CN106565716A - 一种Idelalisib晶型A及其制备方法 - Google Patents

一种Idelalisib晶型A及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106565716A
CN106565716A CN201510651868.2A CN201510651868A CN106565716A CN 106565716 A CN106565716 A CN 106565716A CN 201510651868 A CN201510651868 A CN 201510651868A CN 106565716 A CN106565716 A CN 106565716A
Authority
CN
China
Prior art keywords
idelalisib
crystal
solvent
crystal formation
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510651868.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106565716B (zh
Inventor
安晓霞
申淑匣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510651868.2A priority Critical patent/CN106565716B/zh
Publication of CN106565716A publication Critical patent/CN106565716A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106565716B publication Critical patent/CN106565716B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种Idelalisib晶型A及其制备方法，所述的Idelalisib晶型A为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰，可通过将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，得到澄清溶液，然后向所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊，再保温搅拌使析晶，降温至室温，过滤，干燥制备得到。本发明提供的Idelalisib晶型A，具有优良的溶解性、热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，更适合作为制剂的药物活性组分。

Description

一种Idelalisib晶型A及其制备方法
技术领域
本发明是涉及一种Idelalisib晶型A及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
Idelalisib，其化学名为：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，商品名为：Zydelig，分子式为：C22H18FN7O，分子量为：415.42，CAS号为：870281-82-6，化学结构式为：该药是由Gilead公司开发的一种磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂(简称PI3Kδ抑制剂)，用于慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病及血液系统恶性肿瘤的治疗，于2014年7月23日获得FDA的批准上市，该药剂型为片剂(100mg和150mg)。
在WO2005113556国际专利申请中，公开了Idelalisib及其制备方法，后来研究表明：采用所述制备方法得到的是Idelalisib带0.4分子乙醇的溶剂化物(在WO2015014315国际专利申请中称为晶型Ⅰ)，存在下列缺陷：在20-80％相对湿度范围内重量变化约0.95％，具有一定的吸湿性，且稳定性较差(详见WO2015014315中的背景技术部分)。
在WO2013134288国际专利申请中，公开了Idelalisib多晶型Ⅰ、多晶型Ⅱ、多晶型Ⅲ、多晶型Ⅳ、多晶型Ⅴ、多晶型Ⅵ、多晶型Ⅶ及其制备方法，其中：多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ是无水物，多晶型Ⅲ是异丙醇/水溶剂化物，多晶型Ⅳ是N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，多晶型Ⅴ是二甲亚砜溶剂化物，多晶型Ⅵ是二氯甲烷溶剂化物，多晶型Ⅶ是乙醇/水溶剂化物；并且研究表明：多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ的溶解度较差，不利于人体吸收。
在WO2015014315国际专利申请中，公开了Idelalisib晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ及其制备方法，其中：晶型Ⅰ是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型Ⅴ是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型Ⅶ是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型Ⅹ是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型Ⅵ是4分子水合物，晶型Ⅸ是0.7分子水合物，晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ和晶型Ⅷ是无水物。并且研究表明：Idelalisib的晶型Ⅰ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ和晶型Ⅹ均易转晶为晶型Ⅱ；晶型I以及该发明所述的其他晶型(包括晶型Ⅵ和晶型Ⅸ)在竞争反应时均转变成晶型Ⅲ；而晶型Ⅱ和晶型Ⅲ均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。
由上述现有技术可见：Idelalisib存在多种晶型，有些晶型虽然稳定性好但溶解性差，而有些晶型虽然溶解性好但稳定性差，目前急需寻找一种既具有良好溶解性同时又具有良好稳定性的晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种既具有良好溶解性同时又具有良好稳定性的Idelalisib晶型A及其制备方法。
本发明所述的Idelalisib晶型A，为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰。
进一步说，本发明所述的Idelalisib晶型A，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°处具有相对强度大于30％的特征峰。
更进一步说，本发明所述的Idelalisib晶型A，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ 相对强度
7.4±0.2° 3.20％
8.5±0.2° 95.30％
10.7±0.2° 100.00％
13.6±0.2° 79.30％
14.6±0.2° 35.70％
15.0±0.2° 28.10％
15.8±0.2° 80.80％
16.8±0.2° 34.90％
17.1±0.2° 43.60％
19.1±0.2° 17.90％
19.9±0.2° 44.80％
20.2±0.2° 88.60％
20.6±0.2° 17.30％
21.5±0.2° 26.90％
22.5±0.2° 21.30％
22.9±0.2° 35.70％
23.6±0.2° 46.00％
23.7±0.2° 62.90％
24.3±0.2° 53.00％
24.9±0.2° 26.20％
26.3±0.2° 48.00％
26.7±0.2° 16.80％
一种制备本发明所述的Idelalisib晶型A的方法，包括如下步骤：
