CN101367787A - 芒果苷元及其制备纯化方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种四羟基口山酮芒果苷元(norathyriol)的制备、纯化以及其在降血糖药物中的应用。通过生物学实验证明，本发明所涉及的以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，使得碳－碳键断裂，制备得到芒果苷元粗品，再通过硅胶柱层析分离纯化得到芒果苷元的方法使得其产率可达12％、纯度大于95％，且重现性好；norathyriol可使C57BL/6正常小鼠IGTT有明显改善；同时norathyriol可提高C57BL/6正常小鼠体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌量。说明芒果苷元可在制备降血糖药物中应用。
Description
一、技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及芒果苷元的制备、纯化以及在降血糖药物中的应用。
二、背景技术
芒果苷元(norathyriol)，全称1，3，6，7-四羟基
酮(1，3，6，7-tetrahydroxyxanthone)。芒果苷元在植物中分布较少，目前仅从藤黄属小叶藤黄、金丝桃属贯叶连翘等植物中分离得到，且量少不易得。这大大限制了其生物医药领域的开发利用。
现代药理研究表明，芒果苷元具有多种生理作用，如抗抑郁、抗炎、抗高血压、抗肿瘤、抗氧化及抑制结核杆菌生长等作用，其中抗炎作用的研究较为深入。研究表明，芒果苷元在体外可通过抑制磷脂酶、减弱蛋白酪氨酸磷酸化、抑制NADPH氧化酶而阻断电子传递链等机制，使中性粒细胞呼吸爆发明显抑制；此外，芒果苷元还可通过阻断环氧合酶(COX)和5-脂加氧酶(5-LO)活性从而抑制花生四烯酸通路。因此，芒果苷元对于炎症相关疾病具有潜在的治疗作用。但目前尚未见其降血糖方面的研究报道。
高血糖是糖尿病临床的主要标志。糖尿病因其发病率高、并发症严重，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后，危害人类健康的严重疾病。糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起，其导致的胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，可引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，若得不到有效的治疗，可引起身体多系统的损害。
三、发明内容
本发明需要解决的问题：
本发明致力解决芒果苷元的制备、纯化方法，以及其在降血糖方面的应用。
本发明的技术方案：
(1)本发明所述芒果苷元是以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，使得碳-碳键断裂，制备得到芒果苷元粗品，再通过硅胶柱层析分离纯化得到；
(2)芒果苷元的制备纯化方法是以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，使得碳-碳键断裂，制备得到芒果苷元粗品，再通过硅胶柱层析分离纯化得到芒果苷元，最后通过薄层层析(TLC)、质谱(MS)、1H-NMR验证产物为芒果苷元，其氢谱见图1；
(3)芒果苷元可显著改善正常小鼠IGTT，并呈一定的剂量相关，也可提高正常小鼠体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌量，可在制备降血糖药物中应用。
本发明与现有技术相比，其有益效果是：
(1)本发明以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，运用化学裂解的方法制备得到芒果苷元，该法简便易行、重现性好、得率高，为芒果苷元的进一步应用提供了基础和依据；
(2)本发明以芒果苷元为研究对象，综合运用药理学、生物学方法，揭示了芒果苷元可显著改善正常小鼠糖耐量，并呈一定的剂量相关，同时可提高正常小鼠葡萄糖诱导的胰岛素分泌。因此，芒果苷元可以用于制备降血糖药物并能成为潜在的抗糖尿病药物。
芒果苷元(1，3，6，7-四羟基
酮)
四、附图说明
图1：芒果苷元1H-NMR(CD3OD)，δ：7.452(1H，s，8-H)，6.831(1H，s，5-H)，6.307(1H，d，J＝1.8Hz，4-H)，6.164(1H，d，J＝1.8Hz，2-H)。
图2：芒果苷元对ip.葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影响。数据用ANOVA法进行统计学处理(n＝10)，其中各组15min血糖水平与对照组15min血糖水平相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图3：芒果苷元对ip.葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影响。数据用ANOVA法进行统计学处理(n＝10)，其中各组15min血糖水平与对照组15min血糖水平相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图4：芒果苷元对正常小鼠ip.葡萄糖诱导的胰岛素分泌的影响。数据用ANOVA法进行统计学处理(n＝10)，其中各组30min胰岛素水平与对照组30min胰岛素水平相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；各组30min胰岛素水平与其basal相比，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001。
