UA120030C2 - Фармацевтичні склади, які містять 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3-формілрифаміцину s та їх застосування - Google Patents
Фармацевтичні склади, які містять 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3-формілрифаміцину s та їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA120030C2 UA120030C2 UAA201502014A UAA201502014A UA120030C2 UA 120030 C2 UA120030 C2 UA 120030C2 UA A201502014 A UAA201502014 A UA A201502014A UA A201502014 A UAA201502014 A UA A201502014A UA 120030 C2 UA120030 C2 UA 120030C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cinnamyl
- piperazinyl
- formylrifamycin
- gram
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 5
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 title description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 6
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 45
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 compound ia Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYIGUVWXDJBPEV-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-amine Chemical class NC1CNCCN1 MYIGUVWXDJBPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способу одержання фармацевтично прийнятних складів, які містять як активну речовину 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3-формілрифаміцину SV і 3-формілрифаміцину S, що мають високу біологічну активність проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, а також проти туберкульозних мікобактерій (включаючи атипові та стійкі до рифаміцину), і способу одержання 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідних 3-формілрифаміцину SV і 3-формілрифаміцину S. Метод одержання фармацевтичних композицій легко здійснити та не потребує спеціального обладнання для його виконання. Спосіб одержання сполук характеризується високим виходом продукту і його чистотою, використанням безпечних для навколишнього середовища розчинників - етанолу і води, для одержання та виділення речовин, а також відсутністю залишків органічних розчинників у кінцевому продукті.
Description
(54) ФАРМАЦЕВТИЧНІ СКЛАДИ, ЯКІ МІСТЯТЬ 3-(4-ЦИНАМІЛ-1-ПІПЕРАЗИНІЛУАМІНОПОХІДНІ 3-
ФОРМІЛРИФАМІЦИНУ 5 ТА ІХ ЗАСТОСУВАННЯ (57) Реферат:
Даний винахід стосується способу одержання фармацевтично прийнятних складів, які містять як активну речовину 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3З-формілрифаміцину ЗМ і 3- формілрифаміцину 5, що мають високу біологічну активність проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, а також проти туберкульозних мікобактерій (включаючи атипові та стійкі до рифаміцину), і способу одержання 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідних 3- формілрифаміцину 5М і 3-формілрифаміцину 5. Метод одержання фармацевтичних композицій легко здійснити та не потребує спеціального обладнання для його виконання. Спосіб одержання сполук характеризується високим виходом продукту і його чистотою, використанням безпечних для навколишнього середовища розчинників - етанолу і води, для одержання та виділення речовин, а також відсутністю залишків органічних розчинників у кінцевому продукті.
Область техніки
Даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтично прийнятних складів, які містять як активну речовину 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл) амінопохідні 3-форміл рифаміцину 5М і
З-форміл рифаміцин 5, що мають високу активність проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі проти туберкульозних мікобактерій (включаючи атипові та стійкі до рифаміцину) і до способу одержання зазначених активних сполук. Фармацевтичні композиції, які містять активні сполуки, предмет даного винаходу, можуть знайти застосування в якості лікарських засобів в медичній практиці, для профілактики та лікування різних захворювань, що викликані грампозитивними і грамнегативними мікроорганізмами, а також туберкульозними мікобактеріями (у тому числі атиповими та стійкими до рифаміцину).
Рівень техніки
У літературі описані різні фармацевтичні композиції для лікування та профілактики зазначених вище захворювань.
Відома сполука 3-(4-метил-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцин 5М - Рифампіцин (США 4193020, яка характеризується активністю проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі проти Мусобасієтішт ішбегсціозіз, що викликає туберкульоз.
Відома сполука |(патент США 5095108), 3-(4-цинаміл-піперазиніл)-імінометил рифаміцин ЗМ формули Іа:
СНзу СНУ
ННЦ
- й
СНузі
Іще) он о сНОВ он | СН со и МН г ще сн м о--е С жк : Хо що в: --
СНУ ССНЕсС
Формула Іа де
Кк- НК -СнНзСОо яка, як було показано в тестах іп мімо, має більш високий терапевтичний ефект, має значно більш довгий період напіввиведення з крові, а також більш низьку гостру токсичність у порівнянні з рифампіцином.
