ES2876004T3 - Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S - Google Patents

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Abstract

Formulaciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria como cápsulas que comprenden una mezcla de un compuesto de fórmula IIa, IIb, IIc o **(Ver fórmula)** Fórmula II donde, para: IIa- R = H, R1 = COCH3; IIb - R = Na, R1 = COCH3; IIc - R = H, R1 = H; IId - R = Na, R1 = H; como principio activo, y excipientes seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, siendo la cantidad del principio activo por unidad de dosificación desde 100 a 600 mg, y los excipientes están presentes en una cantidad desde 1 a 25 % en base al peso total de la mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen como principio activo derivados 3-(4-cinnami)-1-piperazinil))-amino de 3-formilrifamicina S como se define en las reivindicaciones, que poseen alta actividad contra microorganismos grampositivos y gramnegativos, así como contra micobacterias tuberculosas (incluyendo las atípicas y resistentes a rifamicina). Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos, objeto de la invención, pueden encontrar uso como fármacos en la práctica médica, para la profilaxis y el tratamiento de diversas enfermedades causadas por microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos y por micobacterias tuberculosas (incluyendo atípicas y resistentes a rifamicina).
Cualquier materia divulgada en este documento que no esté abarcada en las reivindicaciones, en particular en relación con los compuestos según la fórmula general (I), se proporciona únicamente con fines informativos.
Antecedentes de la invención
En la bibliografía se describe una variedad de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Se conoce el compuesto 3-(4-metil-1-piperazinil)-iminometilrifamicina SV - Rifampicina [US 4,193,020], que se caracteriza por su actividad frente a microorganismos Gram positivos y Gram negativos y frente a Mycobacterium tbc. Se conoce el compuesto [US 5,095,108], 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV
Figure imgf000002_0001
con la fórmula 1a: donde
R = H y R1 = CHaCOO
que se ha demostrado en pruebas in vivo, un efecto terapéutico más alto en comparación con el de la rifampicina, y una semivida en suero considerablemente más larga y una baja toxicidad aguda.
Se conoce la sal de sodio del compuesto anterior [US 6,476,036], con la fórmula Ib
Figure imgf000002_0002
dónde
R = Na y R1 = CH3COO
que se caracteriza por una buena solubilidad en agua, una reabsorción más rápida y mejores propiedades farmacocinéticas en experimentos in vivo.
Velichka et al. (Patentes recientes sobre Anti-Infective Drug Discovery, 2010, 5, 76-90) divulgan los resultados de estudios experimentales y clínicos sobre el compuesto 3-(4-cinnamil-piperazinil iminometil)rifamicina SV y su sal de sodio (Rifacinna (R)) y sus actividades como fármacos antituberculosos.
Se conocen métodos para la preparación de derivados de rifamicina, incluyendo el compuesto la, en el que la 3-formilrifamicina SV, disuelta en tetrahidrofurano, acetato de etilo, cloroformo o una mezcla de dos de estos disolventes se condensa con una N-aminopiperazina apropiadamente sustituida, luego la mezcla de reacción se concentró y el producto se recristalizó en un disolvente orgánico, tal como acetona o isopropanol [US4193920, US4002752, BG 48618].
Una desventaja de los métodos conocidos es el rendimiento relativamente bajo (desde 55 % a 80 %) y la necesidad de purificar el producto por recristalización y procesamiento adicional de los licores madres, lo que complica enormemente el procedimiento. Al aplicar el método, usan grandes cantidades de disolventes orgánicos, que crean dificultades adicionales en la regeneración y el medio ambiente.
Una desventaja significativa es la presencia de disolventes residuales (tetrahidrofurano, cloroformo, acetona, isopropanol) en el producto final, que, debido a la estructura específica de la molécula de anzamicina, no se pueden eliminar incluso después de un secado extenso a presión reducida. Las cantidades de estos disolventes, encontradas por cromatografía de gases, se mantienen por encima de los límites establecidos en EP 5.0/5.4.
Se conoce un método de preparación de una sal de sodio (compuesto Ib) [US 6,476,036], que comprende hacer reaccionar cantidades equimolares de un compuesto Ia con metanolato, etanolato o isopropanolato de sodio en un medio del alcohol correspondiente. El producto se aisló separando por destilación el disolvente a presión reducida y recristalizando en isopropanol.