a)将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～150℃(以20℃～100℃较佳，以30℃～80℃最佳)，得到澄清的溶液；
b)在20～60℃(优选为30～50℃)下，向步骤a)所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊；
c)保温搅拌使析晶；
d)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。
所述Idelalisib原料的晶型不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。
所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib原料完全溶解于其中的溶剂，包括但不限于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯亚砜等有机溶剂，或由几种有机溶剂形成的混合溶剂，或由有机溶剂与水按体积比大于1:1形成的混合溶剂。
作为优选方案，所述适宜的溶剂选自甲醇，乙醇，乙腈，丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，或由它们中的几种形成的混合溶剂，或由它们中的一种与水按体积比大于1:1形成的混合溶剂。
步骤a)所得溶液的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.1g/mL。
所述的反溶剂优选为水。
另一种制备本发明所述的Idelalisib晶型A的方法，包括如下步骤：
A)将Idelalisib盐原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～100℃(以20℃～60℃较佳，以20℃～40℃最佳)，得到澄清的溶液；
B)在20～60℃(优选为20～40℃)下，向步骤a)所得溶液中加入碱，调节pH为7～12(优选为8～9)，然后向体系中滴加反溶剂至初现浑浊；
C)保温搅拌使析晶；
D)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。
所述Idelalisib盐原料的晶型不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。
所述Idelalisib盐可以为Idelalisib游离碱与无机酸或有机酸形成的任何盐，例如：Idelalisib盐酸盐、Idelalisib对甲苯磺酸盐等。
所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib盐原料完全溶解于其中的溶剂，优选有机溶剂与水形成的混合溶剂，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯亚砜等溶剂。
作为优选方案，步骤A)所述适宜的溶剂为由甲醇，乙醇或丙酮与水按体积比为1:1～5:1形成的混合溶剂。
步骤A)所得溶液的浓度可以为0.01～1.0g/mL，优选为0.05～0.5g/mL。
所述的碱优选为无机碱，如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。
所述的反溶剂优选为水。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果显示：本发明所述的Idelalisib晶型A为Idelalisib的1分子水合物，不仅相对于已知的各种溶剂化物，不存在溶剂毒性问题，而且相对于已知的水合物(4分子水合物及0.7分子的水合物)，具有更好的溶解性、热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，对后续制剂的制备及存储具有重要意义；尤其是，本发明所述的Idelalisib晶型A的制备工艺简单，可操作性强，产率高，质量稳定，生产周期短(本发明只需2小时左右，而现有技术制备4分子水合物及0.7分子的水合物的周期均需至少8天以上)；总之，本发明相对于现有技术，易于实现规模化，具有显著的工业应用价值。
附图说明
图1是本发明所述的Idelalisib晶型A的XRD谱图；
图2是本发明所述的Idelalisib晶型A的DSC谱图；
图3是本发明所述的Idelalisib晶型A的TGA谱图；
图4是对比例1所得Idelalisib晶型Ⅵ的XRD谱图；
图5是对比例1所得Idelalisib晶型Ⅵ的DSC谱图；
图6是对比例1所得Idelalisib晶型Ⅵ的TGA谱图；
图7是对比例2所得Idelalisib晶型Ⅸ的XRD谱图；
图8是对比例2所得Idelalisib晶型Ⅸ的DSC谱图；
图9是对比例2所得Idelalisib晶型Ⅸ的TGA谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
1)下述实施例和对比例所得XRD图的测定条件如下：
在具有1.5460埃的波长α1、1.54439埃的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120设备中测定。
2)下述实施例和对比例所得DSC图的测定条件如下：
在密闭容器中，通入50mL/min氮气流，于20～450℃范围内，加热速率为10℃/min，在DSC Q 2000(美国TA公司)设备中测定。
3)下述实施例和对比例所得TGA图的测定条件如下：
在20～450℃范围内，加热速率为10℃/min，氮气流速为50mL/min，在美国TA公司的SDT Q600型设备中测定。
4)下述实施例和对比例所得HPLC纯度的测定条件如下：
色谱柱：YMC-Pack Pro C18 4.6*150mm，3μm；波长：270nm；柱温：35℃；流速：1.0mL/min；稀释剂：50％乙腈；进样量：10μL；
流动相A：含0.1wt％三氟乙酸的水与乙腈(体积比为95:5)
流动相B：乙腈
梯度如下表所示：
时间(分钟) 流动相A 流动相B
0 100 0
18 30 70
25 30 70
27 100 0
35 100 0
实施例1：Idelalisib晶型A的制备
实施例1.1
在30℃下，将1g Idelalisib原料(不论何种型态)溶解于30mL丙酮中，得到澄清的溶液；在30℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约100mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.85g晶体；产率为85％，HPLC纯度为99.58％。
图1为所得晶体的XRD谱图，由图1可见：该晶体在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰；在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°处具有相对强度大于30％的特征峰。
图2为所得晶体的DSC谱图，由图2可见：该晶体在50～75℃和80～100℃处均有一溶剂吸热峰，在197℃左右放热转晶，在253℃熔融。
图3为所得晶体的TGA谱图，由图3可见：该晶体在42～89℃失重4％，说明所得晶体为Idelalisib的1分子水合物。
综上分析可见：该实施例所得晶体即为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.2
在65℃下，将1g Idelalisib原料(不论何种型态)溶解于20mL乙腈中，得到澄清的溶液；在50℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约110mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.90g晶体；产率为90％，HPLC纯度为99.70％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.3