Відома натрієва сіль вищевказаної сполуки (патент США 6476036)| формули Ір
СНзу СНУ
НО
- й
СНузі
Іще) он о сНОВ он | СН
СО А МН ще сн Ше о--е С жк ' хо он - Ш
СЕ СНСНЕсС
Формула Ір де
Коо) В-Ма, В'-СНЗ3СОО яка характеризується гарною розчинністю у воді, більше швидкою резорбцією та кращими фармакокінетичними властивостями в експериментах іп мімо.
Відомі способи одержання похідних рифаміцину, включаючи сполуку іа, в якій 3- формілрифаміцин 5У, розчинений у тетрагідрофурані, етилацетаті, хлороформі або суміші двох із цих розчинників конденсують з відповідно заміщеним М-амінопіперазином, потім реакційну суміш концентрують, і продукт рекристалізують з органічного розчинника, такого як ацетон або ізопропанол |США 4193920, США 4002752, Болгарія 486181.
Недоліком відомих способів є відносно низький вихід продукту (від 55 95 до 80 95), а також необхідність очищення продукту рекристалізацією та подальшою обробкою маткових розчинів, що значно ускладнює процес. У даному методі використовують велику кількість органічних розчинників, які створюють додаткові труднощі в регенерації й охороні навколишнього середовища.
Істотним недоліком є наявність залишкових кількостей розчинників (тетрагідрофурану, хлороформу, ацетону, ізопропанолу) у кінцевому продукті, які через специфічну структуру молекули анзаміцину не видаляються навіть після екстенсивного сушіння при зниженому тиску.
Кількості цих розчинників, які визначені за допомогою газової хроматографії, залишаються вище меж, що встановлені в ЕП 5,0/5,4.
Відомий спосіб одержання натрієвої солі (сполука ІБ) (патент США 64760361, який включає взаємодію еквімолярних кількостей сполуки Іа з метанолятом натрію, етанолятом або ізопропанолятом натрію в середовищі відповідного спирту. Продукт виділяють шляхом відгону розчинника при зниженому тиску та рекристалізацією з ізопропанолу.
Метод недостатньо ефективний, тому що дає відносно низький вихід продукту, а також існує необхідність рекристалізації, крім того, у кінцевому продукті спостерігається присутність залишкових органічних розчинників, кількість яких вище меж, що встановлені в ЕП 5,0/5 4.
Вищезгаданий патент |США 6476036) описує інший спосіб одержання натрієвої солі, який проводять у водному середовищі, при додаванні до суспензії 3-формілрифаміцину 5М водного розчину гідроксиду натрію й отриманий водний розчин піддають ліофілізації.
Вихід продукту в цьому випадку майже кількісний, але через сильну лужну реакцію середовища, продукт містить ряд домішок і вимагає рекристалізації з ізопропанолу, що призводить до значного зниження виходу продукту та наявності залишкових розчинників у кінцевому продукті.
Недоліком відомих способів одержання продукту є відносно низький вихід продукту (від 5595 до 8095), а також необхідність очищення продукту рекристалізацією та подальшою обробкою маткових розчинів, що значно ускладнює процес. Інший недолік даного методу це використання органічних розчинників у великих кількостях, що створює труднощі в їх регенерації і, відповідно, охороні навколишнього середовища. Ще одним істотним недоліком є наявність залишкових кількостей розчинників (тетрагідрофурану, хлороформу, ацетону, ізопропанолу) у кінцевому продукті, які через специфічну структуру молекули анзаміцину не видаляються навіть після екстенсивного сушіння при зниженому тиску. Кількості цих розчинників, які визначені за допомогою газової хроматографії, залишаються вище меж, що встановлені в ЕП 5,0/5,4
Через низьку розчинність рифаміцинів в етиловому спирті, використання етанолу призводить до випадання готового продукту у вигляді кристалічного осаду і його прямого виділення шляхом фільтрації, без необхідності відгону розчинника заздалегідь. У той самий час етанол ускладнює проведення конденсації звичайним способом. Додавання розчину М- заміщеного амінопіперазину до розчину 3З-формілрифаміцину ЗМ у тетрагідрофурані або хлороформі є загальновизнаним. При використанні етилового спирту в якості реакційного середовища, 3З-формілрифаміцин ЗМ залишається нерозчиненим, і реакція проводиться в суспензії.
