CN103333151A

CN103333151A - 芒果苷元的新晶型及其组合物、制备方法与应用

Info

Publication number: CN103333151A
Application number: CN2013103166894A
Authority: CN
Inventors: 周荣光; 杨兆祥; 普俊学
Original assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Current assignee: Kun Yao Group Plc
Priority date: 2011-11-11
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2031-11-11
Also published as: CN103333151B

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了芒果苷元的晶型I和II及其药物组合物、制备方法与应用。本发明所提供的芒果苷元晶型I或晶型II晶型单一、纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高，能降低血清尿酸浓度，可用于制备预防和治疗高尿酸血症药物。本发明所提供的芒果苷元晶型I或晶型II的制备方法操作简单，原料易得，生产成本低，适合工业化生产。

Description

芒果苷元的新晶型及其组合物、制备方法与应用

本申请是申请日为2011.11.11、发明名称为“芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用”、申请号为201110357001.8的发明的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及芒果苷元的新晶型及其组合物、制备方法与应用。

背景技术

芒果苷元，英文名norathyriol，其结构式如下：

近年研究发现，芒果苷元为芒果苷的活性代谢产物，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、抗肿瘤、降尿酸和抗痛风等药理作用。中国专利CN10127787、CN102002031A和CN201110004591.6公开了它的制备和合成方法，但没有涉及它的晶型问题。到目前为止，国内外尚无文献报道过芒果苷元的晶型以及其制备方法和用途。

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究并制备单一、纯净的芒果苷元晶型化合物具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供芒果苷元的新晶型，并提供其药物组合物、制备方法与应用。

首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了芒果苷元的两种晶型，即芒果苷元晶型I和芒果苷元晶型II。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法（XRPD）来研究和表征芒果苷元的晶型。

仪器设备：RIGAKU TTRⅢ型X-射线粉末衍射仪。

测定条件与方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作电压与电流），I（max）=2244，2θ=5-50度（扫描范围），0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ=1.54056。

本发明提供的芒果苷元晶型I，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征（2θ与d误差±0.2）：

2θ	d
		8.42	10.49
12.73	6.95
		13.83	6.40
26.47	3.37

本发明提供的芒果苷元晶型II，其X-射线粉末衍射图如图2所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征（2θ与d误差±0.2）：

2θ	d
		10.31	8.57
14.46	6.12
		15.77	5.62
28.31	3.15

本发明还采用红外光谱法（IR）来研究和表征了芒果苷元的晶型。仪器：BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)。测定方法：KBr压片法，光谱范围400cm^-1-4000cm^-1，分辨率为4cm^-1。

本发明提供的芒果苷元晶型I，其红外光谱图如图3所示，红外光谱图在3346±4、3272±4、1609±4、1478±4、1423±4、1288±4、1189±4、1170±4、1075±4、812±4和566±4cm^-1处有吸收峰。

本发明提供的芒果苷元晶型II，其红外光谱图如图4所示，红外光谱图在3412±4、3340±4、1874±4、1820±4、1423±4、1685±4、1592±4、1573±4、1455±4、1211±4、1075±4、962±4和729±4cm^-1处有吸收峰。

本发明还采用药典方法，研究了本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型Ⅱ的稳定性和吸湿性。结果表明，本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的稳定性和抗吸湿性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。

本发明还提供了适用于工业大生产的芒果苷元晶型I和晶型II制备方法。

本发明所提供的芒果苷元晶型I的制备方法包括：

步骤1、在加热和搅拌状态下将芒果苷元溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、醋酸中的一种或几种；

步骤2、将步骤1所得溶液冷却至0-30℃；

步骤3、过滤收集晶体，干燥即得。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法中步骤1所述溶剂可以为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、醋酸中的一种或几种。在一些实施例中，所述溶剂为质量百分比为45%～100%的乙醇水溶液或质量比为5：20：75的醋酸-水-甲醇溶液。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法中步骤2将步骤1所得溶液冷却至0-30℃，以析出晶体。

为了提高芒果苷元晶型I的纯度，所述步骤2优选为先将步骤1所得溶液冷却至30-50℃，保温2～4小时，然后以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至0-30℃。其中，步骤1所得溶液第一次冷却的温度优选为至30-40℃，再次冷却的速率优选为每小时下降10-15℃，再次冷却的温度优选为加入重量至0-25℃，更优选为5-15℃。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法步骤2在保温前还包括加入芒果苷元晶型I晶种的步骤，以保证更快更好的析出晶型I。其中，所述芒果苷元晶型I的加入量优选为芒果苷元重量的0.1-0.5%。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法步骤3过滤收集晶体，干燥制得芒果苷元晶型I。其中，所述过滤优选为在0-30℃过滤；所述干燥优选为在50-80℃下干燥。