El método no es lo suficientemente eficiente, como para dar un rendimiento relativamente bajo del producto, si bien existe la necesidad de recristalización, además, en el producto final se observa presencia de disolventes orgánicos residuales cuyas cantidades están por encima de los límites establecidos en EP 5.0/5.4
La solicitud de patente mencionada anteriormente [US 6,476,036] describe otro procedimiento para la preparación de la sal de sodio, que se lleva a cabo en medio acuoso, agregando a la suspensión de 3-formilrifamicina Sv solución acuosa de hidróxido de sodio y la solución acuosa resultante se sometió a liofilización.
El rendimiento en este caso fue casi cuantitativo, pero debido al fuerte medio de reacción alcalino, el producto contiene un número de impurezas y necesita recristalización en isopropanol, lo que conduce a una reducción significativa del rendimiento y a la presencia de disolventes residuales en el producto final.
Una desventaja de los métodos conocidos es el rendimiento relativamente bajo (desde 55 % a 80 %) y la necesidad de purificar el producto mediante recristalización, y procesamiento adicional de los licores madre, lo que complica enormemente el procedimiento. Otro inconveniente del método es el uso de disolventes orgánicos en grandes cantidades, lo que crea dificultades en su regeneración, respectivamente, al tiempo que protege el medio ambiente. Otro gran inconveniente es la presencia de disolventes residuales (tetrahidrofurano, cloroformo, acetona, isopropanol) en el producto final, que, debido a la estructura específica de la molécula de anzamicina, no se pueden eliminar y después de un secado extenso a presión reducida. Las cantidades de estos disolventes, encontradas por cromatografía de gases, se mantienen por encima de los límites establecidos en EP 5.0/5.4.
Debido a la baja solubilidad de las rifamicinas en alcohol etílico, el uso de etanol conduce a una caída del producto final como residuo cristalino y su aislamiento directo por filtración, sin necesidad de destilar previamente el disolvente. Al mismo tiempo, el etanol dificulta la realización de la condensación de forma convencional. Generalmente se acepta a una solución de 3-formilrifamicina SV en tetrahidrofurano o cloroformo para agregar una solución de aminopiperazina N-sustituida. Usando alcohol etílico como medio de reacción, la 3-formilrifamicina SV permanece sin disolver y la reacción se lleva a cabo en suspensión.
Esto conduce a un funcionamiento incompleto del procedimiento y a la presencia de 3-formilrifamicina SV sin reaccionar en el producto final, que requiere purificación por recristalización.
No se conocen formulaciones que comprendan derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina S como se define en las reivindicaciones.
Sumario de la invención
Teniendo en cuenta el estado de la técnica en este campo, el objetivo de la presente invención es proponer formulaciones farmacéuticas que contengan como compuestos activos derivados de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicina S, tal como se define en las reivindicaciones, con alta actividad biológica.
Este objeto se resuelve mediante una formulación farmacéutica en forma de dosificación unitaria como cápsulas, que incluye el principio activo en una mezcla de excipientes, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del ingrediente activo y la función del excipiente.
Según la invención el principio activo es un compuesto, caracterizado por la fórmula II, como sustitutos de R están el hidrógeno o Na y R1 - hidrógeno o CH3COO, y su cantidad en la composición farmacéutica es desde 100 a 600 mg, y la cantidad de excipientes es desde 1,5 % a 25 % en base al peso total de la mezcla.
Como principio activo se usan nuevos derivados de rifamicina con fórmulas IIa, IIb, IIc y IId.
Según una realización preferida de la invención, la cantidad del principio activo es de 150 a 300 mg.
Según una realización de la presente invención como excipientes se usan celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio.
Según una realización preferida de la invención, el principio activo del grupo de dichos compuestos activos se mezcla directamente (combinación en seco) con los excipientes y la mezcla resultante se llena en cápsulas, luego las cápsulas se envasan de forma apropiada.
