BR112015002945B1 - Formulações farmacêuticas contendo derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3- formil-rifamicina sv e 3-formil-rifamicina s e um processo para sua preparação - Google Patents
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formulações farmacêuticas contendo derivados de 3-(4- cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formil-rifamicina sv e 3-formil-rifamicina s e um processo para sua preparação. a presente invenção está relacionada a um processo de preparação de formulações farmaceuticamente adequadas contendo, como substância ativa, derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formil-rifamicina sv e 3-formil-rifamicina s, as quais possuem elevada atividade contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos, assim como contra micobactérias tuberculosas (incluindo atípicas e resistentes à rifamicina), e a um método para a preparação de derivados de 3-(4-cinamil-1- piperazinil)-amino de 3-formil-rifamicina sv e 3-formilrifamicina s. o método para a preparação de composições farmacêuticas é prontamente factível e não exige equipamento especial para a sua implementação. o processo para preparação dos compostos é caracterizado por rendimento e pureza elevados, usando um solvente ambientalmente limpo - etanol e água na preparação e no isolamento de substâncias, e a ausência de solventes orgânicos residuais no produto final.
Description
[0001] A presente invenção está relacionada a um processo para preparação de formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo, como substância ativa, derivados de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-amino de 3-formil-rifamicina SV e de 3-formil-rifamicina S, que possuem elevada atividade contra micro-organismos gram- positivos e gram-negativos, assim como contra micobactérias tuberculosas (incluindo atípicas e resistentes à rifamicina) , e a um método para a preparação dos mencionados compostos ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos ativos, objeto da invenção, podem encontrar aplicação como drogas em prática médica, para a profilaxia e o tratamento de várias doenças causadas por microorganismos gram-positivos e gram-negativos e por micobactérias tuberculosas (incluindo atípicas e resistentes à rifamicina).
[0002] Na literatura, é descrita uma variedade de composições farmacêuticas para o tratamento e a profilaxia das doenças mencionadas acima.
[0003] Sabe-se que o composto 3-(4-metil-l- piperazinil)-iminometil-rifamicina SV - Rifampicina [US 4.193.020], o qual é caracterizado por atividade contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos e contra Mycobacterium tbc.
[0004] Sabe-se que o composto [US 5.095.108], 3—(4— cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV com Fórmula Ia: Fórmula Ia na qual: R = H e R1 = CH3COO que exibiu, em testes in vivo, efeito terapêutico mais elevado em comparação àquele de rifampicina, e meia-vida no soro consideravelmente mais longa e uma baixa toxicidade aguda.
[0005] Sabe-se que o sal de sódio do composto acima [US 6.476.036], com a Fórmula Ib:Fórmula Ib na qual: R = Na e R1 = CH3COO o qual é caracterizado por boa solubilidade em água, ressorção mais rápida e melhores propriedades fármaco-cinéticas em experimentos in vivo.
[0006] São conhecidos métodos para a preparação de derivados de rifamicina, incluindo o composto Ia, nos quais a 3-formil-rifamicina SV, dissolvida em tetraidrofurano, acetato de etila, clorofórmio ou uma mistura de dois destes solventes, é condensado com uma N-amino-piperazina substituída de maneira apropriada, então, a mistura de reação foi concentrada e o produto é recristalizado a partir de um solvente orgânico, tal como acetona ou isopropanol [US4193920, US4002752, BG 48618] .
[0007] Uma desvantagem dos métodos conhecidos é o rendimento relativamente baixo (de 55% a 80%), e a necessidade de purificação do produto por recristalização, e processamento adicional dos licores- mãe, o que complica grandemente o processo. Por aplicação do método, eles usam grandes quantidades de solventes orgânicos, o que cria dificuldades adicionais na regeneração e no meio-ambiente.
[0008] Uma desvantagem significativa é a presença de solventes residuais (tetraidrofurano, clorofórmio, acetona, isopropanol) no produto final, que, devido à estrutura específica da molécula de anzamicina, não podem ser removidos, mesmo depois de secagem extensiva sob pressão reduzida. Quantidades desses solventes, encontradas por cromatografia gasosa, permanecem acima dos limites mostrados em EP 5.0/5.4.
