CN113905730A - 大麻素共晶体的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含大麻素共晶体的固体组合物、其制备方法及其在治疗或大麻素纯化中的用途。它还涉及大麻素的共晶体。

Description

大麻素共晶体的固体组合物
本申请要求2018年10月31日提交的欧洲专利申请No.18382776.5和2019年2月1日提交的欧洲专利申请No.19382074.3的权益。
本发明涉及包含大麻素共晶体的固体组合物，其制备方法，及其在治疗和大麻素纯化中的用途。它还涉及大麻素的共晶体。
背景技术
大麻植物(Cannabis sativa plant)已在医学上使用了数百年。它含有三种主要类别的生物活性分子：黄酮类化合剂、萜类化合物和60多种大麻素，大麻素包括大麻二酚(缩写为(-)-CBD或CBD))、反式-(-)-Δ9-四氢大麻酚(缩写为Δ9-THC、(-)-Δ9-THC、反式-(-)-(-)-Δ9-THC、四氢大麻酚或THC)、反式-(-)-Δ8-四氢大麻酚(缩写为Δ8-THC或delta8-THC)、次大麻二酚(缩写为CBDV)、大麻萜酚(缩写为CBG)、大麻色烯(Cannabicromene)(缩写为CBC)和大麻酚(缩写为CBN)。它们中的一些在大麻植物中仅以小比例存在(次要大麻素)，由于难以获得纯样品，尚未被充分研究。
此外，正在开发其它半合成的大麻素来优化其性质。一些例子包括HU-580(CBDA的衍生物-British Journal of Pharmacology，2018，175 100–112)和VCE-003.2(CBG的衍生物-Sci Rep，2016，6:29789，1-15)。这无疑扩大了大麻素数量的可能性。
大麻素是一个复杂的萜酚类化合物家族，它们通过结合并激活被称为大麻素受体的特定Gαi蛋白偶联受体，例如CB1和CB2，来发挥其大部分作用。发现几个品系的大麻植物在每种大麻素的比率上有显著的变异，并且还含有一些具有由位于中枢神经中的CB1受体介导的精神效应的大麻素(例如THC)。
由于精神上的和成瘾性的问题，在治疗中使用大麻素存在疑问。即便一些大麻素的这种精神效应，大麻素受体及其内源性配体仍被用作治疗各种疾病包括神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病等)、神经性和炎性疼痛、青光眼、多发性硬化症、心血管病和肥胖症等的推定分子靶标。此外，还探索了大麻素通过其靶向杀伤肿瘤的能力在癌症研究领域中的作用。实际上，几项临床前研究提示，THC对肺癌、神经胶质瘤、甲状腺上皮瘤、淋巴瘤、皮肤癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和神经母细胞瘤具有体外抗癌效应。最后，由于在癌症患者中抑制与化疗或放疗有关的恶心和呕吐；刺激食欲；缓解疼痛；提升情绪和缓解失眠，大麻素也具有姑息效应。次要大麻素已显示出有望用作非阿片类镇痛剂的前景，但对这些物质很少进行研究以了解其效应(尤其是在长期使用的基础上)和潜在机制，因为难以将其足量分离来进行这些研究。
在治疗中使用大麻素意味着要制备符合监管机构严格标准的适当组合物。然而，大麻素的化学和物理性质阻碍了含有它们而不会损害所需的大麻素化学稳定性并具有适当的口服生物利用度的口服组合物的制备。
大麻素一般对通常用于其制备和储存的条件敏感。已知在碱性或酸性介质下和/或在空气存在下和/或暴露于光下，一些大麻素可能被氧化或分解为不希望的副产物。特别地，在现有技术中公开了在碱性介质和空气存在下，CBD被氧化；而在酸性条件下，CBD被环化而得到不希望的副产物THC，其造成精神效应。四氢大麻酚还可以经历氧化成为CBN，后者被用作大麻植物储存条件差或过长的化学指标。
此外，还已知一些大麻素，例如CBD，是光反应性的，这意味着它们在储存时应避光。
为了克服大麻素制备期间的低化学稳定性，已经开发了制备大麻素特别是CBD、THC、CBN、CBG和CBDV的多条合成途径。
在CBD的情况下，它可以通过以合成途径或以提取方法的若干方法从诸如大麻属之类的植物中获得。一方面，CBD的提取方法通常涉及一个或多个从大麻植物中提取的步骤；然后进行脱羧步骤，以将酸形式的大麻素(例如四氢大麻酚酸(THCA)和大麻二酚酸(CBDA))转化为混合物形式的中性大麻素(包括THC和CBD)；并将由此获得的混合物供给一个或多个纯化步骤。另一方面，在现有技术中还公开了几种用于制备CBD的合成方法。特别地，这些合成方法是基于酚的酸催化的萜烯化(例如，(+)-对-薄荷-2,8-二烯-1-醇与橄榄酚的酸催化缩合)。这些反应的反应条件涉及使用N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(参见T.Petrzilka等.“synthese und
Figure GDA0003351256460000031
des(-)-cannabidiols
Figure GDA0003351256460000032
mitteilung”.Helvetica Chimica Acta.1967，50(2)卷，719-23页)；苦味酸、草酸或马来酸(参见T.Petrzilka等.“synthese von haschisch-inhaltsstoffen.4.Mitteilung”.HelveticaChimica Acta.1969，52(4)卷，1102-34页)；对甲苯磺酸(PTSA)(参见PCT专利申请WO2009018389)；或BF3-Et2O/氧化铝(参见Tetrahedron Letters 1985，26(8)，1083)；或ZnCl2(参见PCT专利申请WO2006133941)。
在THC的情况下，它也可以通过合成途径或通过提取方法从天然产品(例如hashish或marijuana)中获得。这些方法中的一些涉及从大麻属植物的花中提取衍生物Δ9-四氢大麻酚酸(也称为Δ9-THC酸或THCA)，随后将其转化为THCA盐，然后通过第三种有机溶剂提取并转化回Δ9-THC羧酸。最后，利用溶剂交换，将Δ9-THC羧酸脱羧化，并再次用有机溶剂提取，然后纯化，得到Δ9-THC。另一种已知的合成方法是基于(+)-对-薄荷-2,8-二烯-1-醇与橄榄酚的顺式/反式混合物在酸催化剂例如对甲苯磺酸和脱水剂的存在下反应；或大麻二酚在乙醇中在盐酸存在下反应(J.Am.Chem.Soc.1964，86卷，1646页)或在惰性溶剂中在无水条件下与路易斯酸例如BF3-Et2O反应(J.Am.Chem.Soc.，1971，93卷，217-224页)。(Mechoulam R.and Ben-Zvi Z.,Chem Commun，1969，7，343–344)随后也报道了其从CBD的合成。
在次要大麻素的情况下，由于它们在天然大麻提取物中的比例非常低，因此它们也可以通过合成途径获得以克服分离问题。此外，合成制备允许制备足够的量来进行体内研究和临床试验研究，但不进行柱色谱法则难以达到所需的高纯度。在CBDV的情况下，它可以通过与CBD相似的合成方式获得，但由橄榄酚衍生的起始材料不可商购的，必须根据在Tetrahedron 2017，73，5297-5301)中描述的方法，从1-溴-3,5-二甲氧基苯分两步制备。在CBN的情况下，它可以从CBD通过在甲苯中在110℃下与碘反应而直接制备(J.Nat.Prod.2018，81(3)，630-633)。在CBG的情况下，它可以从商购的香叶醇和橄榄酚开始，使用催化剂对甲苯磺酸(PTSA)或路易斯酸遵循一步合成途径获得(Tet.Lett.1985，26(8)，1083-1086)。
但是，这些方法产生的目标大麻素有为数可观的不希望的副产物(包括在有些情况下难以通过结晶或柱色谱法分离的相关化合物)。
以上公开的制备或提取方法的纯化步骤可以包括蒸发步骤(以除去挥发性杂质)；冬化程序(以除去蜡杂质)；通过硅胶塞过滤(以除去高极性杂质)；柱色谱法、结晶和高真空(以除去残留的溶剂)；或使用从有机溶剂介质中分馏和结晶大麻素相结合。所有这些纯化步骤都费力、费时、不经济，并且即使使用它们，仍可能以低产率获得大麻素。
因此，在现有技术中已经公开了增加大麻素纯度的方法。特别是在CBD的情况下，已知使用橄榄酚酸的酯代替橄榄酚作为起始材料使得CBD的纯度增加(参见PCT专利申请WO2007041167和WO2015032519)。在这些方法中，至少需要额外的脱羧步骤才能获得纯CBD。然而，橄榄酚酸的酯非常昂贵，其使用阻碍了该途径的成本有效性。如以上对于CBD所公开的，在本领域中还已经公开了几种纯化方法，目的在于增加Δ9-THC的纯度。这些方法中的一些涉及在真空下分馏以将挥发性大麻素与低沸点和非挥发性组分分离；使用SephadexLH20TM柱(参见Biochemical Medicine，1973，8(3)，341-344；和WO2004026857A2-GWPharma)；加速微粒凝胶色谱法(参见Preparative Biochemistry，1973，3(3)，209-220)；或使用正相和反相快速色谱的正交色谱法(参见poster ACS，Philadelphia，2016，Biotage)，进行色谱法分离。为了改善通过色谱法将Δ9-THC与不同杂质分离，制备了Δ9-THC衍生物(Δ9-THC酯)。由于(-)-Δ9-THC不结晶，WO2006053766A1中公开了将消旋的(±)-Δ9-THC或(±)-Δ9-THC间硝基苯磺酸盐结晶，随后通过手性色谱分离来分离两种对映体，从而纯化粗产物。然而，必须合成(+)-Δ9-THC方能制备(±)-Δ9-THC，因为该消旋形式不是天然化合物。还公开了另一种纯化方法，包括在室温下将Δ9-四氢大麻酚酸((-)-THCA)结晶为浅黄色结晶固体，其熔点在45-48℃范围内(参见US2017008870A1)。最后，在现有技术中还公开了通过使粗混合物经受酯化条件而获得的Δ9-THC酯衍生物的色谱分离。该方法包括通过色谱法从粗混合物中分离出所生成的酯，之后首先水解该酯，随后将所得的Δ9-THC减压蒸馏。(参见US4381399A)。
不幸的是，大麻素的分馏通常不能有效地将异构体或其它相关大麻素彼此分离。此外，由于一些大麻素、例如THC是热敏感的，因此这种纯化技术也可能导致降解产物。此外，通过色谱法纯化是昂贵的并且难以在工业规模下进行。为了满足纯度要求，在一些情况下，可能必需使用不同的柱和非友好溶剂进行数次色谱纯化。
另一方面，这些被描述为油性或胶性产品的大麻素中的一些(例如CBC、THC或Δ8-THC)难以操作，且其化学稳定性通常低于结晶形式。
在THC的情况下，它已被公开为树脂状的淡黄色油和半固体产物，即使以非常高的纯度获得。不幸的是，这种物理状态阻碍了它的制造和纯化，并且不容易适应于掺入通常对其它固体药用化合物可用的标准剂型中。
尽管获得和纯化大麻素很复杂，但将这些产品配制成固体组合物(例如片剂、硬胶囊和颗粒剂)则更加复杂，并且无疑尚未得到有效解决。
一些大麻素(例如CBD、CBG和CBN)关于其配制的一个重要缺点是它们的熔点低(约52-77℃)，导致在高能量配制步骤例如研磨、压制和包衣过程期间潜在的局部熔化过程；或导致油性/糊状的无定形产物(例如THC和Δ8-THC)。在这两种情况下，在这些制剂的配制期间以及储存期间，可能存在大麻素化学稳定性的重大风险。这种性质也危及固体制剂本身的稳定性和均一性，而与活性成分本身的稳定性无关。因此，不建议制备大麻素的固体制剂。
关于制备以上公开的适当的口服组合物的所有上述缺点导致了口服液体组合物的开发，例如在不同的管理机构中已经批准的那些。实际上，尽管固体组合物有巨大优势，但批准的含有大麻素的口服组合物仍是溶液或乳液形式。
特别是，Sativex是一种口腔粘膜喷雾剂，含有从大麻植物中获得的提取物，包括四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。Sativex已在数个国家获得批准，以治疗包括癌症疼痛和多发性硬化症强直疼痛的病痛。另一方面，THC还作为Marinol得到批准，Marinol以圆形软明胶胶囊供应(用于口服使用)，其包含溶于芝麻油中的THC。Marinol适用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者与体重减轻相关的厌食症，也适用于与成人癌症化疗相关的恶心和呕吐。
最近，美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准了Epidiolex，这是第一个由大麻植物制成的处方药，其包含高度纯化的大麻二酚(CBD)。这是有利的，因为它不会引起与THC存在相关的成瘾效应(也称为‘快感(high)’)。Epidiolex是作为含有CBD的口服溶液上市，用于治疗与两种罕见且严重的癫痫症形式——儿童Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关的癫痫发作。
但是，这些可口服施用的液体制剂仍然留有一些缺点。首先，它们所含的赋形剂导致口腔粘膜的病变、溃疡、疼痛和酸痛，从而导致治疗中断。其次，它们还含有乙醇作为介质，不建议用于患有或已患有酒精成瘾的人。第三，溶解在所述液体组合物中的大麻素的稳定性受到损害，导致大麻素的降解速度增加，缩短了此类制剂的有效期。第四，这些液体组合物是口服粘膜吸收组合物，在其药代动力学分布中具有显着的对象间变异性，导致每天剂量施用次数增加以确保药理活性。
此外，大麻素的另一个主要缺点是其口服生物利用度低(在人类中范围为6-33％)。这种低生物利用度是由于它的低水溶性与广泛的首过代谢相结合。
为了克服其很低的水溶性并获得固体组合物，现有技术中已经公开了适合于舌下施用的与环糊精或麦芽糊精的复合物。这些复合物是通过蒸发至干或通过共沉淀然后冷冻干燥而获得的，这意味着这些复合物不是晶体形式，从而阻碍了制备含有它们的药用组合物。另外，这些复合物可能降低所述活性成分的生物利用度。
克服其口服生物利用度低的其它替代制剂是制备与水性介质接触的口服制剂，产生尺寸小于500nm的大麻素纳米粒子。这通过使用包含表面活性剂、脂质组分和水溶性两亲溶剂的液体制剂来实现。这些液体组合物可以通过使用聚(甲基)丙烯酸酯作为成层剂或涂覆剂使其吸附到固体基底上而转变成固体负载型组合物。不幸的是，这些固体负载型组合物的制备意味着复杂的过程，首先意味着制备大麻素的预浓缩乳液，然后将其沉积在固体支持物中(参见US2018325861)。如上所述，即使以液体形式以及在固体负载型固体制剂的制备期间，对大麻素的过度操作也阻碍了大麻素的化学稳定性及其口服生物利用度。此外，大麻素从固体支持物的适当和有效释放也可能受到损害。
因此，从现有技术中已知，长久以来需要找到一种包含一种或多种大麻素的口服施用固体组合物，其满足严格的法规要求和适当的口服生物利用度。
发明内容
发明人提供了一种适合口服施用的固体组合物，其克服了现有技术中公开的与在大麻素制备期间以及在含有它们的组合物的制造和储存期间大麻素的化学不稳定性有关的问题；以及与它们的口服施用和低生物利用度有关的副作用。所述固体组合物还克服了与大麻素固体组合物本身有关的问题。
特别是，本发明人发现，使用非结晶大麻素的共晶体或熔点比大麻素高的大麻素共晶体，允许通过简单、成本有效且工业上可扩展的方法来制备固体组合物，且不会损害所述组合物中大麻素的稳定性或固体组合物本身的稳定性以及所述固体组合物的均一性。实际上，熔点的增加允许减少在制备口服组合物期间乃至在其储存期间由于大麻素的局部熔化引起的潜在的非晶化。因此，大麻素的共晶体的更高稳定性使其适合用作药物，因为含有所述共晶的本发明的固体组合物符合医学监管机构的严格的杂质限度规格的标准。
另外，本发明人还出乎意料地发现，大麻素共晶体的物理和机械性质适合于固体组合物的制备。如本发明的实施例所示，大麻素共晶体的使用允许制备具有很少成分且具有高含量的活性成分(1至80重量％)并容易商业利用的简单固体组合物；其可以通过简单的方法来制备。特别地，直接压制和通过预压制法进行干法制粒均可用于制备含有所述组合物的片剂。
此外，本发明人还发现，包含一种或多种大麻素共晶体(具有高熔点)的本发明的固体组合物允许具有甚至于用作药物的适当生物利用度。不受任何理论的束缚，看起来共晶体增强了水溶性差的大麻素的溶解度，而没有改变其分子结构。尤其是，含有大麻素和共形成物(coformer)的结晶相在生物介质中在短时间内解离。所述共形成物(在共晶体中是水溶性更高的组分)从晶格中被抽出到水性介质中。解离后，疏水性大麻素在水性生物介质中变得过饱和，并且这种较高的能量形式维持了足够长的时间段，由此使其在沉淀之前被吸收。
本发明的另一部分是，使用大麻素共晶体允许制备高纯度的大麻素并在制造固体组合物的过程期间对其进行维持。实际上，使用大麻素共晶体允许用简单、成本有效且工业上可扩展的方法来纯化大麻素，例如CBD、THC、CVDV和CBN，即使在通过植物提取工艺或合成途径获得大麻素时也是如此。因此，含有大麻素共晶体的本发明固体组合物符合监管机构要求的杂质分布。
因此，发明人发现，使用大麻素共晶体提供了完全出乎意料的双重功能，允许纯化大麻素并同时制备含有它们的固体组合物。
因此，使用大麻素共晶体来制备含有它们的稳定固体组合物被认为是对本领域的贡献。
因此，本发明的第一方面涉及一种固体组合物，其包含有效量的一种或多种的大麻素和两性离子共形成物的共晶体；和一种或多种可接受的赋形剂或载体；其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的1至80重量％。
本发明的第二方面涉及选自CBD、THC和Δ8-THC的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。
本发明的第三方面涉及如本发明的第二方面中定义的共晶体的制备方法，所述方法包括：(c)将大麻素与共形成物和有机溶剂一起制浆；和(d)分离由此获得的共晶体。
最后，本发明的第四方面涉及一种纯化大麻素的方法，所述方法包括：(e)在这样的反应条件下解离如本发明定义的共晶体以获得大麻素；和(f)分离由此获得的大麻素。
附图说明
图1显示了共晶体形式I的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图2显示了共晶体形式I的TGA。温谱图表示了重量损失(％w/w)对温度(℃)。
图3显示了共晶体形式II的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图4显示了共晶体形式III的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图5显示了在实施例B.2中用作起始材料的含50％w/w CBD的大麻花提取物(样品A)的1H NMR谱以及在实施例B.2中获得的共晶体形式I解离后回收的CBD的1H NMR谱(谱图B)。
图6显示了可商购的纯CBD的X射线衍射图(XRPD)(衍射图B)以及从实施例B.2获得的共晶体形式I分离的CBD的X射线衍射图(XRPD)(衍射图A)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图7显示了共晶体形式IV的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图8显示了共晶体形式IV的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图9显示了共晶体形式V的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图10显示了共晶体形式V的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图11显示了共晶体形式I的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图12显示了共晶体形式VI的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图13显示了共晶体形式VI的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图14显示了共晶体形式VII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图15显示了共晶体形式VII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图16显示了共晶体形式VIII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图17显示了共晶体形式VIII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图18显示了共晶体形式IX的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图19显示了共晶体形式X的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图20显示了共晶体形式XI的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图21显示了共晶体形式XI的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图22显示了共晶体形式XII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图23显示了共晶体形式XII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图24显示了共晶体形式XIII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图25显示了共晶体形式XIII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图26显示了共晶体形式XIV的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图27显示了共晶体形式XIV的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图28显示了共晶体形式XV的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图29显示了共晶体形式XV的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图30显示了共晶体形式XVI的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图31显示了共晶体形式XVI的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图32显示了共晶体形式XVII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图33显示了共晶体形式XVII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图34显示了共晶体形式XVIII的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图35显示了共晶体形式XVIII的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