五、具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
材料与来源：
试剂：氢碘酸(上海灵锦精细化工有限公司)；苯酚(天津市化学试剂一厂)；NaHSO3(上海试四赫维化工有限公司)；甲醇(南京化学试剂有限公司)；石英砂(天津石英钟厂霸州市化工分厂)；酶联免疫试剂盒(ELISA)(Linco Research公司)；芒果苷(南京青泽医药科技公司)；C57BL/6小鼠(南京大学模式动物中心)。
器材：85-2型恒温磁力搅拌器(上海志威电器有限公司)；柱层层析硅胶(青岛海洋化工厂分厂)；ONETOUCH Ultra血糖仪。
实施例1 芒果苷元的制备和纯化
(1)采用回流装置进行加热，先向三颈瓶中加入12g苯酚，开机械搅拌，并加热使苯酚保持融化，用磨口漏斗加入芒果苷2g，搅拌至悬浮，冷却到室温。量取22.5ml HI，用恒压漏斗逐滴加至三颈瓶中。电热包加热，机械搅拌，从开始回流进行计时，回流6h。
(2)将回流6h所得的溶液加入到经超声溶解的饱和NaHSO3中，磁力搅拌使其充分反应。抽滤得褐色固体，水洗数次至滤出液无色。将所得固体分别用4次每次200ml热水煮沸，每次抽滤后收集滤液。合并四次所得800ml滤液，静置过夜使其结晶。所得晶体即为粗产物。
(3)采用硅胶柱层析法对粗产物进行纯化。采用300～400目硅胶，依次用1:6，1:3，1:1，2:1的甲醇/氯仿进行洗脱，最后用纯甲醇洗脱。每5～6ml收集一管，对每管洗脱液做TLC分析，并合并洗脱液，浓缩得纯产物(干重0.59g，芒果苷元产率为12％)。
结果表明(Scheme 1)，以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，化学裂解得到芒果苷元，产率约为12％，其纯度大于95％。该法重现性好、产率稳定，可为后续试验提供样品。
Scheme 1.Route of synthesis
实施例2 芒果苷元对葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影响
48只C57BL/6小鼠，随机分为对照组和三个剂量的给药组，每组12只，给药组分别给予15、40、60mg/kg芒果苷元溶液(用0.5％CMC-Na水溶液混悬)，对照组给予0.5％CMC-Na水溶液。每天灌胃给药一次，持续7天。末次给药后禁食6小时，按小鼠体重1g/kg ip.20％葡萄糖溶液。分别在腹腔注射葡萄糖之前(即basal)、ip.葡萄糖15、30、60和120min后，小鼠尾部取血测量血糖水平。实验结果见图2、图3。
图2表明，与对照组相比，15、40、60mg/kg芒果苷元对ip.葡萄糖后15min引起的血糖水平升高有明显抑制作用(p<0.05)，抑制率分别为15％、30％、9％，并呈一定的剂量依赖关系。在ip.葡萄糖后30、60、120min仍有一定的降血糖作用，但不明显。
图3表明，与对照组相比，15、40mg/kg芒果苷元对ip.葡萄糖后15min后引起的血糖水平升高有明显抑制作用(p<0.05)，抑制率分别为14％、32％；60mg/kg时有抑制作用，但不明显，抑制率为2％。
实施例3 芒果苷元对正常小鼠葡萄糖诱导的胰岛素分泌的作用
80只C57BL/6小鼠，随机分为对照组和三个剂量的给药组，每组20只，给药组分别给予15、40、60mg/kg芒果苷元溶液(用0.5％CMC-Na水溶液混悬)，对照组给予0.5％CMC-Na水溶液。每天灌胃给药一次，持续7天，末次给药后禁食6小时。每个剂量组先取10只小鼠摘眼球取血，作为该组的basal；每组剩余的10只小鼠，腹腔注射(ip.)给予20％葡萄糖溶液(1g/kg)，30min后摘眼球取血。静置后，离心取血清，ELISA法测定血清胰岛素含量。实验结果见图4。
结果表明，与对照组相比，15、40、60mg/kg芒果苷元对ip.葡萄糖后30min诱导的胰岛素分泌有明显的促进作用(p<0.05)，使胰岛素的分泌量分别提高115％、39％、152％。
Claims (3)
1.一种四羟基
酮芒果苷元，其特征是以芒果苷元为原料，在苯酚和氢碘酸条件下，运用化学裂解的方法制备得到的芒果苷元，其结构式为：
2.根据权利要求书1所述芒果苷元的制备纯化方法，其特征是由以下步骤构成：
(1)采用回流装置进行加热，先向三颈瓶中加入12g苯酚，开机械搅拌，并加热使苯酚保持融化，用磨口漏斗加入芒果苷2g，搅拌至悬浮，冷却到室温，量取22.5ml HI，用恒压漏斗逐滴加至三颈瓶中，电热包加热，机械搅拌，从开始回流进行计时，回流6h，将回流6h所得的溶液加入到经超声溶解的饱和NaHSO3中，磁力搅拌使其充分反应，抽滤得褐色固体，水洗数次至滤出液无色，将所得固体分别用4次每次200ml热水煮沸，每次抽滤后收集滤液，合并四次所得800ml滤液，静置过夜使其结晶，所得晶体即为粗产物；
(2)通过硅胶柱层析分离纯化得到芒果苷元，采用300～400目硅胶，依次用1:6，1:3，1:1，2:1的甲醇/氯仿进行洗脱，最后用纯甲醇洗脱，每5～6ml收集一管，对每管洗脱液做TLC分析，并合并洗脱液，浓缩得纯产物；
(3)通过质谱(MS)、1H-NMR验证产物为芒果苷元。
3.根据权利要求1所述的芒果苷元在制备降血糖药物中的应用。
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