EA029363B1 - Фармацевтические составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина sv и 3-формил рифамицина s, и способ их получения - Google Patents
Фармацевтические составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина sv и 3-формил рифамицина s, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA029363B1 EA029363B1 EA201590278A EA201590278A EA029363B1 EA 029363 B1 EA029363 B1 EA 029363B1 EA 201590278 A EA201590278 A EA 201590278A EA 201590278 A EA201590278 A EA 201590278A EA 029363 B1 EA029363 B1 EA 029363B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rifamycin
- piperazinyl
- cinnamyl
- iminomethyl
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 18
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 iminomethyl rifamycine Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 30
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 4
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 claims description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPAMTDKYMHWYPP-UHFFFAOYSA-N Rifamycin Z Natural products C1=C(C)C(=O)C(C=2C(=O)C=3)=C(O)C(C)=C(O)C=2C(=O)C=3NC(=O)C(C)=CC=CC(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C2C(C)C(O)C1C(=O)O2 OPAMTDKYMHWYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPAMTDKYMHWYPP-HSEBVMCKSA-N Rifamycin Z Chemical compound C/1=C(C)\C(=O)C(C=2C(=O)C=3)=C(O)C(C)=C(O)C=2C(=O)C=3NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]2[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]\1C(=O)O2 OPAMTDKYMHWYPP-HSEBVMCKSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical class NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048654 Muscle fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
В изобретении предложены фармацевтические составы для профилактики и лечения заболеваний и состояний, вызванных туберкулезными микобактериями, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина SV, 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина S, 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил-25-дезацетокси рифамицина S или соли указанного активного вещества, и по меньшей мере одного вспомогательного вещества, и по меньшей мере одного скользящего вспомогательного вещества. Кроме того, в изобретении предложены соединения, применяемые в качестве активного вещества в указанных фармацевтических составах, а также применение указанных соединений.
Description
Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемых составов, содержащих в качестве активного вещества 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина ЗУ и 3-формил рифамицин 3, которые обладают высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе против туберкулезных микобактерий (включая атипичные и устойчивые к рифамицину), и к способу получения указанных активных соединений. Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения, предмет настоящего изобретения, могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицинской практике, для профилактики и лечения различных заболеваний, вызываемых грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, а также туберкулезными микобактериями (в том числе атипичными и устойчивыми к рифамицину).
Уровень техники
В литературе описаны различные фармацевтические композиции для лечения и профилактики указанных выше заболеваний.
Известно соединение 3-(4-метил-1-пиперазинил)иминометил рифамицин ЗУ - Рифампицин [США 4193020], которое характеризуется активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе против МусоЪас1егшш ШЪетси1о§1§, вызывающей туберкулез.
Известно соединение [патент США 5095108], 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицин ЗУ формулы 1а
где К = Н, К1 = СН3СОО,
которое, как было показано в тестах ΐη νΐνο, обладает более высоким терапевтическим эффектом, имеет значительно более долгий период полувыведения из крови, а также более низкую острую токсичность по сравнению с рифампицином.
Известна натриевая соль вышеуказанного соединения [патент США 6476036] формулы 1Ъ
где К = Να, К1 = СН3СОО,
которая характеризуется хорошей растворимостью в воде, более быстрой резорбцией и лучшими фармакокинетическими свойствами в экспериментах ΐη νΐνο.
Известны способы получения производных рифамицина, включая соединение 1а, в котором 3-формилрифамицин ЗУ, растворенный в тетрагидрофуране, этилацетате, хлороформе или смеси двух из этих растворителей конденсируют с соответственно замещенным Ν-аминопиперазином, затем реакционную смесь концентрируют и продукт рекристаллизируют из органического растворителя, такого как ацетон или изопропанол [США 4193920, США 4002752, Болгария 48618].
Недостатком известных способов является относительно низкий выход продукта (от 55 до 80%), а также необходимость очистки продукта рекристаллизацией и дальнейшей обработки маточных растворов, что значительно затрудняет процесс. В данном методе используют большое количество органических растворителей, которые создают дополнительные трудности в регенерации и охране окружающей среды.