Це призводить до неповного протікання способу і наявності непрореагованого 3- формілрифаміцину ЗМ у кінцевому продукті, що потребує очищення шляхом рекристалізації.
Склади, які містять 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл) амінопохідні 3-формілрифаміцину ЗМ і 3- формілрифаміцину 5 не відомі.
Короткий опис винаходу
Беручи до уваги попередній рівень техніки в даній області, завданням даного винаходу є забезпечення фармацевтичних складів, які містять як активні сполуки 3-(4-цинаміл-1- піперазиніл) амінопохідні З-формілрифаміцину ЗМ і З-формілрифаміцин 5, з високою біологічною активністю.
Іншим завданням даного винаходу є забезпечення способу одержання активних сполук 3-(4- цинаміл-1-піперазиніл)-амінопохідних З-формілрифаміцину ЗМ і З-формілрифаміцину 5, які мають високу біологічну активність, що забезпечує дуже високий вихід продукту і високий бо ступінь його чистоти, технологічно простого в здійсненні і маючого скорочену тривалість.
Це завдання вирішується за допомогою фармацевтичних композицій, що включають активну речовину в суміші з допоміжними речовинами, залежно від фізико-хімічних властивостей активної речовини та функції допоміжної речовини.
Відповідно до даного винаходу активна речовина являє собою сполуку, що характеризується формулою І і Ії, де замісник КЕ являє собою водень або натрій, а К' - водень або СНзСОО, і його кількість у фармацевтичній композиції становить від 100 до 600 мг, а кількість допоміжних речовин становить від 1,5 95 до 25 95 від загальної маси суміші.
Як активну речовину використовують нові похідні рифаміцину формул Іс, 1а, Па, ПБ, Пс ї Па ї сполуки формул Іа і ІБ.
Відповідно до переважного варіанта реалізації даного винаходу, кількість активної речовини становить від 150 до 300 мг.
Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу як допоміжні речовини використовують мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, стеарилфумарат натрію, стеарат магнію.
Відповідно до переважного варіанта реалізації даного винаходу, активну речовину з групи зазначених активних сполук змішують безпосередньо (сухе змішування) з допоміжними речовинами й отриману суміш поміщають у капсули, потім капсули запаковують відповідним чином.
Даний винахід також відноситься до способу одержання нової похідної рифаміцину, який здійснюють шляхом приведення у взаємодію /М1-цинаміл-М4-амінопіперазину та 3- формілрифаміцину ЗУ, в якій до розчину амінопіперазину додають З-рифаміцин 5М у твердій формі, порціями, для поступового розчинення. Реакцію проводять у присутності невеликих кількостей оцтової кислоти, при температурі 20-30 "С, протягом приблизно 2 годин. Продукт одержують у вигляді темно-червоного кристалічного осаду, реакційну суміш розбавляють рівним об'ємом води і після охолодження до 5-10 "С фільтрують та сушать до постійної ваги.
Сполуку ІБ одержують шляхом приведення у взаємодію еквімолярних кількостей 3-(4- цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ (Іа) з метанолятом натрію в етиловому спирті при кімнатній температурі. Отриманий розчин натрієвої солі сполуки Іа відганяють при зниженому тиску і температурі не вище 60 "С до повного видалення етанолу, залишок
Зо розчиняють у воді у присутності малих кількостей аскорбату натрію, і отриманий розчин піддають ліофілізації.
Вихід натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ (сполука ІБ) є кількісним; продукт має дуже високу чистоту та не містить яких-небудь залишків органічних розчинників.