本发明所提供的芒果苷元晶型II的制备方法，包括：

步骤a)、将芒果苷元溶于溶剂中，加碱调节溶液pH值至7以上，于20-80℃溶解，过滤，所述溶剂为水与甲醇或乙醇以任意比例组成的混合溶液；

步骤b)、取步骤a)所得滤液加酸调节溶液pH值至7以下，过滤静置结晶，过滤，干燥即得。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)所述溶剂可以为水与甲醇或乙醇以任意比例组成的混合溶液。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇质量浓度为30-60%的甲醇-水溶液或乙醇质量浓度为30-60%的乙醇-水溶液。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)所述碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、吡啶、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三乙胺中的一种或几种的混合物或它们的水溶液。在一些实施例中，所述碱为质量浓度为1-5%的氢氧化钠或质量浓度为1-10%的乙酸钠。步骤a)所述碱调节pH值至7.5-10.0，所述溶解温度为40-60℃。优选为7.5～9.0。

按照本发明，所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)加碱调节溶液pH值至7以上，于20-80℃溶解。其中，优选的所述碱调节pH值至7.5-10.0，更优选为7.5～9.0。所述溶解温度优选为40-60℃。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤b)所述酸可以为盐酸、硫酸、乙酸、磷酸中的一种或几种。在一些实施例中，所述酸为质量浓度为1-10%的盐酸。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法步骤b)中所述静置结晶的条件为0-30℃条件下静置结晶4-8小时，更优选为20-30℃条件下静置结晶；所述干燥优选为在50-80℃下干燥。

优选的，本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法步骤b)在静置结晶前还包括活性炭脱色、过滤步骤，以除去晶型II中的杂质，提高纯度。

试验表明，本发明所述芒果苷元晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度。因此本发明还提供了所述芒果苷元晶型I和晶型II在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。

本发明还提供了一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，由本发明所述芒果苷元晶型I和/或晶型II与常规的药用辅料组合制成。按照常规的制剂工艺，本发明所述芒果苷元晶型I和/或晶型II与至少一种常规的药用辅料混合，制备成任何一种适用于临床应用的口服制剂或注射制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、分散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂等。所述药用辅料包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。

附图说明

图1示芒果苷元晶型I的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度（I），单位为计数（counts）；横坐标为衍射角（2θ），单位为度；

图2示芒果苷元晶型II的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度（I），单位为计数（counts）；横坐标为衍射角（2θ），单位为度；

图3示芒果苷元晶型I的红外光谱图，其中，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率（%）；横坐标为波数，单位为cm^-1；

图4示芒果苷元晶型II的红外光谱图，其中，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率（%）；横坐标为波数，单位为cm^-1。

具体实施方式

本发明实施例公开了芒果苷元的晶型及其药物组合物、制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中，X-射线粉末衍射检测采用RIGAKU TTR Ⅲ型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法为Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作电压与电流），I（max）=2244，2θ=5-50（扫描范围），0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ=1.54056。红外光谱检测采用BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)，测定方法为KBr压片法，光谱范围400cm^-1-4000cm^-1，分辨率为4cm^-1。

实施例1：晶型I的制备（不加入晶种用70%乙醇制备晶型I）

在5.5g芒果苷元中加入70%乙醇500mL和150g水，加热回流2小时，停止加热，让其自然降温至50℃，控制温度于45±5℃保温2小时，产物开始有少量结晶析出，以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至10±5℃，继续结晶8小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于70±5℃真空干燥，得5.1g芒果苷元晶型I，收率93%。

对所得芒果苷元晶型I进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图1和图3。芒果苷元晶型I的红外光谱在3346、3272、1609、1478、1423、1288、1189、1170、1075、812和566cm^-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表1。

表1芒果苷元晶型I的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数（2θ和d值误差为±0.2）

2θ	d	Height(％)
			8.42	10.49	25.9
12.73	6.95	100.0
			13.83	6.40	28.8
26.47	3.37	43.2

实施例2：晶型I的制备（不加入晶种用无水乙醇制备晶型I）

在10g芒果苷元中加入500mL无水乙醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至45℃，控制温度于45±5℃保温2小时，然后以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至10±5℃，在此温度下继续结晶6小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于70±5℃真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型I，收率89%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例3：晶型I的制备（不加入晶种用90%甲醇制备晶型I）

在10g芒果苷元中加入400mL90%甲醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至30℃，置冰箱中以每小时下降15-20℃的冷却速率将温度降至5±2℃，结晶10小时后，滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于60±5℃真空干燥，得8.7g芒果苷元晶型I，收率87%。X-射线衍射和红外光谱分析与实施例1结果一致。