- 1 029363
Существенным недостатком является наличие остаточных количеств растворителей (тетрагидрофурана, хлороформа, ацетона, изопропанола) в конечном продукте, которые из-за специфической структуры молекулы анзамицина не удаляются даже после экстенсивной сушки при пониженном давлении. Количества этих растворителей, определенные с помощью газовой хроматографии, остаются выше пределов, установленных в ЕП 5,0/5,4.
Известен способ получения натриевой соли (соединение 1Ь) [патент США 6476036], который включает взаимодействие эквимолярных количеств соединения 1а с метанолятом натрия, этанолятом или изопропанолятом натрия в среде соответствующего спирта. Продукт выделяеют путем отгонки растворителя при пониженном давлении и рекристаллизацией из изопропанола.
Метод недостаточно эффективен, так как даёт относительно низкий выход продукта, а также существует необходимость рекристаллизации, кроме того, в конечном продукте наблюдается присутствие остаточных органических растворителей, количество которых выше пределов, установленных в ЕП 5,0/5,4.
Вышеупомянутый патент [США 6476036] описывает другой способ получения натриевой соли, который проводят в водной среде, при добавлении к суспензии 3-формилрифамицина δν водного раствора гидроксида натрия, и полученный водный раствор подвергают лиофилизации.
Выход продукта в этом случае почти количественный, но из-за сильной щелочной реакции среды продукт содержит ряд примесей и требует рекристаллизации из изопропанола, что приводит к значительному снижению выхода продукта и наличию остаточных растворителей в конечном продукте.
Недостатком известных способов получения продукта является относительно низкий выход продукта (от 55 до 80%), а также необходимость очистки продукта рекристаллизацией и дальнейшей обработки маточных растворов, что значительно затрудняет процесс. Другой недостаток данного метода это использование органических растворителей в больших количествах, что создает трудности в их регенерации и, соответственно, охране окружающей среды. Еще одним существенным недостатком является наличие остаточных количеств растворителей (тетрагидрофурана, хлороформа, ацетона, изопропанола) в конечном продукте, которые из-за специфической структуры молекулы анзамицина не удаляются даже после экстенсивной сушки при пониженном давлении. Количества этих растворителей, определенные с помощью газовой хроматографии, остаются выше пределов, установленных в ЕП 5,0/5,4.
Из-за низкой растворимости рифамицинов в этиловом спирте использование этанола приводит к выпадению готового продукта в виде кристаллического осадка и его прямого выделения путем фильтрации, без необходимости отгонки растворителя заранее. В то же время этанол затрудняет проведение конденсации обычным способом. Добавление раствора Ν-замещенного аминопиперазина к раствору 3-формилрифамицина δν в тетрагидрофуране или хлороформе является общепризнанным. При использовании этилового спирта в качестве реакционной среды, 3-формилрифамицин §У остается нерастворенным, и реакция проводится в суспензии.
Это приводит неполному протеканию способа и наличию непрореагировавшего 3-формилрифамицина 8У в конечном продукте, что требует очистки путем рекристаллизации.
Составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формилрифамицина 8У и 3-формилрифамицина δ неизвестны.
Краткое описание изобретения
Принимая во внимание предшествующий уровень техники в данной области, задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических составов, содержащих в качестве активных соединений 3-(4-циннамил-1-пиперазинил) аминопроизводные 3-формилрифамицина δν и 3-формилрифамицин δ, с высокой биологической активностью.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения активных соединений 3-(4-циннамил-1-пиперазинил) аминопроизводных 3-формилрифамицина δν и 3-формилрифамицина δ, которые обладают высокой биологической активностью, обеспечивающего очень высокий выход продукта и высокую степень его чистоты, технологически простого в осуществлении и имеющего сокращенную длительность.
Эта задача решается с помощью фармацевтических композиций, включающих активное вещество в смеси с вспомогательными веществами, в зависимости от физико-химических свойств активного вещества и функции вспомогательного вещества.
В соответствии с изобретением активное вещество представляет собой соединение, характеризующееся формулой I и II, где заместитель К представляет собой водород или натрий, а К1 - водород или СН3СОО, и его количество в фармацевтической композиции составляет от 100 до 600 мг, а количество вспомогательных веществ составляет от 1,5 до 25% от общей массы смеси.