Нові сполуки формул ПІПа і Б, одержують шляхом окиснення сполук Іа і ІБ з діоксидом марганцю в спиртовому середовищі, де гідрохінон переходить у хінон.
Сполуки формул Іс, Іа, Пс ї Па одержують шляхом приведення у взаємодію сполук Іа і Па з розведеним розчином гідроксиду натрію або карбонату натрію у водно-спиртовому середовищі, де ефірна група у 25-му положенні молекули гідролізується з одержанням відповідних 25- дезацетил похідних у вигляді натрієвих солей (сполуки Ід ії Па). При підкисленні спиртового розчину двох останніх сполук розведеною соляною кислотою, одержують сполуки Іс і Пс.
Нові синтезовані похідні рифаміцину можуть бути представлені формулами Іс, Іа, Па, ППБ, Пс і
Па. Ці нові сполуки мають високу антибактеріальну активність, порівнянну з активністю сполук Їа і ІБ. Усі синтезовані сполуки були підтверджені за допомогою елементного аналізу, ІЧ- і УФ- спектрів.
СН СНУ
1
НО. дб
СНзі
Ко) он о сНоВ он | СН
Но. ' МН 5 з сн ме х 1 от хо он С Ш У
СНУ СЕСНЕсС
Формула де для Іс-А - Н, В'-Н, для Іа-К - Ма, В'-Н
СНзу СНУ 1
НО. дб
СНзі ко он о сов (6) | СН со Мн 59
М
975 сн т, х 1 о С, о Хо М й
СНУ ССС
Формула І де для Па-В - Н, В'-СОСН», для ІІБ-К - Ма, Н'-СОСН», для Іс - В-Н, В'-Н, для Па-К - Ма, В'-Н
Вихід натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ (сполука ІБ) кількісний; продукт має дуже високу чистоту та не містить яких-небудь залишків органічних розчинників.
Спосіб згідно з винаходом характеризується тим, що дії здійснюють послідовно та при умовах, які забезпечують одержання продукту високої чистоти, тому немає ніякої необхідності у подальшому його очищенні, також продукт не містить залишків органічних розчинників. Вихід продукту практично кількісний (98 95 від теоретичного), продукт має дуже високу чистоту та не потребує додаткового очищення, що спрощує спосіб і скорочує його тривалість. Крім високого виходу продукту і його чистоти, перевагою способу є використання екологічно безпечних розчинників в одержанні та виділенні речовини - етанолу і води, і відсутність залишкових органічних розчинників у кінцевому продукті. Метод простий у реалізації з технологічної точки зору і є економічно вигідним.
Отриманий продукт придатний для використання у профілактиці та лікуванні захворювань, які викликані грампозитивними і грамнегативними мікроорганізмами, а також для профілактики та лікування захворювань, які викликані Мусобасієгішт (ирегсціо5і5 (включаючи атипові та стійкі до рифаміцину штами). Відповідно до винаходу, придатним є продукт, створений у підходящому фармацевтично прийнятному складі. У більшості випадків, ним можуть бути, але не обмежуватися ними, тверді желатинові капсули в дозі від 100 до 600 мг залежно від активності сполуки, у вигляді разової дози, наприклад, 150, 300 або 600 мг, і відповідні допоміжні речовини,
Зо такі як мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію та подібні.
Отриману суміш поміщають у капсули, які можуть бути запаковані відповідним чином, наприклад, в алюмінієві блістери.
Переважний варіант реалізації винаходу
Далі, в описі будуть представлені приклади варіанта реалізації рбрармацевтичних складів, і приклади одержання активних сполук формул І і ІІ. Фармацевтичні склади, не обмежуються описаними прикладами, і також можуть бути використані інші варіанти реалізації, у межах параметрів і співвідношень, зазначених вище.
Приклад 1
Мікрокристалічну целюлозу (5,60 г) і стеарилфумарат натрію (1,40 г) просіювали та змішували у сухому вигляді з попередньо зваженою кількістю (30,0 г) активної речовини - натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ (сполука Ір). Після гомогенізації, суміш, що містить 15,1 95 мікрокристалічної целюлози, 3,8 96 стеарилфумарату натрію та 81,1 95 активної речовини, поміщали в капсули та потім запаковували відповідним чином, наприклад, в алюмінієві блістери. Одержували 1805 капсул із середньою вагою вмісту "- 185:9 мг.
