CN113015722B - 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型 - Google Patents

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Abstract

化合物I的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂药物和治疗受低氧诱导因子介导的病症药物中的用途。化合物I晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
Figure DDA0003048112970000011

Description

一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型
技术领域
本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及化合物I的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
细胞转录因子HIF(Hypoxia Inducible Factor，低氧诱导因子)在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、血红蛋白F生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。
HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且可用于治疗和预防与HIF相关的失调，包括贫血、局部缺血和缺氧。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂由珐博进公司研制，于2018年12月率先在中国获得批准上市。其上市形态为游离形式。其化学名称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(以下称为“化合物I”)，结构式如下：
Figure GDA0003026841210000011
晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
WO2014014835公开了化合物I的无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D，其中晶型A为无水物，晶型B为半水合物，晶型C为六氟异丙醇溶剂合物，晶型D为二甲基亚砜/水溶剂合物。晶型C和晶型D由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。晶型B在环境温度下放置一个月后几乎完全转为晶型A，晶型A是四种晶型中最稳定的晶体形态。
WO2019030711公开了化合物I的几种结晶形式(晶型δ、晶型γ)和共晶，其中，晶型γ是甲酸和水的共溶剂合物，甲酸含量为2-3％，超出ICH溶剂残留限度标准；晶型δ为水合物，含有0.49％甲酸残留，且晶型δ不稳定，加热转变为WO2014014835晶型A。
CN109369525A公开了化合物I的12种晶型ARZ-A～ARZ-L，其中，晶型ARZ-A与WO2019030711晶型δ是相同的晶型，ARZ-B与WO2014014835晶型A是相同的晶型，晶型ARZ-L为化合物I的盐酸盐晶型，其他晶型的TGA失重较多，均在6％以上，溶剂含量或溶残较高，不适合产业化开发。
CN111320583A公开了化合物I的DL-脯氨酸共晶、晶型E/F/G/H。其中，晶型E/F/G为WO2014014835晶型B或其混晶，不稳定；晶型H同WO2014014835晶型D，为溶剂合物，不稳定且易有溶剂毒性或溶剂残留。
IN201641043301A公开了化合物I的晶型α，晶型α为乙酸溶剂合物，稳定性较差，开发难度高，不利于产业化。
IN201841027602A公开了化合物I的三种晶型，晶型SR1、晶型SR2和晶型SR3，但本申请发明人通过多次重复实验发现，该专利中披露的制备方法重现性差，不利于产业化。
WO2019042641、WO2019042485、CN110218184A和IN201741007950A公开了化合物I的共晶形式，共晶需要引入除活性成分以外的配体，增加了药物副作用的风险，不利于产业化。
IN201641016266A公开了化合物I的无定形固体分散体。由于无定形固体中分子属无序排列，故处于热力学的不稳定状态。无定形固体属高能状态，通常稳定性差，无定形药物在生产和贮存过程中，容易发生结晶转变，从而使药物生物利用度、溶出速率等失去一致性，导致药物临床疗效改变。另外，无定形的制备通常是一个快速的动力学析出固体的过程，容易导致残留溶剂超标，且其颗粒属性很难通过工艺进行控制，使之在药物的实际应用中面临很大挑战。
WO2013013609公开了化合物I的几种晶型，经珐博进公司证实，该专利中化合物并非化合物I，实质上未披露化合物I的晶型。
在上述现有技术公开的所有化合物I的晶型中，WO2014014835晶型A相对其他晶型具有较优性质。但是本申请的发明人发现晶型A的溶解度较低、溶出速率慢，不利于药物快速有效的利用，而且研磨后结晶度下降。
由上述现有技术分析可见：化合物I虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。因此，有必要对化合物I进行进一步的多晶型筛选，以发现更适合药物开发的晶型(优选水合物和无水物)。