В качестве активного вещества используют новые производные рифамицина формул 1с, И, 11а, 11Ь, 11с и 1И и соединения формул 1а и 1Ь.
В соответствии с предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения количество активного вещества составляет от 150 до 300 мг.
В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения в качестве вспомогательных веществ используют микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарилфумарат на- 2 029363
трия, стеарат магния.
В соответствии с предпочтительным вариантом реализации изобретения активное вещество из группы указанных активных соединений смешивают непосредственно (сухое смешивание) со вспомогательными веществами и полученную смесь помещают в капсулы, затем капсулы упаковывают соответствующим образом.
Настоящее изобретение также относится к способу получения нового производного рифамицина, который осуществляют путем приведения во взаимодействие Х1-циннамил-Х4-аминопиперазина и 3формилрифамицина 8У, в которой к раствору аминопиперазина добавляют 3-рифамицин 8У в твердой форме, порциями, для постепенного растворения. Реакцию проводят в присутствии небольших количеств уксусной кислоты при температуре 20-30°С в течение примерно 2 ч. Продукт получают в виде темнокрасного кристаллического осадка, реакционную смесь разбавляют равным объемом воды и после охлаждения до 5-10°С фильтруют и сушат до постоянного веса.
Соединение 1Ъ получают путем приведения во взаимодействие эквимолярных количеств 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина 8У (1а) с метанолятом натрия в этиловом спирте при комнатной температуре. Полученный раствор натриевой соли соединения 1а отгоняют при пониженном давлении и температуре не выше 60°С до полного удаления этанола, остаток растворяют в воде в присутствии малых количеств аскорбата натрия, и полученный раствор подвергают лиофилизации.
Выход натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина 8У (соединение 1Ъ) является количественным; продукт имеет очень высокую чистоту и не содержит каких-либо остатков органических растворителей.
Новые соединения формул 11а и ПЪ получают путем окисления соединений 1а и 1Ъ с диоксидом марганца в спиртовой среде, где гидрохинон переходит в хинон.
Соединения формул 1с, Ιά, 11с и ΙΙά получают путем приведения во взаимодействие соединений 1а и 11а с разбавленным раствором гидроксида натрия или карбоната натрия в водно-спиртовой среде, где эфирная группа в 25-м положении молекулы гидролизуется с получением соответствующих 25-дезацетил производных в виде натриевых солей (соединения Ιά и ΙΙά). При подкислении спиртового раствора двух последних соединений разбавленной соляной кислотой получают соединения 1с и 11с.
Новые синтезированные производные рифамицина могут быть представлены формулами 1с, Ιά, 11а, ПЪ, Пс и ΙΙά. Эти новые соединения обладают высокой антибактериальной активностью, сравнимой с активностью соединений Ι;·ι и ΙΧ Все синтезированные соединения были подтверждены с помощью элементного анализа, ИК- и УФ-спектров.
Формула I
где для к - К = Н, К1 = Н,
для Ιά - К = Ха, К1 = Н.
Формула II
где для Па - К = Н, К1 = СОСН3,
для ПЪ - К = Ха, К1 = СОСН3,
для Пс - К = Н, К1 = Н,
- 3 029363
для Ий - К = Ыа, К1 = Н.
Выход натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина 8У (соединение ГЬ) количественный; продукт имеет очень высокую чистоту и не содержит каких-либо остатков органических растворителей.
Способ согласно изобретению характеризуется тем, что действия осуществляют последовательно и при условиях, которые обеспечивают получение продукта высокой чистоты, поэтому нет никакой необходимости в дальнейшей его очистке, также продукт не содержит остатков органических растворителей. Выход продукта практически количественный (98% от теоретического), продукт имеет очень высокую чистоту и не требует дополнительной очистки, что упрощает способ и сокращает его продолжительность. Кроме высокого выхода продукта и его чистоты, преимуществом способа является использование экологически безопасных растворителей в получении и выделении вещества - этанола и воды, и отсутствие остаточных органических растворителей в конечном продукте. Метод прост в реализации с технологической точки зрения и является экономически выгодным.