实施例4：晶型I的制备（加入0.5%晶种用无水甲醇制备晶型I）

在10g芒果苷元中加入500mL无水甲醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至50℃，加入0.5%晶型I，控制温度于45±5℃保温1小时，然后以每小时下降15-25℃的冷却速率将温度降至5±2℃，结晶4小时，滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于60±5℃真空干燥，得9.1g芒果苷元晶型I，收率91%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例5：晶型I的制备（加入0.2%晶种用质量比为5：20：75的醋酸-水-甲醇溶剂制备晶型I）

在10g芒果苷元中加入300mL质量比为5：20：75的醋酸-水-甲醇溶剂中，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至40℃，加入0.2%晶型I，控制温度于35±5℃保温4小时，然后以每小时下降10-15℃的冷却速率将温度降至10±2℃，结晶6小时，滤出结晶，用少量水洗涤至洗涤近中性，于60±5℃真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型I，收率89%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例6：晶型I的制备（不加入晶种用丙酮制备晶型I）

在8g芒果苷元中加入500mL丙酮，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至40℃，置冰箱中，以每小时下降15-20℃的冷却速率将温度降至10±2℃，结晶16小时后，滤出结晶，用少量丙酮洗涤，于50±5℃真空干燥，得8.2g芒果苷元晶型I，收率82%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例7：晶型II的制备（采用甲醇-水溶液）

在20g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为30%的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为1%的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至7.5，加热至60℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为1%的盐酸，调节溶液pH值至6.5，加入5g活性碳，煮沸0.5小时，趁热过滤。过滤液置冰箱中，于0-5℃条件下静置结晶4小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用10mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置60℃条件下真空干燥，得17.9g芒果苷元晶型II，收率89.5%。

对所得芒果苷元晶型II进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图2和图4。芒果苷元晶型II的红外光谱在3412、3340、1874、1820、1423、1685、1592、1573、1455、1211、1075、962和729cm^-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表2。

表2芒果苷元晶型II的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数（2θ和d值误差为±0.2）

2θ	d	Height(%)
			10.31	8.57	26.3
14.46	6.12	100.0
			15.77	5.62	28.7
28.31	3.15	42.2

实施例8：晶型II的制备（采用甲醇-水溶液）

在50g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为50%的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为2%的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至8.0，加热至50℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为5%的盐酸，调节溶液pH值至6.0，加入10g活性碳，煮沸1小时，趁热过滤。过滤液置冰箱中，于10-15℃条件下静置结晶6小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用30mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置40℃条件下真空干燥，得45.1g芒果苷元晶型II，收率90.2%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例9：晶型II的制备（采用甲醇-水溶液）

在80g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为60%的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至9.0，加热至30℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为10%的盐酸，调节溶液pH值至5.5，加入20g活性碳，煮沸2小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶8小时，过滤,过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用45mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置30℃条件下真空干燥得70.3g芒果苷元晶型II，收率87.9%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例10：晶型II的制备（采用乙醇-水溶液）

在10g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为30%的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为1%的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至7.5，加热至40℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为1%的盐酸，调节溶液pH值至6，加入5g活性碳，煮沸1小时，趁热过滤。过滤液置20-25℃条件下静置结晶4小时，过滤,过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用10mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置60℃条件下真空干燥，得8.7g芒果苷元晶型II，收率87%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例11：晶型II的制备（采用乙醇-水溶液）

在20g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为50%的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为5%的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至8.5，加热至50℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为5%的盐酸，调节溶液pH值至5，加入8g活性碳，煮沸2小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶6小时，过滤,过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用15mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置400℃条件下真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型II，收率89%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例12：晶型II的制备（采用乙醇-水溶液）

在30g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为60%的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为10%的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至10，加热至80℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为10%的盐酸，调节溶液pH值至4，加入12g活性碳，煮沸3小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶8小时，过滤,过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用20mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置30℃条件下真空干燥，得8.6g芒果苷元晶型II，收率86%。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例13：芒果苷元晶型I和晶型II的稳定性实验

参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，检测芒果苷元晶型I和晶型II的光稳定性和热稳定性，结果见表3和表4。

表3芒果苷元晶型I和晶型II的光照影响因素实验

晶型	光照强度(lx)	考察时间(月)	降解率(％)
				晶型I	4500lx±5001x	1	1.47
晶型II	4500lx±5001x	1	2.95

表4芒果苷元晶型I和晶型II的加速热稳定性实验

晶型	温度(℃)	相对湿度(%)	考察时间(月)	降解率(%)
					晶型I	60±2	75±5	1	3.58
晶型II	60±2	75±5	1	4.66

由表3、表4结果可见，本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的抗光、抗热稳定性能，因此，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。两者相比而言，芒果苷元晶型I比晶型II具有更好的光、热稳定性能，更有利于药物制剂的加工和保存。