图36显示了共晶体形式XIX的X射线衍射图(XRPD)。谱图表示了强度(I；计数)对2θ度(°)。
图37显示了共晶体形式XIX的DSC。谱图表示了热流量(mW/mg)对温度(℃)。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中如本文使用的所有术语应以本领域已知的它们的普通含义来理解。对本申请中使用的某些术语的其它更具体的定义如下文所述，并且意欲在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确阐述的定义提供了更宽泛的定义。
对本发明而言，给出的任何范围均包括该范围的下端点和上端点。除非特别说明，否则给定的范围和值，例如温度、时间等，应被视为近似值。
当给出X射线衍射图的特征峰的值时，可以说这些是“近似”值。应当理解，所述值是在相应的列表或表中显示的值±0.3在X射线衍射仪中用Cu-Kα辐射
Figure GDA0003351256460000111
测量的2θ度。
术语“重量百分比(％)”是指组合物的每种成分相对于总重量的百分比。
因此，本发明的第一方面涉及一种固体组合物，其包含有效量的一种或多种的大麻素和两性离子共形成物的共晶体；和一种或多种可接受的赋形剂或载体；其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的1至80重量％。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含有效量的共晶体，所述有效量为所述固体组合物的4至70重量％；特别是6％至60％，更特别是9％至40％。
对本发明而言，术语“固体组合物”是指完全不存在液体介质的任何固态组合物。本发明的固体组合物可以根据现有技术中公知的方法制备。适当的赋形剂和/或载体及其量，可以由本领域技术人员根据所制备的制剂类型容易地确定。
在一个实施方式中，所述固体组合物是一种“药用固体组合物”，其包含“药用有效量的共晶体”以及一种或多种“药用可接受的赋形剂或载体”，所述共晶体包含大麻素和“药用可接受的共形成物”。术语“药用固体组合物”是指适合用于制药技术中有医学用途的固体组合物。术语“共晶体的药学有效量”是指在施用治疗(药学)有效量的大麻素后，在共晶体解离后提供的共晶体的量。术语“药用可接受的共形成物”是指适合用于制备具有医学用途的药用组合物的共形成物。它也必须适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、免疫原性、或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症。术语“药用可接受的赋形剂或载体”是指适合在制药技术中用于制备具有医学用途的组合物的赋形剂或载体。每种组分在与组合物的其它成分相容的意义上必须是可接受的。它也必须适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、免疫原性、或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症。
在一个实施方式中，可以将本发明的药用固体组合物配制成包括任何单一单位剂型和任何多单位剂型的任何形式。术语“单一单位”包括一个实体，例如单个片剂、单个胶囊、单个颗粒、粉剂和单个丸剂。术语“单一单位剂型”定义了仅由一个单位组成的剂型，该单位含有有效量的大麻素共晶体。术语“多单位剂型”定义了由多于一个含有有效量的大麻素共晶体的单位组成的剂量。通常，多单位剂型是基于亚单位例如颗粒、小丸或迷你片的。它们通常在硬胶囊中递送或转换为片剂。因此，包含本发明组合物的单位剂型也是本发明的一部分。在一个实施方式中，包含本发明的组合物的单位剂型是单一单位剂型。在一个实施方式中，包含本发明的组合物的单位剂型是多单位剂型。在一个实施方式中，所述固体组合物是胶囊；特别是硬胶囊。在一个实施方式中，所述固体组合物是片剂；特别是直接压制的片剂或干法制粒的片剂。
在一个实施方式中，所述药用固体组合物是立即释放组合物。在一个实施方式中，所述药用固体组合物是修饰释放(modified release)组合物。术语“修饰释放”是指根据围绕病例的具体情况和所治疗的特定病症来改变施用后大麻素从组合物释放的速率的组合物。换句话说，与通过相同途径施用的常规的立即释放组合物相比，它是表现出不同的大麻素释放的组合物。对本发明而言，术语“修饰释放”包括受控释放(controlled release)、持续释放(sustained release)、延长释放(prolonged release)或延缓释放(extendedrelease)。
如上定义的药用组合物包含适当的赋形剂或载体，包括但不限于粘结剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或其混合物。另外，本发明的组合物可含有其它成分，例如着色剂，以及在药用组合物中使用的现有技术中已知的其它组分。
术语“粘结剂”是指具有粘结性质的任何药用可接受的化合物。通常用作粘结剂的材料包括：聚维酮例如聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素聚合物，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，L-羟丙基纤维素(低取代型)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠，羧甲烯(carboxymethylene)，羧甲基羟乙基纤维素和其他纤维素衍生物，淀粉或改性淀粉，明胶，糖例如蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇，胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、琼脂和卡拉胶；及其混合物。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种粘结剂、优选包含聚乙烯吡咯烷酮的组合物。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种粘结剂的组合物，所述粘结剂的量是所述组合物的1至10重量％，优选1至6重量％，更优选1至3重量％。
术语“填充剂”和“稀释剂”具有相同的含义，并且可互换使用。它们是指填充组合物的尺寸、使其实用于制造且便于消费者使用的任何药用可接受的赋形剂或载体(材料)。通常用作填充剂的材料包括碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、三碱式硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、纤维素产物例如微晶纤维素及其盐、糊精衍生物、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、淀粉或改性淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藻糖醇及其混合物。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种填充剂、优选包含微晶纤维素及其盐的组合物。
术语“崩解剂”是指一旦摄入就有助于组合物破碎的物质。通常用作崩解剂的材料是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮；淀粉例如玉米淀粉和干燥的淀粉羟乙酸钠；胶例如玉米淀粉和干燥的淀粉羟乙酸钠；胶例如藻酸、藻酸钠、瓜尔豆胶；交联羧甲基纤维素钠；低取代羟丙基纤维素及其混合物。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种崩解剂、优选包含交联羧甲基纤维素钠的组合物。
术语“助流剂”是指在干燥状态下改善粉末混合物的流动特性的物质。通常用作助流剂的材料包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅或滑石粉。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种助流剂、优选包含硬脂酸镁、滑石或其混合物的组合物。
术语“润滑剂”是指防止组合物成分在一起结块并防止粘在片剂冲压机或胶囊填充机上并改善组合物混合物的流动性的物质。通常用作润滑剂的材料包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、硬脂酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂富马酸钠、蔗糖酯或脂肪酸、锌、聚乙二醇、滑石粉及其混合物。当组合物是片剂时，为了改善压片过程，润滑剂的存在是特别优选的。在一个实施方式中，本发明的组合物是其中药用可接受的赋形剂或载体包含一种或多种润滑剂、优选包含硬脂酸镁的组合物。
本发明的药用组合物可以根据现有技术中公知的方法制备。适当的赋形剂和/或载体及其量，可以由本领域技术人员根据所制备的制剂类型容易地确定。
在一个实施方式中，所述药用组合物是片剂。在一个实施方式中，所述药用组合物是直接压制片剂。
在一个实施方式中，所述药用直接压制片剂包含：
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；
组合物的组分的总和为100重量％。
在一个实施方式中，所述药用直接压制片剂包含：
9至40重量％的一种或多种大麻素共晶体；
50至90重量％的微晶纤维素；和
0.25至2重量％的硬脂酸镁；
组合物的组分的总和为100重量％。
制备直接压制片剂的方法仅包括将成分以适当顺序掺合而无需制粒，并且避免了使用大麻素在其中可能降解的有机溶剂、水和/或高温。
在一个实施方式中，所述药用组合物是干法制粒片剂。
在一个实施方式中，所述药用干法制粒片剂包含：
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；
1至15重量％的一种或多种崩解剂；
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；和
0.25至10重量％的一种或多种润滑剂；
组合物的组分的总和为100重量％。
在一个实施方式中，所述药用干法制粒片剂包含：
9至40重量％的一种或多种大麻素共晶体；
50至90重量％的一种或多种填充剂；
1至6重量％的一种或多种崩解剂；
0.25至4重量％的一种或多种助流剂；和
0.25至2重量％的一种或多种润滑剂；
组合物的组分的总和为100重量％。
在一个实施方式中，所述药用干法制粒片剂包含：
30至40重量％的一种或多种大麻素共晶体；
50至60重量％的微晶纤维素；
2至4重量％的交联羧甲基纤维素钠；
0.5至2重量％的硬脂酸镁；和
1至4重量％的滑石粉；
组合物的组分的总和为100重量％。
干制粒片剂的制备方法包括通过以适当的顺序混合成分来制备成分的掺合物；将由此获得的混合物压实以形成压实的成形物(即预成形体或坯料(slugs))；筛分压实的成形物以获得颗粒；最后将得到的颗粒压制成片剂。
如上所定义的压制成片剂的方法的制造条件可以由本领域技术人员容易地确定。在一个实施方式中，在压力下进行压制步骤以得到硬度为50N至150N、特别是70N至100N、更特别为约80N的片剂，以获得重量约200至600mg的片剂。
以上公开的用于制备包含大麻素共晶体的片剂形式的本发明固体组合物的两种方法都是有利的，因为避免了使用溶剂，特别是有机溶剂，并且在温和的制造条件下进行。因此，这些方法对于在所述固体组合物制造期间以及在其储存期间避免大麻素的降解尤其有利。
在一个实施方式中，所述药用组合物是胶囊。在一个实施方式中，所述药用组合物是硬胶囊。在一个实施方式中，所述药用组合物是选自硬明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素(HMPC)硬胶囊的硬胶囊。
在一个实施方式中，所述药用胶囊包含：
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；
组合物的组分的总和为100重量％。
在一个实施方式中，所述药用胶囊包含：
10至40重量％的一种或多种大麻素共晶体；
55至90重量％的一种或多种填充剂；和
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；
组合物的组分的总和为100重量％。
在一个实施方式中，所述药用胶囊包含：
10至40重量％的一种或多种大麻素共晶体；
60至90重量％的微晶纤维素；和
0.25至2重量％的硬脂酸镁；
组合物的组分的总和为100重量％。
如上定义的胶囊可以通过现有技术中已知的任何胶囊填充法来制备。因此，制备胶囊的方法包括：(a)通过以适当的顺序混合成分来制备成分的掺合物；(b)用步骤(a)中获得的掺合物填充药用胶囊；以及(c)密封所述药用胶囊。
在一个实施方式中，所述药用组合物是“可咀嚼的”组合物。术语“可咀嚼的”是指在摄入之前在牙齿之间破裂和咀嚼的组合物。通常，可咀嚼的组合物包含胶基芯，任选被包衣。芯经常包含选自由填充剂、蜡、抗氧化剂、甜味剂和调味剂组成的组中的不溶性胶。在一个实施方式中，所述药用组合物是“可咀嚼的”片剂。
在一个实施方式中，所述固体组合物是非负载型组合物。术语“非负载”是指其中大麻素没有被吸收或吸附在固体支持物的表面上的组合物。
术语“共晶体”在本文中是指具有至少两种不同组分(也称为“共形成物”)的结晶实体，所述组分在室温(20-25℃)下构成晶胞并通过弱相互作用发生相互作用。因此，在共晶体中，一种组分与一种或多种中性组分一起结晶。共晶体在晶格中可包含一种或多种溶剂分子。换句话说，术语共晶体是指由两种或更多种不同的分子和/或离子化合物通常以既不是溶剂化物也不是简单盐的化学计量比构成的结晶单相材料的固体(参见IndianJ.Pharm.Sci.2017，79(6)卷，858-871页)。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含粒度为50μm至250μm、特别是100μm至200μm的共晶体。在一个实施方式中，所述固体组合物包含D50为50μm至250μm、特别是100μm至200μm的共晶体。这些粒度允许通过简单、成本有效和工业上可扩展的方法制备本发明的固体组合物，而不会损害组合物中大麻素的稳定性或固体组合物自身的稳定性和均一性。术语“粒度”是指以μm测量的共晶体尺寸。该测量用适当的设备通过常规分析技术进行，例如使用扫描电子显微镜(SEM)进行显微测定。在本发明中，粒度由Mastersizer 2000粒度分析仪测量。这样的设备使用激光衍射技术来测量粒子的尺寸。当激光束穿过分散粒子样品时，它通过测量散射光的强度来工作。然后使用通用模型对该数据进行分析，以计算生成散射图案的粒子的尺寸，假设为球形粒子形状。术语“粒度分布”或“PSD”具有相同的含义并且可互换使用。它们是指共晶体在一定尺寸范围内的百分比。术语“D50”是指其中至少50％的共晶体具有小于或等于给定值的尺寸的粒度分布值。
术语“大麻素”是指对内源性大麻素受体(CB1和CB2)具有各种亲和力的化合物类别。该组包括内源性大麻素(由人类和动物自然产生)、植物性大麻素(在大麻和一些其他植物中发现的)和合成大麻素(全部或部分通过人工途径制造的)，其中最著名的是THC和CBD。大麻素化合物的特征为口服生物利用度差，特别是THC和CBD。大麻素是高度亲脂性的，因此离体和体内的溶解性差。这一事实与胃肠道(GI)的某些系统前事件以及首过代谢相结合，也造成它们的生物利用度差。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含在室温下为油性或胶状的大麻素共晶体。术语“室温”是指没有加热或冷却下的环境温度，通常包括20℃至25℃。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含大麻素共晶体，其中大麻素可通过提取方法从大麻属植物例如印度大麻(Cannabis indica)和大麻(Cannabis sativa)中获得。在一个实施方式中，所述固体组合物包含大麻素共晶体，其中大麻素可通过全合成或半合成方法获得。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含一种或多种可接受的赋形剂或载体和共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(Cannabichromevarin)(CBCV)、次大麻萜酚(Cannabigerovarin)(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、或其同工型、衍生物、前体、代谢产物组成的组；组合是所列大麻素中的任何两种或更多种。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、或其同工型、衍生物、前体、代谢产物组成的组；组合是所列大麻素中的任何两种或更多种。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、Δ8-THC、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)及其混合物组成的组。在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)及其混合物组成的组。在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、Δ8-THC及其混合物组成的组。在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)及其混合物组成的组。在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)及其混合物组成的组。在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素选自由四氢大麻酚(THC)组成的组。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素为CBD的共晶体。大麻二酚(缩写为(-)-CBD或CBD)是CAS号为13956-29-1的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的国际非专利名称。大麻二酚的结构对应下式(I)：
Figure GDA0003351256460000191
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是THC的共晶体。四氢大麻酚或反式-(-)-Δ9-四氢大麻酚(缩写为Δ9-THC、(-)-Δ9-THC、反式-(-)-Δ9-THC或THC)是CAS号为1972-08-3的(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚的国际非专利名称。Δ9-THC的结构对应下式(II):
Figure GDA0003351256460000201
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是Δ8-THC的共晶体。(-)-Δ8-反式-四氢大麻酚(缩写为Δ8-THC、(-)-Δ8-THC、反式-(-)-Δ8-THC或delta8-THC)是CAS号为5957-75-5的(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚的国际非专利名称。Δ8-THC的结构对应下式(III)：
Figure GDA0003351256460000202
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN的共晶体。大麻酚(缩写为CBN)是CAS号为521-35-7的6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚的国际非专利名称。大麻酚的结构对应下式(IV)：
Figure GDA0003351256460000203
Figure GDA0003351256460000211
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBG的共晶体。大麻萜酚(缩写为CBG)是CAS号为25654-31-3的2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的国际非专利名称。其结构对应下式(V)：
Figure GDA0003351256460000212
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBDV的共晶体。次大麻二酚(缩写为CBDV)是CAS号为24274-48-4的2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基)-5-丙基苯-1,3-二酚的国际非专利名称。其结构对应下式(VI)：
Figure GDA0003351256460000213
如上所述，所述固体组合物包含两性离子。术语“两性离子”是指具有驻留在同一分子上且净电荷为零的独立且不同的带正电荷和带负电荷的部分的分子。因此，该共形成物包含一个或多个带电荷的官能团。不受任何理论的束缚，在共形成物中存在一个或多个可质子化基团允许增加大麻素从共晶体中解离后的溶解度。因此，具有一个或多个可质子化基团的本发明共晶体允许改变大麻素在生理条件下的溶解性。这意味着包含水溶性共形成物(两性离子)的本发明共晶体可以通过在溶液中形成络合物、通过共晶体的解离(如果再沉淀不是立即的)或通过更易溶的结晶形式的再沉淀而产生溶解性改善。
在一个实施方式中，所述两性离子包含带正电荷的氮原子和在该有机两性离子上所述带正电荷的氮原子的远位从而间隔开至少一个碳原子、优选1至4个碳原子的带负电荷的基团。在一个实施方式中，所述共形成物是氨基酸。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中共形成物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。特别是选自L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸。特别是L-脯氨酸、甜菜碱和L-肉碱.