Полученный продукт пригоден для использования в профилактике и лечении заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, а также для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых МусоЬас1егшт 1иЬегси1о515 (включая атипичные и устойчивые к рифамицину штаммы). В соответствии с изобретением пригодным является продукт, созданный в подходящем фармацевтически приемлемом составе. В большинстве случаев им могут быть, но не ограничиваться ими, твердые желатиновые капсулы в дозе от 100 до 600 мг в зависимости от активности соединения, в виде разовой дозы, например 150, 300 или 600 мг, и соответствующие вспомогательные вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и подобные.
Полученную смесь помещают в капсулы, которые могут быть упакованы соответствующим образом, например, в алюминиевые блистеры.
Предпочтительный вариант реализации изобретения
Далее, в описании будут представлены примеры варианта реализации фармацевтических составов, и примеры получения активных соединений формул Г и ГГ. Фармацевтические составы не ограничиваются описанными примерами и также могут быть использованы другие варианты реализации в пределах параметров и соотношений, указанных выше.
Пример 1.
Микрокристаллическую целлюлозу (5,60 г) и стеарилфумарат натрия (1,40 г) просеивали и смешивали в сухом виде с предварительно взвешенным количеством (30,0 г) активного вещества - натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина 8У (соединение ГЬ). После гомогенизации смесь, содержащую 15,1% микрокристаллической целлюлозы, 3,8% стеарилфумарата натрия и 81,1% активного вещества, помещали в капсулы и затем упаковывали соответствующим образом, например, в алюминиевые блистеры. Получали 180±5 капсул со средним весом содержимого ~185±9 мг.
Пример 2.
Предварительно просеенный крахмал (6,00 г) и стеарилфумарат натрия (1,00 г) смешивали в сухом виде с предварительно взвешенным количеством (30,0 г) натриевой соли 3-(4-циннамил-1пиперазинил)иминометил рифамицина 8 (соединение ГГЬ). После гомогенизации получали смесь с содержанием 16,2% крахмала, 2,7% стеарил фумарата натрия и 81,1% описанного выше активного вещества. Смесь помещали в капсулы, а затем упаковывали соответствующим образом, например, в алюминиевые блистеры. Получали 180±5 капсул со средним весом содержимого ~185±9 мг.
Пример 3.
Микрокристаллическую целлюлозу (3,0 г) и стеарилфумарат натрия (1,0 г) просеивали и хорошо перемешивали в сухом виде с предварительно взвешенным количеством (60,0 г) натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил-25-дезацетокси рифамицина 8У (соединение Гй). Полученную гомогенную смесь, содержащую 4,7% микрокристаллической целлюлозы, 1,6% стеарилфумарата натрия и, в качестве активного вещества, 93,8% натриевой соли 3-(4-циннамил-1пиперазинил)иминометил-25-дезацетокси рифамицина 8У, помещали в капсулы, которые упаковывали соответствующим образом, например, в алюминиевые блистеры. Получали 180±5 капсул со средним весом содержимого ~320±16 мг.
Пример 4.
Крахмал (12,50 г) и стеарат магния (0,75 г) просеивали и смешивали в сухом виде с предварительно взвешенным количеством (37,0 г) натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил-25дезацетокси рифамицина 8 (соединение ГГй). Полученную гомогенную смесь, состоящую из 12,5% крахмала, 1,5% стеарата магния и 74% активного вещества, помещали в капсулы, которые упаковывали соответствующим образом. Получали 180±5 капсул со средним весом содержимого ~320±16 мг.
Аналогичным образом получали соединения со всеми другими производными, раскрытыми в настоящем описании.
- 4 029363
Пример 5.
К раствору, содержащему 6,3 г (0,0289 гМ) Ш-циннамил-Ж-аминопиперазина в 200 мл этанола, добавляли 1,2 мл ледяной уксусной кислоты. При перемешивании при 20-30°С к раствору этанола порциями добавляли 20 г (0,0276 гМ) 3-формилрифамицина ЗУ, после добавления каждой порции ждали ее растворения. Добавление занимало около 30 мин и сокращение количества исходного рифамицина ЗУ контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, за это время происходило формирование темно-красного кристаллического осадка.
Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды, перемешивали в течение 15 мин и охлаждали до 5°С. Полученный осадок 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ фильтровали и промывали 20 мл воды. После сушки в вакуумном испарителе при 70°С получали 25 г темно-красного осадка, представляющего 98% от теоретического выхода. Продукт имел чистоту более 98%.
