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I係在丙酮或THF中形成漿液及在室溫、22℃或30℃下攪拌之前使用各種研磨方法預處理。以下表2總結實驗條件和結果。如此實例中所使用之〝富含〞說明含有型式II實質上比型式I多的樣品。
r.t.=室溫
在以上表2中的結果顯示一些型式I係使用 以研缽和研杵的乾式研磨以小規模轉換成型式II。另外，型式I係在使用噴射式碾磨於數天後轉換成型式II。另外，圖4顯示經8天期間的多晶型之XRPD比較，其中型式I固體係在濕式研磨之後懸浮於丙酮中。
實例4 以壓縮從型式I製備型式II
使(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I在液壓式壓片機中(ENERPAC P142型液壓式壓縮機；#9166 0.275英寸衝孔)接受高壓，如以下表3中所示。鬆弛時間為介於壓縮之間的時間。將經壓縮之固體樣品以XRPD和DSC分析。圖2A和2B描述多晶型II的XRPD和DSC圖案。
表3的結果表明型式I係在100-200毫克規模下於壓縮期間部分轉換成型式II。圖5A和5B顯示兩批型式I固體分別在壓縮前及在各種壓力下壓縮後的XRPD圖案。圖5C顯示使用3000psi經60分鐘的經壓縮之型式I固體的XRPD圖案。參考此圖形，在此條件下觀察到超過50%之型式I轉換成型式II。
實例5 溫度對丙酮懸浮液中的型式轉換之效應
將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3- 苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I以50毫克/毫升之濃度懸浮於丙酮中且經磁攪拌5-6天期間。進行4次在不同溫度下的實驗。
表4總結以四次實驗之各者的反應條件及所觀察到的多晶型量。如此實例中所使用之〝富含II〞說明含有型式II實質上比型式I多的樣品。
從以上表4中的結果意外觀察到在27℃和30℃下從型式I成為型式II的轉換率比在33℃和37℃下的轉換率高。
實例6 溫度對固體型式轉換之效應
DSC表明各多晶型接近的熔點及在約115℃下的型式II中之固態-固態轉換，以生產型式I。為了確認此發現，將200-500公克(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙 基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I使用Destiny在50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃和120℃之夾套溫度下加熱22小時。將樣品以X-射線粉末繞射圖案分析，將其顯示於圖6中。參考此圖形，觀察到在約90℃下從型式I轉換成型式II。
實例7 水合物篩選
將約50毫克(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I在室溫下於(A)異丙醇(IPA)與水的1毫升混合物中或(B)乙醇與水的1毫升混合物中經數天漿液化。將IPA/水及乙醇/水之水合物篩選結果分別總結於表5和6中。如本文所使用之液相中的水活性(aw)係對應於大氣中的相對濕度。例如，0.5 aw等於50%之相對濕度。
在表5中的結果顯示當IPA/水系統中的水活性低於0.7時，則觀察到型式I緩慢地轉換成型式II。又當IPA/水系統中的水活性為0.7至0.9時，則觀察到新的結晶狀型式III。(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式III為混合之溶劑化物/水合 物。
在乙醇/水系統中，當水活性為從0.2至0.4時，則型式I緩慢地轉換成型式II(數據未顯示於以上表6中)。另外，當水活性為0.5及0.6時，則未觀察到轉換(數據未顯示於以上表6中)。表6顯示當水活性為0.7及0.8時，則觀察到新的結晶狀型式VII。(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式VII為混合之水/乙醇溶劑化物。
實例8 晶體結構分析
將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I、III、IV和V以單晶體X-射線結晶學分析。將多晶型II以毛細管XRPD分析。表7總結(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的該5種多晶型之晶體結構數據。
實例9 型式轉換的監控
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I轉換成型式II係使用三種技術監控：(1)Lasentec聚焦光束反射率量測(FBRM)探針，(2)顯微鏡，及(3)XRPD。將型式I固體(1公克和10公克)先經球碾磨10分鐘及接著在28℃下於20份體積丙酮中漿液化。
FBRM探針：型式I轉換成型式II係使用Lasentec FBRM探針監控。FBRM監控在運作期間的粒子數和大小。圖7顯示以三個箭頭代表的三種不同區域。
區域1：在球碾磨之後破裂且部分溶解之固體
區域2：型式I的成核作用(亦有可能為型式II)
區域3：型式I轉換成型式II
圖7顯示經球碾磨之型式I轉換成型式II期間的弦長(與粒徑有關)分布趨勢。
顯微鏡：在球碾磨之後，除了型式I和可能的型式II晶種以外，還觀察到固體含有大量的非晶形材料。當在丙酮中漿液化時，則非晶形材料溶解且沉澱為型式I(大部分)和型式II。在最後階段，型式I轉換成型式II，雖然仍維持一些型式I晶體。
XRPD：型式I轉換成型式II亦以XRPD監 控。在丙酮中的漿液之XRPD分析顯示起先快速轉換，而接著變慢。圖8顯示固體型式相對於時間的質變，其係與其中開始緩慢轉換及一路加速至結束的典型系統對照。
實例10 多晶型的無水型式及固態-固態轉換
在圖1B和2B所示之多晶型I和多晶型II的TGA圖跡分別支持無水固體的特性。該等圖顯示在低於約125℃下些微的質量損失。
實例11 型式I和型式II的吸濕性
圖9A和9B分別顯示多晶型I和多晶型II在固定溫度下於相對濕度範圍內的吸附和脫附圖跡。兩個圖顯示多晶型在90%之相對濕度及25℃下吸附少於1重量%之水分。此實例支持多晶型I和多晶型II的不吸濕本性。
實例12 從反應混合物分離出型式I
將5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-((9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(35.1公克)、絕對乙醇(48毫升)、水(24毫升)及12N氫氯酸(HCl)(5毫升)裝入反應容器中。將混合物在約21℃下攪動及以小份量添加額外的12N HCl，以產生溶液。當反應繼 續進行時，自溶液結晶出(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽酸鹽，形成懸浮液。在約2小時之後，將酸性反應懸浮液與50毫升乙醇混合。將懸浮液以緩慢添加的碳酸鈉水溶液(以5.5公克在50毫升水中)中和，直到pH到達約7.5為止。所使用的鹼量為約35-40毫升。將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I晶種(187毫克)添加至反應混合物中。將混合物攪動且加熱到約50℃。接著緩慢添加水(300毫升)，直到乙醇部分到達約21%(v/v)為止。將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的型式I固體以冷卻經過濾分離，以水清洗且在約40℃之減壓下乾燥。經乾燥之型式I固體的產量為16.4公克。

Claims (54)

  1. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中該多晶型為具有包含特性波峰在約17.7度2θ和約24.9度2θ之X-射線粉末繞射圖案的型式I。
  2. 根據申請專利範圍第1項之多晶型，其中該X-射線粉末繞射圖案另外包含在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約20.9度2θ和約23.9度2θ之特性波峰。
  3. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中該多晶型為具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式I。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型，其係藉由以下方式而獲得：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合，以形成混合物；b)將該混合物加熱，以形成溶液；及c)將該加熱之溶液冷卻，以形成根據申請專利範圍第1至2項中任一項之多晶型。
  5. 根據申請專利範圍第4項之多晶型，其中將該混合物加熱到至少50℃之溫度。
  6. 根據申請專利範圍第5項之多晶型，其中將該加熱之溶液冷卻到至少約30℃之溫度。