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素是CBD、THC、Δ8-THC、CBN、CBG或CBVD并且共形成物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。特别是选自L-脯氨酸、D-脯氨酸、甜菜碱和L-肉碱。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素是THC或Δ8-THC，并且共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。特别是选自L-脯氨酸、D-脯氨酸；更特别是L-脯氨酸。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含共晶体，共晶体中大麻素是CBD、CBDV、CBG或CBN，并且共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸、L-肉碱和甜菜碱组成的组。特别是选自L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-肉碱和甜菜碱；更特别是甜菜碱。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含如本发明中上文定义的共晶体形式I、II、III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX。在一个实施方式中，所述固体组合物包含如本发明中上文定义的共晶体形式I、II、III、IV、V、VII、VIII、IX和X。特别地，所述固体组合物包含共晶体形式I、VII、IX、XI、XII、XVI、XVII、XVIII和XIX。特别地，所述固体组合物包含共晶体形式I、VII、IX、XI和XII。
特别地，所述固体组合物包含共晶体形式I、VII和IX。
本发明的第二方面涉及选自THC、Δ8-THC、CBN、CBG、CBDV的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。在一个实施方式中，本发明的共晶体是其中共形成物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组的共晶体。共形成物L-脯氨酸、L-肉碱和甜菜碱；更特别是L-脯氨酸，尤为有利，因为由于L-脯氨酸、L-肉碱和甜菜碱被FDA归类为添加到食品中的物质(Substance Added to Food)这一事实，其对于大麻素从共晶体解离后的纯化以及用作药用组合物的药物形成部分均有用。特别地，本发明涉及共晶体形式VII、VIII、IX、XI、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII和XIX；更特别是VII、IX、XI、XIII、XIX。在一个实施方式中，本发明的第二方面是选自THC和Δ8-THC的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。在一个实施方式中，本发明的共晶体是THC或Δ8-THC的共晶体，其中共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸组成的组。特别地，本发明的共晶体涉及共晶体形式VII、VIII、IX和X；更特别是VII和IX。
在一个实施方式中，所述固体组合物包含2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚(CBD)和选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体。特别地，所述固体组合物包含的本发明的共晶体是指共晶体形式I、II、III、IV和V。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和L-脯氨酸的共晶体，也称为形式I。对本发明而言，L-脯氨酸是(S)-2-吡咯烷羧酸的国际非专利名称(INN)，并具有CAS No.147-85-3。L-脯氨酸的结构如下：
Figure GDA0003351256460000231
在一个实施方式中，共晶体形式I通过在
Figure GDA0003351256460000232
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.8、11,1和15.8±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式I通过在
Figure GDA0003351256460000233
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.4、11,4和21.2±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式I通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表1中。
表1：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000241
Figure GDA0003351256460000251
共晶体形式I可以通过如图1中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式I也可以通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.4Hz)；3.98-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.19(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.2Hz)；2.34-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.04-1.91(m,3H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.58-1.51(m,2H)；1.39-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
共晶体形式I也可通过如图11所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式I的DSC分析显示了在与共晶体形式I的熔点相对应的145.3℃下开始的吸热事件，随后是可能由于降解(分解)事件引起的吸热峰。共晶体形式I也可以通过具有142-152℃的熔化范围来进一步表征。
共晶体形式I也可以通过热重分析(TGA)来进一步表征。共晶体形式I的TG分析显示了在26.7℃和61.5℃之间的重量损失，其对应于约0.05个水分子的损失(0.20％，其中对应于一个水分子的计算值为4.0％)。因此，TGA确认共晶体形式I不是水合物。在其熔化之前，共晶体形式I的TGA没有显示出明显的重量损失(参见图2)。
由纯的商业CBD制备(98.8％a/a HPLC–方法1)的形式I的共晶体通过HPLC测量具有等于或高于99％a/a的纯度(方法1)。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物(方法1)。
共晶体形式I是以1:1的摩尔比(CBD:L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和甜菜碱的共晶体，也称为形式II。对本发明而言，甜菜碱是2-三甲基铵基乙酸酯的国际非专利名称(INN)，并具有CAS No.107-43-7。甜菜碱的结构如下：
Figure GDA0003351256460000261
在一个实施方式中，共晶体形式II通过在
Figure GDA0003351256460000263
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在9.1、10.7和18.4±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式II通过在
Figure GDA0003351256460000264
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.3和13.0±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式II通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表2中。
表2：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000262
Figure GDA0003351256460000271
共晶体形式II可通过如图3中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式II也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.47-4.43(m,2H)；3.95-3.90(m,1H)；3.62(s,2H)；3.27(s,9H)；2.94-2.86(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.2Hz)；2.25-2.15(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.38-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
共晶体形式II也可通过DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式II的DSC分析显示了在32.0℃、79.2℃、159.0℃和233.0℃下开始的吸热事件。
由纯的商业CBD(98.8％a/a HPLC–方法1)制备的形式II的共晶体通过HPLC测量具有等于或高于99％a/a的纯度(方法1)。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物。
共晶体形式II是以1:1的摩尔比(CBD:甜菜碱)。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和L-肉碱的共晶体，也称为形式III。对本发明而言，L-肉碱是(3R)-3-羟基-4-(三甲基铵基)丁酸酯(也称为3-羟基-4-(三甲基氮杂鎓基)丁酸酯)的国际非专利名称(INN)，并具有CAS No.541-15-1。L-肉碱的结构如下：
Figure GDA0003351256460000281
在一个实施方式中，共晶体形式III通过在
Figure GDA0003351256460000283
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.8、11.3和20.0±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式III通过在
Figure GDA0003351256460000284
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在12.7、13.6和15.6±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式III通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表3中。
表3：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000282
Figure GDA0003351256460000291
共晶体形式III可通过如图4中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式III也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.48-4.42(m,4H)；3.95-3.90(m,1H)；3.42-3.33(m,4H)；3.22(s,18H)；2.94-2.88(m,1H)；2.40-2.16(m,7H)；2.04-1.95(m,1H)；1.76-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.58-1.51(m,2H)；1.39-1.24(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
共晶体形式III也可通过DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式III的DSC分析显示了在56.4℃下开始的第一个吸热事件；在112.7℃下开始的第二个吸热事件；在138.7℃下开始的第三个吸热事件，以及最后在174.7℃下开始的吸热事件。检查到在56.4和112.7℃开始的两个第一热事件与熔化事件不对应。在这两个事件之后获得的固体在快速冷却至室温后均对应于形式III。因此，这些事件应该对应于水的解吸和/或脱水。在脱水的情况下，该结晶形式可能导致脱水的形式，其晶胞尺寸与形式III相同，或者可以在XRPD分析之前将这种脱水形式转化为形式III。在138.7℃下开始的第三事件对应于形式III固-固转变为另一种晶型。因此，未观察到共晶体形式III的熔化。
由纯的商业CBD(98.8％a/a HPLC–方法1)制备的形式III的共晶体具有与起始材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物。
共晶体形式III是以1:2的摩尔比(CBD:L-肉碱)。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和D-脯氨酸的共晶体，也称为形式IV。对本发明而言，D-脯氨酸是(R)-吡咯烷羧酸的国际非专利名称(INN)，并具有CAS No.344-25-2。D-脯氨酸的结构如下：
Figure GDA0003351256460000301
在一个实施方式中，共晶体形式IV通过在
Figure GDA0003351256460000302
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.2和15.7±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式IV通过在
Figure GDA0003351256460000303
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在11.5和21.1±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式IV通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表4中。
表4：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000311
Figure GDA0003351256460000321
共晶体形式IV可通过如图7中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式IV也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.2Hz)；3.99-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.20(m,1H)；2.94-2.86(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.7Hz)；2.35-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.02-1.92(m,3H)；1.77-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.39-1.25(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
共晶体形式IV也可通过如图8所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式IV的DSC分析显示了在与共晶体形式IV的熔点相对应的154.0℃下开始的吸热事件，随后是可能由于降解(分解)事件引起的吸热峰。共晶体形式IV也可通过具有152-160℃的熔化范围来进一步表征。
由纯的商业CBD(98.8％a/a HPLC–方法1)制备的形式IV的共晶体具有与起始材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物。
共晶体形式IV是以1:1的摩尔比(CBD:D-脯氨酸)。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和DL-脯氨酸的共晶体，也称为形式V。对本发明而言，DL-脯氨酸是(rac)-吡咯烷羧酸的国际非专利名称(INN)，并具有CAS No.609-36-9。L-脯氨酸的结构如下：
Figure GDA0003351256460000331
在一个实施方式中，共晶体形式V通过在
Figure GDA0003351256460000333
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.1和15.7±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式V通过在
Figure GDA0003351256460000334
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在11.4和21.0±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式V通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表5中。
表5：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000332
Figure GDA0003351256460000341
共晶体形式V可通过如图7中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式IV也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.1Hz)；3.99-3.90(m,2H)；3.42-3.35(m,1H)；3.26-3.19(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.38(t,2H,J＝7.7Hz)；2.35-2.25(m,1H)；2.24-2.08(m,2H)；2.02-1.92(m,3H)；1.77-1.71(m,2H)；1.68(s,3H)；1.64(s,3H)；1.59-1.51(m,2H)；1.39-1.25(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
共晶体形式V也可通过如图10所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式V的DSC分析显示了在与共晶体形式V的熔点相对应的130℃下开始的吸热事件，随后是可能由于降解(分解)事件引起的吸热峰。共晶体形式V也可通过具有128-134℃的熔化范围来进一步表征。
由纯的商业CBD(98.8％a/a HPLC–方法1)制备的形式V的共晶体具有与起始材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物。
共晶体形式V是以1:1的摩尔比(CBD:DL-脯氨酸)。
在一个实施方式中，共晶体是CBD和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的共晶体，也称为形式VI。对本发明而言，(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸具有CASNo.80875-98-5。(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的结构如下：
在一个实施方式中，
Figure GDA0003351256460000351
过在
Figure GDA0003351256460000354
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.4、6.2和8.3±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，共晶体形式VI通过在
Figure GDA0003351256460000353
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在10.0、13.3和16.0±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，共晶体形式VI通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表6中。
表6：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000352
Figure GDA0003351256460000361
Figure GDA0003351256460000371
共晶体形式VI可通过如图12中的X射线衍射图进一步表征。
共晶体形式IV也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.08(s,2H,ArH)；5.29(s,1H)；4.45(d,2H,J＝14.2Hz)；4.01-3.91(m,2H)；3.67-3.63(m,1H)；2.94-2.87(m,1H)；2.41-2.31(m,4H)；2.27-2.15(m,1H)；2.12-2.05(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.93-1.84(m,1H)；1.81-1.61(m,11H)；1.59-1.25(m,10H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
共晶体形式VI也可通过如图13所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式VI的DSC分析显示了在与共晶体形式VI的熔点相对应的91℃下开始的吸热事件，随后是可能由于降解(分解)事件引起的吸热峰。共晶体形式VI也可通过具有90-100℃的熔化范围来进一步表征。
由纯的商业CBD(98.8％a/a HPLC–方法1)制备的形式VI的共晶体具有与起始材料相似的纯度。值得注意的是，在该分析所用的HPLC条件下未检测到共形成物。
共晶体形式V是以1:1的摩尔比(CBD:(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体是(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸的共晶体，也称为形式VII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式VII通过在
Figure GDA0003351256460000382
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3 2θ度处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，本发明的共晶体形式I通过在
Figure GDA0003351256460000383
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在10.3和15.5±0.3 2θ度处包含其它特征峰来表征。
更具体地，本发明的共晶体形式VII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表7中。
表7：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000381
Figure GDA0003351256460000391
本发明的共晶体形式VII可通过如图14中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式VII也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.42(m,1H，ArH)；6.15-6.07(dd,2H,J＝34.0，1.7Hz)；3.98-3.94(dd,1H，J＝8.7，6.2Hz)；3.41-3.35(m,1H)；3.25-3.19(m,1H)；3.16-3.13(m,1H)；2.41-2.37(t,2H)；2.34-2.25(m,1H)；2.15-2.07(m,3H)；2.00-1.90(m,3H)；1.65(m,3H)；1.68(s,3H)；1.61-1.51(m,3H)；1.45-1.25(m,10H)；1.04(s,3H)；0.89(dd,4H，J＝7.4，6.6Hz)。
本发明的共晶体形式VII也可通过如图15所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式VII的DSC分析显示在50℃下开始的第一吸热事件，随后在约109℃下开始的对应于共晶体形式VII熔化的第二吸热事件。第一个事件应该与残留溶剂的蒸发相对应，因为共晶体形式VII在加热直至75℃后仍然稳定，并且DSC实验表明该事件不可逆。本发明的共晶体形式VII也可通过具有109-120℃的熔化范围来进一步表征。
本发明的共晶体形式VII是以1:1的摩尔比(THC:L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式VII通过GC测量的纯度等于或高于95％a/a。
在一个实施方式中，本发明的共晶体是(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸的共晶体，也称为形式VIII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式VIII通过在
Figure GDA0003351256460000402
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰来表征。
更具体地，本发明的共晶体形式VIII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表8中。
表8：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000401
本发明的共晶体形式VII可通过如图16中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式VIII也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.42(m,1H，ArH)；6.15-6.07(dd,2H,J＝34.0，1.7Hz)；3.98-3.94(dd,1H，J＝8.7，6.2Hz)；3.41-3.35(m,1H)；3.25-3.19(m,1H)；3.16-3.13(m,1H)；2.41-2.37(t,2H)；2.34-2.25(m,1H)；2.15-2.07(m,3H)；2.00-1.90(m,3H)；1.65(m,3H)；1.68(s,3H)；1.61-1.51(m,3H)；1.45-1.25(m,10H)；1.04(s,3H)；0.89(dd,4H,J＝7.4,6.6Hz)。
本发明的共晶体形式VIII也可通过如图17所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式VIII的DSC分析显示仅有在约125℃下开始的一个吸热事件，其应该对应于形式VIII的熔化。本发明的共晶体形式VIII也可通过具有125-141℃的熔化范围来进一步表征。
本发明的共晶体形式VIII是以1:1的摩尔比(THC:D-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式VIII通过GC测量的纯度等于或高于95％a/a。
在一个实施方式中，本发明的共晶体是Δ8-THC和L-脯氨酸的共晶体，也称为形式IX。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式IX通过在
Figure GDA0003351256460000412
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，本发明的共晶体形式IX通过在
Figure GDA0003351256460000413
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在10.3、15.5和21.9±0.3度2θ处包含其它特征峰来表征。
更具体地，本发明的共晶体形式IX通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表9中。
表9：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000411
Figure GDA0003351256460000421
本发明的共晶体形式IX可通过如图18中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式IX是以1:1的摩尔比(Δ8-THC:L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式IX通过GC测量的纯度等于或高于99.3％a/a。
在一个实施方式中，本发明的共晶体是Δ8-THC和D-脯氨酸的共晶体，也称为形式X。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式X通过在
Figure GDA0003351256460000423
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰来表征。在一个实施方式中，本发明的共晶体形式IX通过在
Figure GDA0003351256460000424
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在10.1和21.7±0.3度2θ处包含其它特征峰来表征。
更具体地，本发明的共晶体形式X通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表10中。
表10：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000422
Figure GDA0003351256460000431
本发明的共晶体形式X可通过如图19中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式X是以1:1的摩尔比(Δ8-THC:D-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式X通过HPLC(方法1)测量的纯度等于或高于96.4％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN与甜菜碱的共晶体，也称为形式XI。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XI通过在
Figure GDA0003351256460000433
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.1和9.0±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XI通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表11中。
表11：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000432
Figure GDA0003351256460000441
本发明的共晶体形式XI可通过如图20中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XI也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：8.36-8.33(m,1H)；7.13(d,J＝7.8Hz，1H)；7.05-7.00(m,1H)；6.36(d,J＝2.0Hz，1H)；6.26(d,J＝2.0Hz，1H)；3.82(s,2H)；3.27(s,9H)；2.48(t,J＝7.8Hz,2H)；2.34(s,3H)；1.67-1.55(m,2H)；1.54(s,6H)；1.43-1.27(m,4H)；0.92(t,J＝7.0HZ,3H).