Пример 6.
К суспензии, содержащей 25 г (24,7 г как 100%) 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ (0,0264 гМ), в 200 мл этанола при перемешивании добавляли 4,88 мл 30%-ного раствора метоксида натрия (0,0264 гМ), при этом суспензия почти сразу переходила в раствор. Реакционную смесь фильтровали и растворитель отгоняли в вакуумном испарителе до полного его удаления. К полученному смолистому осадку добавляли 200 мл воды и 1 г аскорбата натрия. Смесь перемешивали до полного растворения и подвергали лиофилизации. Получали 25,2 г (99,2% от теоретически-рассчитанного количества) натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ с чистотой 98%.
Пример 7.
К раствору, содержащему 5 г 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ в 150 мл этанола, добавляли 3 г диоксида марганца, реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и с помощью тонкослойной хроматографии осуществляли контроль перехода гидрохинона в форму хинона. Реакционную смесь нагревали до 50-60°С и фильтровали, осадок МпО2 тщательно промывали подогретым этанолом. Полученный раствор отгоняли в вакууме почти досуха. Осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 4,9 г (98,2% от теоретического) 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина З. Продукт представлял собой темно-фиолетовый кристаллический осадок.
Пример 8.
К раствору, содержащему 5 г натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ, в 150 мл этанола добавляли 5 г МпО2 и смесь перемешивали в течение 4 ч для полного перехода в форму хинона (ТСХ). Смесь нагревали до 50-60°С, фильтровали и осадок МпО2 тщательно промывали горячим этанолом. Раствор отгоняли примерно до 1/3 первоначального объема. Остаток сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали темно-фиолетовые кристаллы натриевой соли 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина З. Выход продукта составил 5 г (97,6% от теоретического).
Пример 9.
К раствору, содержащему 5 г гидроксида натрия в 100 мл 50%-ного раствора этанола, добавляли 5 г 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ. Почти сразу полученная смесь переходила в раствор, в котором через 10 мин начинал выпадать ярко-красный осадок. Смесь охлаждали до 10°С, фильтровали и осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 4,5 г (92% от теоретического количества) натриевой соли 25-дезацетил-3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ.
Пример 10.
К раствору, содержащему 3,5 г натриевой соли 25-дезацетил-3-(4-циннамил-1пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ, в 100 мл этанола при нагревании до 40°С добавляли 2 мл соляной кислоты, разведенной в 10 мл воды. Получали оранжево-красный раствор, который кристаллизовался при охлаждении. Полученный ярко-оранжевый осадок 25-дезацетил-3-(4-циннамил-1пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ фильтровали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Выход продукта составил 3,3 г (96,5% от теоретического).
Пример 11.
Процедура, как в примере 5, но вместо 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина ЗУ использовали 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицин З. В результате получали натриевую соль 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицина З с выходом 90% от теоретического.
Пример 12.
Продукт из примера 7 подвергали процедуре, описанной в примере 6. Получали 25-дезацетил-3-(4циннамил-1-пиперазинил)иминометил рифамицин З с выходом 95%.
- 5 029363
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтический состав для профилактики и лечения заболеваний и состояний, вызванных туберкулезными микобактериями, содержащий смесь активного вещества, выбранного из группы 3-(4циннамил-1-пиперазинил)иминометил-25-дезацетокси рифамицина ЗУ, 3-(4-циннамил-1пиперазинил)иминометил рифамицина З, 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)иминометил-25-дезацетокси рифамицина З, или соли указанного активного вещества, и по меньшей мере одного вспомогательного вещества, и по меньшей мере одного скользящего вспомогательного вещества, характеризующийся тем, что количество активного вещества в единице дозирования составляет от 100 до 600 мг, а вспомогательные вещества присутствуют в количестве от 1 до 25% в расчете на общую массу смеси.
- 2. Фармацевтический состав по п.1, в котором туберкулезные микобактерии являются атипичными или устойчивыми к рифамицину.
- 3. Фармацевтический состав по п.1, в котором активное вещество представляет собой соединение формулы 1с или ΙάФормула Iгде для 1с - К = Н, К1 = Н;для Ιά - К = Να, К1 = Н.