  7. 根據申請專利範圍第6項之多晶型，其中該溶劑包含水、有機溶劑或其混合物。
  8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型，其中該多晶型為無水的。
  9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型，其中該多晶型為實質上純的多晶型。
  10. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其為根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型的生物等效物(bioequivalent)。
  11. 一種包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型的組成物，其中該組成物實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I以外的多晶型。
  12. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項之多晶型的方法，其包含：a)將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合，以形成混合物；b)將該混合物加熱，以形成溶液；及c)將該加熱之溶液冷卻，以形成根據申請專利範圍第1至9項中任一項之多晶型。
  13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中將該混合物加熱到至少約50℃之溫度。
  14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中將該溶液冷卻到至少約30℃之溫度。
  15. 根據申請專利範圍第12項之方法，其另外包含： 分離出成為固體的多晶型；將該分離之固體清洗；及將該清洗之分離固體乾燥。
  16. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該溶劑包含水、有機溶劑或其混合物。
  17. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中該多晶型為具有包含特性波峰在約18.6度2θ之X-射線粉末繞射圖案的型式II。
  18. 根據申請專利範圍第17項之多晶型，其中該X-射線粉末繞射圖案另外包含在約24.3度2θ和約14.0度2θ之特性波峰。
  19. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其中該多晶型為具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案的型式II。
  20. 根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型，其係藉由以下方式而獲得：a)將該多晶型I研磨，及b)將該研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型。
  21. 根據申請專利範圍第20項之多晶型，其中該多晶型係藉由將該攪拌之混合物進一步加熱，以形成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型而獲得。
  22. 根據申請專利範圍第20項之多晶型，其中該研磨之多晶型I係在溶劑中在介於約10℃與25℃之間的溫 度下攪拌。
  23. 根據申請專利範圍第20項之多晶型，其中該研磨係使用研缽和研杵、高剪切濕式磨機、高剪切乾式混合機、噴射式磨機、球磨機或其組合來進行。
  24. 根據申請專利範圍第20項之多晶型，其中該溶劑包含有機溶劑。
  25. 根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型，其係藉由將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以使至少一部分的該多晶型I轉換成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型而獲得。
  26. 根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型，其中該多晶型為無水的。
  27. 根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型，其中該多晶型為實質上純的多晶型。
  28. 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型，其為根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型的生物等效物。
  29. 一種包含根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型的組成物，其中該組成物實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型II以外的多晶型。
  30. 一種製備根據申請專利範圍第17至19項中任一 項之多晶型的方法，其包含：a)將該多晶型I研磨；及b)將該研磨之多晶型I在溶劑中攪拌，以形成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型。
  31. 根據申請專利範圍第30項之方法，其進一步包含將該攪拌之混合物加熱，以形成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型。
  32. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該研磨之多晶型I係在溶劑中在介於約10℃與25℃之間的溫度下攪拌。
  33. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該研磨係使用研缽和研杵、高剪切濕式磨機、高剪切乾式混合機、噴射式磨機、球磨機或其組合來進行。
  34. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該溶劑包含有機溶劑。
  35. 一種製備根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型的方法，其包含：將(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I在介於約500psi與5000psi之間的壓力下壓縮，以形成根據申請專利範圍第17至19項中任一項之多晶型。
  36. 一種包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶型II之混合物的組成物，其中：該多晶型I具有包含特性波峰在約17.7度2θ和約 24.9度2θ之X-射線粉末繞射圖案；及該多晶型II具有包含特性波峰在約18.6度2θ之X-射線粉末繞射圖案。
  37. 根據申請專利範圍第36項之組成物，其中：該多晶型I之X-射線粉末繞射圖案另外包含一或多個在約14.3度2θ、約17.2度2θ、約20.9度2θ和約23.9度2θ之特性波峰；及該多晶型II之X-射線粉末繞射圖案另外包含一或多個在約24.3度2θ和約14.0度2θ之特性波峰。
  38. 根據申請專利範圍第36或37項之組成物，其中該多晶型I對該多晶型II之重量比係介於90：1與99：1之間。
  39. 一種包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I與多晶型II之混合物的組成物，其中該多晶型I具有實質上如圖1A中所示之X-射線粉末繞射圖案，其中該多晶型II具有實質上如圖2A中所示之X-射線粉末繞射圖案，其中該組成物實質上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型I和多晶型II以外的多晶型。
  40. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至3和17至19項中任一項之多晶型及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  41. 一種套組，其包含根據申請專利範圍第1至3和17至19項中任一項之多晶型及包裝。
  42. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第11項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  43. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第29項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  44. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第36項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  45. 根據申請專利範圍第42至44項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為片劑。