本发明的共晶体形式XI也可通过如图21所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XI的DSC分析显示了在50℃下开始的第一个宽吸热事件，这可能是由于脱水事件。然后，在93℃下开始的吸热峰可能与熔化事件相对应。因此，DSC似乎表明共晶体形式XI是水合物。
以一式两份进行的形式XI(11mg)的KF分析给出了水含量为10.6％w/w，确认该形式是水合物。
本发明的共晶体形式XI是以1:1的摩尔比(CBN:甜菜碱)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XI通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于99.3％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN与L-脯氨酸的共晶体，也称为形式XII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XII通过在
Figure GDA0003351256460000452
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.1和9.0±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表11中。
表12：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000451
Figure GDA0003351256460000461
本发明的共晶体形式XII可通过如图22中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XII也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：8.17(m,1H)；7.15-7.13(m,1H),7.07-7.05(m,1H)；6.43-6.42(m,1H)；6.31-6.30(m,1H)；4.06-4.02(m,1H)；3.45-3.27(m,2H)；2.50(t,J＝7.8Hz,2H)；2.41-2.32(m,4H)；2.19-2.11(m,1H)；2.05-1.98(m,1H)；1.89-1.80(m,1H)；1.36-1.26(m,9H),0.98(t,J＝6.8Hz,3H)。
本发明的共晶体形式XII也可通过如图23所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XII的DSC分析显示了在96℃下开始的单个吸热事件，其可能对应于熔化事件。于是，在96℃下开始的吸热峰可能与熔化事件相对应。因此，DSC确认了共晶体形式XII不是水合物。
本发明的共晶体形式XII是以1:1的摩尔比(CBN:L-脯氨酸)。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN与L-脯氨酸的共晶体，也称为形式XIII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIII通过在
Figure GDA0003351256460000472
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XIII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表11中。
表13：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000471
本发明的共晶体形式XIII可通过如图24中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XIII也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：9.92(s br，1H)；8.29-8.25(m,1H)；7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05-7.00(dd,J＝1.6，7.8Hz,1H)；6.39(d,J＝1.6Hz,1H)；6.23(d,J＝1.6Hz,1H),3.62(dd,J＝5.7，8.6Hz,1H)；3.25-3.16(m,1H)；2.99(dt，J＝7.4，11.3Hz,1H)；2.43(t,J＝7.8Hz,2H)；2.30(s,3H)；2.06-1.88(m,2H)；1.84-1.61(m,2H),1.59-1.49(m,2H)；1.49(s,6H),1.37-1.20(m,4H),0.87(t,J＝7.0HZ,3H)。
本发明的共晶体形式XIII也可通过如图25所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XIII的DSC分析显示了在121℃下开始的单个吸热事件，其可能对应于熔化事件。于是，在121℃下开始的吸热峰可能与熔化事件相对应。因此，DSC确认了共晶体形式XIII不是水合物。
本发明的共晶体形式XIII是以1:1的摩尔比(CBN:L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIII通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于91.5％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN与D-脯氨酸的共晶体，也称为形式XIV。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIV通过在
Figure GDA0003351256460000482
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XIV通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表14中。
表14：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000481
Figure GDA0003351256460000491
本发明的共晶体形式XIV可通过如图26中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XIV也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：11.42(s br，1H)；8.18-8.15(m,1H)；7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.08-7.04(m,1H)；6.43(d,J＝1.6Hz,1H)；6.30(d,J＝1.6Hz,1H)；4.04(dd,J＝5.5，8.6Hz,1H)；3.47-3.22(m,2H)；2.50(t,J＝7.8Hz,2H)；2.38(s,3H)；2.40-2.31(m,1H)；2.19-2.08(m,1H)；2.19-2.08(m,1H)；2.08-1.96(m,1H)；1.92-1.76(m,1H)；1.59(s,6H),1.38-1.28(m,4H),0.89(t,J＝7.0HZ,3H)。
本发明的共晶体形式XIV也可通过如图27所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XIV的DSC分析显示了在124℃下开始的单个吸热事件，其可能对应于熔化事件。然后，观察到与第一吸热事件部分重叠的小放热事件(131℃)，其性质未知。
本发明的共晶体形式XIV是以1:1的摩尔比(CBN:D-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIV通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于90.5％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBN与D-脯氨酸的共晶体，也称为形式XV。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XV通过在
Figure GDA0003351256460000492
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、10.2和16.1±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XV通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表15中。
表15：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000501
本发明的共晶体形式XV可通过如图28中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XV也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：8.17(2，1H)；7.15-7.13(m,1H),7.07-7.05(m,1H)；6.43-6.42(m,1H)；6.31-6.30(m,1H)；4.09-4.02(m,1H)；3.45-3.27(m,2H)；2.50(t,J＝7.8Hz,2H)；2.41-2.32(m,4H)；2.19-2.11(m,1H)；2.08-1.97(m,1H)；1.89-1.80(m,1H)；1.34-1.23(m,9H),0.91-0.85(m,3H)。
本发明的共晶体形式XV也可通过如图29所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XV的DSC分析显示了在116℃下的单个吸热事件，其可能对应于熔化。
本发明的共晶体形式XV是以1:1的摩尔比(CBN:D-脯氨酸)。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBG的共晶体。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBG与甜菜碱的共晶体，也称为形式XVI。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XVI通过在
Figure GDA0003351256460000512
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.8、15.8和23.8±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XVI通过在
Figure GDA0003351256460000513
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在18.0、18.5和23.5±0.32θ度处包含其它特征峰来表征。更具体地，本发明的共晶体形式XVI通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表16中。
表16：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000511
Figure GDA0003351256460000521
本发明的共晶体形式XVI可通过如图30中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XVI也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.14(s,2H)；5.30-5.18(m,1H)；5.14-5.01(m,1H)；3.83(s,2H)；3.29-3.18(m,11H)；2.40(t,2H,J＝7.8Hz)；2.11-2.00(m,2H)；1.98-1.88(m,2H)；1.75(s,3H)；1.66-1.48(m,8H)；1.40-1.23(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
本发明的共晶体形式XVI也可通过如图31所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XVI的DSC分析显示了在77.2℃下开始的吸热事件，其应该对应于共晶体的熔化。值得注意的是，形式XVI的熔化起点高于对CBG晶型观察到的熔化起点(50.9℃)。
本发明的共晶体形式XVI是以1:1的摩尔比(CBN:甜菜碱)。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBG与L-肉碱的共晶体，也称为形式XVII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XVII通过在
Figure GDA0003351256460000524
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.0、14.1和19.8±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XVII通过在
Figure GDA0003351256460000523
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在17.6、18.9和22.4±0.3度2θ处包含其它特征峰来表征。更具体地，本发明的共晶体形式XVII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表17中。
表17：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000522
Figure GDA0003351256460000531
本发明的共晶体形式XVII可通过如图32中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XVII也可通过下面的1H NMR谱(CD3OD，400MHz，δ)进一步表征：6.14(s,2H)；5.29-5.18(m,1H)；5.12-5.02(m,1H)；4.51-4.39(m,1H)；3.44-3.07(m,13H)；2.48-2.26(m,4H)；2.12-1.99(m,2H)；1.98-1.87(m,2H)；1.75(s,3H)；1.70-1.49(m,8H)；1.43-1.23(m,4H)；0.90(t,3H,J＝7.0Hz)。
本发明的共晶体形式XVII也可通过如图33所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XVII的DSC分析显示了在71.4℃下开始的吸热事件，其应该对应于共晶体的熔化。值得注意的是，形式XVII的熔化起点高于对CBG晶型观察到的熔化起点(50.9℃)。
本发明的共晶体形式XVII是以1:1的摩尔比(CBN:L-肉碱)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XVII通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于96.5％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBDV与L-脯氨酸的共晶体，也称为形式XVIII。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XVIII通过在
Figure GDA0003351256460000533
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.1、9.8和12.0±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XVIII通过在
Figure GDA0003351256460000534
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在15.8和22.0±0.3度2θ处包含其它特征峰来表征。更具体地，本发明的共晶体形式XVIII通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表18中。
表18：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000532
Figure GDA0003351256460000541
Figure GDA0003351256460000551
本发明的共晶体形式XVIII可通过如图34中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XVIII也可通过下面的1H NMR谱(DMSO·d6，400MHz)δ)进一步表征：8.72(s,2H),6.10–5.93(m,2H，ArH),5.08(s,1H),4.57–4.32(m,2H),3.88–3.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.70–3.56(dd,J＝8.7，5.7Hz,2H),3.25–3.12(m,2H),3.09–2.93(m,4H),2.31–2.24(m,2H),2.17–1.87(m,6H),1.84–1.36(m,16H),0.95–0.59(m,4H)。
本发明的共晶体形式XVIII也可通过如图35所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XVIII的DSC分析显示在约33℃下开始的第一吸热事件，随后是在约157℃下开始的对应于共晶体形式XVIII熔化的第二吸热事件。第一个事件应该与残留溶剂的蒸发相对应，因为共晶体形式XVIII在加热直至90℃后仍然稳定，并且DSC实验表明该事件不可逆。
本发明的共晶体形式XVIII是以1:1的摩尔比(CBDV:L-脯氨酸)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XVIII通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于99.0％a/a。
在一个特定实施方式中，所述固体组合物包含其中大麻素是CBDV与L-肉碱的共晶体，也称为形式XIX。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIX通过在
Figure GDA0003351256460000552
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.9、10.6和11.1±0.3度2θ处包含特征峰来表征。具体地，本发明的共晶体形式XIX通过在
Figure GDA0003351256460000553
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在13.7和14.5±0.3度2θ处包含其它特征峰来表征。更具体地，本发明的共晶体形式XIX通过在X射线衍射图中表现的峰图谱来表征，峰表示成以度为单位的2θ，2θ(°)，示于表19中。
表19：所选峰的列表(仅指出了相对强度大于或等于1％的峰)：
Figure GDA0003351256460000561
Figure GDA0003351256460000571
Figure GDA0003351256460000581
本发明的共晶体形式XIX可通过如图36中的X射线衍射图进一步表征。
本发明的共晶体形式XIX也可通过下面的1H NMR谱(DMSO·d6，400MHz，δ)进一步表征：8.74(s,2H),6.16–5.90(m,2H，ArH),5.08(s,1H),4.62–4.32(m,2H),4.25–4.09(m,1H),3.87–3.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.25–2.95(m,12H),2.32–2.24(m,2H),2.10(s,1H),2.02–1.87(m,2H),1.86–1.73(m,1H),1.72–1.31(m,10H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
本发明的共晶体形式XIX也可通过如图37所示的DSC(差示扫描量热法)分析来进一步表征。共晶体形式XIX的DSC分析显示在约34℃下开始的第一吸热事件，随后是在约180.2℃下开始的对应于共晶体形式XIX熔化和降解的两个重叠吸热事件。所述第一个事件应该与残留溶剂的蒸发相对应，因为共晶体形式XIX在加热直至110℃后仍然稳定，并且DSC实验表明该事件不可逆。
本发明的共晶体形式XIX是以1:1的摩尔比(CBDV:L-肉碱)。
在一个实施方式中，本发明的共晶体形式XIX通过HPLC(方法2)测量的纯度等于或高于99.0％a/a。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含CBD和选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸、DL-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体；特别是形式I、II、III、IV、V；更特别是共晶体形式I、IV和V；更特别是共晶体形式I。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含THC和选自由L-脯氨酸和D-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式VII和VIII；更特别是共晶体形式VII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物是THC和选自由L-脯氨酸和D-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式VII和VIII；更特别是共晶体形式VII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含Δ8-THC和选自由L-脯氨酸和D-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式IX和X；更特别是共晶体形式IX。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物是Δ8-THC和选自由L-脯氨酸和D-脯氨酸组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式IX和X；更特别是共晶体形式IX。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含CBN和选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和甜菜碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XI、XII、XIII、XIV和XV；更特别是共晶体形式XI、XII和XIII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物是CBN和选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和甜菜碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XI、XII、XIII、XIV和XV；更特别是共晶体形式XI、XII和XIII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含CBG和选自由甜菜碱和L-肉碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XVI和XVII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物是CBG和选自由甜菜碱和L-肉碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XVI和XVII。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物包含CBDV和选自由甜菜碱和L-肉碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XVIII和XIX。
在一个实施方式中，本发明的固体组合物是CBDV和选自由甜菜碱和L-肉碱组成的组中的共形成物的共晶体；特别是共晶体形式XVIII和XIX。
本发明的第三方面是提供用于制备如上所定义的共晶体的方法，所述共晶体是指共晶体形式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX。本发明的共晶体可以制备成纯形式或混合物。现有技术中公开的用于制备共晶体的任何方法均可用于本发明的共晶体，例如湿磨或制浆。
术语“湿磨”和“液体辅助研磨”是等同的，是指添加几滴溶剂来碾磨或研磨产物或混合物的技术。净磨和液体辅助研磨是可以用来制造共晶体的技术。在净(干)磨中，手动使用研钵和研杵、使用球磨机或使用振动磨机将共晶体形成物放在一起研磨。在液体辅助研磨或捏合中，将少量或低于化学计算量的液体(溶剂)添加到研磨混合物中。
如本文公开的术语“制浆”是指采用溶剂通过搅拌化合物的悬浮液来洗涤或分散的任何方法。
因此，制备本发明的共晶体的方法包括：(a)在溶剂中湿磨大麻素和共形成剂的混合物；和(b)将由此获得的共晶体干燥。
在一个实施方式中，步骤(a)在选自由以下溶剂组成的组中的溶剂存在下进行：水；选自(C5-C9)烷烃、(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤素-(C1-C4)烷烃、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷烃、苯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CN、H-CO-N((C1-C4)烷基)2的有机溶剂；及其混合物。术语“醇”是指其中至少一个氢原子被羟基基团取代并含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“烷烃”。术语“烷烃”是指含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的饱和的支链或直链烃。例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和仲丁醇。术语“烷基”是指含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的饱和的直链或支链烃链。例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团等。术语“卤素-烷烃”是指其中至少一个氢原子被卤素基团取代并含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“烷烃”。卤素-烷烃的例子包括氯仿、三氯乙烷和二氯乙烷。术语环烷烃是指含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“环状”烷烃。术语环烷烃包括碳环烷烃或杂环烷烃。术语“碳环”烷烃是指环的每个成员都是碳原子的环烷烃。碳环烷烃的例子包括环戊烷和环己烷。术语“杂环”烷烃是指其中至少一个碳原子被N、NH、O或S原子取代的“碳环”化合物。杂环烷烃的例子包括四氢呋喃和1,4-二噁烷。在一个实施方式中，步骤(a)在选自由(C5-C8)烷烃、(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤素-(C1-C4)烷烃、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷烃、苯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CN、H-CO-N((C1-C4)烷基)2及其混合物组成的组中的有机溶剂存在下进行。该方法特别有利，因为允许获得纯形式的共晶体。
在一个实施方式中，步骤(a)在庚烷、水、乙腈、甲醇、IPA、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二甲苯、环己烷、庚烷及其混合物的存在下进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式I时，则步骤(a)在选自由水、乙腈、甲醇、乙酸异丁酯、甲基异丁酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二甲苯及其混合物组成的组中的溶剂中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式II时，则步骤(a)在选自由(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷烃、苯基-(C1-C4)烷基、H-CO-N((C1-C4)烷基)2及其混合物组成的组中的溶剂中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式III时，则步骤(a)的溶剂是环(C5-C7)烷烃及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是环己烷及其混合物。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式IV时，则步骤(a)的溶剂是(C5-C12)烷烃及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式V时，则步骤(a)的溶剂是(C5-C12)烷烃及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式VI时，则步骤(a)的溶剂是(C5-C12)烷烃及其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是庚烷及其混合物。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XIX时，则步骤(a)的溶剂是(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基或其混合物。在一个实施方式中，步骤(a)是异丙醇、乙酸乙酯及其混合物。
在一个实施方式中，当共晶体是选自形式I、II、III、IV、V和VI的共晶体时，则步骤a)中CBD和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:2；优选对于形式I、II、IV、V和VI为1:1，并优选对于形式VI为1:2。
在一个实施方式中，当共晶体是选自XVIII和XIX的共晶体时，则步骤a)中CBDV和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:2；优选1:1。
术语“摩尔比”用于表示一种化合物相对于另一种化合物的摩尔化学计量。例如，共晶体的一种共形成物相对于另一种共形成物的摩尔化学计算量。摩尔比可以通过1H NMR确定。
在一个实施方式中，步骤(a)在室温下进行。在另一个实施方式中，步骤(a)在振动研磨下进行，特别是在15Hz至60Hz、优选20和50Hz、更优选5和35Hz、特别是30Hz的功率下进行。术语“室温”是指没有加热或冷却下的环境温度，通常从20℃至25℃.