Приклад 2
Попередньо просіяний крохмаль (6,00 г) і стеарилфумарат натрію (1,00 г) змішували у сухому вигляді з попередньо зваженою кількістю (30,0 г) натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1- піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5 (сполука ІБ). Після гомогенізації одержували суміш з вмістом 16,2 96 крохмалю, 2,7 о стеарилфумарату натрію та 81,1 96 описаної вище активної речовини. Суміш поміщали в капсули, а потім запаковували відповідним чином, наприклад, в алюмінієві блістери. Одержували 1805 капсул із середньою вагою вмісту « 18529 мг.
Приклад З
Мікрокристалічну целюлозу (3,0 г) і стеарилфумарат натрію (1,0 г) просіювали та добре перемішували у сухому вигляді з попередньо зваженою кількістю (60,0 г) натрієвої солі 3-(4- цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил-25-дезацетокси рифаміцину ЗМ (сполука ІЗ). Отриману гомогенну суміш, що містить 4,7 95 мікрокристалічної целюлози, 1,6 96 стеарилфумарату натрію і як активну речовину, 93,8 90 натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил-25- дезацетокси рифаміцину ЗМ, поміщали в капсули, які запаковували відповідним чином, наприклад, в алюмінієві блістери. Одержували 18055 капсул із середньою вагою вмісту «- 320 мг - 16 мг.
Приклад 4
Крохмаль (12,50 г) і стеарат магнію (0,75 г) просіювали та змішували у сухому вигляді з попередньо зваженою кількістю (37,0 г) натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1- піперазиніл)-імінометил- 25-дезацетокси рифаміцину 5 (сполука І). Отриману гомогенну суміш, що складається з 12,5 95 крохмалю, 1,5 956 стеарату магнію та 74 95 активної речовини, поміщали в капсули, які запаковували відповідним чином. Одержували 18025 капсул із середньою вагою вмісту «- 320 мг - 16 мг.
Аналогічним чином одержували сполуки з усіма іншими похідними, розкритими в даному описі.
Приклад 5
До розчину, що містить 6,3 г (0,0289 гМ) М1-цинаміл-М4-аміно піперазину в 200 мл етанолу додавали 1,2 мл льодяної оцтової кислоти. При перемішуванні при 20-30 "С до розчину етанолу порціями додавали 20 г (0,0276 гМ) 3-формілрифаміцину ЗМ, після додавання кожної порції чекали її розчинення. Додавання займало близько 30 хвилин і скорочення кількості вихідного рифаміцину ЗМ контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії. Перемішування продовжували протягом 2 годин, за цей час відбувалося формування темно-червоного кристалічного осаду. Реакційну суміш розбавляли 200 мл води, перемішували протягом 15 хвилин і охолоджували до 5"С. Отриманий осад 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5М фільтрували та промивали 20 мл води. Після сушіння у вакуумному випарнику при температурі 70 "С, одержували 25 г темно-червоного осаду, що представляє 98 965 від теоретичного виходу. Продукт мав чистоту більше 98 95.
Приклад 6
До суспензії, що містить 25 г (24,7 г як 100 95) 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)- імінометил рифаміцину ЗМ (0,0264 гМ) в 200 мл етанолу при перемішуванні додавали 4,88 мл 30 95-го розчину метоксиду натрію (0,0264 гМ), при цьому суспензія майже відразу переходила в розчин.
Реакційну суміш фільтрували, і розчинник відганяли у вакуумному випарнику до повного його видалення. До отриманого смолистого осаду додавали 200 мл води і 1 г аскорбату натрію.
Суміш перемішували до повного розчинення, і піддавали ліофілізації. Одержували 25,2 г (99,2 95 від теоретично-розрахованої кількості) натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)- імінометил рифаміцину 5М з чистотою 98 95.