  46. 一種用於治療需要癌症治療之病患的醫藥組成物，其包含將包含根據申請專利範圍第1至3和17至19項中任一項之多晶型的組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  47. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第11項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  48. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第29項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  49. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第36項之組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  50. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第42項之醫藥組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  51. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  52. 一種用於治療患有癌症之病患的醫藥組成物，其包含將根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑投予該病患。
  53. 根據申請專利範圍第46至52項中任一項之醫藥組成物，其中該癌症為血液系統惡性腫瘤。
  54. 根據申請專利範圍第46至52項中任一項之醫藥組成物，其中該癌症為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤或擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。
TW102107672A 2012-03-05 2013-03-05 （ｓ）－２－（１－（９ｈ－嘌呤－６－基胺基）丙基）－５－氟－３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮的多晶型 TW201350486A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261606870P 2012-03-05 2012-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201350486A true TW201350486A (zh) 2013-12-16

Family

ID=49117265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102107672A TW201350486A (zh) 2012-03-05 2013-03-05 （ｓ）－２－（１－（９ｈ－嘌呤－６－基胺基）丙基）－５－氟－３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮的多晶型

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8865730B2 (zh)
EP (1) EP2834241B1 (zh)
JP (2) JP2015509537A (zh)
KR (1) KR20140133590A (zh)
CN (2) CN104334560A (zh)
AP (1) AP2014007875A0 (zh)
AR (1) AR090253A1 (zh)
AU (1) AU2013203620B2 (zh)
BR (1) BR112014021935A2 (zh)
CA (1) CA2864305C (zh)
CL (1) CL2014002358A1 (zh)
CO (1) CO7071131A2 (zh)
CR (1) CR20140460A (zh)
EA (3) EA025407B1 (zh)
EC (1) ECSP14020478A (zh)
ES (1) ES2848273T3 (zh)
HK (1) HK1206345A1 (zh)
IN (1) IN2014DN07105A (zh)
MA (1) MA37379A1 (zh)
MD (1) MD20140100A2 (zh)
MX (1) MX2014010656A (zh)
NZ (1) NZ629684A (zh)
PE (1) PE20141792A1 (zh)
PH (1) PH12014501920A1 (zh)
PL (1) PL2834241T3 (zh)
PT (1) PT2834241T (zh)
SG (1) SG11201405446PA (zh)
SI (1) SI2834241T1 (zh)
TW (1) TW201350486A (zh)
UY (1) UY34656A (zh)
WO (1) WO2013134288A1 (zh)
ZA (1) ZA201405870B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP2612862B1 (en) 2004-05-13 2016-09-14 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
PE20141792A1 (es) 2012-03-05 2014-12-07 Gilead Calistoga Llc Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
WO2015014315A1 (zh) 2013-08-01 2015-02-05 杭州普晒医药科技有限公司 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
WO2015061204A1 (en) * 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092810A2 (en) 2013-11-20 2015-06-25 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of idelalisib
PT3083630T (pt) 2013-12-20 2019-11-15 Gilead Calistoga Llc Procedimentos para inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
CA2934534A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
EP2979692A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Sandoz Ag Dosage form comprising a pressure sensitive solid form of an active pharmaceutical ingredient
ES2685252T3 (es) 2014-12-09 2018-10-08 Ratiopharm Gmbh Sal de idelalisib
EP3048104A1 (en) 2015-01-20 2016-07-27 Sandoz AG Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
WO2016097314A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Sandoz Ag Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
US20180064714A1 (en) * 2015-03-13 2018-03-08 Mylan Laboratories Ltd Process for the Preparation of Amorphous Idelalisib and its Premix
CN106146501A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种无定型激酶抑制剂的制备方法