为克服现有技术的缺点，本申请的发明人开展了大量实验，意外发现了化合物I晶型CSI，晶型CSI是无水物，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度、溶出速率、稳定性、引湿性、可压性、制剂溶出度好，为含化合物I的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供化合物I的新晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型CSI(以下称作“晶型CSI”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为5.4°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为10.8°±0.2°、16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为10.8°±0.2°、16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的3处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为5.4°±0.2°、9.3°±0.2°、10.8°±0.2°、11.7°±0.2°、16.4°±0.2°、18.3°±0.2°、20.3°±0.2°、24.0°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。
非限制性地，晶型CSI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
非限制性地，晶型CSI的热重分析图基本如图2所示，加热至222℃时具有约0.7％的失重。
非限制性地，晶型CSI的差示扫描量热分析图基本如图5所示，在188℃附近出现吸热峰。
非限制性地，晶型CSI为无水物。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSI的制备方法，所述制备方法包括:
1)将化合物I溶于酯类溶剂，过滤，冷却滤液得到晶型CSI；或
2)将化合物I溶于酯类、或酸类、或酯类和酸类的混合溶剂、或酸类和醚类的混合溶剂，过滤，挥发滤液得到晶型CSI；或
3)将化合物I溶于酸类溶剂中，将滤液置于水的气氛中，气液渗透得到晶型CSI；或
4)将化合物I溶于酸类溶剂中，过滤，向滤液中缓慢滴加醇类溶剂，静置或搅拌得到晶型CSI。
进一步地，方法1)中所述酯类优选甲酸乙酯；所述溶解过程的温度优选室温；所述冷却方法优选快速冷却。
进一步地，方法2)中所述酯类优选甲酸乙酯；所述酸类优选甲酸；所述醚类优选甲基叔丁基醚；所述溶解温度优选室温；所述挥发温度优选室温。
进一步地，方法3)中所述酸类优选甲酸；所述溶解过程的温度优选50-100℃。
进一步地，方法4)中所述酸类优选甲酸；所述醇类优选乙醇；所述静置或搅拌温度优选-20-40℃，更优选5-30℃。
本发明提供的晶型CSI具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明晶型CSI具有更高的溶解度。特别是在SGF(模拟胃液)中，本发明晶型CSI的溶解度是现有技术WO2014014835晶型A的6倍多。
更高的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，使药物发挥更好的治疗作用；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药物的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
(2)与现有技术相比，本发明晶型CSI具有更优的溶出速率和体外溶出度。在pH4.5和pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中，晶型CSI原料药的固有溶出速率快于现有技术WO2014014835晶型A。晶型CSI制剂在pH4.5和pH6.8 PBS中，溶出度也高于WO2014014835晶型A。
不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出度和溶出速率是药物被吸收的重要前提。良好的体外溶出度预示药物的体内吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效；高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而确保药物快速起效。
(3)与现有技术相比，本发明晶型CSI具有更低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型CSI在80％RH(Relative humidity，相对湿度)条件下引湿性增重为0.12％，属于无或几乎无引湿性。WO2014014835晶型A在80％RH条件下引湿性增重0.21％，属于略有引湿性。
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
(4)本发明提供的晶型CSI原料药和制剂均具有良好的稳定性。晶型CSI原料药在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少3个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.5％以上，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CSI与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少3个月晶型未发生变化。说明晶型CSI原料药和制剂在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
同时，晶型CSI原料药在40℃/75％相对湿度条件下放置至少3个月晶型未发生变化，在60℃/75％相对湿度条件下至少1个月晶型未发生变化，且化学纯度均在99.5％以上，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CSI与辅料混合做成药物制剂后，在40℃/75％相对湿度条件下放置，至少3个月晶型未发生变化。说明晶型CSI原料药和制剂在加速条件及更严苛的条件下，具有较好的稳定性。原料药和制剂在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物至关重要。原料药和制剂在储存、运输、生产过程中会遇到季节差异、不同地区气候差异和天气因素等带来的高温和高湿条件。晶型CSI原料药和制剂在苛刻的条件下具有较好的稳定性，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。