La presente invención también se logra mediante un método para la preparación de un derivado de rifamicina novedoso, que se lleva a cabo mediante la reacción de Nl-cinamil-N4-aminopiperazina y 3-formilrifamicina SV, en el que a una solución de aminopiperazina se agregó 3-rifamicina SV, en porciones, en forma sólida, y después de cada porción estaba esperando su paso a la solución. La reacción se realiza en presencia de pequeñas cantidades de ácido acético, a una temperatura de 20-30 °C, durante aproximadamente 2 horas. El producto se obtiene como un precipitado cristalino rojo oscuro, la mezcla de reacción se diluye con un volumen igual de agua y después de enfriar a 5-10 °C se filtra y se seca hasta peso constante.
El compuesto Ib se prepara por reacción de cantidades equimolares de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV (1a) con metanolato de sodio en un medio de alcohol etílico a temperatura ambiente. La solución resultante de la sal de sodio del compuesto la se destila a presión reducida y a una temperatura no superior a 60 °C, hasta la completa eliminación del etanol, el residuo se disuelve en agua en presencia de pequeñas cantidades de ascorbato sódico, y la solución resultante se liofilizó.
El rendimiento de la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV (compuesto 1b) es cuantitativo; el producto tiene una pureza muy alta y no contiene disolventes orgánicos residuales.
Los nuevos compuestos de fórmulas IIa y IIb se preparan por oxidación de los compuestos 1a y 1b con dióxido de manganeso en medio alcohólico, en el que la estructura de hidroquinona pasa a quinona.
Los compuestos de fórmulas Ic, Id, IIc y IId se preparan por reacción de los compuestos la y Ila con una solución diluida de hidróxido de sodio o carbonato de sodio en medio hidroalcohólico, en el que el grupo éster en la posición 25 de la molécula, se hidroliza para dar los correspondientes derivados de 25-desacetilo en forma de sales de sodio (compuestos Id y IId).
Tras la acidificación de la solución etanólica de los dos últimos compuestos con ácido clorhídrico diluido, se reciben los compuestos Ic y IIc.
Los derivados de rifamicina recién sintetizados se pueden representar por las fórmulas IIa, IIb, IIc y IId. Estos nuevos compuestos tienen una alta actividad antibacteriana, comparable a la de los compuestos Ia y Ib. Todos los compuestos sintetizados fueron probados mediante análisis elemental, espectros IR y UV.
Figure imgf000005_0001
Formula I (compuestos de referencia).
Donde para
Je - R = H, R1 = H
Id - R = Na,R1 = H
Figure imgf000005_0002
donde, para
IIa - R = H, R1 = COCH3
I Ib - R = Na, R1 = COCH3
IIc - R = H, R1 = H
I Id - R = Na, R1 = H
El rendimiento de la sal de sodio de 3-(4-cinnamiM-piperazinil)-iminometil rifamicina SV (compuesto de referencia Ib) es cuantitativo; el producto tiene una pureza muy alta y no contiene disolventes orgánicos residuales.
El método según la invención se caracteriza por el hecho de que las operaciones se realizan en secuencia y parámetros de procedimiento que dan un producto de alta pureza, ya que no hay necesidad de purificación adicional, y libre de cantidades residuales de disolventes orgánicos. El rendimiento fue casi cuantitativo (98 % del teórico), y el producto tiene una pureza muy alta y no necesita más purificación, lo que simplifica el procedimiento y reduce su duración. Además del alto rendimiento y la pureza, la ventaja del método es el uso de disolventes ambientalmente seguros en la preparación y aislamiento de la sustancia: etanol y agua, y la ausencia de disolventes orgánicos residuales en el producto final. El método es fácil de implementar desde un punto de vista tecnológico y económicamente ventajoso.
El producto resultante es apropiado para su uso en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos grampositivos y gramnegativos, así como para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades causadas por Mycobacterium tuberculosis (incluidas las cepas atípicas y resistentes a la rifamicina), como según la invención, es apropiado que el producto se fabrique en una formulación apropiada farmacéuticamente aceptable. En la mayoría de los casos, esto puede incluir, pero no se limita a, cápsulas de gelatina dura a una dosis que depende de la actividad del compuesto desde 100 a 600 mg como dosis única, por ejemplo, 150, 300 o 600 mg y adyuvantes correspondientes, tales como celulosa microcristalina, almidón, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y similares.
De forma apropiada, la mezcla resultante se llenó en cápsulas, que se pueden envasar de una manera apropiada, por ejemplo, en blísteres de aluminio.