CN106146500A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 江苏豪森药业集团有限公司 5-氟-3-苯基-2-[(1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3h)-喹唑啉酮晶型及其制备方法
WO2016157136A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Mylan Laboratories Ltd Crystalline forms of idelalisib
CN108033961A (zh) * 2015-04-15 2018-05-15 上海方楠生物科技有限公司 一种艾德力布的无定型物及其制备方法
CN106146503A (zh) * 2015-04-16 2016-11-23 上海医药工业研究院 一种Idelalisib的制备方法
CZ2015347A3 (cs) 2015-05-22 2016-11-30 Zentiva, K.S. Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava
CN106279171A (zh) * 2015-06-09 2017-01-04 南京安源生物医药科技有限公司 一种Idelalisib的制备方法
CN111848643A (zh) 2015-07-02 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
KR102014326B1 (ko) 2015-07-02 2019-08-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈옥사제핀 옥사졸리디논 화합물 및 사용 방법
EP3322708A1 (en) * 2015-07-13 2018-05-23 Synthon BV Method for purifying idelalisib
RS62260B1 (sr) 2015-08-21 2021-09-30 Morphosys Ag Kombinacije i njihova upotreba
CZ2015575A3 (cs) * 2015-08-26 2017-03-08 Zentiva, K.S. Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava
CN106565716B (zh) * 2015-10-10 2021-06-15 上海创诺制药有限公司 一种Idelalisib晶型A及其制备方法
HU231016B1 (hu) * 2015-11-30 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Idelalisib új polimorf és szolvát formája
WO2017175184A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Laurus Labs Limited Process for preparation of amorphous form of idelalisib
EP3272348A1 (en) 2016-07-21 2018-01-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising idelalisib
CN106632337B (zh) * 2016-10-18 2018-11-20 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 艾代拉里斯的晶型、药物组合物、制备方法和用途
US10870650B2 (en) 2017-04-24 2020-12-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of amorphous idelalisib
CN107573345B (zh) * 2017-09-12 2020-01-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种艾代拉利司及其中间体的制备方法
CN109575027A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 宁波爱诺医药科技有限公司 一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法
WO2019178596A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Johnson Matthey Public Limited Company Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
GB202109006D0 (en) * 2021-06-23 2021-08-04 Anglo American Minerio De Ferro Brasil S/A Method of and system for operating a grinding mill

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1249281B (zh) 1963-05-18
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
DE2027645A1 (de) 1970-06-05 1971-12-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3897432A (en) 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
NL7204972A (zh) 1971-04-21 1972-10-24
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
DE2644265C2 (de) 1976-09-30 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazoline
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4183931A (en) 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
DE2812635A1 (de) 1978-03-22 1979-09-27 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen
JPS55118917A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
JPS55118918A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6017375B2 (ja) 1979-06-20 1985-05-02 三菱電機株式会社 ポリアミド樹脂の製造方法
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
AU610083B2 (en) 1986-08-18 1991-05-16 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US6696250B1 (en) 1986-12-03 2004-02-24 Competitive Technologies, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5225347A (en) 1989-09-25 1993-07-06 Innovir Laboratories, Inc. Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
FR2675803B1 (fr) 1991-04-25 1996-09-06 Genset Sa Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications.
DE69209183T2 (de) 1991-06-18 1996-08-08 American Home Prod Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen
CA2118130A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Jean M. J. Frechet Dendritic based macromolecules and method of production
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5378725A (en) 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
