CN106632058A - 一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种皮肤真菌病治疗药物(±)1‑[2,4‑二氯‑β‑[(4‑氯苄基)硫基]苯乙基](硝酸硫康唑)的新晶型及制备方法，所述晶型以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。采用本发明所获得的硝酸硫康唑新晶型的纯度高达99.9％以上，稳定性好，不易降解。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种皮肤真菌病治疗药物(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基](硝酸硫康唑)的新晶型及制备方法，所述晶型具有较好的稳定性和纯度。
背景技术
硝酸硫康唑(Sulconazole nitrate)，化学名称为：(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]，具有式Ⅰ所示的化学结构：
硝酸硫康唑是广谱抗真菌药，主要用于皮肤真菌病的治疗，由美国Syntex公司(现属于瑞士Roche Bioscience)研制开发，1985年10月在英国首次上市。硝酸硫康唑与其他咪唑类抗真菌药一样，对酵母菌、皮肤真菌、曲霉菌等子囊菌、部分革兰式阳性厌氧菌具有抗菌作用。硝酸硫康唑的抗真菌作用是杀菌作用，对白色念球菌的静止期细胞也有强效抗真菌作用。
硝酸硫康唑适用于足癣、股癣、体癣；间擦疹，婴儿真菌性红斑、指间糜烂、甲沟炎等念珠菌病；花斑糠疹等皮肤真菌性疾病。
现有技术披露的硝酸硫康唑，其晶型特征如下：
以上数值，引用自现行美国药典硝酸硫康唑个论或用美国药典标准物质测定。
而现有的晶型不够稳定，易降解，导致制剂处方复杂，不利于制剂的生产。因此，需要研究开发新的高纯度的硝酸硫康唑的晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了式I所示的硝酸硫康唑的新晶型及制备方法，所获得的硝酸硫康唑新晶型纯度高，达99.9％以上，而且稳定性好，不易降解。
具体的，本发明提供的(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]的新晶型，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。
所述的硝酸硫康唑新晶型在差示扫描量热分析(DSC)检测中，在159～162℃有吸热峰。
本发明提供了所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将硝酸硫康唑粗品加入溶剂中，加热至溶解；
(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。
所述溶剂包括但不限于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF。发明人发现上述溶剂组合对硫康唑中杂质去除效果好，且有利于生成稳定晶型。
当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1～5:1:1，优选10:1:1。
每克硝酸硫康唑粗品所需溶剂的体积为3～20ml，优选10ml。
所述的析晶的操作为搅拌析晶或者静置析晶，其中优选搅拌析晶。
所述的析晶温度-10～50℃，优选10～30℃。
所述的析晶时间为1～15h，优选析晶2～8h。
本发明还提供了另一种所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取硫康唑游离碱，溶于热的溶剂中，滴加硝酸成盐；
(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。
所述溶剂包括但不限于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF。发明人发现上述溶剂组合对硫康唑中杂质去除效果好，有利于生成稳定晶型。
当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1-5:1:1，优选10:1:1。
每克硫康唑游离碱所需溶剂的体积为2～50ml，优选10ml；
以纯物质的摩尔比计，硫康唑游离碱:硝酸＝1:1.0～1.2，优选比例为1:1；
所述的析晶温度-10～50℃，优选10～30℃；
所述的析晶时间为1～15h，优选析晶2～8h；
本发明还提供了另一种所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
将硝酸硫康唑在减压条件下加热转晶，降温得硝酸硫康唑新晶型。
所述的硝酸硫康唑是指符合硝酸硫康唑成品质量要求的产品。
所述的硝酸硫康唑的转晶条件是在旋转(搅拌)或静置条件进行，
所述的转晶温度为80～120℃，优选温度为90～110℃。
所述的硝酸硫康唑的转晶在真空条件下进行，所述真空度为-0.06～-0.1MPa。
所述的硝酸硫康唑的转晶时间在15min～2h。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法，新晶型使药物分子结合更为紧密牢固，更为稳定，不易发生分解。根据本发明所获得的硝酸硫康唑新晶型纯度高，达99.9％以上，而且该晶型不易分解，表现出良好的稳定性。
附图说明
图1硝酸硫康唑新晶型X-粉末衍射图谱；
图2硝酸硫康唑新晶型DSC图；
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步详细说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明
本发明所述的原料硝酸硫康唑粗品或成品都是按照现有技术制备。
本发明所用到的检查的仪器：
(1)XRPD仪器：PANalytical XPert Pro粉末X射线衍射仪；
检测条件：Cu-Kα
(2)DSC仪器：差示扫描量热仪，美国TA，型号，Q10
实施例1 硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入500ml乙醇与DMF(乙醇:DMF＝10:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，加入5g活性炭，继续回流15min。热滤，滤液冷却至10～30℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。60℃干燥得42.2g白色固体，收率84.4％，纯度99.926％，mp158.3～161.2℃。
所得晶型经X-射线粉末衍射图谱测定，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。
在差示扫描量热分析(DSC)检测中，在159～162℃有吸热峰。
实施例2 硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入300ml乙醇\水\二氧六环(乙醇:水:二氧六环＝10:1:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，如有不溶固体则热滤，滤液冷却至10～30℃下析晶2h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。80℃干燥得39.5g白色固体，收率79.0％，纯度99.951％，mp157.9～161.0℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例3 硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入300ml 2mol/L的氢氧化钠溶液中，加入适量乙酸乙酯提取，蒸除溶剂得硫康唑游离碱。将所得游离碱加入430ml乙醇与DMF(乙醇:DMF＝10:1)的混合溶液中，搅拌溶解。滴加10.5g浓硝酸(65％)成盐，搅拌冷却至10～30℃下析晶6h，过滤，80℃干燥得新晶型硝酸硫康唑，收率86.1％，纯度99.929％，mp157.3～160.8℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例4：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入900ml乙醇与DMF(乙醇:DMF＝5:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，加入5g活性炭，继续回流15min。