Приклад 7
До розчину, що містить 5 г 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5М в 150 мл етанолу додавали З г діоксиду марганцю, реакційну суміш перемішували протягом 4 годин, і за допомогою тонкошарової хроматографії здійснювали контроль переходу гідрохінону у форму хінону. Реакційну суміш нагрівали до 50-60 "С і фільтрували, осад МпО» ретельно промивали підігрітим етанолом. Отриманий розчин відганяли у вакуумі майже досуха. Осад сушили у вакуумній сушильній шафі при 50 "С. Одержували 4,9 г (98,2 9о від теоретичного) 3-(4-цинаміл- 1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5. Продукт являв собою темно-фіолетовий кристалічний осад.
Приклад 8
До розчину, що містить 5 г натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину
ЗМ в 150 мл етанолу додавали 5 г МпоО», і суміш перемішували протягом 4 годин, для повного переходу у форму хінону (ТШХ). Суміш нагрівали до 50-60 С, фільтрували й осад МпО» бо ретельно промивали гарячим етанолом. Розчин відганяли приблизно до 1/3 початкового об'єму.
Залишок сушили у вакуумній сушильній шафі при 50 "С. Одержували темно-фіолетові кристали натрієвої солі 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5. Вихід продукту склав 5 г (97,6 95 від теоретичного).
Приклад 9
До розчину, що містить 5 г гідроксиду натрію в 100 мл 50 95-ого розчину етанолу додавали 5 го 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5М. Майже відразу отримана суміш переходила в розчин, у якому через 10 хв починав випадати яскраво-червоний осад. Суміш охолоджували до 10 "С, фільтрували, і осад сушили у вакуумній сушильній шафі при 50 "с.
Одержували 4,5 г (92 95 від теоретичної кількості) натрієвої солі 25-дезацетил-3-(4-цинаміл-1- піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ.
Приклад 10
До розчину, що містить 3,5 г натрієвої солі 25-дезацетил-3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)- імінометил рифаміцину ЗМ в 100 мл етанолу при нагріванні до 40 "С, додавали 2 мл соляної кислоти, розведеної в 10 мл води. Одержували помаранчево-ч-ервоний розчин, який кристалізувався при охолодженні. Отриманий яскраво-помаранчевий осад 25-дезацетил-3-(4- цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину ЗМ фільтрували та сушили у вакуумній сушильній шафі при 50 "С. Вихід продукту склав 3,3 г (96,5 95 від теоретичного).
Приклад 11
Процедуру, як у прикладі 5, але замість 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину
ЗМ використовували 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцин 5. У результаті одержували натрієву сіль 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцину 5 з виходом 90 95 від теоретичного.
Приклад 12
Продукт із прикладу 7 піддавали процедурі, що описана у прикладі 6. Одержували 25- дезацетил-3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)-імінометил рифаміцин 5 з виходом 95 95.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Фармацевтичний склад, який містить суміш активної речовини з групи 3-(4-цинаміл-1- Зо піперазиніл)амінопохідних 3-формілрифаміцину 5 і допоміжних речовин, які характеризуються тим, що кількість активної речовини в одиниці дозування становить від 100 до 600 мг, а допоміжні речовини присутні в кількості від 1 до 25 95 у розрахунку на загальну масу суміші.2. Фармацевтичний склад, у якому активна речовина являє собою сполуку формули ЇЇ сн, сн, НО и зиснУ ОО що оно сн.ов (в) сн,нс. МН Му йо ; сн З оО- 4 - -т в) 5 Х, "хен,сн --4 3 сн, Формула ЇЇ ,; де для Іа - В-Н, В'-СОСН 5; для ІБ - В-Ма, В'-СОСНз; для Іс - В-Н, В'-Н; для Па - В-Ма, В'-Н.З. Фармацевтичний склад за п. 1, який характеризується тим, що як допоміжні речовини використовують мікрокристалічну целюлозу або крохмаль.4. Фармацевтичний склад за п. 1, який характеризується тим, що як допоміжні речовини використовують ковзні допоміжні речовини, такі як стеарилфумарат натрію та стеарат магнію.5. Сполуки загальної формули ІЇ сн» СН,но. :сн. - що оно (в) сн сну з нНсФ. МН сн. - Му Хо : с 7 о--х 9) щ ' Х, "хснсн-сН сн, Формула ЇЇ ,; де В може бути Н або Ма, а В' являє собою СОСН» або Н.6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ВУАН і В'ЄСОСН».7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що В-Ма і КЕ'«СОСН».8. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ВАН і В'-Н.9. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Б-Ма і К'-Н.10. Застосування сполуки за п. 5 для лікування захворювань і станів, що викликані грампозитивними або грамнегативними бактеріями.11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що грампозитивні або грамнегативні бактерії являють собою туберкульозні мікобактерії.12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що туберкульозні мікобактерії є атиповими або стійкими до рифаміцину.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG11128812 | 2012-08-13 | ||
| PCT/BG2013/000041 WO2014026254A1 (en) | 2012-08-13 | 2013-08-09 | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120030C2 true UA120030C2 (uk) | 2019-09-25 |
Family
ID=50101135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201502014A UA120030C2 (uk) | 2012-08-13 | 2013-08-09 | Фармацевтичні склади, які містять 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3-формілрифаміцину s та їх застосування |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9682997B2 (uk) |
| EP (1) | EP2882435B8 (uk) |
| JP (2) | JP6400580B2 (uk) |
| KR (1) | KR102210848B1 (uk) |
| CN (2) | CN104736152B (uk) |
| BR (1) | BR112015002945B1 (uk) |
| CA (1) | CA2881958C (uk) |
| EA (1) | EA029363B1 (uk) |
| ES (1) | ES2876004T3 (uk) |
| HK (2) | HK1206980A1 (uk) |
| HU (1) | HUE054955T2 (uk) |
| IN (1) | IN2015DN02009A (uk) |
| MX (1) | MX2015001963A (uk) |
| PL (1) | PL2882435T3 (uk) |
| PT (1) | PT2882435T (uk) |
| UA (1) | UA120030C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014026254A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201501268B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019003076A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Biofer S.P.A. | PYRIDO-IMIDAZO-RIFAMYCIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENT |
| TWI731295B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-06-21 | 宏碁股份有限公司 | 顯示裝置以及控制顯示裝置的方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1478563A (en) | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GR64108B (en) | 1977-04-15 | 1980-01-24 | Dso Pharmachim | Method for the preparation of azomethine-derivatives of rifamycin s.v |
| US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
| US4193020A (en) | 1978-05-22 | 1980-03-11 | Sperry Rand Corporation | Phase lock control system with trajectory correction |
| JPS5738742A (en) * | 1980-08-21 | 1982-03-03 | Kawasaki Kasei Chem Ltd | Preparation of 1,4-dihydroanthraquinone |
| JPS5695190A (en) * | 1980-09-17 | 1981-08-01 | Intorepurinderea De Anteibiote | Manufacture of rifamycin derivative |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS63501712A (ja) * | 1985-10-18 | 1988-07-14 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 置換４−ベンジルピペラジニル化合物 |
| IT1202424B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Prodotti Antibiotici Spa | Sali di un derivato rifamicinico |
| EP0284552A1 (de) * | 1987-03-06 | 1988-09-28 | Ciba-Geigy Ag | 4-Benzyl-piperazinyl-Hydrazone |
| BG48618A1 (en) | 1988-02-23 | 1991-04-15 | Nauchen Inst Promishlena Mikro | Method for preparing riphampycin |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| US5095108A (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-10 | Technologichen Kombinat Za Promishlena Microbiologia | Non-solvated crystalline form "A" of 3-(4-cynnamyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycine SV and a method of its production |