[0009] É conhecido um método para preparação de um sal de sódio (Composto Ib) [US 6.476.036], o qual compreende a reação de quantidades equimolares de um Composto Ia com metanolato, etanolato ou isopropanolato de sódio, em um meio do álcool correspondente. O produto foi isolado por remoção por destilação do solvente sob pressão reduzida e recristalização a partir de isopropanol.
[0010] O método não é eficiente o bastante, no sentido de dar um rendimento relativamente baixo do produto, embora exista uma necessidade de recristalização; em adição, no produto final é observada a presença de solventes orgânicos residuais, cujas quantidades estão acima dos limites mostrados em EP 5.0/5.4.
[0011] O pedido de patente mencionado acima [US 6.476.036] descreve outro processo para preparação do sal de sódio, o qual é realizado em meio aquoso, adicionando-se à suspensão de 3-formil-rifamicina SV solução aquosa de hidróxido de sódio e a solução aquosa resultante foi submetida à liofilização.
[0012] O rendimento, nesse caso, foi quase quantitativo, mas, devido ao meio de reação fortemente alcalino, o produto contém inúmeras impurezas e necessita de recristalização a partir de isopropanol, o que conduz a uma redução significativa no rendimento e à presença de solventes residuais no produto final.
[0013] Uma desvantagem dos métodos conhecidos é o rendimento relativamente baixo (de 55% a 80%), e a necessidade de purificação do produto por recristalização, e processamento adicional dos licores- mãe, o que complica grandemente o processo. Outra desvantagem do método é o uso de solventes orgânicos em grandes quantidades, o que cria dificuldades em sua regeneração, respectivamente, enquanto se proteja o meio-ambiente. Outra desvantagem principal é a presença de solventes residuais (tetraidrofurano, clorofórmio, acetona, isopropanol) no produto final, que, devido à estrutura específica da molécula de anzamicina, não podem ser removidos e depois de secagem extensiva sob pressão reduzida. Quantidades desses solventes, encontradas por cromatografia gasosa, permanecem acima dos limites mostrados em EP 5.0/5.4.
[0014] Devido à baixa solubilidade de rifamicinas em álcool etílico, o uso de etanol conduz a uma precipitação do produto acabado como um resíduo cristalino e ao seu isolamento direto por filtração, sem a necessidade de se remover por destilação o solvente previamente. Ao mesmo tempo, o etanol torna difícil realizar a condensação de uma maneira convencional. De maneira geral, é aceito se adicionar, a uma solução de 3-formil-rifamicina SV em tetraidrofurano ou clorofórmio, uma solução de amino-piperazina N- substituída. Usando-se álcool etílico como o meio de reação, a 3-formil-rifamicina SV permanece não dissolvida, e a reação é realizada em suspensão.
[0015] Isso conduz à operação incompleta do processo e à presença de 3-formil-rifamicina SV não reagida no produto final, o que exige purificação por recristalização.
[0016] Não existem formulações compreendendo derivados de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-amino de 3-formil- rifamicina SV e de 3-formil-rifamicina S.
[0017] Levando-se em consideração a técnica anterior neste campo, a tarefa da presente invenção é propor formulações farmacêuticas contendo, como compostos ativos, derivados de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-amino de 3-formil-rifamicina SV e de 3-formil-rifamicina S, com elevada atividade biológica.
[0018] Outro objetivo da invenção é fornecer um processo para a preparação dos compostos ativos de derivados de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-amino de 3- f ormil-rifamicina SV e de 3-formil-rifamicina S, que possuem elevada atividade biológica, fornecendo um rendimento muito elevado e pureza muito elevada, sendo tecnologicamente simples realizar o processo e com redução de sua duração.
[0019] Esse objetivo é atingido por formulações farmacêuticas, incluindo a substância ativa em uma mistura de excipientes, dependendo das propriedades físico-químicas do ingrediente ativo e da função do excipiente.
[0020] De acordo com a invenção, a substância ativa é um composto caracterizado pela Fórmula I e II, como substituintes para R são hidrogênio ou Na e R1 - hidrogênio ou CH3COO, e sua quantidade na formulação farmacêutica é de 100 a 600 mg, e a quantidade dos excipientes é de 1,5% a 25%, com base no peso total da mistura.