在一个实施方式中，步骤(b)通过在室温下、优选在真空条件下干燥由此获得的共晶体来进行。通常，真空涉及的压力为0.5毫巴至3毫巴；优选为1至2毫巴。
制备本发明的共晶体的一种替代方法包括：(c)将大麻素与共形成物和有机溶剂一起制浆；和(d)分离由此获得的共晶体。
在一个实施方式中，步骤(c)在选自由(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、卤素-(C1-C4)烷烃、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷烃、苯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C8)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂存在下进行。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由环己烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、庚烷和甲苯组成的组中的溶剂存在下进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式I时，则步骤(c)在选自由(C1-C4)醇、环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃、芳族烷烃及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)醇及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由EtOH和庚烷及其混合物组成的组中的溶剂、优选庚烷存在下进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式II时，则步骤(c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂、特别是环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物、优选环己烷和庚烷中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式III时，则步骤(c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂、特别是环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物、优选环己烷和庚烷中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式IV时，则步骤(c)在选自由(C1-C4)醇、环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)醇及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由EtOH和庚烷及其混合物组成的组中的溶剂、优选庚烷存在下进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式V时，则步骤(c)在选自由(C1-C4)醇、环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)醇及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤(c)在选自由EtOH和庚烷及其混合物组成的组中的溶剂、优选庚烷存在下进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式VI时，则步骤(c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂中进行；在一个实施方式中，步骤c)在(C5-C9)烷烃溶剂、优选庚烷中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式VII和VIII时，则步骤c)在(C1-C4)烷基CO(C1-C4)烷基、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基、乙腈及其混合物中进行。在一个实施方式中，步骤c)在(C5-C9)烷烃溶剂、特别是庚烷及其混合物中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式IX和X时，则步骤c)在(C1-C4)烷基CO(C1-C4)烷基、(C1-C4)醇、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基、乙腈及其混合物中进行。在一个实施方式中，步骤c)在(C5-C9)烷烃溶剂、特别是庚烷及其混合物中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XI-XV时，则步骤c)在选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组中的溶剂中进行。在一个实施方式中，步骤c)在(C5-C9)烷烃溶剂、优选庚烷中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XVI-XVII时，则步骤c)在选自由苯基-(C1-C4)烷基、环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃、(C1-C4)醇及其混合物组成的组中的溶剂、优选乙醇、甲苯和庚烷中进行。在一个实施方式中，步骤c)在(C5-C9)烷烃溶剂、更优选庚烷中进行。
在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XVIII-XIX时，则步骤c)在选自由(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物组成的组中的溶剂、优选异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯中进行。
在一个实施方式中，本发明的共晶体制备方法中步骤(c)的有机溶剂选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组；条件是当大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚时，则步骤(c)的有机溶剂选自由(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物组成的组。在一个实施方式中，本发明的共晶体制备方法中步骤(c)的有机溶剂是庚烷；条件是当大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚时，则步骤(c)的有机溶剂是异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯。
在一个实施方式中，当大麻素是CBD、THC、CBN、CBG和Δ8-THC时，则步骤c)在环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物、特别是庚烷中进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式I-XVII时，则步骤c)在环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物、特别是庚烷中进行。在一个实施方式中，当大麻素是CBDV时，则步骤c)在(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物、特别是异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯中进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XVIII-XIX时，则步骤c)在(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物中、特别是异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯中进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XVIII时，则步骤c)在异丁醇中进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XIX时，则步骤c)在异丙醇和乙酸乙酯中进行。
在一个实施方式中，步骤(c)中CBD和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:3；特别是2:1至1:2；优选2:1至1:1。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式I时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为1:1；特别是1:0.6。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式II时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:1；优选2:1。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式III时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为3:1至1:2；优选3:1。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式IV或形式V时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:3；优选2:1至1:1。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式IV时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为1:0.5。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式VI时，则CBD和共形成物之间的摩尔比为3:1至1:2；优选3:1。
在一个实施方式中，步骤(c)中THC和共形成物之间的摩尔比为1:1至1:0.6；优选1:1至1:0.6。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式VII时，则THC和共形成物之间的摩尔比为1:0.6。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式VIII时，则THC和共形成物之间的摩尔比为1:0.6。
在一个实施方式中，步骤(c)中Δ8-THC和共形成物之间的摩尔比为1:1至1:0.4；特别是1:1至1:0.6。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式IX时，则Δ8-THC和共形成物之间的摩尔比为1:0.6。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式X时，则Δ8-THC和共形成物之间的摩尔比为1:0.6。
在一个实施方式中，当共晶体是选自形式XI、XII、XIII、XIV和XV的共晶体时，则步骤(c)中CBN和共形成物之间的摩尔比为4:1至1:2；特别是2:1。
在一个实施方式中，当共晶体是选自形式XVI、XVII和XVIII的共晶体时，则步骤(c)中CBG和共形成物之间的摩尔比为2:1至1:2；特别是1:1。
在一个实施方式中，步骤(c)在室温下进行。在另一个实施方式中，步骤(c)维持搅拌过夜。术语“过夜”是指10h至48h、更优选20h的时间间隔。
在一个实施方式中，步骤(c)在惰性气氛下进行。术语“惰性气氛”是指氧含量不大于500ppm的气氛。在一个实施方式中，惰性气氛包含一种或多种选自由氮气、氦气和氩气组成的组中的惰性气体；优选氮气。该方法特别有利，因为允许获得纯形式的共晶体，避免了因氧化或加热，大麻素、特别是THC降解的风险。
在一个实施方式中，分离步骤(d)可包括例如通过一种或多种以下操作除去溶剂：过滤、真空过滤、倾析和离心，或本领域技术人员已知的其它合适的技术。在一个实施方式中，步骤(d)通过过滤固体继以洗涤步骤来进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式I、II、III、IV、V和VI时，则洗涤步骤用(C5-C8)烷烃、特别是庚烷进行。在一个实施方式中，步骤(d)通过过滤固体继以洗涤步骤来进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式VII和VIII时，则洗涤步骤用(C5-C8)烷烃、特别是庚烷进行。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式IX和X时，则洗涤步骤用(C5-C8)烷烃、特别是庚烷进行。在一个实施方式中，步骤(d)还包括干燥分离出的共晶体；优选地，在室温下、优选在真空条件下干燥共晶体。通常，真空涉及的压力为0.5毫巴至3毫巴。在一个实施方式中，当共晶体是共晶体形式XI-XIX时，则洗涤步骤用(C3-C5)醇或(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基、优选异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯进行。
在一个特定实施方式中，接种步骤(a)或者步骤(c)的混合物以启动结晶。在一个实施方式中，用本发明的共晶体，特别是共晶体形式I、共晶体形式II、共晶体形式III、共晶体形式IV、共晶体形式V、共晶体形式VI、共晶体形式VII和共晶体形式VIII，来接种步骤(a)或者步骤(c)。当共晶体是共晶体形式I、II和III时，可以通过如实施例中所示的湿磨法获得晶种共晶体形式。当共晶体是共晶体形式IV、V、VI、VII和VIII时，可通过制浆方法，例如按照如实施例中公开的方法，获得晶种共晶体形式。当共晶体是共晶体形式IX和X时，可通过制浆方法，例如按照如实施例中公开的方法，获得晶种共晶体形式。当共晶体是共晶体形式XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII和XVIII时，可通过制浆方法，例如按照如实施例中公开的方法，获得晶种共晶体形式。当共晶体是共晶体形式XIX时，可通过研磨方法，例如按照如实施例中公开的方法，获得晶种共晶体形式。
纯化大麻素的方法也是本发明的一部分，该方法包括：(e)在这样的反应条件下解离如上定义的共晶体以获得大麻素；和(f)分离由此获得的大麻素。
在一个实施方式中，所述纯化方法还包括通过如上文在本发明第二方面中定义的方法制备共晶体的先前步骤，包括进行步骤(c)和(d)；或者进行步骤(a)和(b)。上文对步骤(a)、(b)、(c)和(d)公开的所有实施方式也适用于本发明的大麻素的纯化方法，特别是用于CBD、THC、Δ8-THC、CBN、CBG和CBDV的纯化；更特别是用于THC、CBD、CBN和CBDV的纯化。
在一个实施方式中，步骤(e)通过在有机溶剂中、或者在水和一种或多种与水不混溶的有机溶剂的混合物中解离如上定义的大麻素共晶体，随后分离该两相混合物的相来进行。适合于进行步骤(e)的有机溶剂的例子包括(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基和(C1-C9)烷烃等。术语“不混溶的有机溶剂”是指当合并时形成两相的有机溶剂，这意味着由此获得的混合物在特定的组分浓度和温度条件下是“双相的”。此外，术语“与水不混溶的有机溶剂”是指在反应进行的温度下能够与水形成双相的有机溶剂。如本文所用的术语“双相的”是指包括两种不混溶的液相、例如水相和与水不混溶的有机溶剂相的反应介质。术语“双相的”也可以用来描述采用这样的反应介质的方法。在一个实施方式中，在步骤(e)中，与水不混溶的有机溶剂选自由(C5-C9)烷烃、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基及其混合物组成的组；优选(C1-C9)烷烃。(C1-C9)烷烃的例子包括庚烷、环己烷、戊烷及其混合物等。
在一个实施方式中，在步骤(e)中，当共晶体是共晶体形式VII或VIII时，则水和与水不混溶的有机溶剂之间的体积比为1:2至1:3；优选1:2至1:2.3。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式VII时，则水和与水不混溶的有机溶剂的体积比为1:2至1:3；优选1:2至1:2.3。术语“体积比”用于表示一种化合物相对于另一种化合物的体积化学计量。
在一个实施方式中，在步骤(e)中，当共晶体是共晶体形式XI-XIX时，则水和与水不混溶的有机溶剂之间的体积比为2:1至1:3；优选1:1至2:1。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式XI时，则水和与水不混溶的有机溶剂的体积比为1:2。在一个特定实施方式中，当共晶体是共晶体形式XIX时，则水和与水不混溶的有机溶剂的体积比为1:1。术语“体积比”用于表示一种化合物相对于另一种化合物的体积化学计量。
分离步骤(f)可包括通过蒸发至干除去溶剂，或在结晶后，例如通过一种或多种以下操作：过滤、真空过滤、倾析和离心或本领域技术人员已知的其它合适的技术来分离大麻素、CBD、THC、Δ8-THC、CBN、CBG和CBD；更特别是THC或CDB、CBDV或CBN。在一个实施方式中，步骤(f)还包括干燥分离出的共晶体；优选地，在室温下、优选在真空条件下干燥共晶体。通常，真空涉及的压力为0.5毫巴至3毫巴。
在一个实施方式中，纯化大麻素、CBD、THC、Δ8-THC、CBN、CBG和CBDV、更特别是CBD、THC、CBN或CBDV的方法包括进行步骤(e)和(f)，还包括本发明中如上定义的步骤(e)之前进行步骤(c)和(d)。纯化大麻素、CBD、THC、Δ8-THC、CBN、CBG和CBDV、更特别是CBD、THC、CBN或CBDV的方法包括进行如上定义的步骤(c)、(d)、(e)和(f)。
在整个说明书和权利要求书中，单词“包含”和该单词的变体并不意欲排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，单词“包含”涵盖了“由……组成”的情况。本发明的其它目的、优点和特征在审查说明书后对于本领域技术人员将变得显而易见，或者可以通过实施本发明而习得。提供以下实施例和附图作为说明，它们无意于限制本发明。与附图相关并在权利要求中位于括号内的参考符号仅用于试图增加权利要求的可理解性，并且不应解释为对权利要求范围的限制。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
在配备5mm的宽带探头ATB 1H/19F/X的Varian Mercury 400MHz光谱仪中，在氘化溶剂中记录质子核磁共振分析。将样品溶解在0.7mL氘化溶剂中，获取光谱。
X射线粉末衍射(XRPD)测量是在环境条件下在半径为240mm的以反射几何结构的PANalytical X'Pert PROθ-θ衍射仪上进行的，该衍射仪配备Cu Kα辐射和PIXcel检测器，在45kV和40mA下运行。将每个样品安装在零本底的硅支架上，并使其在数据收集期间以0.25rev/s旋转。对于大麻素的共晶体和用作起始材料的THC，测量角度范围为3.0-40.0°(2θ)，步长为0.013°并且扫描速度为0.328°/s(10.20s/步)；而对于用作起始材料的商业CBD和解离本发明的共晶后获得的纯化CBD，测量角度范围为3.0-30.0°(2θ)，步长为0.013°并且扫描速度为0.082°/s(40.80s/步)。
DSC分析用Mettler Toledo DSC2记录。对于共晶体形式I-VIII和XI-XIX，称出样品放入带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min的速率从25℃加热到300℃。对于共晶体形式VII和VIII，称出样品放入带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min的速率从25℃加热到150℃。
HPLC分析用配备了真空脱气机(G1322A)、四元泵(G1311A)、自动进样器(G1313A)和紫外线检测器(G1314A)的Agilent 1100HPLC系统来记录，根据实验使用不同的条件：
方法1：使用Zorbax Eclipse XDB-C18柱，150x 4.6mm，5μm。将样品(5mg)溶解在甲醇(5mL)中并注入(1μL)，以在等度条件下(ACN:水80:20)用检测器在225nm下测量，进行HPLC测量。
方法2：使用Kinetex EVO C18柱；2.6μm；50x4.6mm。将样品(5mg)溶解在甲醇(5mL)中并注入(1μL)。HPLC测量在40℃下用检测器在210nm下测量和流动相A：CAN和B：水(流量1.2mL/min)按以下梯度进行：
t(min) A(％) B(％)
0 45 55
12 45 55
17 0 100
25 0 100
热重分析(TGA)在热重分析仪Mettler Toledo TGA/SDTA851中记录。称出样品放入100μL铝坩埚中并加盖密封。在临分析之前，由机器人自动打上盖子。样品在氮气(50mL/min)下以10℃/min从25℃加热到300℃。
Karl Fischer(KF)分析用Metrohm 870KF Titrino Plus记录。使用以下反应物一式两份分析样品：Aquametric复合物5(Panreac参考号285812.1610)、无水甲醇(Panreac参考号481091.1611)和Karl Fischer水标准品1.0mg/g(Panreac参考号395459.2527；用于计算因数)。
GC(气相色谱)分析在配备有自动进样注射器(G2613A)和火焰电离检测器(G1530N)的Agilent 6890N系统中记录。使用HP-5柱，30m，0.2mm ID，0.33μm。将样品(5mgTHC当量)溶于甲醇(5mL)中，并进样(2μL)进行GC测量(进样器温度220℃，检测器温度300℃，分流比50:1，流速3mL/min，载气He，初始温度200℃，为时1min，第一升温斜坡(速率10°/min，最终温度220℃，为时5min)，第二升温斜坡(25℃/min，最终温度300℃，为时5min))。
通过提取过程获得的用作起始材料的CBD是可商购的(CBDepot s.r.o.)。用作起始材料的含有约50％w/w CBD的大麻级分也是可商购的(CBDepot s.r.o.)。用作起始材料的L-脯氨酸(TCI)、L-脯氨酸水合物(通过将L-脯氨酸暴露于湿气中获得)、甜菜碱(Sigma)、L-肉碱(TCI)、D-脯氨酸(TCI)、DL-脯氨酸(TCI)和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(TCI)也是可商购的。
片剂硬度在Heberlein-Schleuniger 5Yi硬度计中记录，按照第9版欧洲药典(European Farmacopoeia)(Ph.Eur，2019)2.9.8节中公开的方法测试5个包含本发明的共晶体形式I的片剂。
片剂崩解测试在A型崩解设备中根据欧洲药典按照第9版欧洲药典(Ph.Eur，2019)2.9.1节中公开的方法进行。使用37℃的去离子水作为崩解介质测试了6个包含本发明的共晶体形式I的片剂。
1.固体口服组合物
1.1.胶囊
1.1.1.CBD的硬胶囊
1.1.1.1.组成
含有在实施例2.1中获得的本发明共晶体形式I的硬明胶胶囊的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000701
(1)
Figure GDA0003351256460000712
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
1.1.1.2.制备方法
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式I、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
B)胶囊填充
将1号绿色/绿色硬明胶胶囊的每个胶囊手动填充200mg在a)部分中获得的粉末状混合物。
1.1.2.THC的硬胶囊
1.1.2.1.组成
含有在实施例2.7中获得的本发明共晶体形式VII的硬明胶胶囊的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000711
(1)
Figure GDA0003351256460000713
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
1.1.2.2.制备方法
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式VII、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
B)胶囊填充
将1号绿色/绿色硬明胶胶囊的每个胶囊手动填充200mg在a)部分中获得的粉末状混合物。
1.2.片剂
1.2.1.CBD的片剂
1.2.1.1.组成
含有在实施例2.1中获得的本发明共晶体形式I的片剂的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000721
(1)
Figure GDA0003351256460000722
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
(2)
Figure GDA0003351256460000723
是可从JRS Pharma商购的交联羧甲基纤维素钠
1.2.1.2.制备方法
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式I、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