| BG64021B1 (bg) * | 1998-11-04 | 2003-10-31 | КОНСТАНТИНОВА Румяна | Натриева сол на 3-(4-цинамил-1-пиперазинил)-иминометил рифамицин и метод за получаването й |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10038101A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methyl-3-pentenyl)-anthrachinon |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| JP5236944B2 (ja) * | 2004-07-22 | 2013-07-17 | カムブァ、アイピー、ヴェンチュァズ、エル、ピー | 微生物感染を治療するためのリファマイシン誘導体 |
| GB0505909D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Univ Leeds | Formulations |
-
2013
- 2013-08-09 PT PT138294459T patent/PT2882435T/pt unknown
- 2013-08-09 IN IN2009DEN2015 patent/IN2015DN02009A/en unknown
- 2013-08-09 ES ES13829445T patent/ES2876004T3/es active Active
- 2013-08-09 BR BR112015002945-0A patent/BR112015002945B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-09 PL PL13829445T patent/PL2882435T3/pl unknown
- 2013-08-09 US US14/421,364 patent/US9682997B2/en active Active
- 2013-08-09 MX MX2015001963A patent/MX2015001963A/es unknown
- 2013-08-09 KR KR1020157006421A patent/KR102210848B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-09 CN CN201380053241.6A patent/CN104736152B/zh active Active
- 2013-08-09 JP JP2015526838A patent/JP6400580B2/ja active Active
- 2013-08-09 UA UAA201502014A patent/UA120030C2/uk unknown
- 2013-08-09 WO PCT/BG2013/000041 patent/WO2014026254A1/en active Application Filing
- 2013-08-09 HU HUE13829445A patent/HUE054955T2/hu unknown
- 2013-08-09 EP EP13829445.9A patent/EP2882435B8/en active Active
- 2013-08-09 CA CA2881958A patent/CA2881958C/en active Active
- 2013-08-09 EA EA201590278A patent/EA029363B1/ru unknown
- 2013-08-09 CN CN201711346387.6A patent/CN107840854A/zh active Pending
-
2015
- 2015-02-25 ZA ZA2015/01268A patent/ZA201501268B/en unknown
- 2015-08-06 HK HK15107597.5A patent/HK1206980A1/xx unknown
-
2017
- 2017-06-14 US US15/622,880 patent/US9981985B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-27 HK HK18108267.9A patent/HK1248691A1/zh unknown
- 2018-09-04 JP JP2018165179A patent/JP6694029B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014336747B2 (en) | Crystal form of (r)-praziquantel and preparation method and application thereof | |
| AU2016238473B2 (en) | Solid forms of menaquinols | |
| NO128212B (uk) | ||
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| US9981985B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
| CN115135646A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN86102565A (zh) | 硝基呋喃衍生物的制备方法及其在医疗上的应用 | |
| FI56968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra | |
| CZ217694A3 (en) | 3/2 hydrate and anhydrate of 7-/(7-(s)-amino-5-azaspiro/2.4/heptan-5-yl/-8-chloro-6-fluoro-1-/(1r,2s) 2-fluorocyclopropyl/-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, processes of selective production of 3/2 hydrate, crystals thereof and antibacterial agents based thereon | |
| US6476036B1 (en) | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV | |
| CN102351835A (zh) | 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 | |
| US3660384A (en) | 5-(2-(5-nitro-2-furyl)vinyl)picolinohydroxamic acid | |
| DE2906253A1 (de) | Furonaphthyridinverbindungen und arzneimittel | |
| CN113636976A (zh) | 异烟肼-黄酮药物共晶及其制备方法 | |
| JP2989865B2 (ja) | ピロロキノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| CN102206213A (zh) | (5s)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-(4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮的药物晶型 | |
| CN102329326B (zh) | 吡咯衍生物、其制备方法和用途 | |
| DK142285B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethylthiazol-5-carboxylsyrederivater. | |
| CN106699669A (zh) | 一种左旋吗啉硝唑晶型及其制备方法和药用组合物的用途 | |
| KR20040058336A (ko) | 레보플록사신의 정제 방법 | |
| NO316170B1 (no) | Utmatingsinnretning til plassering i bunnen av en silo | |
| ZA200402276B (en) | Process for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium. | |
| CN103333151A (zh) | 芒果苷元的新晶型及其组合物、制备方法与应用 |