FI951367A (fi) 1994-03-28 1995-09-29 Japan Energy Corp Puriinijohdannaiset ja tulehdustautien tukahduttajat (suppressantit)
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
WO1996004923A1 (en) 1994-08-12 1996-02-22 Pro-Neuron, Inc. Methods for treating sepsis or inflammatory diseases with oxypurine nucleosides
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US6043062A (en) 1995-02-17 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Constitutively active phosphatidylinositol 3-kinase and uses thereof
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5948664A (en) 1996-02-29 1999-09-07 The Regents Of The University Of California PI 3-kinase polypeptides
AU728657B2 (en) 1996-03-18 2001-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
KR100375155B1 (ko) 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CN1190434C (zh) 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
SK113299A3 (en) 1997-02-28 2001-05-10 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
ES2245015T3 (es) 1997-06-09 2005-12-16 Pfizer Products Inc. Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa.
WO1999001139A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Thomas Jefferson University An improved method for design and selection of efficacious antisense oligonucleotides
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
WO1999034804A1 (en) 1998-01-08 1999-07-15 The University Of Virginia Patent Foundation A2a adenosine receptor agonists
DE69828445D1 (de) 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US6048970A (en) 1998-05-22 2000-04-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Prostate growth-associated membrane proteins
US6100090A (en) 1999-06-25 2000-08-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PI3K p85 expression
US6046049A (en) 1999-07-19 2000-04-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of PI3 kinase p110 delta expression
AU774748B2 (en) 1999-10-27 2004-07-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
MXPA02006660A (es) * 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
ES2286093T3 (es) 2000-01-24 2007-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos terapeuticos morfolino-sustituidos.
EP1268472B1 (en) 2000-02-07 2004-10-13 Bristol-Myers Squibb Company 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
IL152275A0 (en) 2000-04-25 2003-05-29 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2003106622A2 (en) 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
BR0312752A (pt) 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
GB0217777D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US20040023390A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Davidson Beverly L. SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors
CA2400254A1 (en) 2002-09-19 2004-03-19 University Health Network Compositions and methods for treating heart disease
RU2326881C9 (ru) 2002-09-30 2009-04-10 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Конденсированные производные азолпиримидина, обладающие свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (pi3k)
JP2006510661A (ja) 2002-12-06 2006-03-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンズオキサジン−３−オン類及びその誘導体
BR0317572A (pt) 2002-12-20 2005-11-22 Warner Lambert Co Benzoxazinas e seus derivados como inibidores de pi3ks
EA012240B1 (ru) 2003-04-03 2009-08-28 Семафор Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов киназы pi-3
US20040259926A1 (en) 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
JP2006526608A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
ATE365735T1 (de) 2003-06-05 2007-07-15 Warner Lambert Co Cycloalkylsulfanyl-substituierte benzo böthiophene als therapeutische mittel
WO2004108708A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
MXPA05013061A (es) 2003-06-05 2006-03-02 Warner Lambert Co Benzotiofenos sustituidos con cicloalquilos y heterocicloalquilos como agentes terapeuticos.