向所生成的掺合物添加交联羧甲基纤维素和滑石粉；然后将所生成的混合物在双锥形混合器(例如双锥形混合器Glatt SG17)中以20rpm掺合10分钟。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals CO5)上使用19x10mm胶囊形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒，将颗粒在偏心压机(例如，偏心压机Bonals CO5)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。由此获得的片剂具有以下参数：
片重量 550mg
片重量差异限度 522.5mg至577.5mg
硬度 70N至100N
片剂在37℃的水中的崩解时间 小于15min
片数量 44
由此获得的CBD片剂的X射线衍射图(XRPD)表明，图1中公开的CBD共晶体形式I在其配制后维持其完整性。
1.2.2.THC的片剂
1.2.2.1.组成
含有在实施例2.7中获得的本发明共晶体形式VII的片剂的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000731
(1)
Figure GDA0003351256460000732
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
1.2.2.2.制备方法
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式VII、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
B)片剂压制
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals CO5)上用9mm双凸片剂冲头压制成片剂。如此获得的片剂的硬度为72N至98N。
由此获得的CBD片剂的X射线衍射图(XRPD)表明，图14中公开的THC共晶体形式VII在其配制后维持其完整性。
1.2.3.CBN的片剂
1.2.3.1.组成s
含有在实施例2.11中获得的本发明共晶体形式XI的片剂的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000741
(1)
Figure GDA0003351256460000742
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
(2)
Figure GDA0003351256460000743
是可从JRS Pharma商购的交联羧甲基纤维素钠
1.2.3.2.制备方法
通过直接压制制备片剂1和2
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XI、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
B)片剂压制
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上用9mm圆柱形双凸片剂冲头压制成片剂。
通过干法制粒法制备片剂3
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XI、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素的量手动混合。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用19x10mm胶囊状双凸形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒。向所生成的颗粒添加滑石粉和硬脂酸镁并手动混合。然后，将所生成的混合物在偏心压机(例如，偏心压机Bonals)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。
通过干法制粒法制备片剂4
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XI、一水乳糖和交联羧甲基纤维素的量手动混合。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用19x10mm胶囊状双凸形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒。向所生成的颗粒添加滑石粉和硬脂酸镁并手动混合。然后，将所生成的混合物在偏心压机(例如，偏心压机Bonals)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。
1.2.4.CBG的片剂
1.2.4.1.组成
含有在实施例2.16中获得的本发明共晶体形式XVI的片剂的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000761
(3)
Figure GDA0003351256460000763
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
(4)
Figure GDA0003351256460000762
是可从JRS Pharma商购的交联羧甲基纤维素钠
1.2.4.2.制备方法
通过直接压制制备片剂1
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XVI、微晶纤维素和硬脂酸镁的量手动混合。
B)片剂压制
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用9mm圆柱形双凸片剂冲头压制成片剂。
通过干法制粒法制备片剂2
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XVI、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素的量手动混合。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用19x10mm胶囊状双凸形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒。向所生成的颗粒添加滑石粉和硬脂酸镁并手动混合。然后，将所生成的混合物在偏心压机(例如，偏心压机Bonals)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。
1.2.5.CBDV的片剂
1.2.5.1.组成
含有在实施例2.19中获得的本发明共晶体形式XIX的片剂的定性和定量组成如下：
Figure GDA0003351256460000771
(5)
Figure GDA0003351256460000781
101是可从JRS Pharma商购的微晶纤维素
(6)
Figure GDA0003351256460000782
是可从JRS Pharma商购的交联羧甲基纤维素钠
1.2.5.2.制备方法
通过直接压制制备片剂1和2
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XIX和其它赋形剂的量手动混合。
B)片剂压制
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用9mm圆柱形双凸片剂冲头压制成片剂。
通过干法制粒法制备片剂3
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XIX、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素的量手动混合。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用19x10mm胶囊状双凸形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒。向所生成的颗粒添加滑石粉和硬脂酸镁并手动混合。然后，将所生成的混合物在偏心压机(例如，偏心压机Bonals)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。
通过干法制粒法制备片剂4
A)粉末状混合物的制备
将前表中限定的本发明共晶体形式XIX、一水乳糖和交联羧甲基纤维素的量手动混合。
B)压实
将步骤(a)中获得的所生成的掺合物在偏心压机(例如，偏心压力机Bonals)上使用19x10mm胶囊状双凸形冲头压实成预成形物(即坯料)。
C)片剂压制
将步骤b)中获得的所生成的预成形物通过0.8mm的筛网筛分以获得颗粒。向所生成的颗粒添加滑石粉和硬脂酸镁并手动混合。然后，将所生成的混合物在偏心压机(例如，偏心压机Bonals)上使用17x8.5mm长方形双凸冲头压制成片剂。
2.大麻素的共晶体
2.1.共晶体形式I
·使用L-脯氨酸的制备方法
A.通过湿磨制备
向含有CBD(20mg，0.064mmol，98.8％a/a HPLC–方法1)的2mL Eppendorf管添加L-脯氨酸(7.3mg，0.064mmol，1eq.)、2滴乙腈和3个不锈钢研磨球，然后用Retsch球磨机MM400以30Hz的速率研磨45分钟(3个15分钟的周期)。在室温下真空(约1-2毫巴)干燥后，获得本发明的共晶体形式I，为白色固体。
B.通过制浆制备
B.1.从高纯度CBD通过制浆制备共晶体形式I
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有CBD(1.00g，3.18mmol，1.5eq.，98.8％a/a HPLC-方法1)和L-脯氨酸(244mg，2.120mmol)的混合物的圆底烧瓶中添加庚烷(20mL)。用CBD·L-脯氨酸形式I接种所生成的混合物并在室温下搅拌15小时。然后，通过XRPD分析来监测反应并添加追加量的CBD(584mg，1.85mmol，0.87eq.)直至观察到L-脯氨酸的完全转化。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 3,0mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的共晶体形式I，为白色固体(662mg，31％)。
由此得到的共晶体形式I显示出如图1的X射线衍射图(XRPD)、如图2的TGA。如此获得的共晶体形式I还显示出上面公开的1H NMR和DSC谱。TGA表明它不是化学计量的水合物。
B.2.通过形式I的共结晶从大麻花提取物中纯化CBD的过程
共晶体形式I的制备
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有具有约50％w/w CBD的大麻花级分(100mg，0.15理论毫摩尔；图5的1H NMR谱A)和L-脯氨酸(18.3mg，0.159mmol)的混合物的圆底烧瓶中添加庚烷(1mL)。将所生成的混合物用本发明的共晶体形式I接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 0.2mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，得到含有痕量L-脯氨酸的共晶体形式I，为白色固体(51mg)。
CBD从共晶体形式I的解离
将由此获得的共晶体形式I溶解在5mL的庚烷:水(1:1)混合物中，将庚烷相用水(2x 1mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后在减压和真空下除去溶剂。由此回收作为白色糊状固体的CBD(35mg，总产率35％，最高限度50％产率，99.4％a/a HPLC–方法1；图5的1H NMR谱B)。
由此获得的CBD显示的X射线衍射图(XRPD)(参见图6的衍射图B)与图6衍射谱A中的纯商业CBD相同。含有约50％w/w CBD的大麻花提取物用作起始材料和从形式I的共结晶回收的CBD(实施例B.2.)纯化过程之间的1HNMR谱和HPLC分析的比较表明了出色的纯化(也参见下面第4部分中的纯化研究)。
B.3.合成得到的CBD通过形式I的共结晶的纯化过程
CBD的制备
按照在PCT专利申请WO20061313941的第80页实施例3和在PCT专利申请WO2006053766的第45页实施例8中公开的合成方法，获得了通过GC测量的纯度为62％a/a的CBD粗品。
共晶体形式I的制备
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有前一步骤公开的粗CBD(100mg，0.318mmol；62％a/a GC)和L-脯氨酸(18.3mg，0.159mmol)的混合物的圆底烧瓶中添加庚烷(15mL)。将所生成的混合物用本发明的共晶体形式I接种，并在室温下搅拌15小时。向由此获得的悬浮液添加0.5mL庚烷，然后，将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 0.2mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得了与本发明的共晶体形式I相对应的白色固体(84mg)，其为有痕量L-脯氨酸的混合物(根据XRPD分析)。
CBD从共晶体形式I的解离
将由此获得的共晶体形式I(69mg)溶解于120V的庚烷:水(2:1)混合物中。倾析后，将水相用庚烷(3x 20V)洗涤。然后将有机提取物重新合并，并用NaCl饱和水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥，然后在减压和真空下除去溶剂。由此回收为黄色油状物的CBD(33mg，纯度为62％的粗料，93.13％a/a GC)，显示出X射线衍射图(XRPD)与图6衍射谱A中的纯商业CBD相同。
CBD的杂质分布
进行了通过PCT专利申请WO20061313941和WO2006053766中公开的合成方法获得并通过GC测量纯度为62％a/a的用作起始材料的CBD、和在本发明的共晶体形式I解离后获得的CBD的杂质分布比较研究。
下表显示了这两种CBD通过GC测量并以％a/a表示的杂质分布：
Figure GDA0003351256460000811
(1)Regio-CBD是化合物4-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-
基]-5-戊基-1,3-苯二酚的通用名，也称为异常CBD
(2)Iso-THC是化合物异四氢大麻酚的通用名
如上表所示，根据GC分析，粗CBD的所有主要杂质在通过共结晶纯化后均降低了。通过共结晶的进一步纯化步骤可导致更高的纯度。
2.2.共晶体形式II
制备方法
A.通过湿磨制备
向含有CBD(20mg，0.064mmol，98.8％a/a HPLC–方法1)的2mL Eppendorf管添加甜菜碱(9.3mg，0.064mmol，1eq.)、2滴乙酸异丁酯和3个不锈钢研磨球，然后用Retsch球磨机MM 400以30Hz的速率研磨45分钟(3个15分钟的周期)。在室温下真空(约1-2毫巴)干燥后，获得本发明的共晶体形式II，为白色固体(定量产率)。
B.通过制浆制备
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有CBD(50mg，0.159mmol，2eq.，98.8％a/a HPLC–方法1)和甜菜碱(9.3mg，0.080mmol)的混合物的封闭管中添加庚烷(0.5mL)。将所生成的混合物用本发明的共晶体形式II接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用2x 0.1mL庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得共晶体形式II，为白色固体(34mg，50％)。
由此获得的共晶体形式II显示出如图3中的X射线衍射图(XRPD)；并且它也显示出上面公开的1H NMR和DSC谱。
2.3.共晶体形式III
制备方法
A.通过湿磨制备
向含有CBD(20mg，0.064mmol)的2mL Eppendorf管中添加L-肉碱(10.3mg，0.064mmol，1eq.)、2滴环己烷和3个不锈钢研磨球，然后用Retsch球磨机MM 400以30Hz的速率研磨45分钟(3个15分钟的周期)。在室温下真空(约1-2毫巴)干燥后，获得纯的共晶体形式III，为白色固体。
B.通过制浆制备
向配备磁力搅拌并含有CBD(300mg，0.954mmol，98.8％a/a HPLC–方法1)和L-肉碱(307mg，1.908mmol，2eq.)混合物的圆底烧瓶中添加庚烷(3mL)。将所生成的混合物用共晶体形式III接种，并在室温下搅拌15小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用2x 1.0mL的庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得共晶体形式III，为白色固体(483mg，80％)。
由此获得的共晶体形式III显示出如图4中的X射线衍射图(XRPD)；并且它也显示出上面公开的1H NMR和DSC谱。
2.4.共晶体形式IV
通过从高纯度CBD制浆的制备方法
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有CBD(399mg，1.269mmol，2eq.)和D-脯氨酸(74mg，0.643mmol)的混合物的圆柱形小瓶中添加庚烷(4mL)。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后，因为溶剂几乎完全蒸发，添加了追加的庚烷(4mL)。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 0.4mL的庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的共晶体形式IV，为白色固体(264mg，48％)。
由此获得的共晶体形式IV显示出如图7中的X射线衍射图(XRPD)；并且它也显示出上面公开的1H NMR和DSC谱。
2.5.共晶体形式V
通过从高纯度CBD制浆的制备方法
向配备磁力搅拌和N2气氛并含有CBD(399mg，1.269mmol，2eq.)和DL-脯氨酸(74mg，0.643mmol)的混合物的圆柱形小瓶中添加庚烷(4mL)。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后，因为溶剂部分蒸发，添加了追加的庚烷(3mL)。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 0.4mL的庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的共晶体形式V，为白色固体(252mg，46％)。
由此获得的共晶体形式V显示出如图9中的X射线衍射图(XRPD)；并且它也显示出上面公开的1H NMR和DSC谱。
2.6.共晶体形式VI
通过从高纯度CBD制浆的制备方法
向配备磁力搅拌并含有CBD(79mg，0.251mmol，3eq.)和(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(14mg，0.084mmol)的混合物的试管中添加庚烷(0.55mL)。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用3x 0.08mL的庚烷洗涤。在室温下真空干燥后，获得本发明的共晶体形式VI(可能被(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸污染)，为白色固体(25.2mg，48％)。
由此获得的共晶体形式VI显示出如图12中的X射线衍射图(XRPD)，如图13中的DSC。由此获得的共晶体形式VI也显示出上面公开的1H NMR。
2.7.共晶体形式VII
制备方法A
在配备磁力搅拌器的试管中，添加THC(23.7mg，0.08mmol，通过GC测量为94％a/a，下面比较例4.2a中获得)、L-脯氨酸(9.3mg，0.08mmol，1当量)和庚烷(0.25mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌过夜，以获得浓悬浮液。添加庚烷(0.25mL，10V)并搅拌4小时。将该悬浮液离心、倾析并真空干燥(约1毫巴，室温)过夜，获得与L-脯氨酸混合的本发明共晶体形式VII，为白色固体。
制备方法B
在配备磁力搅拌器和N2气氛的25mL圆底烧瓶中，添加THC(1.00g，3.18mmol，通过GC测量为95％a/a，下面比较例4.2b中获得)、L-脯氨酸(219.7mg，1.91mmol，0.6当量)和庚烷(10mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌2天，以获得浓悬浮液。添加庚烷(2mL，2V)并搅拌1小时。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤，并用庚烷(2x 2mL，2x 2V)洗涤并真空干燥(约1毫巴，室温)过夜，获得本发明的共晶体形式VIII，为白色固体(704mg，86％产率)。
由此获得的共晶体形式VII显示出如图14中的X射线衍射图(XRPD)，如图15中的DSC。由此获得的共晶体形式VII也显示出上面公开的1H NMR。
2.8.共晶体形式VIII
制备方法A
在配备磁力搅拌器的试管中，添加THC(24.3mg，0.08mmol，通过GC测量为94％a/a，下面比较例4.2a中获得)、D-脯氨酸(9.7mg，0.08mmol，1当量)和庚烷(0.38mL，15V)。将该悬浮液在室温下搅拌3小时以获得浓悬浮液。添加庚烷(0.12mL，5V)并在室温下搅拌过夜。将该悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤，并用庚烷(0.12mL，5V)洗涤并真空干燥(约1毫巴，室温)过夜，获得与D-脯氨酸混合的本发明共晶体形式VIII，为白色固体。
制备方法B
在配备磁力搅拌器和N2气氛的25mL圆底烧瓶中，添加THC(1.00g，3.18mmol，通过GC测量为95％a/a，下面比较例4.2b中获得)、D-脯氨酸(219.7mg，1.91mmol，0.6当量)和庚烷(10mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌2天并通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤，用庚烷(2x2mL，2x 2V)洗涤并真空干燥(室温下约1毫巴)过夜，获得本发明的共晶体形式VIII，为白色固体(782mg，96％产率)。
由此获得的共晶体形式VIII显示出如图16中的X射线衍射图(XRPD)，如图17中的DSC。由此获得的共晶体形式VIII也显示出上面公开的1H NMR。
2.9.共晶体形式IX
Δ8-四氢大麻酚的制备
在柱色谱法纯化从CBD得到的粗产物后，获得通过HPLC(方法1)测量纯度约97.2％a/a的Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)。
共晶体的制备方法
在配备磁力搅拌器的试管中，添加Δ8-THC(24.7mg，0.08mmol)、L-脯氨酸(5.5mg，0.05mmol，0.6当量)和庚烷(0.25mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌3小时以获得浓悬浮液。添加庚烷(0.25mL，10V)并搅拌过夜。将悬浮液过滤并真空干燥(室温下约1毫巴)4小时。获得本发明的共晶体形式IX，为白色固体。
由此获得的共晶体形式IX显示出如图18中的X射线衍射图(XRPD)。HPLC分析表明Δ8-THC的显著纯化(约99.4％a/a HPLC–方法1)。
2.10.共晶体形式X
Δ8-THC的制备
在柱色谱法纯化从CBD得到的粗产物后，获得通过HPLC(方法1)测量纯度约97.2％a/a的Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)粗产物。
共晶体的制备方法
在配备磁力搅拌器的试管中，添加Δ8-THC(26.2mg，0.08mmol)、D-脯氨酸(6.2mg，0.08mmol，0.6当量)和庚烷(0.25mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌过夜。该白色的悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度4)过滤，用庚烷(0.1mL，4V)洗涤并真空干燥(室温下约1毫巴)3小时。获得本发明的共晶体形式X，为白色固体。
由此获得的共晶体形式X显示出如图19中的X射线衍射图(XRPD)。
2.11.共晶体形式XI
CBN的制备
用于共晶体筛选的CBN是由CBD通过与碘在110℃的甲苯中反应而直接制备的(遵循J.Nat.Prod.2018，81(3)卷，630-633页中公开的方法)。粗CBN(约81％a/a HPLC)和通过色谱柱纯化的CBN(约95-97％a/a HPLC)用作起始材料。
共晶体的制备方法
方法1：在配备磁力搅拌棒的Eppendorf管中，添加CBN(30mg，0.097mmol–95％a/aHPLC)、水合甜菜碱(11.3mg，0.083mmol，0.85eq.)和庚烷(0.6mL，20V)。将所生成的溶液在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体离心，倾析出上清液，并将固体真空干燥(约1-2毫巴，RT)过夜。根据XRPD，获得作为与水合甜菜碱的混合物的本发明的形式XI。
方法2：在配备磁力搅拌棒的烧瓶中，添加CBN(130mg，0.418mmol–81％a/a HPLC)、甜菜碱hydrate(28.2mg，0.195mmol，0.5eq.)和庚烷(2.3mL，17V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(2x0.2 mL)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBN:甜菜碱)的本发明形式XI，为灰白色固体(70.3mg，40％产率)。
由此获得的共晶体形式XI显示出如图20中的X射线衍射图(XRPD)。