- 4. Фармацевтический состав по п.1, в котором активное вещество представляет собой соединение формулы IIФормула IIгде для 11а - К = Н, К1 = СОСН3;для 11Ъ - К = Να, К1 = СОСН3; для 11с - К = Н, К1 = Н; для ΙΙά - К = Να, К1 = Н.
- 5. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют микрокристаллическую целлюлозу или крахмал.
- 6. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве скользящих вспомогательных веществ используют стеарилфумарат натрия или стеарат магния.
- 7. Соединения общей формулы I- 6 029363где К представляет собой Н или Να, аК1 представляет собой Н.
- 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К = Н и К1 = Н.
- 9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К = Να и К1 = Н.
- 10. Соединения общей формулы IIгде К представляет собой Н или Να, а К1 представляет собой СОСН3 или Н.
- 11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что К = Н и К1 = СОСН3.
- 12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что К = Να и К1 = СОСН3.
- 13. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что К = Н и К1 = Н.
- 14. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что К = Να и К1 = Н.
- 15. Применение соединения по п.7 или 10 для профилактики и лечения заболеваний и состояний, вызванных туберкулезными микобактериями.
- 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что туберкулезные микобактерии являются атипичными или устойчивыми к рифамицину.О
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG11128812 | 2012-08-13 | ||
| PCT/BG2013/000041 WO2014026254A1 (en) | 2012-08-13 | 2013-08-09 | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590278A1 EA201590278A1 (ru) | 2015-07-30 |
| EA029363B1 true EA029363B1 (ru) | 2018-03-30 |
Family
ID=50101135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590278A EA029363B1 (ru) | 2012-08-13 | 2013-08-09 | Фармацевтические составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина sv и 3-формил рифамицина s, и способ их получения |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9682997B2 (ru) |
| EP (1) | EP2882435B8 (ru) |
| JP (2) | JP6400580B2 (ru) |
| KR (1) | KR102210848B1 (ru) |
| CN (2) | CN107840854A (ru) |
| BR (1) | BR112015002945B1 (ru) |
| CA (1) | CA2881958C (ru) |
| EA (1) | EA029363B1 (ru) |
| ES (1) | ES2876004T3 (ru) |
| HK (2) | HK1206980A1 (ru) |
| HU (1) | HUE054955T2 (ru) |
| IN (1) | IN2015DN02009A (ru) |
| MX (1) | MX2015001963A (ru) |
| PL (1) | PL2882435T3 (ru) |
| PT (1) | PT2882435T (ru) |
| UA (1) | UA120030C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014026254A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501268B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3645539B1 (en) * | 2017-06-26 | 2021-04-07 | Biofer S.p.A. | Pyrido-imidazo rifamycin derivatives as antibacterial agent |
| TWI731295B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-06-21 | 宏碁股份有限公司 | 顯示裝置以及控制顯示裝置的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4193920A (en) * | 1977-04-15 | 1980-03-18 | Dso "Pharmachim" | Azomethine derivatives of rifamycin SV |
| US4918066A (en) * | 1985-10-18 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds |
| US5095108A (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-10 | Technologichen Kombinat Za Promishlena Microbiologia | Non-solvated crystalline form "A" of 3-(4-cynnamyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycine SV and a method of its production |
| US6476036B1 (en) * | 1998-11-04 | 2002-11-05 | Roumiana Gueorguieva Konstantinova | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1478563A (en) | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
| US4193020A (en) | 1978-05-22 | 1980-03-11 | Sperry Rand Corporation | Phase lock control system with trajectory correction |
| JPS5738742A (en) * | 1980-08-21 | 1982-03-03 | Kawasaki Kasei Chem Ltd | Preparation of 1,4-dihydroanthraquinone |
| JPS5695190A (en) * | 1980-09-17 | 1981-08-01 | Intorepurinderea De Anteibiote | Manufacture of rifamycin derivative |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| IT1202424B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Prodotti Antibiotici Spa | Sali di un derivato rifamicinico |