热滤，滤液冷却至10～20℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。80℃干燥得36.1g白色固体，收率72.2％，纯度99.938％，mp157.0～161.0℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例5：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入500ml二氧六环与2-戊酮(二氧六环:2-戊酮＝10:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，加入5g活性炭，继续回流15min。热滤，滤液冷却至20～30℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量二氧六环洗涤。60℃干燥得42.4g白色固体，收率84.8％，纯度99.940％，mp156.8～160.2℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例6：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入500ml乙醇\水\DMF(乙醇:水:DMF＝10:1:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，如有不溶固体则热滤，滤液冷却至15～25℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。80℃干燥得38.5g白色固体，收率77.0％，纯度99.917％，mp157.4～161.2℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例7：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑粗品加入500ml乙醇与2-戊酮(乙醇:2-戊酮＝10:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，加入5g活性炭，继续回流15min。热滤，滤液冷却至10～30℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。60℃干燥得40.8g白色固体，收率81.6％，纯度99.915％，mp157.0～161.0℃。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例8：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑加入500ml单口烧瓶中，置于旋转蒸发仪上，加热至80℃，减压至-0.09MPa旋蒸0.5h后，冷却至室温，得硝酸硫康唑新晶型。mp156.9～160.5℃
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例9：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑放入搪瓷盘中，置于真空干燥箱中，加热至110℃，真空减压至-0.08MPa，保温1h，冷却至室温，得硝酸硫康唑新晶型。mp157.2～161.1℃
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例10：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑加入500ml单口烧瓶中，置于旋转蒸发仪上，加热至90℃，减压至-0.06MPa旋蒸15min后，冷却至室温，得硝酸硫康唑新晶型。mp156.8～161.0℃
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例11：硝酸硫康唑新晶型的制备
将50g硝酸硫康唑放入搪瓷盘中，置于真空干燥箱中，加热至120℃，真空减压至-0.1MPa，保温2h，冷却至室温，得硝酸硫康唑新晶型。mp156.9～161.4℃
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的硝酸硫康唑新晶型。
实施例12硝酸硫康唑新晶型的影响因素研究
将实施例1得到的新晶型进行影响因素考察(温度60℃，湿度RH92.5％)，试验结果如下：
试验结果中，新晶型的最大单杂与总杂明显低于现有技术披露的晶型的最大单杂与总杂，表明新晶型的稳定性较好，不易降解。
实施例13 硝酸硫康唑新晶型的稳定性研究
将实施例1得到的新晶型进行稳定性考察，试验结果如下：
试验结果中，对新晶型的稳定性考察与现有技术披露的晶型的稳定性考察相比，新晶型的最大单杂与总杂的比例明显少于现有技术披露的晶型的最大单杂与总杂的比例，表明新晶型的稳定性较好，不易降解，有利于生产后制剂疗效的稳定。
Claims (10)
1.一种硝酸硫康唑新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸硫康唑新晶型，其特征在于，差示扫描量热分析检测中，所述的硝酸硫康唑新晶型在159-162℃有吸热峰。
3.制备权利要求1所述的硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将硝酸硫康唑粗品加入溶剂中，加热至溶解；
(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。
4.制备权利要求1所述的硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)取硫康唑游离碱，溶于热的溶剂中，滴加硝酸成盐；
(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。
5.制备权利要求1所述的硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将硝酸硫康唑在减压条件下加热转晶，降温得硝酸硫康唑新晶型。
6.根据权利要求3或4所述的制备硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF；
当所述溶剂为两项溶剂混合时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1；
所述溶剂为三项溶剂混合时，所述三项溶剂的体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1～5:1:1。
7.根据权利要求3所述的制备硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，每克硝酸硫康唑粗品所需溶剂的体积为3～20ml。
8.根据权利要求3或4所述的制备硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，所述的析晶温度为-10～50℃；所述的析晶时间为1～15h。
9.根据权利要求4所述的制备硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，每克硫康唑游离碱所需溶剂的体积为2～50ml；以纯物质的摩尔比计，硫康唑游离碱:硝酸＝1:1.0～1.2。
10.根据权利要求5所述的制备硝酸硫康唑新晶型的方法，其特征在于，所述转晶温度为80～120℃；所述真空度为-0.06～-0.1MPa。
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- 2016-12-22 CN CN201611198756.7A patent/CN106632058A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170510 |
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