同时，晶型CSI具有良好的机械稳定性。晶型CSI原料药研磨后具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。在不同压力下，晶型CSI原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，甚至引起药物的毒副作用。良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型CSI具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化，生物利用度改变，甚至引起药物的毒副作用。
进一步地，本发明提供的晶型CSI还具有以下有益效果：
与现有技术相比，本发明提供的晶型CSI具有更优的可压性。晶型CSI良好的可压性可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为可靠，改善产品外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于改善可压性的辅料的成本支出。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSI及药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，本发明提供的晶型CSI在制备低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CSI在制备治疗受低氧诱导因子介导的病症药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CSI在制备治疗因慢性肾脏病引起的贫血药物中的用途。
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
所述“挥发”，采用本领域的常规方法完成，例如缓慢挥发是将容器封上封口膜，扎孔，静置挥发；快速挥发是将容器敞口放置挥发。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
所述“快速冷却”，采用本领域的常规方法完成，通常是将样品从不低于室温的环境直接转移如冰箱中进行降温操作。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
附图说明
图1为根据实施例1所得晶型CSI的XRPD图
图2为根据实施例3所得晶型CSI的TGA图
图3为根据实施例3所得晶型CSI的1H NMR图
图4为根据实施例6所得晶型CSI的XRPD图
图5为晶型CSI的DSC图
图6为晶型CSI的单胞结构图
图7为晶型CSI和WO2014014835晶型A在pH6.8磷酸盐缓冲液中的固有溶出曲线
图8为晶型CSI和WO2014014835晶型A在pH4.5磷酸盐缓冲液中的固有溶出曲线
图9为晶型CSI在不同条件下放置前后的XRPD对比图(从上至下依次为：放置前，25℃/60％相对湿度闭口放置3个月，25℃/60％相对湿度敞口放置3个月，40℃/75％相对湿度闭口放置3个月，40℃/75％相对湿度敞口放置3个月，60℃/75％相对湿度闭口放置1个月，60℃/75％相对湿度敞口放置1个月)
图10为晶型CSI研磨前后的XRPD叠图(从上至下依次为：晶型CSI研磨后、晶型CSI研磨前)
图11为WO2014014835晶型A研磨前后的XRPD叠图(从上至下依次为：晶型A研磨后、晶型A研磨前)
图12为晶型CSI在DVS测试前后的XRPD叠图(从上至下依次为：晶型CSI在DVS测试前、晶型CSI在DVS测试后)
图13为晶型CSI在制剂前后的XRPD叠图(从上至下依次为：制剂空白辅料、制剂、晶型CSI)
图14为晶型CSI制剂和WO2014014835晶型A制剂在pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出度曲线
图15为晶型CSI制剂和WO2014014835晶型A制剂在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度曲线
图16为晶型CSI制剂稳定性的XRPD叠图(从上至下依次为：在40℃/75％相对湿度双铝泡罩放置3个月后、在25℃/60％相对湿度双铝泡罩放置3个月后、放置前)
图17为根据实施例20所得晶型K14的XRPD图
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：液态核磁氢谱
UPLC：超高效液相色谱
IDR：固有溶出速率
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。所述X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure GDA0003026841210000071
1.54060；
Figure GDA0003026841210000072
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
本发明所述X射线单晶衍射数据在BRUKER D8 QUEST衍射仪上采集，所述X射线单晶衍射仪的方法参数如下：
Figure GDA0003026841210000073
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。所述的TGA的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。仪器控制软件是DVS-Intrinsic controlsoftware。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M Hz核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明中的动态溶解度测试参数如下：