在55℃下，将1g Idelalisib原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型Ⅰ)溶解于15mL甲醇中，得到澄清的溶液；在40℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约50mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.92g晶体；产率为92％，HPLC纯度为99.67％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.4
在50℃下，将1g Idelalisib原料(不论何种型态)溶解于20mL甲醇/乙腈(体积比为1:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在50℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约60mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.88g晶体；产率为88％，HPLC纯度为99.73％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.5
在70℃下，将1g Idelalisib原料(不论何种型态)溶解于15mL乙醇/N,N-二甲基甲酰胺(体积比为4:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在50℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约50mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.86g晶体；产率为86％，HPLC纯度为99.60％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.6
在80℃下，将1g Idelalisib原料(不论何种型态)溶解于15mL乙醇/水(体积比为15:2)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在50℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约40mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.82g晶体；产率为82％，HPLC纯度为99.64％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.7
在30℃下，将1g Idelalisib盐酸盐原料(不论何种型态)溶解于10mL甲醇/水(体积比为1:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在30℃下，向以上溶液中加入碳酸氢钠，调节pH为8～9，然后向体系中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约20mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.80g晶体；产率为87％，HPLC纯度为99.70％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.8
在30℃下，将1g Idelalisib盐酸盐原料(不论何种型态)溶解于13mL乙醇/水(体积比为3:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在30℃下，向以上溶液中加入碳酸氢钠，调节pH为8～9，然后向体系中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约20mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.78g晶体；产率为85％，HPLC纯度为99.68％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
实施例1.9
在30℃下，将1g Idelalisib对甲苯磺酸盐原料(不论何种型态)溶解于16mL丙酮/水(体积比为3:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；在30℃下，向以上溶液中加入碳酸氢钠，调节pH为8～9，然后向体系中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约20mL)；保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.6g晶体；产率为85％，HPLC纯度为99.60％。
经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的DSC谱图特征和图3所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的Idelalisib晶型A。
对比例1
参照WO2015014315A1中实施例15制备Idelalisib晶型Ⅵ(即：Idelalisib的4分子水合物晶体)：
向1g Idelalisib原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型Ⅰ)中加入22mL水和22mL异丙醇，超声5min得到悬浮液；然后在室温下搅拌8天使析晶，过滤，干燥，得到0.76g晶体，产率76％，HPLC纯度为99.53％。
图4为所得晶体的XRD谱图，由图4可见：该晶体的XRD谱图与WO2015014315A1中图20所示的晶型Ⅵ的XRD谱图具有误差范围内的一致性。
图5为所得晶体的DSC谱图，由图5可见：该晶体在60～126℃处有一溶剂峰，在187～221℃处有一放热转晶峰，放热转晶后的熔程为241～248℃，与WO2015014315A1中图22所示的晶型Ⅵ的DSC谱图具有一致性。
图6为所得晶体的TGA谱图，由图6可见：该晶体在127.5℃之前失重约15％，说明所得晶体为Idelalisib的4分子水合物。
对比例2
参照WO2015014315A1中实施例21制备Idelalisib晶型Ⅸ(即：Idelalisib的0.7分子水合物晶体)：
向1g Idelalisib原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型Ⅰ)中加入32mL水和8mL乙醇，超声5min得到悬浮液；然后在室温下搅拌8天使析晶，过滤，干燥，得到0.65g晶体，产率65％，HPLC纯度为99.64％。
图7为所得晶体的XRD谱图，由图7可见：该晶体的XRD谱图与WO2015014315A1中图31所示的晶型Ⅸ的XRD谱图具有误差范围内的一致性。
图8为所得晶体的DSC谱图，由图8可见：该晶体在37～96℃和96～128℃处均有一溶剂峰，在184～210℃处有一放热转晶峰，放热转晶后的熔程为241～247℃，与WO2015014315A1中图33所示的晶型Ⅸ的DSC谱图具有一致性。
图9为所得晶体的TGA谱图，由图9可见：该晶体在100℃之前失重约3.3％，说明所得晶体为Idelalisib的0.7分子水合物。
实施例2：稳定性实验
取上述实施例1.3和1.6制得的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)和对比例1制得的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)及对比例2制得的Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)样品，将其分别进行如下处理：
①在40℃、75％湿度下放置3个月；
②在25℃、65％湿度下放置3个月；
③在研钵中强力研磨30分钟；
对上述样品在处理期间的0月、1个月、3个月和6个月分别取样进行XRD和HPLC测定分析，分析结果如表1和表2所示。
表1
表2
备注：以上对比晶型的命名，均参照WO2015014315中命名。
