CN109575027A - 一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾德力布的一水合物及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰。本发明还提供了该艾德力布一水合物的制备方法。本发明的艾德力布一水合物，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度，与现有晶型艾德力布相比，其溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该一水合物在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布一水合物的制备方法操作简单，易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及一种艾德力布的一水合物及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药用组合物。
背景技术
艾德力布，英文名Idelalisib，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，其结构如式(I)所示：
艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)这三种类型的B细胞血癌。与同类产品相比，突出的优点是对至少接受过两次全身治疗的复发性肿瘤患者有确切疗效。艾德力布最早由美国GileadScience公司研制开发，2014年7月23经美国FDA批准上市，2014年9月18日经EMA批准上市，其商品名为Zydelig。
在美国，慢性淋巴细胞白血病(CLL)在成人白血病患者中人数排第二，包括Idelalisib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。据Gliead公司2016年年报数据，2014年艾德力布销售额$0.23亿，2015年销售额达到$1.32亿，2016年销售额达到$1.68亿，同比增长27％。可见，艾德力布自2014年获批上市以来，销售量一直呈现明显上升态势，EvaluatePharma分析师预计，到2020年，原研药Zydelig的年销售额将突破12亿美元，成为重磅级药物。
美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物，包括晶型I、晶型II、晶型III(水和异丙醇的溶剂合物)、晶型IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、晶型V(二甲基亚砜的溶剂合物)和晶型VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为晶型I和晶型II的混和晶型，该药物的剂量为100毫克和150毫克，作为抗肿瘤药物来说，该药物的剂量是比较大的，该专利中其他四种晶型为溶剂合物，不适合药用。
专利CN104736538公开了艾德力布晶型I、WO2015014315国际专利申请中，公开了晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X及其制备方法，其中：晶型I是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型V是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型VII是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型X是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型VI是4分子水合物，晶型IX是0.7分子水合物，晶型II、晶型III、晶型IV和晶型VIII是无水物。并且研究表明：艾德力布的晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX和晶型X均易转晶为晶型II；晶型I以及该发明所述的其他晶型(包括晶型VI和晶型IX)在竞争反应时均转变成晶型III；而晶型II和晶型III均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，有必要开发药物的新的固体形态。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾德力布的一水合物及其制备方法，该一水合物为艾德力布的新的固体形式，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种艾德力布的一水合物，使用Cu-Kα辐射该一水合物，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在2.0～40.0之间有两个宽峰。
进一步，所述艾德力布的一水合物，其差示扫描量热图包含起始温度约244℃的吸热事件。
更进一步，当从25℃加热至200℃时，其热重分析图包含约4.3％的质量损失。
本发明提供一种艾德力布的一水合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于甲醇中，形成浓度为0.01～0.2克/毫升的澄清溶液；
2)将步骤1)得到的溶液加入到水中，形成悬浊液；
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的一水合物。
进一步，所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中水的温度为0～40℃。
又，所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中甲醇溶液和水的体积比为1:1～10。
再，所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)干燥温度为30～80℃。
本发明提供了一种本发明的艾德力布一水合物和根据本发明的方法制备的艾德力布一水合物在治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病或血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明的艾德力布的一水合物和根据本发明的方法制备的艾德力布的一水合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
进一步，本发明还提供了所述的药用组合物在治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病或血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的艾德力布一水合物，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度，与现有晶型艾德力布相比，其溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该一水合物在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布一水合物的制备方法操作简单，易于实现。
本发明的有益效果：
本发明的艾德力布的一水合物，其溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该一水合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本发明将会有广阔的应用前景。
本发明艾德力布一水合物的制备方法操作简单，容易实现。
附图说明
图1为本发明实施例1的艾德力布一水合物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例1的艾德力布一水合物的差示扫描量热-热重分析联用(DSC-TGA)图。
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至40.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
本发明所说的差示扫描量热-热重分析联用(DSC-T克A)图在日立7300tgdta热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析方法参数如下：
实验条件：气氛，氦气
升温速度：25℃/分钟
实验氛围：氮气(N2)(55毫升/分钟)
起始温度：25℃
终止温度：470℃
实施例1：
将艾德力布(30克)加到甲醇(300毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到预冷至10℃的水(1500毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，50℃下真空干燥，得到白色固体27.3克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图如图1所示，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰。TGA-DSC谱图如图2所示，差示扫描量热法图包含起始温度约244℃的吸热事件，熔程为244～252℃；当从25℃加热至200℃时，其热重分析图包含约4.3％的质量损失，说明所得艾德力布水合物含有1分子水。
实施例2：