Realización preferida de la invención
Además, en la descripción se presentarán ejemplos de la realización de las formulaciones farmacéuticas y ejemplos de obtención de los compuestos activos de fórmulas I (solo como referencia) y II. Las formulaciones farmacéuticas no se limitan a los ejemplos descritos y también se pueden aplicar a tales realizaciones, dentro de los parámetros y proporciones descritos anteriormente, y dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo de referencia 1
Se tamizan celulosa microcristalina (5,60 g) y estearilfumarato de sodio (1,40 g) y se mezclan en seco con una cantidad previamente pesada (30,0 g) del ingrediente activo - sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV (compuesto Ib). Después de una homogeneización, una mezcla que comprende 15.1 % de celulosa microcristalina, 3.8 % de estearilfumarato de sodio y 81.1 % del principio activo se llena en una cápsula y luego se envasa de una manera apropiada, por ejemplo, en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos ~ 185 ± 9 mg.
Ejemplo 2
Se mezclan en seco almidón tamizado previamente (6,00 g) y estearilfumarato de sodio (1,00 g) con una cantidad previamente pesada (30,0 g) de sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina S (Compuesto IIb). Después se obtiene una mezcla de homogeneización con contenido - 16.2 % de almidón, estearilfumarato de sodio 2.7 % y 81.1 % del agente activo descrito anteriormente. La mezcla se llena en una cápsula y luego se envasa de manera apropiada en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos ~ 185 ± 9 mg.
Ejemplo de referencia 3
Se tamizan celulosa microcristalina (3,0 g) y estearilfumarato de sodio (1,0 g) y se mezclan bien en seco con una cantidad previamente pesada (60,0 g) de sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi rifamicina SV (Compuesto Id). La mezcla homogénea resultante que contiene celulosa microcristalina al 4.7 %, estearilfumarato de sodio al 1.6 % y como ingrediente activo la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi rifamicina SV - 93,8 %, se llena en cápsulas, que se envasan de forma apropiada en blísteres de aluminio/aluminio. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos ~ 320 mg ± 16 mg.
Ejemplo 4
Se tamizan almidón (12,50 g) y estearato de magnesio (0,75 g) y se mezclan bien en seco con una cantidad previamente pesada (37,0 g) de sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil)-iminometil-25-desacetoxi rifamicina S (Compuesto IId). La mezcla homogénea resultante que consiste en 12,5 % de almidón, 1,5 % de estearato de magnesio y 74 % del principio activo se llena en cápsulas, que se envasan de manera apropiada. Se obtienen 180 ± 5 cápsulas con un peso promedio de los contenidos ~ 320 mg ± 16 mg.
De forma similar, se prepararon composiciones con todos los demás derivados divulgados ya en esta memoria descriptiva de la patente.
Ejemplo de referencia 5
A una solución de 6.3 g (0.0289 gM) de N1-cinamil-N4-amino piperazina en 200 ml de etanol se le agregan 1.2 ml de ácido acético glacial. Con agitación y a 20-30 °C a la solución de etanol, se le agregan en porciones 20 g (0.0276 gM) de 3-formilrifamicina SV después de cada lote a la espera de que se disuelva. La adición tarda aproximadamente 30 minutos y el agotamiento de la rifamicina SV de partida se controla mediante cromatografía en capa fina. Se continúa agitando durante 2 h en las que se forma un precipitado cristalino de color rojo oscuro. La mezcla de reacción se diluye con 200 ml de agua, se agita durante 15 min y se enfría a 5 °C. El precipitado resultante 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV se filtra y se lava con 20 ml de agua. Después de secar al vacío a 70 °C, se obtienen 25 g de un precipitado de color rojo oscuro, lo que representa el 98 % del rendimiento teórico. El producto tiene una pureza superior al 98 %.
Ejemplo de referencia 6
A una suspensión de 25 g (24.7 g como 100 %) de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV (0.0264 gM) en 200 ml de etanol con agitación se le agregan 4.88 ml de solución al 30 % de metóxido de sodio (0.0264 gM), en el que la suspensión pasa casi inmediatamente a la solución. La mezcla de reacción se filtra y el disolvente se destila al vacío hasta su completa eliminación. Al residuo gomoso resultante se le agregan 200 ml de agua y 1 g de ascorbato de sodio. La mezcla se agita hasta que se disuelve por completo y se somete a liofilización. Se obtienen 25.2 g (99.2 % del teórico) de la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV con una pureza del 98 %.