实施例14：芒果苷元晶型I和晶型II的抗湿性能实验

参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察了芒果苷元晶型I和晶型II分别在相对湿度75%和92.5%条件下的吸湿性能，结果见表5。

表5芒果苷元晶型I和晶型II的吸湿性性能考察

从上表可见,本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的抗湿性能，能很好地满足药用要求。两者相比而言，芒果苷元晶型I比晶型II具有更好的抗湿性，尤其是在较高湿度环境下，这种优势更为明显，这一性质有利于药物的制剂加工和保存。

实施例15：芒果苷元晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验

实验材料：健康雄性昆明种小鼠，体重20-24g，由昆明医学院实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK（2009-2012），饲养条件：室温22±2℃，相对湿度60-70%。

实验方法：60只昆明种小鼠随机分为6组：正常对照组、高尿酸血症模型组、芒果苷元晶型I组、芒果苷元晶型II组、别嘌醇对照组、丙磺舒对照组。受试化合物用0.5%CMC-Na配制成混悬液，灌胃给药，每天两次，共5次。

用尿酸酶抑制剂氧嗪酸为诱导剂，造成高尿酸血症。动物在取血样前2小时按400mg/kg腹腔注射氧嗪酸钾盐，正常对照组注射等体积0.5%CMC-Na溶液。1小时后末次灌胃给予受试化合物，2小时后眼眶取血，并采集尿样。采用酶比色法（中生北控生物科技股份有限公司试剂盒）测定血清尿酸和尿液尿酸水平。结果见表6。

表6芒果苷元晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验（x±s，n=10）

由表6结果可见，芒果苷元晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。

实施例16：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例17：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例18：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I 7%

干淀粉 90%

硬脂酸镁 3%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例19：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I 15%

淀粉 65%

微晶纤维素 20%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例20：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I 8%

干淀粉 92%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例21：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例22：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例23：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II 8%

淀粉 90%

硬脂酸镁 2%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例24：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II 12%

淀粉 78%

微晶纤维素 10%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例25：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II 15%

干淀粉 85%

粉碎后过筛，混合即得。

实施例26：芒果苷元晶型I片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例27：芒果苷元晶型I片剂

实施例28：芒果苷元晶型I片剂

实施例29：芒果苷元晶型I胶囊

芒果苷元晶型I 3%

干淀粉 82%

硬脂酸镁 15%

将本发明提供的芒果苷元晶型I、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例30：芒果苷元晶型I胶囊

芒果苷元晶型I 20%

干淀粉 70%

硬脂酸镁 10%

实施例31：芒果苷元晶型I注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例32：芒果苷元晶型I注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型I加柠檬酸钠、氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例33：芒果苷元晶型I冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例34：芒果苷元晶型I冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I加柠檬酸钠、氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例35：芒果苷元晶型II片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例36：芒果苷元晶型II片剂

实施例37：芒果苷元晶型II胶囊

芒果苷元晶型II 8%

干淀粉 82%

硬脂酸镁 10%

将本发明提供的芒果苷元晶型II、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例38：芒果苷元晶型II胶囊

芒果苷元晶型II 15%

干淀粉 75%

硬脂酸镁 10%

实施例39：芒果苷元晶型II注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例40：芒果苷元晶型II注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙酸钠、氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例41：芒果苷元晶型II冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例42：芒果苷元晶型II冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II加柠檬酸钠、氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种芒果苷元晶型II，其特征在于，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征（2θ和d值误差±0.2）：

2θ d 10.31 8.57 14.46 6.12 15.77 5.62 28.31 3.15

。

2.根据权利要求1所述晶型II，其特征在于，红外光谱图在3412±4、3340±4、1874±4、1820±4、1423±4、1685±4、1592±4、1573±4、1455±4、1211±4、1075±4、962±4和729±4cm^-1处有吸收峰。

3.一种权利要求1或2所述芒果苷元晶型II的制备方法，其特征在于，包括：

步骤b)、取步骤a)所得滤液加酸调节溶液pH值至7以下，静置结晶，过滤，干燥即得。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤a)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、吡啶、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三乙胺中的一种或几种的混合物或它们的水溶液。

5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤a)所述碱调节pH值至7.5-10.0，所述溶解温度为40-60℃。

6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤b)所述酸为盐酸、硫酸、乙酸、磷酸中的一种或几种。

7.权利要求1或2所述芒果苷元晶型II在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。

8.一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，其特征在于，由权利要求1或2所述芒果苷元晶型II和常规的药用辅料组合制成。