[0021] Como substância ativa, são usados novos derivados de rifamicina com as Fórmulas Ic, Id, lia, lib, Ilc e Ild, e os compostos das Fórmulas Ia e Ib.
[0022] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a quantidade de substância ativa é de 150 a 300 mg.
[0023] De acordo com uma modalidade da presente invenção, como excipientes, são usados celulose microcristalina, amido de milho, estearil-fumarato de sódio, esteara:© de magnésio.
[0024] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a substância ativa, do grupo dos mencionados compostos ativos, é misturada diretamente (combinação a seco) com os excipientes e a mistura resultante é acondicionada em cápsulas, então, as cápsulas são embaladas de uma maneira adequada.
[0025] A presente invenção é também conseguida por um método para a preparação de novo derivado de rifamicina, o qual é realizado por reação de Nl-cinamil-N4- aminopiperazina e 3-formil-rifamicina SV, sendo que a uma solução de amino-piperazina foi adicionada 3- rifamicina SV, em porções, em forma sólida, e depois que cada porção estivesse aguardando a sua passagem para a solução. A reação é realizada na presença de pequenas quantidades de ácido acético, em uma temperatura de 2 0- 30eC durante cerca de 2 horas. O produto é obtido como um precipitado, cristalino vermelho escuro, a mistura de reação é diluída com igual volume de água e, depois de resfriamento para 5-102C, foi filtrada e secada para peso constante.
[0026] O composto Ib é preparado por reação de quantidades equimolares de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)- iminometil-rifamicina SV (Ia) com metanolato de sódio, em um meio de álcool etílico, à temperatura ambiente. A solução resultante do sal de sódio do Composto Ia é destilada sob pressão reduzida e em uma temperatura não maior do que 60SC, até a completa remoção do etanol, o resíduo é dissolvido em água, na presença de pequenas quantidades de ascorbato de sódio, e a solução resultante foi liofilizada.
[0027] O rendimento do sal de sódio de 3-(4-cinamil-l- piperazinil ) -iminometil-rif amicina SV (Composto Ib) é quantitativo; o produto tem uma pureza muito elevada e não contém quaisquer solventes orgânicos residuais.
[0028] Os novos compostos das Fórmulas lia e Ilb são preparados por oxidação dos Compostos Ia e Ib com dióxido de manganês em um meios alcoólico, sendo que a estrutura de hidroquinona passa à quinona.
[0029] Os compostos das Fórmulas Ic, Id, lie e Ild são preparados por reação dos Compostos Ia e lia com uma solução diluída de hidróxido de sódio ou de carbonato de sódio em meio aquoso-alcoólico, sendo que o grupo éster, na posição 25 da molécula, é hidrolisado para fornecer os derivados de 25-desacetila correspondentes na forma de sais de sódio (Compostos Id e Ild) . Quando da acidificação da solução de etanol dos últimos dois compostos com ácido clorídrico diluído, são recebidos os Compostos Ic e IIc.
[0030] Derivados de rifamicina recém-sintetizados podem ser representados pelas Fórmulas Ic, Id, lia, Ilb, lie e lid. Aqueles novos compostos apresentam atividade antibacteriana, comparável àquela dos compostos Ia e Ib. Todos os compostos sintetizados foram comprovados por análise elemental, espectros de IV e de UV. Fórmula I, na qual para: IC - R = H, R1 = H Id - R = Na, R1 = HFórmula II, na qual para: Ila - R = H, R1 = COCH3 lib - R = Na, R1 = COCH3 IIC - R = H, R1 = H Ild - R = Na, R1 = H.
[0031] O rendimento no sal de sódio de 3-(4-cinamil-l- piperazinil ) -iminometil-rif amicina SV (Composto Ib) é quantitativo; o produto tem uma pureza muito elevada e não contém quaisquer solventes orgânicos residuais.
[0032] 0 método de acordo com a invenção é caracterizado , pelo fato de que as operações são realizadas em sequência e pelos parâmetros de processo que dão um produto de elevada pureza, uma vez que não há a necessidade de purificação adicional, e livre de quantidades residuais de solventes orgânicos. O rendimento foi quase quantitativo (98% do teórico) e o produto tem uma pureza muito elevada e não necessita de purificação adicional, o que simplifica o processo e reduz a sua duração. Além do rendimento e pureza elevados, a vantagem do método é o uso de solventes ambientalmente seguros na preparação e no isolamento da substância - etanol e água, e a ausência de solventes orgânicos residuais no produto final. O método é fácil de implementar de um ponto de vista tecnológico e é economicamente vantajoso.
[0033] O produto resultante é adequado para uso na profilaxia e no tratamento de doenças causadas por micro-organismos gram-positivos e gram-negativos, assim como para a profilaxia e o tratamento de doenças causadas por Mycobacterium tuberculosis (incluindo cepas atípicas e resistentes à rifamicina), já que, de acordo com a invenção, é adequado que o produto seja feito em uma formulação farmaceuticamente aceitável adequada. Na maioria dos casos, isso pode incluir, mas não está limitado a, cápsulas de gelatina dura em uma dose dependendo da atividade do composto de 100 a 600 mg como uma dose única, por exemplo, 150, 300 ou 600 mg, e adjuvantes correspondentes, tais como celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio, estearil- fumarato de sódio e os similares. I
[0034] De maneira adequada, a mistura resultante foi acondicionada em cápsulas, que podem ser embaladas de uma maneira adequada, por exemplo, em blisters de alumínio.
[0035] Ademais, a descrição será apresentada em exemplos da modalidade das formulações farmacêuticas, e exemplos de obtenção dos compostos ativos das Fórmulas I e II, e as formulações farmacêuticas não estão limitadas aos exemplos descritos e também podem ser aplicadas em tais modalidades, dentro dos parâmetros e razões destacados acima.
[0036] Celulose microcristalina (5,60 g) e estearil- fumarato de sódio (1,40 g) são peneirados e misturados a seco com uma quantidade previamente pesada (30,0 g) do ingrediente ativo - sal de sódio de 3-(4-cinamil-l- piperazinil)-iminometil-rifamicina SV (Composto Ib) . Depois de uma homogeneização, uma mistura, compreendendo 15,1% de celulose microcristalina, 3,8% de estearil- fumarato de sódio e 81,1% de substância ativa, é acondicionada em cápsulas e, então, pode ser embalada de uma maneira adequada, por exemplo, em blisters de alumínio/alumínio. São obtidas 180 ± 5 cápsulas com um peso médio dos conteúdos de ~ 185 ± 9 mg.
[0037] Amido previamente peneirado (6,00 g) e estearil-fumarato de sódio (1,00 g) são misturados a seco com uma quantidade previamente pesada de sal de sódio de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil- rifamicina S (Composto Ilb). Depois de uma homogeneização, é obtida uma mistura com o teor de 16,2% em amido, 2,7% em estearil-fumarato de sódio e 81,1% do agente ativo acima descrito. A mistura é acondicionada em cápsulas e, então, pode ser embalada de uma maneira adequada em blisters de alumínio/alumínio. São obtidas 180 ± 5 cápsulas com um peso médio dos conteúdos de ~ 185 ± 9 mg.
[0038] Celulose microcristalina (3,0 g) e estearil- fumarato de sódio (1,0 g) são peneirados e bem misturados a seco com uma quantidade previamente pesada (60,0 g) de sal de sódio de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)- iminometil-25-desacetóxi-rifamicina SV (Composto Id) . A mistura homogênea resultante, contendo 4,7% em celulose microcristalina, 1,6% em estearil-fumarato de sódio e, como um ingrediente ativo, 93,8% do sal de sódio de 3- (4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-25-desacetóxi- rifamicina SV, é acondicionada em cápsulas, que são embaladas de uma maneira adequada em blisters de aluminio/alumínio. São obtidas 180 ± 5 cápsulas com um peso médio dos conteúdos de ~ 320 mg ± 16 mg.
[0039] Amido (12,50 g) e estearato de magnésio (0,75 g) são peneirados e bem misturados a seco com uma quantidade previamente pesada (37,0 g) de sal de sódio de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-25-desacetóxi- rifamicina S (Composto Ild) . A mistura homogênea resultante, consistindo em 12,5% em amido, 1,5% em estearato de magnésio e 74% em substância ativa, é acondicionada em cápsulas, que são embaladas de uma maneira apropriada. São obtidas 180 ± 5 cápsulas com um peso médio dos conteúdos de ~ 320 mg ± 16 mg.
[0040] Similarmente, foram preparadas composições com todos os outros derivados já descritos neste relatório descritivo de patente.
[0041] A uma solução de 6,3 g (0,0289 gM) de Nl- cinamil-N4-amino-piperazina, em 200 mL de etanol, é adicionado 1,2 mL de ácido acético glacial. Sob agitação e à 20-30sC, à solução de etanol, são adicionados em porções 20 g (0,0276 gM) de 3-formil-rifamicina SV depois de se aguardar que cada batelada se dissolvesse. A adição leva cerca de 30 minutos e o consumo da rifamicina SV de partida é monitorada por cromatografia em camada fina. A agitação é continuada durante 2 horas, na qual ocorre a formação de um precipitado cristalino vermelho escuro. A mistura de reação é diluída com 200 mL de água, agitada durante 15 minutos e resfriada para 52C. O precipitado resultante de 3-(4-cinamil-l- piperazinila)-iminometil-rifamicina SV é filtrado e lavado com 20 mL de água. Depois de secagem sob vácuo à 70aC, são obtidos 25 g de um precipitado vermelho escuro, representando 98% do rendimento teórico. O produto tem pureza maior do que 98%.
[0042] A uma suspensão de 25 g (24,7 g como 100%) de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV (0,0264 gM) , em 200 mL de etanol, com agitação, são adicionados 4,88 mL de solução à 3 0% de metóxido de sódio (0,02 64 gM) , sendo que a suspensão quase que imediatamente passa para solução. A mistura de reação é filtrada e o solvente é destilado sob vácuo até a eliminação completa. Ao resíduo em forma de goma resultante, são adicionados 200 mL de água e 1 g de ascorbato de sódio. A mistura é agitada até a completa dissolução, e submetida à liofilização. São obtidos 25,2 g (99,2% do teórico) do sal de sódio de 3—(4 — cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV com pureza de 98%.
[0043] A uma solução de 5 g de 3-(4-cinamil-l- piperazinil)-iminometil-rifamicina SV, em 150 mL de etanol, são adicionados 3 g de dióxido de manganês, a mistura de reação foi agitada durante 4 horas, e, por cromatografia em camada fina, é monitorada a passagem da hidroquinona para uma forma de quinona. A mistura de reação é aquecida para 50-60aC e filtrada, e o precipitado de MnO2 é completamente lavado com etanol aquecido. A solução resultante é destilada sob vácuo até próximo a secura. O precipitado é secado em um forno a vácuo à 50sC. São obtidos 4,9 g (98,2% do teórico) de 3- (4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina S. O produto é um precipitado cristalino violeta escuro.
[0044] A vuna solução de 5 g do sal de sódio de 3-(4- cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV, em 150 mL de etanol, são adicionados 5 g de MnO2 e a mistura é agitada durante 4 horas para completar a transformação para a forma de quinona (TLC). A mistura é aquecida para 50-602C, filtrada e o precipitado de MnO2 é completamente lavado com etanol quente. A solução é destilada para cerca de 1/3 do volume original. O resíduo é secado em um forno a vácuo à 50 2C. São obtidos cristais violeta escuro do sal de sódio de 3-(4-cinamil- l-piperazinil ) -iminometil-rifamicina S. Rendimento de 5 g (97,6% do teórico).
[0045] A uma solução de 5 g de hidróxido de sódio, em 100 mL de uma solução aquosa de etanol à 50%, são adicionados 5 g de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)- iminometil-rifamicina SV. Quase imediatamente, a mistura passa para a solução, na qual, depois de 10 minutos, começa a precipitar um precipitado vermelho brilhante. A mistura é resfriada para 102C, filtrada e o precipitado é secado em um forno a vácuo à 502C. São obtidos 4,5 g (92% do teórico) do sal de sódio de 25-desacetil-3-(4- cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV.
[0046] A uma solução de 3,5 g do sal de sódio de 25- desacetil-3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil- rifamicina SV, em 100 mL de etanol, sob aquecimento para 402C, são adicionados 2 mL de ácido clorídrico diluído em 10 mL de água. É obtida uma solução laranja avermelhada, que se cristalizou quando do resfriamento. 0 precipitado laranja brilhante recebido de 25- desacetil-3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rif amicina SV é filtrado e secado em um forno a vácuo, à 50sC. Rendimento de 3,3 g (96,5% do teórico).
[0047] O procedimento é como no Exemplo 5, mas, ao invés de 3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil- rifamicina SV, é usada 3-(4-cinamil-l-piperazinil)- iminometil-rifamicina S. É obtido o sal de sódio de 3- (4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil-rifamicina S com rendimento de 90% do teórico.
[0048] O produto do Exemplo 7 foi submetido ao procedimento descrito no Exemplo 6. É preparada a 25- desacetil-3-(4-cinamil-l-piperazinil)-iminometil- rifamicina S com rendimento de 95%.
Claims (22)
1. Formulação farmacêutica compreendendo uma mistura da substância ativa de um composto da Fórmula Ic e Id: Fórmula I na qual para: Ic — R = H, R1 = H; Id - R = Na, R1 = H, e excipientes, caracterizada por a quantidade de ingrediente ativo por unidade de dosagem ser de 100 a 600 mg, e os excipientes estarem presentes em uma quantidade de 1 a 25% com base no peso total da mistura.
2. Formulação farmacêutica compreendendo uma mistura da substância ativa de um composto da Fórmula II: Fórmula II na qual para: Ila — R = H, R1 = COCH3; IIb - R = Na, R1 = COCH3; IIc - R = H, R1 = H; IId - R = Na, R1 = H, e excipientes, caracterizada por a quantidade de ingrediente ativo por unidade de dosagem ser de 100 a 600 mg, e os excipientes estarem presentes em uma quantidade de 1 a 25% com base no peso total da mistura.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que são usados auxiliares celulose microcristalina e amido.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que alguns excipientes usados são excipientes de deslizamento, tais como estearil-fumarato de sódio e estearato de magnésio.
5. Processo para a preparação de 3-(4- cinamil-1-piperazinil)-iminometil-rifamicina SV por reação de 3-formil-rifamicina SV com N1-cinamil-N4- amino-piperazina, caracterizado por a uma solução de etanol de N1-cinamil-N4-amino-piperazina, na presença de pequenas quantidades de ácido acético e em uma temperatura de 20-30°C, ser adicionada separadamente 3- formil-rifamicina SV, a mistura de reação é diluída com igual volume de água, filtrada e o precipitado é lavado com água.
6. Processo para preparação de um sal de sódio do composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a 3-(4-cinamil-1- piperazinil)-iminometil-rifamicina SV é reagida com uma quantidade equimolar de metóxido de sódio em etanol, em uma temperatura de 20-30°C, seguido por remoção por destilação do etanol, o resíduo é dissolvido em água na presença de ascorbato de sódio, e a solução aquosa é liofilizada.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R = H e R1 = H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R = Na e R1 = H.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R = H e R1 = COCH3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R = Na e R1 = COCH3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R = H e R1 = H.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R = Na e R1 = H.
15. Uso do composto como definido na reivindicação 7, caracterizado por ser um medicamento.
16. Uso do composto como definido na reivindicação 7, caracterizado por ser no tratamento de doenças e condições causadas por bactéria gram-positiva ou gram-negativa.
17. Uso do composto como definido na reivindicação 7, caracterizado por ser no tratamento de doenças e condições causadas por micobactérias tuberculosas.
18. Uso do composto como definido na reivindicação 7, caracterizado por ser no tratamento de tuberculose incluindo formas de tuberculose atípicas e resistentes à rifamicina.
19. Uso do composto como definido na reivindicação 10, caracterizado por ser um medicamento.
20. Uso do composto como definido na reivindicação 10, caracterizado por ser no tratamento de doenças e condições causadas por bactéria gram-positiva ou gram-negativa.
21. Uso do composto como definido na reivindicação 10, caracterizado por ser no tratamento de doenças e condições causadas por micobactérias tuberculosas.
22. Uso do composto como definido na reivindicação 10, caracterizado por ser no tratamento de tuberculose incluindo formas de tuberculose atípicas e resistentes à rifamicina.
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