2.12.共晶体形式XII
CBN的制备按照上面针对共晶体形式XI公开的方法进行。
共晶体的制备方法
方法1：在配备磁力搅拌棒的Eppendorf管中添加CBN(30mg，0.097mmol–95％a/aHPLC)、L-脯氨酸(11.1mg，0.097mmol，1eq.)和庚烷(0.6mL，20V)。将所生成的溶液在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体离心，倾析出上清液，并将固体真空干燥(约1-2毫巴，RT)过夜。根据XRPD，获得作为与L-脯氨酸的混合物的本发明的形式XII，为灰白色固体。
方法2：在配备磁力搅拌棒的烧瓶中，添加CBN(200mg，0.644mmol–97％a/a HPLC)、L-脯氨酸(18.5mg，0.161mmol，0.25eq.)和庚烷(2mL，10V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(3x 0.2mL)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBN:L-脯氨酸)的本发明形式XII，为灰白色固体(44mg，16％产率)。
由此获得的共晶体形式XII显示出如图22中的X射线衍射图(XRPD)。
2.13.共晶体形式XIII
CBN的制备按照上面针对共晶体形式XI公开的方法进行。
共晶体的制备方法
在配备磁力搅拌棒的烧瓶中，添加CBN(150mg，0.483mmol–81％a/aHPLC)、L-脯氨酸(28mg，0.242mmol，0.5eq.)和庚烷(2.5mL，17V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(2x0.3 mL)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBN:L-脯氨酸)的本发明形式XIII，为灰白色固体(87mg，40％产率)。
由此获得的共晶体形式XIII显示出如图24中的X射线衍射图(XRPD)。
2.14.共晶体形式XIV
CBN的制备按照上面针对共晶体形式XI公开的方法进行。
共晶体的制备方法
在配备磁力搅拌棒的烧瓶中，添加CBN(180mg，0.580mmol–81％a/aHPLC)、D-脯氨酸(26mg，0.230mmol，0.4eq.)和庚烷(1.5mL，10V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(2x0.3 mL)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBN:D-脯氨酸)的本发明形式XIV，为灰白色固体(85mg，40％产率)。
由此获得的共晶体形式XIV显示出如图26中的X射线衍射图(XRPD)。
2.15.共晶体形式XV
CBN的制备按照上面针对共晶体形式XI公开的方法进行。
共晶体的制备方法
方法1：在配备磁力搅拌棒的烧瓶中，添加CBN(100mg，0.322mmol–97％a/a HPLC)、D-脯氨酸(18mg，0.161mmol，0.5eq.)和庚烷(2mL，20V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(2x0.2 mL)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBN:D-脯氨酸)的本发明形式XV，为灰白色固体(41mg，30％产率)。
由此获得的共晶体形式XV显示出如图28中的X射线衍射图(XRPD)。
2.16.共晶体形式XVI
CBG的制备
如现有技术公开的(US2017283837，WO2014134281，WO2016/30828，US2017/298399，US2017362195，Tet.Lett.1969，5349，Proceedings of Chemical Society 1964，82，The Journal of Biological Chemistry 1996，271(21)，17411)，所使用的CBG是通过在室温下在PTSA(0.04eq.)存在下香叶醇(1)和橄榄酚(2)之间在氯仿中的反应而直接制备的。18小时后，回收CBG，为与约20％regio-CBG和约5-15％二取代的CBG的混合物：
Figure GDA0003351256460000891
通过柱色谱法纯化(x2)提供了纯CBG(99.7％a/a HPLC–约19％产率)。
共晶体的制备方法
通过在有5％v/v EtOH的庚烷中从混合物蒸发(10V，1:1摩尔比，CBG:甜菜碱)，得到纯态的共晶体形式XVI
通过以下方法得到被其它晶型污染的共晶体形式XVI：
-在庚烷中从混合物蒸发(10V，1:1摩尔比，CBG:甜菜碱)(被其它晶型和甜菜碱污染)
Figure GDA0003351256460000892
-在0-5℃下在有5％v/v EtOH的庚烷中制浆(10V，1:1摩尔比，CBG:甜菜碱)(被甜菜碱污染)
方法1：在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBG(20mg，0.063mmol)，甜菜碱(7.8mg，0.067mmol，1当量)和有5％v/v EtOH的庚烷(0.2mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌，但迅速变成糊状物。将该混合物浓缩至干并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得本发明的共晶体形式XVI，为白色固体。
由此获得的共晶体形式XVI显示出如图30中的X射线衍射图(XRPD)。
2.17共晶体形式XVII
CBG的制备按照上面针对共晶体形式XVI公开的方法进行。
共晶体的制备方法
得到共晶体形式XVII：
-通过在庚烷中制浆(10V，1:1摩尔比，CBG:L-肉碱)，得到的为与其态晶型的混合物。但是，将回收的固体暴露于环境条件下后，回收到纯的形式XVII。
-通过以下方法得到的为纯态：
在甲苯中制浆(10V，1:1摩尔比，CBG:L-肉碱)(得到的为凝胶)
在有5％EtOH的庚烷中制浆(10V，1:1摩尔比，CBG:L-肉碱)(得到的为糊状物)
方法1：在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBG(50mg，0.16mmol)、L-肉碱(26mg，0.16mmol，1当量)和庚烷(0.5mL，10V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(0.1mL，2V)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得共晶体形式XVII与其它共晶体形式的混合物(57mg)，将其暴露于环境条件下过夜后转变为本发明的共晶体形式XVII(1:1摩尔比，CBG:L-肉碱，根据1H-NMR)。
由此获得的共晶体形式XVII显示出如图33中的X射线衍射图(XRPD)。
2.18共晶体形式XVIII
CBDV的制备
在本发明中用作起始材料的CBDV以与制备合成的CBD所用的相似方法进行(用5-丙基间苯二酚作为起始材料代替橄榄酚)。从粗产物结晶后，根据HPLC，获得纯度约96％a/a的CBDV。
共晶体的制备方法
通过在iBuOH中制浆(4V，3:2摩尔比，CBDV:L-脯氨酸)，获得作为纯态的共晶体形式XVIII。
方法1：在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBDV(50mg，0.175mmol)、L-脯氨酸(10mg，0.087mmol，2eq.)和异丁醇(0.25mL，5V)。将所生成的溶液在室温下搅拌1周。将沉淀的固体离心，倾析出上清液，并将固体真空干燥(约1-2毫巴，RT)过夜。获得本发明的共晶体形式XVIII，为灰白色固体。
方法2：在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBDV(100mg，0.349mmol)、L-脯氨酸(27mg，0.233mmol，1.5eq.)和异丁醇(0.4mL，4V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用庚烷洗涤(2x0.15 mL，2x1.5 V)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBDV:L-脯氨酸)的本发明共晶体形式XVIII，为灰白色固体(51mg，27％产率)。
由此获得的共晶体形式XVIII显示出如图34中的X射线衍射图(XRPD)。
2.19共晶体形式XIX
CBDV的制备按照上面针对共晶体形式XIX公开的方法进行。
共晶体的制备方法
通过在IPA中制浆(2V，2:3摩尔比，CBDV:L-肉碱)，获得纯态的共晶体形式XIX。
方法1：向含有CBDV(20mg，0.070mmol)、L-肉碱(11mg，0.070mmol，1eq.)和三个不锈钢研磨球的2mL Eppendorf管添加2滴IPA。将产物用Retsch球磨机MM 400以30Hz的速率(3个15分钟的周期)研磨45分钟。真空干燥(约1-2毫巴，RT)过夜后，获得被CBDV污染的本发明共晶体形式XIX，为白色固体。
方法2：在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBDV(100mg，0.349mmol)，L-肉碱(84mg，0.524mmol，1.5eq.)和IPA(0.2mL，2V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤固体，用IPA洗涤(2x0.1mL，2x1 V)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBDV:L-肉碱)的本发明形式XIX，为灰白色固体(104mg，66％产率)。
由此获得的共晶体形式XIX显示出如图36中的X射线衍射图(XRPD)。
3.稳定性研究
3.1.CBD
研究目的在于评价本发明的共晶体形式I的稳定性。
样品
本发明的共晶体形式I通过在2.1.B.1.部分中公开的方法获得。
方法
根据ICH指导准则(工业指南(Guidance for Industry)Q1A(R2)新药物质和产品的稳定性测试(Stability Testing of New Drug Substances and Products)–可在网站http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html on August 4th上得到，2017)，将共晶体形式I(55mg)存放在开放的小瓶中，并暴露在加速稳定性条件下(40℃和75±5％相对湿度)。
结果
在上述条件下，根据XRPD，本发明的共晶体形式I保持至少三周稳定。
3.2.THC
研究目的在于评价共晶体形式VIII的稳定性
样品
本发明的共晶体形式VIII通过在2.8部分中公开的方法获得。
方法
将共晶体形式VIII和油性THC暴露于两种不同的稳定性条件：
-条件1：共晶体形式VIII(700mg–96.5％a/a HPLC–方法2)和THC(700mg-94.8％HPLC–方法2)：在环境条件下的开放小瓶(21±4℃和43±13％相对湿度，暴露在实验室光下)
-条件2：共晶体形式VIII(100mg–95.9％a/a HPLC–方法2)和THC(100mg-95.6％HPLC–方法2)：在40±2℃下储存的封闭小瓶
结果
根据HPLC(方法2)，观察到共晶体形式VIII比油性THC保持了更高的化学稳定性：
-在条件1下14周后的化学纯度：
88.9％a/a共晶体形式VIII和83.7％a/a油性THC
-在条件2下10周后的化学纯度：
89.1％a/a共晶体形式VIII和76.6％a/a油性THC
此外，根据XRPD，本发明的共晶体形式VIII保持稳定。
4.纯化研究
4.1.CBD
本研究的目的是测量本发明的CBD共晶体的纯度，并与用作起始材料的CBD样品和通过共晶体形式I的共结晶而纯化的CBD的纯度进行比较。
样品s
样品1：相对于提取物总重量含有50重量％的CBD的商业大麻花提取物。
样品2：在CBD共晶体制备中用作起始材料的纯商业CBD。
样品3：在通过形式I的共结晶和随后的共晶体解离步骤进行纯化后，从大麻花提取物中获得的纯CBD。
方法
将每个样品(5mg)溶解在甲醇(5mL)中并注入(1μL)，以在等度条件下(乙腈:水80:20)用检测器在225nm下进行HPLC测量(HPLC方法1)。
结果
表11A中公开了用作起始材料的CBD(样品1和样品2)以及在样品1(样品3)纯化后获得的CBD的纯度和杂质分布。表11B中公开了由样品1制备的本发明的共晶体形式I和形式II的纯度和杂质分布。
所述起始材料、本发明的共晶体和本发明的共晶体解离后获得的CBD的纯度以及杂质的量以面积％表示。
表11A
Figure GDA0003351256460000931
(1)HPLC未检测到大多数杂质。
(2)CBD C4类似物对应于2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-丁基苯-1,3-二酚。
(3)THC对应于四氢大麻酚。
(43)ND代表未检测到。
表11B
Figure GDA0003351256460000941
(1)CBD C4类似物对应于2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-丁基苯-1,3-二酚。
(2)THC对应于四氢大麻酚。
(3)在HPLC条件下，未检测到共晶体形式I的L-脯氨酸。
(4)在HPLC条件下，未检测到共晶体形式II的甜菜碱。
(5)ND代表未检测到。
如上表所示，与现有技术相比，本发明的共晶体制备允许以更少的劳力、更少的花费且更易于扩展的方法来纯化CBD，尤其是粗CBD。当用作起始材料的CBD具有50％w/w的纯度并且甚至当起始CBD已经具有高纯度(约98面积％)时，本发明的共晶体制备仍允许纯化CBD，特别是共晶体形式I、形式II和形式IV。
从样品1中获得的形式I在双相庚烷/水混合物中解离，导致CBD(样品3)的纯度(99.66％a/a)比形式I的纯度(99.26％a/a)稍高，纯度明显高于样品1(按重量计50％纯度，98.00a/a)，并且总产率为35％(包括共结晶和共晶体离解步骤，最高限度50％产率)。此外，1H NMR分析表明，UV检测不到的共形成物和杂质被去除(见图5)，HPLC分析表明，UV可检测到的杂质也减少了。实际上，次大麻二酚从0.88％a/a降至检测不到的量并且CBD C4类似物从0.28％降至0.16％a/a，XRPD分析表明结晶形式与商业纯CBD相同(图6)。
此外，由本发明的样品2制备共晶体也允许减少所有鉴定出的杂质的量。特别是，THC的量减少了一半。
4.2.THC
本研究的目的在于，与通过色谱纯化获得的THC相比，通过共结晶随后解离本发明的共晶体获得的THC的纯度改善。值得注意的是，由于THC不结晶，因此直接结晶是不可能的。
比较例4.2a
按照PCT专利申请WO02070506的第9页实施例II中公开的方法，获得通过GC测量纯度为77％a/a的粗THC。
从该粗产物进行色谱纯化，得到通过GC测量纯度为94％a/a的THC，产率为49％。所述粗产物的色谱纯化使用40g SiO2-GOLD柱并用环己烷/20％Et2O-环己烷的混合物洗脱粗产物来进行。
实施例4.2b
步骤1.共晶体形成
按照PCT专利申请WO02070506的第9页实施例II中公开的方法，获得通过GC测量纯度为77％a/a的粗THC。
在配备磁性搅拌器的100mL圆底烧瓶中，添加THC粗产物(4.60g，14.6mmol)、L-脯氨酸(1.68g，14.6mmol，1当量)和庚烷(46mL，10V)。将该悬浮液在室温下搅拌2天并通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤，用庚烷洗涤(2x 9mL，2x 2V)并真空干燥(约1毫巴，室温)过夜，获得与L-脯氨酸混合的本发明的共晶体形式VII，为白色固体(4.66g)。
如实施例4.2a和4.2b所示，涉及THC共结晶的本发明纯化方法允许以高纯度(通过GC测量等于或高于95％a/a)、高产率(等于或高于65％)获得THC。
步骤2.解离过程
在配备磁性搅拌器的1L圆底烧瓶中，将来自步骤1的共晶体形式VII和L-脯氨酸混合物(4.50g)溶解于H2O(180mL，40V)和庚烷(360mL，80V)中。将该悬浮液在室温搅拌10分钟并倾析。用庚烷提取水相(3x 90mL，3x 15V)。将有机相(任选用Na2SO4干燥)浓缩至干，得到THC，为淡棕色油状物(2.80g，63％总产氯–2步)，通过GC测量纯度为95％a/a。
如上所示，与现有技术相比，本发明的共晶体制备允许以更少的劳力、更少的花费且更易于扩展的方法来纯化THC，尤其是粗THC。
4.3.CBN
本研究的目的是与从色谱纯化得到的CBN的纯度相比，观察通过共结晶然后解离本发明的共晶体而获得的CBN的纯度改善。虽然文献中描述了CBN的晶型，但它在本研究期间即使从非常纯的CBN材料也无法获得。因此，不可能将CBN的共结晶与直接结晶进行比较。
步骤1.共晶体形成
将CBN(1g，80.8％)溶解于20V庚烷并对该溶液添加水合甜菜碱(377mg，2.79mmol，0.85eq.)以获得悬浮液。进行用形式XI(obtained in在实施例2.11的方法2中获得)接种。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤分离固体，并用庚烷(2x 2V)洗涤，然后在室温下真空干燥过夜。
获得有残留甜菜碱的共晶体形式XI，为白色固体(700mg，通过HPLC(方法2)测量为99.6％a/a。
步骤2.解离过程
将前一步骤中获得的有残留甜菜碱的共晶体形式XI(700mg)溶解于120V的庚烷:水混合物(2:1)和4V的HCl 1M中。分离有机相后，用庚烷提取水相(3x 20V)。然后将合并的有机相用水洗涤(3次)直至达到中性pH。随后将该有机相经无水MgSO4干燥，并减压和真空蒸发至干。得到CBN，为无色油状物(344mg，通过HPLC(方法2)测量为99.6％a/a，总产率为43％(两步))。
如上所示，与现有技术相比，本发明的共晶体制备允许以更少的劳力、更少的花费且更易于扩展的方法来纯化CBN，尤其是粗CBN。
4.4.CBDV
本研究的目的是测量通过共结晶然后解离的本发明的共晶体得到的CBDV的纯度，与从直接结晶产生的CBDV的纯度相比较。
步骤1.共晶体形成
通过将来自于合成(带有纯化步骤)的CBDV粗产物制浆来制备共晶体形式XIX。
在配备磁力搅拌器的试管中，添加CBDV(300mg，1.047mmol)、L-肉碱(338mg，2.095mmol，2eq.)和IPA(0.6mL，2V)。获得稠悬浮液并添加IPA(0.3mL，1V)。将所生成的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗(孔隙度3)过滤该混合物，用IPA洗涤(2x0.3 mL，2x1V)并真空干燥(约1毫巴，RT)过夜。获得1:1摩尔比(CBDV:L-肉碱)的本发明共晶体形式XIX，为灰白色固体(424mg，91％产率)。
步骤2.解离过程。从共晶体形式XIX制备CBDV
在配备磁性搅拌器的50mL圆底烧瓶中，将来自于步骤1的共晶体形式XIX(300mg)悬浮在H2O(12mL，40V)和甲苯(12mL，40V)中。将该悬浮液在室温搅拌10分钟并倾析。用甲苯提取水相(3x 12mL，3x 40V)。合并有机提取物(任选用Na2SO4干燥)浓缩至干，得到灰白色固体(125mg，59％总产率–2步)，通过HPLC(方法2)测量纯度为98.8％a/a。
通过在庚烷中直接结晶CBDV也观察到了良好的纯化结果。根据1H NMR谱，在获得的CBDV中检测到的主要杂质(通过HPLC方法2测量约3％a/a)是由在制备1,3-二甲氧基-5-丙基苯中形成的异丙基杂质衍生的化合物。但是，检查出该杂质并未从在庚烷中进一步重结晶中除去，然而可以很容易地通过共结晶除去，导致更高的纯度。
引文清单
1.T.Petrzilka等“synthese und
Figure GDA0003351256460000971
des(-)-cannabidiols
Figure GDA0003351256460000972
mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1967，50(2)卷，719-23页
2.T.Petrzilka等.“synthese von haschisch-inhaltsstoffen.4.Mitteilung“.Helvetica Chimica Acta.1969，52(4)卷，1102-34页
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出于完整性的原因，本发明的各个方面在以下编号的条款中阐述：
条款1.一种固体组合物，其包含：
有效量的一种或多种的大麻素和两性离子共形成物的共晶体；和
一种或多种可接受的赋形剂或载体；
其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的1至80重量％。
条款2.根据条款1所述的固体组合物，其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的10至40重量％。
条款3.根据条款1或2中任一项所述的固体组合物，其中所述共晶体的粒度为50μm至250μm。
条款4.根据条款1-3中任一项所述的固体组合物，其中所述固体组合物是硬胶囊、直接压制片剂和干法制粒片剂。
条款5.根据条款4所述的固体组合物，其中所述固体组合物是：
硬胶囊，包含
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％；
或者，
干法制粒片剂，包含：
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；
1至15重量％的一种或多种崩解剂；
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；和
0.25至10重量％的一种或多种润滑剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％；
或者，
直接压制片剂：包含：
1至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25至10重量％的一种或多种助流剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％。
条款6.根据条款1-5中任一项所述的固体组合物，其中所述大麻素选自由四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色烯、大麻环酚、次大麻酚、四氢次大麻酚、次大麻二酚、次大麻色酚、次大麻萜酚、大麻萜酚单甲醚、Δ8-四氢大麻酚及其混合物组成的组。
条款7.根据条款1-6中任一项所述的固体组合物，其中所述共形成物包含带正电荷的氮原子和在所述两性离子上所述带正电荷的氮基团的远位从而间隔开至少一个碳原子的带负电荷的基团。
条款8.根据条款1-7中任一项所述的固体组合物，其中所述共形成物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。
条款9.根据条款8所述的固体组合物，其中所述固体组合物的共晶体选自由下列所组成的组
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001001
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.8、11.1和15.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001002
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在9.1、10.7和18.4±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001003
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.8、11.3和20.0±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001004
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.2和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001005
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.1和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001011
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001012
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001013
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；和
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001014
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰。
条款10.一种选自(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。
条款11.根据条款10所述的共晶体，其中所述共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。
条款12.根据条款10或11中任一项所述的共晶体，其是选自由下列所组成的组中的共晶体：
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001016
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001015