将艾德力布(30克)加到甲醇(3000毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到预冷至30℃的水(30000毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，80℃下真空干燥，得到白色固体27.5克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.1％的质量损失。
实施例3：
将艾德力布(30克)加到甲醇(150毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到预冷至30℃的水(300毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，80℃下真空干燥，得到白色固体25.4克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.1％的质量损失。
实施例4：
将艾德力布(30克)加到甲醇(60毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到0℃的水(300毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，30℃下真空干燥，得到白色固体24.2克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.3％的质量损失。
实施例5：
将艾德力布(30克)加到甲醇(60毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到40℃的水(600毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，50℃下真空干燥，得到白色固体24.2克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.2％的质量损失。
实施例6：
将艾德力布(30克)加到甲醇(200毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到5℃的水(450毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，50℃下真空干燥，得到白色固体27.2克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.2％的质量损失。
实施例7：
将艾德力布(30克)加到甲醇(240毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液滴加到5℃的水(1500毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，45℃下真空干燥，得到白色固体27.2克，即艾德力布的一水合物。X-射线粉末衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰，其热重分析图包含约4.2％的质量损失。
实施例8：艾德力布一水合物和艾德力布晶型物(晶型I)的表观溶解性的比较
供试品：艾德力布的一水合物，根据实施例1的方法制备得到；艾德力布晶型物(晶型I)，根据美国专利US8865730的实施例1的方法制备得到。
对照品溶液的配置：精密称取艾德力布晶型物(晶型I)约25毫克于25毫升容量瓶中，加入稀释液(乙腈：水1:1)溶解并定容，对照品浓度约1m克/毫升。
表观溶解度的测定：称取一定量供试品于1.8毫升的冷冻管中，加入指定pH值稀释液1毫升，密封盖紧。加入的供试样品量一定要远大于使该供试品在该pH值下形成饱和溶液的量，供试品的加入量见表1。每个pH值下平行制备三份上述含供试品的缓释液。将上述含有供试品溶液的冷冻管放在37℃±0.5℃的水浴中震荡12小时，然后在37℃烘箱中静置2小时，取上清液用0.45微米的微孔滤膜过滤。精密量取200微升续滤液加到已经装有200微升乙腈的液相进样瓶中，摇匀，即得供试品溶液。精密吸取2微升供试品溶液HPLC进样分析，记录供试品溶液主峰峰面积。同法进对照品溶液，记录对照品溶液主峰峰面积。根据供试品溶液主峰面积、对照品溶液主峰面积、对照品溶液浓度，通过外标法计算出供试品溶液浓度，将该浓度乘以稀释倍数2即得该pH值下供试品溶液的饱和溶解度。饱和溶解度最终结果取三个平行供试品测定结果的平均值，实验结果参见表2。
由表2可知，在各个pH值下，本发明制备的艾德力布一水合物的表观溶解度明显高于晶型物(晶型I)的表观溶解度。
各种pH值稀释液的配置：
(1)pH＝1.0的稀释液：9毫升浓盐酸加水稀释至1000毫升。
(2)pH＝2.0的稀释液：甲液：取磷酸16.6毫升，加水至100毫升摇匀。乙液：取磷酸氢二钠71.63克，加水使溶解成1000毫升。取上述甲液72.5毫升与乙液27.5毫升混合，摇匀，即得。
(3)pH＝3.0的稀释液：取冰醋酸50毫升，加水800毫升混合后，用氢氧化锂调节pH值至3.0，再加水稀释至1000毫升，即得。
(4)pH＝4.5的稀释液：取醋酸铵7.7克，加水50毫升溶解后，加冰醋酸6毫升与适量的水使成100毫升，即得。
(5)pH＝5.6的稀释液：邻苯二甲酸盐缓冲液(pH5.6)取邻苯二甲酸氢钾10克，加水900毫升，搅拌使溶解，用氢氧化钠试液(必要时用稀盐酸)调节pH值至5.6，加水稀释至1000毫升，混匀，即得。
(6)pH＝6.8的稀释液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250毫升，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118毫升，用水稀释至1000毫升，摇匀，即得。
(7)pH＝7.4的稀释液：取磷酸二氢钾1.36克，加0.lmol/L氢氧化钠溶液79毫升，用水稀释至200毫升，即得。
表1
表2
实施例9：艾德力布无定型物的影响因素试验
材料：实施例1制备的艾德力布一水合物。
实验条件：分别在温度40℃±2℃、温度60℃±2℃、湿度75％±5％、湿度90％±5％条件下，放置0～10天。
检测方法：有关物质用HPLC法检测，晶型用X-粉末衍射图检测，检测结果参见表3。
由表3可知，艾德力布一水合物在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无艾德力布结晶析出。
表3
实施例10：艾德力布一水合物的加速稳定性试验
材料：实施例1制备的艾德力布一水合物。
实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％。
检测方法：有关物质用HPLC法检测，晶型用X-粉末衍射图检测，检测结果参见表4。
由表4可知：艾德力布一水合物在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无艾德力布结晶析出。
表4
综上所知，本发明制备的艾德力布一水合物的溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该一水合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
Claims (10)
1.一种艾德力布的一水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰。
2.根据权利要求1所述的艾德力布的一水合物，其特征在于，其差示扫描量热法图包含起始温度约244℃的吸热事件。
3.根据权利要求1所述的艾德力布的一水合物，其特征在于，当从25℃加热至200℃时，其热重分析图包含约4.3％的质量损失。
4.一种如权利要求1或2或3所述艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于甲醇中，形成浓度为0.01～0.2克/毫升的澄清溶液；
2)将步骤1)得到的溶液加入到水中，形成悬浊液；
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的一水合物。
5.根据权利要求4所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中水的温度为0～40℃。
6.根据权利要求4所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中甲醇溶液和水的体积比为1:1～10。
7.根据权利要求4所述的艾德力布的一水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)干燥温度为30～80℃。
8.权利要求1-3中任一项所述的艾德力布一水合物、根据权利要求4-8制备的艾德力布一水合物在治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病或血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的选自权利要求1-3所述的艾德力布的一水合物和根据权利要求4-8的方法制备的艾德力布的一水合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
10.权利要求1中所述的药用组合物，在治疗和/或预防慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病或血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。
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