Ejemplo 7
A una solución de 5 g de 3-(4-cinamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV en 150 ml de etanol, se agregan 3 g de dióxido de manganeso, la mezcla de reacción se agita durante 4 horas y se controla por cromatografía de capa el pasaje de la hidroquinona a una forma de quinona. La mezcla de reacción se calienta a 50-60 °C, se filtra y el precipitado de MnÜ2 se lava a fondo con etanol templado. La solución resultante se destila al vacío hasta casi sequedad. El precipitado se seca en un horno de vacío a 50 °C. Se obtienen 4.9 g (98.2 % del teórico) de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina S. El producto es un precipitado cristalino de color violeta oscuro.
Ejemplo 8
A una solución de 5 g de la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV en 150 ml de etanol, se le agregan 5 g de MnÜ2 y la mezcla se agita durante 4 horas para completar el cambio a la forma quinona (TLC). La mezcla se calienta a 50-60 °C, se filtra y el precipitado de MnÜ2 se lava a fondo con etanol caliente. La solución se destila hasta aproximadamente 1/3 del volumen original. El residuo se seca en un horno de vacío a 50 °C. Se obtienen cristales de color violeta oscuro de la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina S. Rendimiento 5 g (97.6 del teórico).
Ejemplo de referencia 9
A una solución de 5 g de hidróxido de sodio en 100 ml de etanol acuoso al 50 %, se le agregan 5 g de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV. Casi de inmediato, la mezcla pasa a la solución, en el cual después de 10 minutos comienza a caer un precipitado de color rojo brillante. La mezcla se enfría a 10 °C, se filtra y el precipitado se seca en un horno de vacío a 50 °C. Se obtienen 4.5 g (92 % del teórico) de la sal de sodio de 25-desacetil-3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV.
Ejemplo de referencia 10
A una solución de 3.5 g de sal de sodio de 25-desacetil-3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV en 100 ml de etanol calentando a 40 °C, se le agregan 2 ml de ácido clorhídrico diluido en 10 ml de agua. Se obtiene una solución de color rojo anaranjado que cristaliza al enfriar. El precipitado de color naranja brillante recibido de 25-desacetil-3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV se filtra y se seca en un horno de vacío a 50 °C. Rendimiento 3.3 g (96.5 % del teórico).
Ejemplo 11
El procedimiento es como en el ejemplo 5 pero en lugar de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina SV se usa 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina S. Se obtiene la sal de sodio de 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina S con un rendimiento del 90 % del teórico.
Ejemplo 12
El producto del ejemplo 7 se sometió al procedimiento descrito en el ejemplo 6. Se preparó el 25-desacetil- 3-(4-cinnamil-1-piperazinil) iminometil rifamicina S con un rendimiento del 95 %.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Formulaciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria como cápsulas que comprenden una mezcla de un compuesto de fórmula IIa, IIb, IIc o
Figure imgf000008_0001
Fórmula II donde, para:
IIa- R = H, R1 = COCH3;
IIb - R = Na, R1 = COCH3;
IIc - R = H, R1 = H;
IId - R = Na, R1 = H;
como principio activo, y excipientes seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, siendo la cantidad del principio activo por unidad de dosificación desde 100 a 600 mg, y los excipientes están presentes en una cantidad desde 1 a 25 % en base al peso total de la mezcla.
2. Compuestos de fórmula general II
Figure imgf000008_0002
IIa - R = H, R1 = COCH3;
IIb - R = Na, R1 = COCH3;
IIc - R = H, R1 = H;
- R = Na, R1 = H;
3. Compuesto según la reivindicación 3, para su uso como medicamento.
4. Compuesto según la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones provocadas por Mycobacterium tbc.
5. Compuesto según la reivindicación 3, para su uso según la reivindicación 5, en el que las enfermedades y afecciones comprenden tuberculosis, incluidas las formas de tuberculosis atípicas y resistentes a rifamicina.
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