| EP0284552A1 (de) * | 1987-03-06 | 1988-09-28 | Ciba-Geigy Ag | 4-Benzyl-piperazinyl-Hydrazone |
| BG48618A1 (en) | 1988-02-23 | 1991-04-15 | Nauchen Inst Promishlena Mikro | Method for preparing riphampycin |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10038101A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methyl-3-pentenyl)-anthrachinon |
| UA80393C2 (ru) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице |
| DE602005013671D1 (de) * | 2004-07-22 | 2009-05-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc | (r/s) rifamycin-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB0505909D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Univ Leeds | Formulations |
-
2013
- 2013-08-09 CA CA2881958A patent/CA2881958C/en active Active
- 2013-08-09 ES ES13829445T patent/ES2876004T3/es active Active
- 2013-08-09 UA UAA201502014A patent/UA120030C2/uk unknown
- 2013-08-09 EA EA201590278A patent/EA029363B1/ru unknown
- 2013-08-09 EP EP13829445.9A patent/EP2882435B8/en active Active
- 2013-08-09 CN CN201711346387.6A patent/CN107840854A/zh active Pending
- 2013-08-09 PL PL13829445T patent/PL2882435T3/pl unknown
- 2013-08-09 CN CN201380053241.6A patent/CN104736152B/zh active Active
- 2013-08-09 US US14/421,364 patent/US9682997B2/en active Active
- 2013-08-09 HU HUE13829445A patent/HUE054955T2/hu unknown
- 2013-08-09 JP JP2015526838A patent/JP6400580B2/ja active Active
- 2013-08-09 KR KR1020157006421A patent/KR102210848B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-09 WO PCT/BG2013/000041 patent/WO2014026254A1/en active Application Filing
- 2013-08-09 BR BR112015002945-0A patent/BR112015002945B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-09 PT PT138294459T patent/PT2882435T/pt unknown
- 2013-08-09 IN IN2009DEN2015 patent/IN2015DN02009A/en unknown
- 2013-08-09 MX MX2015001963A patent/MX2015001963A/es unknown
-
2015
- 2015-02-25 ZA ZA2015/01268A patent/ZA201501268B/en unknown
- 2015-08-06 HK HK15107597.5A patent/HK1206980A1/xx unknown
-
2017
- 2017-06-14 US US15/622,880 patent/US9981985B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-27 HK HK18108267.9A patent/HK1248691A1/zh unknown
- 2018-09-04 JP JP2018165179A patent/JP6694029B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4193920A (en) * | 1977-04-15 | 1980-03-18 | Dso "Pharmachim" | Azomethine derivatives of rifamycin SV |
| US4918066A (en) * | 1985-10-18 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds |
| US5095108A (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-10 | Technologichen Kombinat Za Promishlena Microbiologia | Non-solvated crystalline form "A" of 3-(4-cynnamyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycine SV and a method of its production |
| US6476036B1 (en) * | 1998-11-04 | 2002-11-05 | Roumiana Gueorguieva Konstantinova | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2485095C2 (ru) | Кристаллическое основание миноциклина и способы его получения | |
| AU2014336747B2 (en) | Crystal form of (r)-praziquantel and preparation method and application thereof | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| JP2008007517A (ja) | レボフロキサシンの精製製法 | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| WO2003028665A2 (en) | Methods for the purification of levofloxacin | |
| CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| JP6694029B2 (ja) | ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法 | |
| WO2004055025A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| EP3398946A1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| Labriola et al. | Studies in argentine plants. XI. The partial structure of erysovine, erysodine, and erysopine | |
| EP1124831B1 (en) | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)imino-methyl rifamycin sv and process of preparation | |
| KR20060009155A (ko) | 고순도의 레보플록사신 제조방법 | |
| TW202411221A (zh) | 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法 | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| JPS5925795B2 (ja) | ピリド〔２，３−ｃ〕アクリジン−１−ヒドロキシ−２−カルボン酸及びその誘導体並びにその製法 | |
| CN118440015A (zh) | 一种新型化合物及其药物组合物和用途 | |
| KR20040058336A (ko) | 레보플록사신의 정제 방법 | |
| JPH04210691A (ja) | ３‐（‐４‐シンナミル‐１‐ピペラジニル）‐イミノメチルリファマイシンｓｖの非溶媒和結晶形‘ａ’およびその製造方法 |