由上述实验结果表明：虽然本发明的Idelalisib晶型A与WO2015014315中的Idelalisib晶型Ⅵ和Idelalisib晶型Ⅸ都为Idelalisib的水合物晶体，但本发明的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)相对于WO2015014315中的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)和Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)均具有明显的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，已知的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)和Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)在40℃、75％湿度下及25℃、65％湿度下存放1个月均发生了部分转晶行为，在存放2个月后均完全转为Idelalisib晶型Ⅱ，而Idelalisib晶型Ⅱ是无水物，溶解度较差，不利于人体吸收，会影响制剂的溶出效果。
实施例3：溶解性实验
取上述实施例1.3和1.6制得的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)和对比例1制得的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)及对比例2制得的Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)样品，进行溶解性实验：
分别称取0.2g上述样品放入试管中，在25℃水浴下，边震荡边向试管中慢慢滴加pH1.2的盐酸水溶液，直至固体完全溶解，各样品的溶解度结果见表3所示。
表3
样品 溶解度(g/mL)
实施例1.3 0.082
实施例1.6 0.085
对比例1 0.048
对比例2 0.039
由表3可见：虽然本发明的Idelalisib晶型A与WO2015014315中的Idelalisib晶型Ⅵ和Idelalisib晶型Ⅸ都为Idelalisib的水合物晶体，但本发明的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)相对于WO2015014315中的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)和Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)在pH1.2的盐酸水溶液中(相对于人体的胃液环境)具有优良的溶解性，非常有利于口服制剂的溶出吸收。
实施例4
分别以Idelalisib的晶型A、Idelalisib晶型Ⅵ和Idelalisib晶型Ⅸ作为药物活性组分，按表4所示的配方制备片剂。
表4 Idelalisib的片剂处方
组分 含量(毫克/片) 含量(质量百分比)
药物活性组分 150 75％
微晶纤维素 30 15％
交联羧甲基纤维素钠 4 2％
羧甲基淀粉钠 4 2％
羟丙基纤维素 10 5％
硬脂酸镁 2 1％
片剂 200 100
片剂的制备方法如下：将药物活性组分与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉；将羟丙基纤维素溶于水中，制得8％水溶液后加入到上述混合粉中，制软材；过24目筛制粒，于50～70℃下干燥，得干颗粒；再将羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀后压片。
对所得片剂在40℃、75％湿度下同时放置3个月，对处理期间的1个月、2个月和3个月分别取样进行XRD分析，分析结果如表5所示。
表5
由表5可见：以本发明的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)作为药物活性组分制得的片剂，在40℃、75％湿度下放置3个月仍未发生晶型变化，而以WO2015014315中的Idelalisib晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)或Idelalisib晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)作为药物活性组分制得的片剂，在40℃、75％湿度下放置1个月均发生了部分转晶行为，在存放2个月后均完全转为Idelalisib晶型Ⅱ，而Idelalisib晶型Ⅱ是无水物，溶解度较差，不利于人体吸收，会影响制剂的溶出吸收；因此，说明本发明的Idelalisib晶型A(1分子水合物晶体)相对于现有技术更适合作为制剂的药物活性组分，具有明显的工业应用价值，相对于现有技术，具有显著性进步和出乎意料的效果。

Claims (10)

1.一种Idelalisib晶型A，其特征在于：为Idelalisib的1分子水合物，在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°处具有相对强度大于50％的特征峰。
2.根据权利要求1所述的Idelalisib晶型A，其特征在于：在粉末X射线衍射下，在2θ为8.5±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°处具有相对强度大于30％的特征峰。
3.一种制备权利要求1或2所述的Idelalisib晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将Idelalisib原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～150℃，得到澄清的溶液；
b)在20～60℃下，向步骤a)所得溶液中滴加反溶剂至初现浑浊；
c)保温搅拌使析晶；
d)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib原料完全溶解于其中的溶剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a)所得溶液的浓度为0.005～1.0g/mL。
6.一种制备权利要求1或2所述的Idelalisib晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)将Idelalisib盐原料溶解于适宜的溶剂中，溶解温度为10～100℃，得到澄清的溶液；
B)在20～60℃下，向步骤a)所得溶液中加入碱，调节pH为7～12，然后向体系中滴加反溶剂至初现浑浊；
C)保温搅拌使析晶；
D)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的Idelalisib晶型A。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述Idelalisib盐为Idelalisib游离碱与无机酸或有机酸形成的任何盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述适宜的溶剂是指在10～150℃，能使Idelalisib盐原料完全溶解于其中的溶剂。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤A)所得溶液的浓度为0.01～1.0g/mL。
10.根据权利要求3或6所述的方法，其特征在于：所述的反溶剂为水。
CN201510651868.2A 2015-10-10 2015-10-10 一种Idelalisib晶型A及其制备方法 Active CN106565716B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510651868.2A CN106565716B (zh) 2015-10-10 2015-10-10 一种Idelalisib晶型A及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510651868.2A CN106565716B (zh) 2015-10-10 2015-10-10 一种Idelalisib晶型A及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106565716A true CN106565716A (zh) 2017-04-19
CN106565716B CN106565716B (zh) 2021-06-15

Family