MXPA05012953A (es) 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050239809A1 (en) 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
EP2612862B1 (en) 2004-05-13 2016-09-14 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2005112935A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US20090131512A1 (en) 2007-10-31 2009-05-21 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type I in IFN production
SG195655A1 (en) * 2008-11-13 2013-12-30 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010065923A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
ES2634492T3 (es) 2008-12-24 2017-09-28 Prana Biotechnology Ltd Compuestos de quinazolinona
US8440677B2 (en) 2009-03-24 2013-05-14 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
SG175259A1 (en) 2009-04-20 2011-11-28 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors
WO2011032277A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazolinone derivatives as viral polymerase inhibitors
JP2013528228A (ja) * 2010-06-11 2013-07-08 ギリアード カリストガ エルエルシー キナゾリノン化合物による選択した患者における血液系障害を処置する方法
US20130143902A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative
PE20141792A1 (es) 2012-03-05 2014-12-07 Gilead Calistoga Llc Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona
CA2934534A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one

Also Published As

Publication number Publication date
CN104334560A (zh) 2015-02-04
MA37379A1 (fr) 2016-11-30
US8865730B2 (en) 2014-10-21
EA201491473A1 (ru) 2015-03-31
AU2013203620B2 (en) 2015-11-19
ECSP14020478A (es) 2015-12-31
PT2834241T (pt) 2021-02-05
EP2834241A1 (en) 2015-02-11
MD20140100A2 (ro) 2015-01-31
SI2834241T1 (sl) 2021-06-30
CN106146506A (zh) 2016-11-23
CA2864305C (en) 2021-02-16
WO2013134288A1 (en) 2013-09-12
JP2016104823A (ja) 2016-06-09
HK1206345A1 (zh) 2016-01-08
CL2014002358A1 (es) 2015-04-24
PE20141792A1 (es) 2014-12-07
AR090253A1 (es) 2014-10-29
BR112014021935A2 (pt) 2019-09-24
WO2013134288A9 (en) 2014-08-28
US20160376274A1 (en) 2016-12-29
EA025407B1 (ru) 2016-12-30
KR20140133590A (ko) 2014-11-19
AP2014007875A0 (en) 2014-08-31
JP2015509537A (ja) 2015-03-30
EP2834241A4 (en) 2015-11-11
US9469643B2 (en) 2016-10-18
IN2014DN07105A (zh) 2015-04-24
US20150080572A1 (en) 2015-03-19
NZ629684A (en) 2016-10-28
CO7071131A2 (es) 2014-09-30
ES2848273T3 (es) 2021-08-06
MX2014010656A (es) 2015-03-03
UY34656A (es) 2013-10-31
US10730879B2 (en) 2020-08-04
US20130252976A1 (en) 2013-09-26
EP2834241B1 (en) 2020-11-18
PL2834241T3 (pl) 2021-07-12
ZA201405870B (en) 2015-11-25
PH12014501920A1 (en) 2014-11-24
EA201690461A1 (ru) 2016-11-30
CR20140460A (es) 2014-11-24
EA201691327A1 (ru) 2017-03-31
SG11201405446PA (en) 2014-10-30
CA2864305A1 (en) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10730879B2 (en) Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
US10030030B2 (en) Crystals of dispiropyrrolidine derivatives
JP7383652B2 (ja) Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
KR20120081164A (ko) Ｐｉ3ｋ(델타) 선택적 억제제
WO2018045993A1 (zh) 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法
CN114230524A (zh) (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
WO2011023146A1 (en) Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions
JP6852199B2 (ja) ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用
CN114181161A (zh) (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2019134455A1 (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
AU2019200160B2 (en) Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
TW202102487A (zh) N-(5-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其鹽的結晶與非晶型以及其製備方法與醫療用途
CN111233774A (zh) 一种胺基嘧啶类化合物
WO2024067085A1 (zh) 一种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk4/6)抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途
TWI529174B (zh) 埃克替尼的晶型及其應用
OA17123A (en) Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin4(3H)-one
KR102263410B1 (ko) 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 및 이의 용도
KR20210050530A (ko) 신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도