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001021
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；和
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure GDA0003351256460001022
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰。
条款13.一种如条款10-12中任一项定义的共晶体的制备方法，所述方法包括：
(c)将大麻素与共形成物和有机溶剂一起制浆；和
(d)分离由此获得的共晶体。
条款14.一种纯化大麻素的方法，所述方法包括：
(e)在这样的反应条件下解离如条款10-12中任一项定义的共晶体以获得大麻素；和
(f)分离由此获得的大麻素。

Claims (23)

1.一种固体组合物，其包含：
有效量的一种或多种的大麻素和两性离子共形成物的共晶体；和
一种或多种可接受的赋形剂或载体；
其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的1至80重量％。
2.根据权利要求1所述的固体组合物，其中所述共晶体的有效量为所述固体组合物的10至40重量％。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的固体组合物，其中所述共晶体的粒度为50μm至250μm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体组合物，其中所述固体组合物是硬胶囊、直接压制片剂和干法制粒片剂。
5.根据权利要求4所述的固体组合物，其中所述固体组合物是：
硬胶囊，包含
1重量％至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20重量％至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25重量％至10重量％的一种或多种助流剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％；
或者，
干法制粒片剂，包含：
1重量％至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20重量％至99重量％的一种或多种填充剂；
1重量％至15重量％的一种或多种崩解剂；
0.25重量％至10重量％的一种或多种助流剂；和
0.25重量％至10重量％的一种或多种润滑剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％；
或者，
直接压制片剂：包含：
1重量％至80重量％的一种或多种大麻素共晶体；
20重量％至99重量％的一种或多种填充剂；和
0.25重量％至10重量％的一种或多种助流剂；
所述组合物的组分的总和为100重量％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体组合物，其中所述大麻素选自由四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色烯、大麻环酚、次大麻酚、四氢次大麻酚、次大麻二酚、次大麻色酚、次大麻萜酚、大麻萜酚单甲醚、Δ8-四氢大麻酚及其混合物组成的组。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的固体组合物，其中所述共形成物包含带正电荷的氮原子和在所述两性离子上所述带正电荷的氮基团的远位从而间隔开至少一个碳原子的带负电荷的基团。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的固体组合物，其中所述共形成物选自由L-脯氨酸、甜菜碱、L-肉碱、D-脯氨酸和DL-脯氨酸组成的组。
9.根据权利要求8所述的固体组合物，其中所述固体组合物的共晶体选自由下列所组成的组
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000021
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.8、11.1和15.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000022
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在9.1、10.7和18.4±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000023
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.8、11.3和20.0±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000031
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.2和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000032
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.1和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000033
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000034
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000035
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000036
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000037
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.1和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000038
Figure FDA0003050045650000039
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.2、5.6和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000310
Figure FDA00030500456500000311
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000312
Figure FDA00030500456500000313
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000314
Figure FDA0003050045650000041
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、10.2和16.1±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000042
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.8、15.8和23.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000043
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.0、14.1和19.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000044
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.1、9.8和12.0±0.3度2θ处包含特征峰；和
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000045
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.9、10.6和11.1±0.3度2θ处包含特征峰。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的固体组合物，其中所述固体组合物的共晶体选自由下列所组成的组
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000046
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.8、11.1和15.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000047
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在9.1、10.7和18.4±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000048
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.8、11.3和20.0±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000049
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.2和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000051
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.1和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000052
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000053
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000054
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；和
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000055
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰。
11.一种选自(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚、(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚、6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚，2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。
12.根据权利要求11所述的固体组合物，其中所述共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸、DL-脯氨酸、甜菜碱和L-肉碱组成的组。
13.一种选自(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚的大麻素和两性离子共形成物的共晶体。
14.根据权利要求13所述的共晶体，其中所述共形成物选自由L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸、L-肉碱和甜菜碱组成的组，特别是L-脯氨酸、D-脯氨酸和DL-脯氨酸。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的共晶体，其是选自由下列所组成的组中的共晶体：
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000061
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000062
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000063
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000064
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000065
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.1和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000066
Figure FDA0003050045650000067
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.2、5.6和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000068
Figure FDA0003050045650000069
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000610
Figure FDA00030500456500000611
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000612
Figure FDA00030500456500000613
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、10.2和16.1±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA00030500456500000614
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.8、15.8和23.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000071
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.0、14.1和19.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000072
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.1、9.8和12.0±0.3度2θ处包含特征峰；和
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000073
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.9、10.6和11.1±0.3度2θ处包含特征峰。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的共晶体，其是选自由下列所组成的组中的共晶体：
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000074
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000075
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000076
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000077
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000078
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.1和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；和
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000079
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.9、10.6和11.1±0.3度2θ处包含特征峰。
17.一种根据权利要求11-16中任一项定义的共晶体的制备方法，所述方法包括：
(c)将所述大麻素与所述共形成物和有机溶剂一起制浆；和
(d)分离由此获得的共晶体。
18.根据权利要求17所述的共晶体的制备方法，其中所述步骤(c)的有机溶剂选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组；条件是当大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚时，则所述步骤(c)的有机溶剂选自由(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物组成的组。
19.根据权利要求17或18中任一项所述的共晶体的制备方法，其中所述步骤(c)的有机溶剂是庚烷；条件是当大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚时，则所述步骤(c)的有机溶剂是异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的共晶体制备方法，其中
所述大麻素选自由(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚、(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚，6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚组成的组，则所述有机溶剂选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组；或者，
所述大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚，则所述有机溶剂选自由(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物组成的组。
21.根据权利要求17-19中任一项所述的共晶体的制备方法，其中
所述大麻素选自由(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚、(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚，6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚组成的组，则所述有机溶剂是庚烷；或者，
所述大麻素是2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚，则所述有机溶剂是异丙醇、异丁醇和乙酸乙酯。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述共晶体选自由下列所组成的组：
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000091
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.8、11.1和15.8±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000092
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在9.1、10.7和18.4±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000093
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.8、11.3和20.0±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000094
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.2和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和DL-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000095
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.7、11.1和15.7±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000096
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.5和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000097
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、11.4和20.6±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000098
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、18.7和20.5±0.3度2θ处包含特征峰；
(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000101
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、16.1和20.4±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000102
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.3、7.11和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000103
Figure FDA0003050045650000104
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.2、5.6和9.0±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000105
Figure FDA0003050045650000106
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000107
Figure FDA0003050045650000108
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在4.7、10.9和12.5±0.3度2θ处包含特征峰；
6,6,9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-酚和D-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000109
Figure FDA00030500456500001010
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在5.1、10.2和16.1±0.3度2θ处包含特征峰；
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和甜菜碱，其特征在于在
Figure FDA00030500456500001011
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.8、15.8和23.8±0.3度2θ处包含特征峰；和
2-[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA00030500456500001012
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在7.0、14.1和19.8±0.3度2θ处包含特征峰；
并且所述有机溶剂选自由环(C5-C7)烷烃、(C5-C9)烷烃及其混合物组成的组；特别是(C5-C9)烷烃；更特别是庚烷；
或者，所述共晶体是
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-脯氨酸，其特征在于在
Figure FDA00030500456500001013
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.1、9.8和12.0±0.3度2θ处包含特征峰；
并且所述有机溶剂是(C3-C5)醇；特别是异丁醇；
或者，所述共晶体是
2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-丙基苯-1,3-二酚和L-肉碱，其特征在于在
Figure FDA0003050045650000111
的Cu-Kα辐射下其X射线衍射图在6.9、10.6和11.1±0.3度2θ处包含特征峰；
并且所述有机溶剂选自由(C3-C5)醇、(C1-C4)烷基-CO2(C1-C4)烷基及其混合物组成的组；特别是异丙醇、乙酸乙酯及其混合物。
23.一种纯化大麻素的方法，所述方法包括：
(e)在这样的反应条件下解离根据权利要求11-16中任一项定义的共晶体以获得大麻素；和
(f)分离由此获得的大麻素。
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