ID=58507797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510651868.2A Active CN106565716B (zh) 2015-10-10 2015-10-10 一种Idelalisib晶型A及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106565716B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108218872A (zh) * 2018-03-15 2018-06-29 江苏创诺制药有限公司 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法
CN109575027A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 宁波爱诺医药科技有限公司 一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法
US11358966B2 (en) 2018-03-16 2022-06-14 Johnson Matthey Public Limited Company Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013134288A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
CN104130261A (zh) * 2014-08-04 2014-11-05 山东康美乐医药科技有限公司 艾德利布的合成方法
WO2015014315A1 (zh) * 2013-08-01 2015-02-05 杭州普晒医药科技有限公司 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
WO2015095605A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
CN104892612A (zh) * 2015-04-15 2015-09-09 上海方楠生物科技有限公司 一种艾德力布的无定型物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013134288A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
WO2015014315A1 (zh) * 2013-08-01 2015-02-05 杭州普晒医药科技有限公司 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
WO2015095605A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
CN104130261A (zh) * 2014-08-04 2014-11-05 山东康美乐医药科技有限公司 艾德利布的合成方法
CN104892612A (zh) * 2015-04-15 2015-09-09 上海方楠生物科技有限公司 一种艾德力布的无定型物及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109575027A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 宁波爱诺医药科技有限公司 一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法
CN108218872A (zh) * 2018-03-15 2018-06-29 江苏创诺制药有限公司 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法
US11358966B2 (en) 2018-03-16 2022-06-14 Johnson Matthey Public Limited Company Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CN106565716B (zh) 2021-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2878598B1 (en) Crystalline form of 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile
JP2019520460A (ja) スガマデックスの製造及び純化方法
EP1873158B1 (en) Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
EP3205653A1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
WO2011007895A1 (ja) 貧溶媒添加法による２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN106565716A (zh) 一种Idelalisib晶型A及其制备方法
WO2023045360A1 (zh) 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
CA2596754C (en) Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its uses for the treatment of inflammatory, autoimmune and proliferative diseases and disorders
CN108218872A (zh) 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法
JP2018509466A (ja) Ａｈｕ３７７の結晶形、その製造方法及び用途
CN106336363B (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN110291071B (zh) Sb-939的盐的晶型及其制备方法和用途
WO2020053660A1 (en) Solid forms of a bet inhibitor
CN117003702B (zh) 氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用
CN117003701B (zh) 氟胞嘧啶-异乳清酸盐及其制备方法和应用
CN109796400B (zh) 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法
TWI824626B (zh) Ripk1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型
EP4137494A1 (en) Crystal form of thiofuran pyridazine compound, preparation method therefor and application thereof
CN106632058A (zh) 一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法
CN107641124A (zh) 一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法
WO2018209667A1 (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
CN108707154A (zh) 一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法
WO2018059420A1 (zh) E52862盐酸盐晶型h及其制备方法
CN107266377A (zh) 一种urat1抑制剂的轴手性对映体的多晶型
CN117088809A (zh) 一种索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant