WO2012162945A1 - 一种芒果苷元结晶ⅰ及其制备方法 - Google Patents

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aglycone
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张伟
李鹏辉
龚云麒
高小惠
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昆明制药集团股份有限公司
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a mangiferin aglycon crystal I and a process for preparing the same, and a pharmaceutically acceptable carrier. Background technique
  • Mangiferin is mainly found in the following plants: 1. Athyriaceae Athyrium mesosorum The aerial part of the genus Cystopteris fragilis; 2. The genus Gentianaceae Tripterospermum lanceolatum (Hyata) ); 3. Hypericaceae Hypericum maculatum (Hyicic perforatum Linn.); 4 ⁇ Mdaceae Black tail (Iris nigricans Dinsm. ) Rhizome (yield: 0.00024%); 5. Moraceae Chorophora tinctoria Gaud. Root.
  • CN200910184185.5 discloses the determination of the inhibitory activity of mangiferin on protein tyrosine phosphatase 1B, the improvement of insulin resistance and the application in the treatment of PTP1B related diseases. It was confirmed by in vitro enzyme inhibition experiments that the mangiferin is a competitive inhibitor of recombinant human protein tyrosine phosphatase 1B with an IC50 value of 9.2 ⁇ ; it has been proved by animal experiments that mangiferin can make C57BL/6 Normal Mice, ob/ob diabetes model mice showed significant improvement in insulin sensitivity and reduced blood glucose in experimental animals. Conclusion Mangiferin is a novel inhibitor of PTP1B and can be used as a potential lead compound in the preparation of drugs for the treatment of insulin resistance-related anti-diabetic and obesity metabolic syndromes, tumors and other PTP1B-related diseases.
  • ACAT1 and ACAT2 cholesterol acyltransferase
  • ACAT1 and ACAT2 1, 3 hydroxybenzylated derivatives have better tumor cell inhibition.
  • the structure-activity relationship was studied by means of computer-assisted drug design. It was concluded that the introduction of meta-substituted phenylpiperazine in this structure can significantly increase the anti-diabetic activity.
  • CN200810196777.4 discloses a method for synthesizing mangiferin aglycone (norathyriol) from mangiferin and its purification and its application in hypoglycemic drugs.
  • the invention proves that the mangiferin can significantly improve the IGTT of C57BL/6 normal mice by animal experiments. Meanwhile, mangiferin can increase the glucose-induced insulin secretion in C57BL/6 normal mice, indicating that mangiferin can be prepared. Application in hypoglycemic drugs.
  • the invention also discloses a preparation method of mangiferin aglycone, which is prepared by using mangiferin as a raw material, and rutting a carbon-carbon bond under phenol and hydriodic acid conditions to prepare a crude mango aglycone, and then separating and purifying the mango by silica gel column chromatography.
  • the aglycon method is such that the yield is 12% and the purity is greater than 95%.
  • Mangiferin aglycone has attracted more and more attention as a drug.
  • the research on the physicochemical properties, crystal form, in vitro and in vivo release, in vivo metabolism, bioavailability and administration form of mangiferin is of great significance for the evaluation of mangiferin aglycone.
  • studies on the crystal form of mangiferin have not been reported.
  • Summary of the invention The invention aims at the defects of low purity and poor stability of the existing mangiferin aglycone, and provides a high purity, high bioavailability, high stability mangiferin aglycon crystal I and a preparation method thereof.
  • the X-ray powder was diffracted at the 2 ⁇ position and the diffraction peak intensity at 12.46 was 100%.
  • the infrared absorption spectrum of the mangiferin aglycon crystal I is 3347 ⁇ 2, 3146 ⁇ 2, 1652 ⁇ 2, 1616 ⁇ 2, 1506 ⁇ 2, 1418 ⁇ 2, 1373 ⁇ 2, 1304 ⁇ 2, 1225 ⁇ 2, 1127 ⁇ 2, 800 ⁇ 2, 754 ⁇ 2, 732 ⁇ 2, 706 ⁇ 2, 665 ⁇ 2, 619 ⁇ 2, 570 ⁇ 2, 542 ⁇ 2 and 447 ⁇ 2cm-1 wave characteristic peaks.
  • the DSC analysis endothermic transition temperature of the mangiferin aglycon crystal I was 384.7-388.4 °C.
  • the melt decomposition temperature of the mangiferin aglycon crystal I is 379.1 - 403.0 ° C °C.
  • the TGA analysis of the mangiferin aglycon crystal I was accompanied by a mass decay of 31% to 34% in the melt decomposition.
  • the invention also provides a preparation method of the mangiferin aglycon crystal I, comprising the following steps:
  • Step 1 adding a solvent to the mangiferin aglycone to dissolve it sufficiently, the solvent being a mixture of an aliphatic alcohol of 1-4 carbon atoms and water or a mixture of an aliphatic ketone of 1-4 carbon atoms and water;
  • Step 2 adding activated carbon and 0% to 10% acetic acid, which account for 0% to 5% by mass of mangiferin, and filtering;
  • Step 3 The filtrate is allowed to stand, and the crystals are slowly precipitated to obtain the mango aglycone crystal I.
  • the volume ratio of the aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms or the aliphatic ketone having 1 to 4 carbon atoms to water in the solvent in the step 1 is 1:0.01 to 1:100, and the solvent is preferably ruthenium.
  • the mass to volume ratio of the mangiferin aglycone to the solvent in step 1 is 1:10 to 200 in g/ml.
  • step 1 is added to the solvent to heat to 50 ⁇ 100 °C.
  • the temperature for standing in step 3 is -5 to 40 ° C for 1-72 hours.
  • I and a pharmaceutically acceptable carrier are formulated into pharmaceutically acceptable dosage forms such as lyophilized powder injections, soft gelatin capsules, capsules, sustained release tablets, dispersible tablets and the like.
  • the mangiferin element crystal I in each preparation unit contains lmg ⁇ 100mg, and the preferred content is 5mg ⁇ 50mg.
  • the lyophilized powder injection of the pharmaceutical composition provided by the invention has the following composition:
  • the lyophilized powder injection of the pharmaceutical composition provided by the invention wherein the co-solvent is water-soluble cyclodextrin: hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, thiol- ⁇ -cyclodextrin or alkali: sodium hydrogencarbonate
  • the co-solvent is water-soluble cyclodextrin: hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, thiol- ⁇ -cyclodextrin or alkali: sodium hydrogencarbonate
  • the excipient is one of mannitol, low molecular dextran, sodium chloride, sucrose or glucose. Kind or a mixture of two.
  • the soft capsule of the pharmaceutical composition provided by the present invention is:
  • the capsule of the pharmaceutical composition provided by the present invention may be: soybean oil, corn oil, peanut oil, linseed oil, fish oil, evening primrose oil, ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid, twenty Any one of hexahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid ( ⁇ ).
  • DHA hexahexaenoic acid
  • ⁇ eicosapentaenoic acid
  • the capsule of the pharmaceutical composition provided by the invention, the capsule shell composition is:
  • the sustained release tablet of the pharmaceutical composition provided by the invention has the following composition:
  • the sustained release tablet of the pharmaceutical composition of the pharmaceutical composition provided by the present invention wherein the skeleton agent is preferably any one or two of hydroxypropyl decyl cellulose, stearic acid, ethyl cellulose, and beeswax. mixture.
  • the filler is preferably any one or a mixture of two or more of lactose, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, and micronized silica gel.
  • the dispersible tablet of the pharmaceutical composition of the pharmaceutical composition provided by the present invention has the following composition:
  • the disintegrating agent is preferably any one of lactose and mannitol, or a mixture of two.
  • the filler is preferably a mixture of any one or more of microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, povidone, and micronized silica.
  • X-ray powder diffraction analysis DSC and TG-DTA analysis, IR and HPLC analysis of the mangiferin aglycone I of the present invention, and the existing mangiferin aglycone crystal (mango aglycone reference product, Sigma company purchase, batch number : 8420-201002 )
  • X-ray powder diffraction comparison shows that it is a new crystalline form.
  • the mangiferin aglycone crystal I has high purity, is stable to light, humidity, heat, etc., has good stability in an alkaline solution, and has high bioavailability in vivo.
  • the preparation method of the mango aglycone crystal I of the invention has the advantages of less crystallization solvent than the existing crystallization method, low production cost and easy industrial production, and the content is as high as 98% or more.
  • Figure 1 X-ray powder diffraction pattern of mangiferin aglycon crystal I
  • Figure 3 IR image of mangiferin aglycone I
  • Figure 4 HPLC diagram of mangiferin aglycone I
  • Figure 5 X-ray powder diffraction pattern of mangiferin aglycon of Sigma
  • Figure 6 Comparison of drug concentrations in blood at different times after oral administration of mangiferin in Beagle dogs. detailed description
  • the mango aglycone to be refined product lkg was taken, and 100 L of an aqueous solution of absolute ethanol was added thereto, and the mixture was heated under reflux to be sufficiently dissolved, and then 100 g of activated carbon was added thereto, followed by filtration.
  • the filtrate was allowed to stand at -5 ° C for 1 hour to precipitate crystals, which were filtered, washed, and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain 0.9 kg of mangiferin-fine product.
  • the purification process yield is 90% and the content is 98.0%.
  • Example 4 The mangiferin aglycone product lkg was taken, 150 L of a 10% aqueous solution of isopropyl alcohol was added, and the mixture was heated under reflux to be sufficiently dissolved, and then 20 g of activated carbon was added thereto, and 0.02 L of acetic acid was added thereto, followed by filtration. The filtrate was allowed to stand at 25 ° C for 36 hours to precipitate crystals, which were filtered, washed, and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain 0.78 kg of mangiferin-fine product. The purification process yield is 78% and the content is 98.3%.
  • Example 5 The purification process yield is 78% and the content is 98.3%.
  • the instrument is an Agilentl200 high performance liquid chromatograph, including G1311A quaternary gradient pump, G1322A vacuum degasser, G1329A autosampler, G1315D UV detector, G1316A column oven, Agilentl200 ChemStation, column Agilent SB- C18 150x4.6mm.
  • the octasilane-bonded silica gel is used as a filler, and a mixed solution of decyl alcohol-acetonitrile-0.2% phosphoric acid water is used as a mobile phase, and the mixture is made up of sterol-acetonitrile-0.2% phosphoric acid in a volume ratio of 10:30: 60, the detection wavelength is 258nm, and the theoretical number of plates is calculated as 5000 by the mangiferin aglycon peak.
  • the mango aglycone refined products prepared in Examples 1, 2, 3, 4, and 5 were used as test samples, dissolved in decyl alcohol and diluted to obtain a solution having a concentration of 0.2 mg/ml as a test solution, and the test was taken. 5 ⁇ 1 of the product solution was injected into the liquid chromatograph, and the chromatogram was recorded. As shown in Fig. 4, the chromatographic results are shown in Table 1:
  • mango aglycone reference substance (content 100%) purchased by Sigma, add decyl alcohol to dissolve and dilute to obtain a solution with a concentration of 0.2mg/ml, as a reference solution, measure the reference solution 5 ⁇ 1 into the liquid chromatograph , record the chromatogram.
  • Example 1-5 Test sample results Mango was calculated as dry product The aglycon weight ratios were 98.8%, 98.2%, 99.0%, 98.3%, 98.7%, respectively.
  • Example 7 X-ray diffraction of the mangiferin aglycone I and the existing mangiferin in the present invention: Japan Science D/MAX-2200 Diffractometer
  • the spectral characteristics are as follows:
  • the mango aglycone crystal I prepared in Examples 1-5 had a DSC endothermic transition temperature of 124-128 ° C and a melt decomposition temperature of 370-372 ° C.
  • Example 9 Thermogravimetry - Differential Thermal (TGA) Analysis
  • Example 10 Infrared spectroscopy (IR) analysis
  • Example 13 Absorption characteristics and blood concentration characteristics of mangiferin aglycon crystal I and commercially available mangiferin aglycon in vivo
  • Mango aglycone crystals were separately administered to the stomach of Beagle dogs and commercially available mangiferin aglycones (mango aglycons, Sigma, batch number: 8420-201002) solid bulk drug powder. The dose was 6 mg/kg, and canine agglutination was measured at different time points after administration (see Table 4 and Figure 6).
  • Serum mangiferin concentration ( ⁇ /L )
  • Example 15 It is divided into 1000 pieces, dissolved in water, and freeze-dried.
  • Example 15 It is divided into 1000 pieces, dissolved in water, and freeze-dried.
  • Example 16 It is divided into 1000 pieces, dissolved in water, and freeze-dried.
  • Example 16 It is divided into 1000 pieces, dissolved in water, and freeze-dried.
  • Example 19 Mangiferin aglycone crystal I Soft gelatin
  • Example 23 Mangiferin aglycone crystal I sustained release tablets
  • Example 25 Mangiferin aglycone crystal I sustained release tablets
  • Example 26 Mangiferin aglycone crystal I dispersible tablet
  • the raw and auxiliary materials are respectively passed through a 100 mesh sieve, and the lactose, microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone and povidone are weighed according to the prescription amount; then the mangiferin is added and mixed; then magnesium stearate and fine powder silica gel are added. Evenly, tableting, that is, the mangiferin dispersible tablet of the present invention.
  • This product is a light yellow film. According to the regulations, the dispersibility, dissolution and content determination are carried out. The dispersibility is consistent with the regulations. The dissolution rate is 95% and the content is 98.0%.
  • Example 27 Mangiferin aglycone crystal I dispersible tablet
  • the raw and auxiliary materials are respectively passed through a 100 mesh sieve, and the lactose, microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone and povidone are weighed according to the prescription amount; then the mangiferin is added and mixed; then magnesium stearate and fine powder silica gel are added. Evenly, tableting, that is, the mangiferin dispersible tablet of the present invention.
  • Example 28 Mangiferin aglycone crystal I dispersible tablet
  • the original and auxiliary materials were respectively passed through a 100 mesh sieve, and the mangiferin, lactose, mannitol, and crosslinked polyvinylpyrrolidone were weighed according to the prescription amount, and mixed; 95% ethanol was used as a wetting agent to make a soft material, and 1 mesh was sieved to form a pellet.
  • the granules are dried at 50 to 80 ° C; the granules are sieved with a 20 mesh sieve, and magnesium stearate and microsilica gel are added and mixed, and tableting is carried out to obtain a mango glucoside dispersible tablet of the present invention.
  • Example 29 Mangiferin aglycone crystal I dispersible tablet
  • the original and auxiliary materials were respectively passed through a 100 mesh sieve, and the mangiferin, lactose, mannitol, and crosslinked polyvinylpyrrolidone were weighed according to the prescription amount, and mixed; 95% ethanol was used as a wetting agent to make a soft material, and 1 mesh was sieved to form a pellet.
  • the granules are dried at 50 to 80 ° C; the granules are sieved with a 20 mesh sieve, and magnesium stearate and microsilica gel are added and mixed, and tableting is carried out to obtain a mango glucoside dispersible tablet of the present invention.
  • mango aglycone crystal I and the preparation method thereof prepared by the invention have been described by the examples, and the person skilled in the art can clearly understand the mangiferin aglycon crystal I described herein without departing from the scope, spirit and scope of the invention.
  • the preparation method is modified or combined and modified to achieve the technology of the present invention. It is to be noted that all such similar substitutes and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the spirit, scope and content of the present invention.

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Abstract

一种芒果苷元结晶I，其X-射线粉末衍射分析、DSC和TG-DTA分析、IR及HPLC分析表明，是一种新的结晶形态。与目前现有的芒果苷元相比，所述芒果苷元结晶I纯度高，对光、湿、热稳定，口服生物利用度较高。并且提供芒果苷元结晶I的制备方法，以及包含该结晶I的药物组合物和剂型。

Description

一种芒果苷元结晶 I及其制备方法 本申请要求于 2011 年 5 月 30 日提交中国专利局、 申请号为 201110143291.6、 发明名称为"一种芒果苷元结晶 I及其制备方法 "的中国专利 申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种芒果苷元结晶 I和制备该结晶的 方法以及药剂学上可接受的载体。 背景技术
芒果苷元， 英文名 Norathyriol, 英文化学名： 9H-Xanthen-9-one , 1 , 3 , 6, 7-tetrahydroxy- , CAS号为： 3542-72-1 , 分子式 C13H806, 分子量 260.2 , 其 化学名称为： 1 , 3 , 6, 7-四羟基双苯吡酮， 结构式如式 I所示。
Figure imgf000003_0001
式 1 : 芒果苷元结构式
芒果苷元主要存在于以下植物中： 1 .蹄盖蕨科 (Athyriaceae) 中嚢蹄盖蕨 Athyrium mesosorum 地上部分脆嚢链藻 ( Cystopteris fragilis ); 2·龙胆科 (Gentianaceae)柳叶双 蝶 ( Tripterospermum lanceolatum (Hyata) ); 3·金丝 桃科 (Hypericaceae) 斑状金丝桃 ( Hypericum maculatum ) 赏叶金丝才兆 ( Hypericum perforatum Linn. ); 4· 尾科 (Mdaceae) 黑色 尾 ( Iris nigricans Dinsm. )根茎（收率 :0.00024%); 5·桑科 (Moraceae) Chorophora tinctoria Gaud.根。
中国专利"芒果苷元对 PTP1B的抑制活性及其应用" （申请号：
CN200910184185.5 )公开了芒果苷元对蛋白酪氨酸磷酸酶 1B的抑制活性测定、 改善胰岛素抵抗作用及在治疗 PTP1B相关疾病药物中的应用。 通过体外酶抑 制实验证明， 该发明证实芒果苷元是重组人源蛋白酪氨酸磷酸酶 1B的竟争型 抑制剂， IC50值为 9.2μΜ; 通过动物实验证明， 芒果苷元可使 C57BL/6正常 小鼠、 ob/ob糖尿病模型小鼠对胰岛素的敏感性明显改善， 降低实验动物血糖。 结论证明芒果苷元是 PTP1B的新型抑制剂， 可作为潜在的先导化合物， 可在 制备治疗胰岛素抵抗相关抗糖尿病和肥胖症等代谢综合征、 肿瘤和其他与 PTP1B相关疾病的药物中应用。
吴玮峰发表的"芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究"论文中报道了芒 果苷元对糖尿病部分靶点的活性强于芒果苷， 因此合成了不同的取代苷元， 并 物 40个。 其中 38个化合物为首次报道， 并通过 HNMR, MS, IR元素分析等 确认。对合成的目标化合物进行了多种模型的药理活性筛选，初步的体外药理 筛选结果表明：该类化合物对糖尿病的 DPP-IV靶酶有一定的生物活性;并发现 了 4-位磺酰胺类化合物对胆固醇酰基转移酶 (ACAT1和 ACAT2)具有较强的抑 制活性 ;1 , 3位羟基苄基化衍生物有较好的肿瘤细胞抑制作用。 通过计算机辅 助药物设计等手段对其构效关系进行了研究，总结出在该结构中引入间位取代 苯基哌嗪可显著增抗糖尿病活性。
有关芒果苷元的合成工艺在 Hayashi T, et al.JP 0782263(1995, 12pp)和 Rin
T N, et al.JP 04368379(1992, 13pp)有公开。
中国专利"芒果苷元及其制备纯化方法和应用"（申请号：
CN200810196777.4 )公开了从芒果苷合成芒果苷元 (norathyriol)的方法、 纯化 以及其在降血糖药物中的应用。 该发明通过动物实验证明， 芒果苷元可使 C57BL/6正常小鼠 IGTT有明显改善；同时芒果苷元可提高 C57BL/6正常小鼠 体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌量， 说明芒果苷元可在制备降血糖药物中应用。 该发明还公开芒果苷元的制备方法，以芒果苷为原料，在苯酚和氢碘酸条件下， 使得碳 -碳键断裂， 制备得到芒果苷元粗品， 再通过硅胶柱层析分离纯化得到 芒果苷元的方法使得其产率达 12 %、 纯度大于 95 %。
芒果苷元作为药物越来越受科学家关注， 开展有关芒果苷元理化性质、 晶 型、 体内外释放、 体内代谢、 生物利用度以及给药形式等研究对于芒果苷元药 效的评价意义重大， 但有关芒果苷元晶型的研究尚未见报道。 发明内容 本发明针对现有的芒果苷元纯度低和稳定性差的缺陷， 提供一种高纯度、 高生物利用度、 高稳定的芒果苷元结晶 I及其制备方法。
本发明所述芒果苷元结晶 I , 使用 Cu-Κα辐射， λ=1.5405Α, 以 2Θ角度 表示的 X-射线粉末衍射光谱特征如下：
Figure imgf000005_0001
所述 X-射线粉末衍射 2Θ位置 12.46处衍射峰强度为 100%。
所述芒果苷元结晶 I的红外吸收光谱图在 3347±2、 3146±2、 1652±2、 1616士 2、 1506±2、 1418±2、 1373±2、 1304士 2、 1225±2、 1127±2、 800±2、 754±2、 732士 2、 706±2、 664士 2、 619士 2、 570±2、 542士 2和 447士 2cm- 1波数有特征吸收 峰。
所述芒果苷元结晶 I的 DSC分析吸热转变温度为 384.7-388.4°C。
所述芒果苷元结晶 I的熔融分解温度为 379.1-403.0°C °C。
所述芒果苷元结晶 I的 TGA分析熔融分解时伴有 31%-34%的质量衰减。 本发明还提供所述芒果苷元结晶 I的制备方法， 包括以下步骤：
步骤 1 : 芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解， 所述溶剂为 1-4个碳原子的 脂肪族醇与水的混合物或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物；
步骤 2:加入占芒果苷元质量比 0% ~ 5%的活性炭和 0% ~ 10%的乙酸，过 滤；
步骤 3: 将滤液静置， 緩慢析出结晶， 即得所述芒果苷元结晶 I 。
作为优选， 步骤 1所述溶剂中 1-4个碳原子的脂肪族醇或 1-4个碳原子的 脂肪族酮与水的体积比为 1： 0.01 ~ 1： 100, 所述溶剂优选为曱醇水溶液、 乙 醇水溶液、 丙酮水溶液之一或两者的混合物。 更优选地， 步骤 1所述芒果苷元与所述溶剂的质量体积比以 g/ml计为 1： 10 ~ 200。
作为优选， 步骤 1加入溶剂加热至 50 ~ 100 °C。
作为优选， 步骤 3中所述静置的温度为 -5-40°C , 持续 1-72小时。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含有效量的所述芒果苷元结晶
I以及药剂学上可接受的载体， 制成药剂学上可接受的剂型如冻干粉针剂、软 胶嚢、 胶嚢、 緩释片、 分散片等。
所述的药物组合物中， 每个制剂单位中芒果苷元结晶 I含 lmg ~ 100mg, 较好的含量为 5mg ~ 50mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂， 其组成为：
芒果苷元结晶 I l ~ 100mg
助溶剂 l ~ 200mg
赋形剂 2 ~ 1000mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂，所述的助溶剂分别为水溶性环糊 精:羟丙基 -β-环糊精、 曱基 -β-环糊精或者碱：碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 精 氨酸、 赖氨酸、 葡曱胺中的一种； 所述的赋形剂为甘露醇、 低分子右旋糖苷、 氯化钠、 蔗糖或葡萄糖中的一种或两种的混合物。
本发明提供的药物组合物的软胶嚢， 所述胶嚢内容物组成为：
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
分散剂 100mg ~ 1000mg
本发明提供的药物组合物的的胶嚢， 所述的分散剂可以是： 大豆油、 玉米 油、 花生油、 亚麻油、 鱼油、 月见草油、 α-亚麻酸、 γ-亚麻酸、 二十二碳六烯 酸 (DHA)与二十碳五烯酸 (ΕΡΑ)中的任意一种。
本发明提供的药物组合物的胶嚢， 所述胶嚢嚢壳组成为：
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯曱酸乙酯 0.01mg ~ 0.3mg。
本发明提供的药物组合物的緩释片， 组成为：
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg 骨架剂 10mg ~ 1000mg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬月旨酸镇 lmg - 5mg
本发明提供的药物组合物的药物组合物的緩释片，所述的骨架剂优选为羟 丙基曱基纤维素、 硬脂酸、 乙基纤维素、 蜂蜡中的任意一种或两种的混合物。 填充剂优选为乳糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、 微粉硅胶中的任意一种或两种 以上的混合物。
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散片， 组成为：
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
崩解剂 10mg ~ 1000mg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬月旨酸镇 1 mg ~ 5mg；
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散片， 所述的崩解剂优选为： 乳糖、 甘露醇、 中的任意一种或两种的混合物。 填充剂优选为微晶纤维素、 交 联聚乙烯吡咯烷酮、 聚维酮、 微粉硅胶中任意一种或多种的混合物。
本发明所述芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射分析、 DSC和 TG-DTA分 析、 IR及 HPLC分析， 以及与现有的芒果苷元晶体（芒果苷元对照品， Sigma 公司采购， 批号： 8420-201002 ) X-射线粉末衍射对比表明， 是一种新的结晶 形态。 所述芒果苷元结晶 I纯度高， 对光、 湿、 热等稳定， 在碱性溶液中稳定 性好， 体内生物利用度高。
本发明所述芒果苷元结晶 I的制备方法， 操作筒单， 采用的结晶溶剂较现 有结晶方法使用的结晶溶剂量少， 生产成本低， 易工业化生产， 含量高达 98% 以上。 附图说明
图 1 : 芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射图；
图 2: 芒果苷元结晶 I的 DSC和 TG-DTA图；
图 3: 芒果苷元结晶 I的 IR图；
图 4: 芒果苷元结晶 I的 HPLC图； 图 5: Sigma公司的芒果苷元的 X-射线粉末衍射图；
图 6: Beagle犬口服芒果苷元后不同时间血液中药物浓度比较。 具体实施方式
为了进一步了解本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描 述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是 对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施 例的限制。 实施例 1
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 200L的 90%的丙酮水溶液， 加热回流使 充分溶解， 然后加入 50g活性碳， 并加入 0.01L的乙酸， 过滤。 滤液于 25 °C静 置 72小时， 使緩慢析出结晶， 过滤， 洗涤， 60°C减压干燥， 得芒果苷元精制 品 0.75kg。 精制工艺回收率 70.5%, 含量 98.8%。 实施例 2
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 50L的 50%的曱醇水溶液， 加热回流使充 分溶解， 并加入 0.02L的乙酸， 过滤。 滤液于 4°C静置 20小时， 使緩慢析出结 晶， 过滤， 洗涤， 60°C减压干燥， 得芒果苷元精制品 0.85kg。 精制工艺收率 85%, 含量 98.2%。 实施例 3
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 100L的无水乙醇水溶液， 加热回流使充 分溶解， 然后加入 100g活性碳， 过滤。 滤液于 -5°C静置 1小时，使析出结晶， 过滤， 洗涤， 60°C减压干燥， 得芒果苷元精制品 0.9kg。 精制工艺收率 90%, 含量 98.0%。 实施例 4 取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 150L的 10%的异丙醇水溶液， 加热回流 使充分溶解， 然后加入 20g活性碳，并加入 0.02L的乙酸，过滤。滤液于 25 °C 静置 36小时， 使析出结晶， 过滤， 洗涤， 60°C减压干燥， 得芒果苷元精制品 0.78kg。 精制工艺收率 78%, 含量 98.3%。 实施例 5
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 100L的 60%的丁酮水溶液， 加热回流使 充分溶解， 然后加入 70g活性碳， 并加入 0.02L的乙酸， 过滤。 滤液于 30°C 静置 52小时， 使析出结晶， 过滤， 洗涤， 60°C减压干燥， 得芒果苷元精制品 0.74kg。 精制工艺收率 74%, 芒果苷元精制品中芒果苷元含量 98.7%。 实施例 6: 本发明所述芒果苷元结晶 I中芒果苷元的纯度测定
使用仪器为 Agilentl200高效液相色语仪， 包括 G1311A四元梯度泵， G1322A真空脱气机， G1329A自动进样器， G1315D紫外检测器， G1316A柱 温箱， Agilentl200化学工作站， 色谱柱为 Agilent SB-C18 150x4.6mm。
用十八硅烷键合硅胶为填充剂， 以曱醇-乙腈 -0.2%磷酸水混合溶液为流动 相， 所述混合液中， 按体积比曱醇 -乙腈 -0.2%磷酸水为 10: 30: 60, 检测波长 为 258nm, 理论板数按芒果苷元峰计算为 5000。
取实施例 1、 2、 3、 4、 5制备的芒果苷元精制品作为测试样品， 加入曱醇 溶解并稀释得到浓度为 0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液， 量取所述供试品溶 液 5μ1注入液相色谱仪， 记录色谱图， 如图 4所示， 色谱分析结果如表 1：
芒果苷元测试溶液的色谱分析结果
Figure imgf000009_0001
取 Sigma公司采购的芒果苷元对照品 (含量 100%), 加入曱醇溶解并稀释 得到浓度为 0.2mg/ml的溶液， 作为对照品溶液， 量取所述对照品溶液 5μ1注 入液相色谱仪， 记录色谱图。
使用单点外标法计算含量，通过计算所述测试溶液和对照品溶液的峰面积 的比值即得所述供试品的含量。 实施例 1-5测试样品的结果按干燥品计算芒果 苷元重量比分别为 98.8%、 98.2%, 99.0%、 98.3%、 98.7%, 实施例 7:本发明中所述芒果苷元结晶 I与现有芒果苷元的 X-射线衍射对照 仪器： 日本理学 D/MAX-2200型衍射仪
靶： Cu-Κα辐射（λ=1·5405Α ), 2Θ=2。 ~ 70。
阶跃角： 0.04°
管压： 36KV
管流： 30mA
扫描速度： 10 min
滤片： 石墨单色器
对实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I使用 Cu-Κα辐射,
角度表示的 X-射线粉末衍射如图 1所示， 其光谱特征如下:
Figure imgf000010_0001
现有的芒果苷元晶体（芒果苷元对照品， Sigma公司采购， 批号： 8420-201002 )使用 Cu-Κα辐射， λ=1.5405Α, 以 2Θ角度表示的 χ-射线粉末衍 射如图 5所示， 光谱特征如下：
2Θ 1/10% 2Θ Ι/Ι0%
7.52 10 25.12 87
10.92 73 25.94 34
14.96 86 26.96 88
19.24 16 28.02 100 22.96 18 33.92 15
24.50 25
以上分析结果显示， 现有的芒果苷元晶体 X-射线粉末衍射 2Θ位置 28.02 处衍射峰强度为 100%, 而本发明所述芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射 2Θ 位置 12.46处衍射峰强度为 100%, 提示是一种新的结晶形态。 实施例 8: 发明中所述芒果苷元结晶 I差示扫描量热 （DSC )分析
仪器： NETZSCH STA 409 PG/PC
范围： 35-350°C
升温速度： 5°C/分钟
实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I的 DSC吸热转变温度为 124-128°C ,熔 融分解温度 370-372 °C。 实施例 9: 热重 -差热 （TGA )分析
仪器： NETZSCH STA 409 PG/PC
TG量程： 5mg
DTA量程： ±250μΥ
参比物： A1203
温度范围： 35-350°C
升温速度： 5°C/分钟
结果表明实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I熔融分解温度在 370-372°C , 并伴有 12%-15%的质量衰减， 如图 2所示。 实施例 10: 红外光谱（IR )分析
仪器： Shimadzu FTIR-8400S红外光谱仪
对实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I (溴化钾压片）的红外光谱波数（ cm—1 ) 见图 3所示：
3347、 3146、 1652、 1616、 1506、 1418、 1373、 1304、 1225、 1127、 800、 754、 732、 706、 664、 619、 570、 542和 447。 实施例 11: 芒果苷元结晶 I的稳定性
芒果苷元结晶 I的主动破坏性试验：将同一批获得的高纯度芒果苷元分别 进行：
①强酸破坏： 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中， 加入 0.1mol/L的盐酸 水溶液 1ml, 混合均匀， 20-30°C放置 48小时；
②强碱破坏： 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中， 加入 0.1mol/L的氢氧 化钠水溶液 lml, 混合均匀， 20-30°C放置 48小时；
③精强氧化破坏： 密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中， 加入 10%双氧水 ( ¾02 )溶液 lml, 混合均匀， 20-30°C放置 48小时；
④高温破坏：精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中，置 100°C加热 48小时；
⑤强光照破坏： 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中， 在 4500±500勒克 斯的强光照条件下放置 240小时。将上述试验样品按照规定时间取出，加入曱 醇使溶解并稀释至刻度， 摇勾， 随行未破坏的样品进行 HPLC分析。
结果见表 2:
表 2、 芒果苷元结晶 I的稳定性试验
Figure imgf000012_0001
以上试验结果显示， 该芒果苷元结晶 I对光、 湿、 热等稳定， 便于生产、 储存。 实施例 12: 芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元的溶液稳定性比较
分别取芒果苷元结晶 I和芒果苷元适量， 分别加 ρΗ8.0、 ρΗ9.0、 ρΗΙΟ.Ο 的磷酸緩沖溶液， 使定容成 100ml, 放置于 37°C , 分别于 2、 4、 6、 8、 12小 时取样， HPLC法测定芒果苷元含量。 结果见表 3:
表 3、 芒果苷元结晶 I的溶液稳定性
Figure imgf000013_0001
上表显示，高纯度芒果苷元结晶 I与芒果苷元在不同偏碱性的磷酸緩沖溶 液中的稳定性比较研究中， 高纯度芒果苷元结晶 I的溶液稳定性较好。 实施例 13: 芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元在体内的吸收特征和血药浓度特 征
对 Beagle犬胃内分别给予芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元（芒果苷元对 照品， Sigma公司采购， 批号： 8420-201002 ) 固体原料药粉末。 给药剂量为 6mg/kg ,在给药后不同时间点内抽取犬动脉血测定芒果苷元含量（见表 4和图 6 )。
表 4、 Beagle犬口服芒果苷元样品后不同时间的血药浓度比较
血清中芒果苷元浓度（ μηιοΙ/L )
时间 （hr )
芒果苷元结晶 I 市售芒果苷元
0.25 0.7212 0.6658
0.5 0.4702 0.4039
0.75 0.6006 0.4141
1 0.3868 0.3659
1.5 0.1627 0.1363 2 0.1583 0.1084
3 0.1187 0.1000
4 0.096 0.0701
6 0.0844 0.0526
8 0.0808 0.0413
结果证明： 不同晶型芒果苷元原料药在口服同样剂量的条件下，血液中药 物浓度和达到高峰浓度的时间不同，其中市售芒果苷元所代表晶型的血药浓度 明显低于芒果苷元结晶 I的血药浓度， 即芒果苷元结晶 I口服生物利用度较 高。 实施例 14:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I lg
葡曱胺 lg
甘露醇 2g
分装成 1000支， 水溶解， 冷冻干燥即得。 实施例 15:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 100g
曱基—β—环糊精 i00g
甘露醇 1000g
分装成 1000支， 水溶解， 冷冻干燥即得。 实施例 16:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 50g
羟丙基 β-环糊精 20g 低分子右旋糖苷 200g
分装成 1000支， 水溶解， 冷冻干燥即得 ( 实施例 17:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 80g
精氨酸 23g
甘露醇 30g
低分子右旋糖苷 500g
分装成 1000支， 水溶解， 冷冻干燥即得。 实施例 18:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 50g
碳酸氢钠 10g
蔗糖 100g
分装成 1000支， 水溶解， 冷冻干燥即得。 实施例 19: 芒果苷元结晶 I软胶嚢
处方 （ 1000粒 ):
内容物： 芒果苷元结晶 I 30g
大豆油 100g
嚢壳： 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 （尼泊金乙酯） 0.12g
制法： 取芒果苷元结晶 I, 加至大豆油中， 搅拌使其完全溶解， 压制软胶 嚢， 干燥， 制成 1000粒， 即得规格为 30mg的产品。 实施例 20: 芒果苷元结晶 I软胶
处方 ( 1000粒 ):
内容物： 芒果苷元结晶 I 60g
玉米油 200g
嚢壳： 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 （尼泊金乙酯） 0.12g
制法： 取芒果苷元结晶 I, 加至大豆油中， 搅拌使其完全溶解， 压制软胶 嚢， 干燥， 制成 1000粒， 即得规格为 200mg的产品。 实施例 21: 芒果苷元结晶 I软胶
处方 ( 1000粒 ):
内容物： 芒果苷元结晶 I 100g
α-亚麻酸 1000g
嚢壳： 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 （尼泊金乙酯） 0.12g
制法： 取芒果苷元结晶 I, 加至花生油中， 搅拌使其完全溶解， 压制软胶 嚢， 干燥， 制成 1000粒， 即得规格为 lOOmg的产品。 实施例 22: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 60g
羟丙基曱基纤维素 100g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 30g
微粉硅胶 lg 硬脂酸镁 lg
制法： 将物料分别过 100目筛， 按处方量称取物料， 混合均匀， 搅拌制软 材， 18-24目筛制粒， 70°C下通风干燥， 压片， 包薄膜衣， 即得规格为 60mg 的产品。 实施例 23: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 100g
硬脂酸 1000g
乳糖素 30g
预胶化淀粉 30g
微粉硅胶 20g
硬脂酸镁 lg
制法： 将物料分别过 100目筛， 按处方量称取物料， 混合均匀， 搅拌制软 材， 18-24目筛制粒， 70°C下通风干燥， 压片， 包薄膜衣， 即得规格为 lOOmg 的产品。 实施例 24: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 80g
乙基纤维素 200g
微晶纤维素 1500g
预胶化淀粉 400g
微粉硅胶 50g
硬脂酸镁 5g
制法： 将物料分别过 100目筛， 按处方量称取物料， 混合均匀， 搅拌制软 材， 18-24目筛制粒， 70°C下通风干燥， 压片， 包薄膜衣， 即得规格为 300mg 的产品。 实施例 25: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 5g
蜂蜡 1000g
乳糖 1500g
预胶化淀粉 400g
硬脂酸镁 5g
制法： 将物料分别过 100目筛， 按处方量称取物料， 混合均匀， 搅拌制软 材， 18-24目筛制粒， 70°C下通风干燥， 压片， 包薄膜衣， 即得规格为 400mg 的产品。 实施例 26: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷芒果苷元结晶 I 100g
乳糖 100g
微晶纤维素 250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g
聚维酮 15g
微粉硅胶 16g
硬脂酸镁 3s
将原辅料分别过 100目筛， 按处方量称取乳糖， 微晶纤维素， 交联聚乙烯 吡咯烷酮，聚维酮混匀；再加入芒果苷混匀；再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀， 压片， 即得本发明的芒果苷分散片。
本品为淡黄色片， 按照规定进行分散均勾性、 溶出度和含量测定测定， 分 散均勾性符合规定， 溶出度为 95%, 含量 98.0%。 实施例 27: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 20g 乳糖
微晶纤维素
交联聚乙烯吡咯烷酮
聚维嗣
微粉硅胶
硬脂酸镁
将原辅料分别过 100目筛， 按处方量称取乳糖， 微晶纤维素， 交联聚乙烯 吡咯烷酮，聚维酮混匀；再加入芒果苷混匀；再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀， 压片， 即得本发明的芒果苷分散片。 实施例 28: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 150g
乳糖 150g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g
硬脂酸镁 5g
95%乙醇 适量
将原辅料分别过 100目筛， 按处方量称取芒果苷， 乳糖， 甘露醇， 交联聚 乙烯吡咯烷酮，混匀；用 95%乙醇作润湿剂制软材， 1 目筛制粒，湿颗粒于 50 ~ 80 °C条件下干燥； 用 20目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混匀， 压片， 即 得本发明的芒果苷分散片。 实施例 29: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 （ 1000片）：
芒果苷元结晶 I 75g
乳糖 250g
甘露醇 200g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 硬脂酸镁 10g
95%乙醇 适量
将原辅料分别过 100目筛， 按处方量称取芒果苷， 乳糖， 甘露醇， 交联聚 乙烯吡咯烷酮，混匀；用 95%乙醇作润湿剂制软材， 1 目筛制粒，湿颗粒于 50 ~ 80 °C条件下干燥； 用 20目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混匀， 压片， 即 得本发明的芒果苷分散片。 本发明提出的一种芒果苷元结晶 I及其制备方法已通过实施例进行了描 述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的芒 果苷元结晶 I及其制备方法进行改动或适当变更与组合， 来实现本发明技术。 特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易 见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、 一种芒果苷元结晶 I , 其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， λ=1.5405Α, 以 2Θ 角度表示的 X-射线粉末衍射光谱特征如下：
Figure imgf000021_0001
2、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于， 其红外吸收光
■i "图在 3347±2、 3146±2、 1652±2、 1616士 2、 1506±2、 1418±2、 1373±2、 1304±2、 1225士 2、 1127士 2、 800士 2、 754士 2、 732士 2、 706士 2、 664士 2、 619士 2、 570士 2、 542士 2 和 447±2cm 波数有特征吸收峰。
3、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于， 其 DSC分析吸 热转变温度为 384.7-388.4°C。
4、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于， 其熔融分解温 度为 379.1-403.0°C。
5、根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于， 其 TGA分析熔 融分解时伴有 31%-34%的质量衰减。
6、 如权利要求 1所述芒果苷元结晶 I的制备方法， 包括以下步骤： 步骤 1 : 芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解， 所述溶剂为 1-4个碳原子的 脂肪族醇与水的混合物或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物；
步骤 2:加入占芒果苷元质量比 0% ~ 5%的活性炭和 0% ~ 10%的乙酸，过 滤；
步骤 3: 将滤液静置， 緩慢析出结晶， 即得所述芒果苷元结晶 I 。
7、根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于， 步骤 1所述溶剂中 1-4 个碳原子的脂肪族醇或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的体积比为 1： 0.01 ~ 1： 100。
8、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 1所述芒果苷元 与所述溶剂的质量体积比以 g/ml计为 1： 10 ~ 200。
9、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 1加入溶剂加热 至 50 ~ 100°C。
10、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 3中所述静置的 温度为 -5-40°C , 持续 1-72小时。
11、一种药物组合物， 包含有效量的权利要求 1所述芒果苷元结晶 I以及 药剂学上可接受的载体。
12、 一种如权利要求 11所述药物组合物的冻干粉针剂， 其特征在于， 其 组成以重量计为：
芒果苷元结晶 I l ~ 100mg
助溶剂 1 - 200mg
赋形剂 2 ~ 1000mg。
13、 根据权利要求 12所述冻干粉针剂， 其特征在于， 所述助溶剂分别为 水溶性环糊精优选羟丙基 -β-环糊精或曱基 -β-环糊精或者碱优选碳酸氢钠、 碳 酸钠、 氢氧化钠、 精氨酸、 赖氨酸、 葡曱胺中的一种； 所述赋形剂为甘露醇、 低分子右旋糖苷、 氯化钠、 蔗糖或葡萄糖中的一种或两种以上的混合物。
14、 根据权利要求 11所述药物组合物的软胶嚢， 其特征在于， 所述胶嚢 内容物组成为：
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
分散剂 100mg ~ 1000mg。
15、 根据权利要求 14所述的胶嚢， 其特征在于， 所述分散剂为大豆油、 玉米油、 花生油、 亚麻油、 鱼油、 月见草油、 α-亚麻酸、 γ-亚麻酸、 二十二碳 六烯酸与二十碳五烯酸中的任意一种。
16、 根据权利要求 14或 15所述的胶嚢， 其特征在于， 所述胶嚢嚢壳组成 为：
明胶 60mg 甘油 20mg
对羟基苯曱酸乙酯 O.Olmg ~ 0.3mg„
17、 根据权利要求 11所述药物组合物的緩释片， 其特征在于， 组成为: 芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
骨架剂 lOmg ~ lOOOmg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬脂酸镁 lmg ~ 5mg。
18、 根据权利要求 17所述的緩释片， 其特征在于所述骨架剂为羟丙基曱 基纤维素、 硬脂酸、 乙基纤维素、 蜂蜡中的任意一种或两种的混合物； 所述填 充剂为乳糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、 微粉硅胶中的任意一种或两种以上的 混合物。
19、 根据权利要求 11所述药物组合物的分散片， 其特征在于， 组成为： 芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
崩解剂 lOmg ~ lOOOmg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬脂酸镁 lmg ~ 5mg。
20、 根据权利要求 19所述的分散片， 其特征在于， 所述崩解剂为： 乳糖、 甘露醇中的任意一种或两种的混合物， 所述填充剂为微晶纤维素、 交联聚乙烯 吡咯烷酮、 聚维酮、 微粉硅胶中任意一种或两种以上的混合物。
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