Figure GDA0003026841210000074
Figure GDA0003026841210000081
本发明中纯度检测方法如下:
Figure GDA0003026841210000082
本发明中制剂溶出度检测方法如下：
Figure GDA0003026841210000091
本发明中固有溶出度检测方法如下：
Figure GDA0003026841210000092
Figure GDA0003026841210000101
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。
根据本发明，作为原料的所述化合物I包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I为固体形式。
以下实施例中所使用的化合物I可根据现有技术制备得到，例如根据WO2014014835专利所记载的方法制备获得。
具体实施方式
实施例1晶型CSI的制备方法
称取5.3mg化合物I置于5mL玻璃瓶中，在室温下加入3mL甲酸乙酯，溶解完全后，经0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液置于5℃下冷却约89小时，再转移到室温下快速挥发约78小时得到固体，即晶型CSI。所得晶型CSI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示。
表1
衍射角2θ d值 强度％
5.37 16.44 55.25
9.34 9.47 31.05
10.77 8.22 25.85
11.71 7.56 19.00
16.42 5.40 33.58
18.27 4.86 40.98
18.82 4.72 24.60
20.32 4.37 57.09
21.05 4.22 20.81
21.93 4.05 14.16
24.03 3.70 31.00
25.57 3.48 100.00
27.44 3.25 71.31
31.80 2.81 5.51
实施例2晶型CSI的制备方法
称取135.1mg化合物I置于100mL玻璃瓶中，在室温下完全溶解于60mL甲酸乙酯/甲酸(4:1,v/v)，经0.22μm滤膜过滤，滤液置于直径为10cm的培养皿中，于室温下快速挥发得到黄色固体。称取21.0mg该黄色固体置于1.5mL玻璃瓶中，并加入0.5mL水在室温下悬浮搅拌48小时，离心分离，固体在50℃真空干燥5小时，得到晶型CSI。
所得晶型CSI的XRPD数据如表2所示。
表2
衍射角2θ d值 强度％
5.37 16.44 96.61
9.33 9.48 17.54
10.71 8.26 23.05
11.75 7.53 11.90
16.19 5.48 17.88
16.42 5.40 24.99
18.29 4.85 30.16
20.40 4.35 44.88
21.13 4.20 10.85
22.02 4.04 11.64
24.09 3.69 14.80
25.61 3.48 100.00
27.48 3.25 60.85
31.68 2.82 4.52
实施例3晶型CSI的制备方法
称取如表3所示质量的化合物I置于玻璃容器中，在室温下完全溶解于对应体积的甲酸乙酯/甲酸(4:1，v/v)，经0.22μm滤膜过滤，滤液置于培养皿中，于室温下快速挥发一段时间得到黄色固体。将所得固体收集到5mL玻璃小瓶中，并在50℃下真空干燥约2小时，用TGA以10℃/min加热到140℃，并在140℃下氮气吹扫15小时以去除残留溶剂，得到晶型CSI。
所得晶型CSI的XRPD数据如表4所示。
晶型CSI的TGA如图2所示，在加热至222℃时具有约0.7％的失重。
晶型CSI的1H NMR如图3所示，结果显示与化合物I的结构一致。核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.80(br,1H),9.10(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),2.71(s,3H)。
表3
Figure GDA0003026841210000111
Figure GDA0003026841210000121
表4
衍射角2θ d值 强度％
5.37 16.44 100.00
9.29 9.52 18.00
10.75 8.23 25.64
11.72 7.55 10.46
16.18 5.48 19.54
16.37 5.41 23.89
18.27 4.86 21.76
18.73 4.74 8.57
20.36 4.36 35.35
21.06 4.22 11.18
22.07 4.03 7.96
24.02 3.71 17.39
25.60 3.48 72.49
27.47 3.25 57.62
30.92 2.89 4.74
31.55 2.84 10.76
34.14 2.63 2.25
37.00 2.43 2.84
38.32 2.35 2.72
实施例4晶型CSI的制备方法
称取74.4mg化合物I置于3mL玻璃瓶中，在80℃下加入1mL甲酸，使固体溶解完全，冷却至室温后经0.45μm滤膜过滤至玻璃管中。将玻璃管放入含有5mL水的玻璃瓶中，盖紧瓶盖，室温放置约4.5天后得到晶型CSI。
所得晶型CSI的XRPD数据如表5所示。
表5
衍射角2θ d值 强度％
5.37 16.44 25.79
9.44 9.37 23.13
10.77 8.21 11.50
11.79 7.50 18.97
16.18 5.48 10.07
16.50 5.37 12.27
17.83 4.98 8.13
18.30 4.85 100.00
18.51 4.79 46.58
18.89 4.70 14.80
20.48 4.34 71.28
21.23 4.19 13.90
22.07 4.03 6.84
23.66 3.76 8.74
24.12 3.69 15.08
24.67 3.61 4.57
25.60 3.48 65.33
27.46 3.25 44.41
30.64 2.92 4.51
31.02 2.88 5.52
31.82 2.81 6.89
32.44 2.76 6.16
34.20 2.62 6.14
35.46 2.53 2.56
37.09 2.42 5.70
38.39 2.34 2.51
实施例5晶型CSI的制备方法
称取465.1mg化合物I置于20mL玻璃瓶中，在80℃下完全溶解于6.2mL甲酸，过滤后取0.2mL于玻璃小瓶中，室温下缓慢滴加0.2mL乙醇后转移至5℃下搅拌过夜得到晶型CSI。
所得晶型CSI的XRPD数据如表6所示。
表6
Figure GDA0003026841210000131
Figure GDA0003026841210000141
实施例6晶型CSI的制备方法
将3.01g化合物I在室温下溶于300mL甲酸和1200mL甲基叔丁基醚混合溶剂中，溶液经中速定性滤纸过滤，滤液在室温下快速挥发，收集黄色固体。经检测，所得固体为晶型CSI，其XRPD图如图4，XRPD数据如表7所示。
表7
Figure GDA0003026841210000142
Figure GDA0003026841210000151
实施例7晶型CSI的制备方法
将3.54g化合物I在室温下溶于240mL甲酸和80mL甲基叔丁基醚混合溶剂中，溶液经0.45μm聚四氟乙烯滤膜过滤，滤液在室温下快速挥发14.5小时，收集黄色固体。经检测，所得固体为晶型CSI。
实施例8晶型CSI的DSC测试
取约2mg晶型CSI，测试DSC，结果如图5所示，在188℃附近出现吸热峰。
实施例9晶型CSI的单晶
称量1.4006g的化合物I固体于20mL玻璃瓶中，加入19.0mL甲酸溶解，过滤得到化合物I的甲酸溶液。取1.0mL上述溶液于小瓶中，向其中缓慢滴加1.0mL乙醇后，在室温静置8天后收集棒状晶体。经检测，该棒状晶体为本发明晶型CSI。用X射线单晶衍射仪进行单晶测试和解析，晶型CSI的单晶数据如表8所示，单胞结构图如图6所示，结果表明晶型CSI为无水物。
表8
Figure GDA0003026841210000152
Figure GDA0003026841210000161
实施例10晶型CSI的动态溶解度
进行药物溶解度测试以预测药物体内性能的时候，很重要的一点是尽可能的模拟体内条件。对口服药，用SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食状态肠液)可以模拟体内条件并预测进食的影响。在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
取本发明的晶型CSI及WO2014014835晶型A各20mg，分别分散在4.0mL的SGF、4.0mL的FaSSIF、4.0mL的FeSSIF及4.0mL的水中配制成饱和溶液，平衡1小时、4小时、8小时和24小时后分别用超高效液相色谱测试饱和溶液中化合物I的含量(μg/mL)，结果如表9所示。
表9
Figure GDA0003026841210000162
结果表明，晶型CSI相较于晶型A在SGF、FeSSIF、FaSSIF和水中均具有更高的溶解度，特别是在SGF中，溶解度是WO2014014835晶型A的6倍多。
实施例11晶型CSI的固有溶出速率
称取晶型CSI和WO2014014835晶型A各约100mg，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续0.5min，制成表面积0.5cm2的薄片，将带有薄片的模具转移至溶出仪测试固有溶出速率，溶出条件如表10所示，溶出曲线如图7和图8所示，溶出数据如表11所示，根据5-120min之间的测定点计算斜率，以μg/min表示，根据斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以μg/min/cm2表示，IDR结果如表12所示。
表10
溶出仪 Agilent 708DS
介质 pH6.8 PBS/pH4.5 PBS
介质体积 900mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5、10、15、20、25、30、45、60、90、120min
补充介质 否
表11
Figure GDA0003026841210000171
注：从5～120min计算斜率。
表12
Figure GDA0003026841210000172
结果表明，晶型CSI在pH6.8和pH4.5的磷酸盐缓冲液中的溶出速率均优于WO2014014835晶型A。特别是在pH4.5的磷酸盐缓冲液中，相比于现有技术晶型A，晶型CSI的溶出速率提高了41％。
实施例12晶型CSI的稳定性
称取本发明制备得到的晶型CSI各5mg，分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH条件下，采用HPLC和XRPD法测定纯度与晶型。结果如表13所示，XRPD对比图如图9所示。
表13
Figure GDA0003026841210000181
结果表明，晶型CSI在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下至少可稳定3个月，可见，晶型CSI在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。60℃/75％RH条件下放置至少可稳定一个月，可见在更严苛的条件下晶型CSI稳定性也很好。
实施例13晶型CSI的研磨稳定性
将晶型CSI及WO2014014835晶型A置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试，测试结果如图10和图11所示。
结果表明，本发明晶型CSI经过研磨后晶型不变且结晶度基本保持不变，而WO2014014835晶型A经过研磨后结晶度下降。相比于WO2014014835晶型A，晶型CSI具有更好的机械稳定性。
实施例14晶型CSI的压力稳定性
取适量晶型CSI，选择合适的压片模具，在不同压力下压制成型，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表14所示。
表14
Figure GDA0003026841210000182
结果表明，在不同的压力下，晶型CSI具有良好的稳定性。
实施例15晶型CSI的引湿性
称取本发明晶型CSI与WO2014014835晶型A各约10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化，并且在DVS测试前后进行XRPD测试。实验结果如表15所示，晶型CSI引湿性测定前后的XRPD如图12所示。
表15
Figure GDA0003026841210000183
Figure GDA0003026841210000191
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度，欧洲药典第九版5.11中对引湿性的界定与中国药典一致)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
晶型CSI在80％RH条件下引湿性增重为0.12％，属于无或几乎无引湿性，WO2014014835晶型A在80％RH条件下引湿性增重为0.21％，属于略有引湿性。相比于WO2014014835晶型A，晶型CSI具有更优的引湿性。
实施例16晶型CSI的可压性
采用ENERPAC手动压片机进行压片，压片时，选择Φ6mm圆形平冲，分别加入80mg晶型CSI、WO2014014835晶型A，采用10kN的压力压制成圆形片剂，室温放置24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL*9.8计算粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果如下表16所示。
表16
晶型 厚度(mm) 直径(mm) 硬度(kgf) 抗张强度(MPa)
WO2014014835晶型A 2.21 5.78 0.67 0.33
晶型CSI 2.10 6.01 2.47 1.22
结果表明，相比WO2014014835晶型A，晶型CSI具有更优的可压性。
实施例17晶型CSI的制剂制备
将本发明制得的晶型CSI和WO2014014835晶型A采用表17、表18所述制剂处方和工艺制成胶囊，并测试晶型CSI制剂前后的XRPD，XRPD对比图如图13所示。结果表明，晶型CSI在制剂处方工艺前后晶型保持稳定。
表17
Figure GDA0003026841210000192
Figure GDA0003026841210000201
表18
Figure GDA0003026841210000202
实施例18晶型CSI制剂的体外溶出度
对实施例17制备得到的晶型CSI和WO2014014835晶型A的制剂分别测试体外溶出，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法，测试条件见表19，测试结果见表20，溶出曲线见图14和图15。
表19
溶出仪 Sotax AT7
方法 桨法
规格 20mg
介质 pH6.8 PBS/pH4.5醋酸盐缓冲溶液(ABS)
介质体积 900mL
转速 50rpm
介质温度 37℃
取样点 5、10、15、20、30、45、60、90、120min
补充介质 否
表20
Figure GDA0003026841210000203
Figure GDA0003026841210000211
由于化合物I为游离酸，属于pH依赖性药物，其在碱性介质中的溶解度较大，而在酸性介质中的溶解度很差。因此，晶型CSI和WO2014014835晶型A在pH4.5醋酸盐缓冲溶液中没有溶出完全，但晶型CSI的累积溶出度在pH4.5醋酸盐缓冲溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中都高于WO2014014835晶型A。因此可以得出，相较WO2014014835晶型A，本发明晶型CSI具有更优的生物利用度。
实施例19晶型CSI制剂中的稳定性
晶型CSI制剂在25℃/60％RH以及40℃/75％RH条件下放置3个月，考察晶型CSI的制剂稳定性。实验结果如表21所示，放置前后XRPD对比图如图16所示。
表21
Figure GDA0003026841210000212
结果表明，晶型CSI制剂在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置3个月后，晶型保持不变，具有良好的稳定性。
实施例20晶型K14的制备
取362.5mg化合物I于10mL小瓶中，室温下加入7.2mL六氟异丙醇，溶解，过滤得到澄清溶液，降温至5℃并搅拌，缓慢加入3.6mL水。5℃搅拌，析出大量白色固体。
经测试，得到的白色固体为化合物I的六氟异丙醇溶剂合物。其XRPD图如图17，XRPD数据如表22所示。
表22
Figure GDA0003026841210000213
Figure GDA0003026841210000221
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种化合物I的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、9.3°±0.2°、10.8°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°处具有特征峰；
Figure FDA0003393603670000011
2.根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处或2处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处或2处具有特征峰。
4.一种权利要求1所述的化合物I晶型CSI的制备方法，其特征在于：
1)将化合物I溶于酯类溶剂，过滤，冷却滤液得到晶型CSI；或
2)将化合物I溶于酯类、或酸类、或酯类和酸类的混合溶剂、或酸类和醚类的混合溶剂，过滤，挥发滤液得到晶型CSI；或
3)将化合物I溶于酸类溶剂中，过滤，将滤液置于水的气氛中，气液渗透得到晶型CSI；或
4)将化合物I溶于酸类溶剂中，过滤，向滤液中缓慢滴加醇类溶剂，静置或搅拌得到晶型CSI；
所述酯类为甲酸乙酯，所述酸类为甲酸，所述醚类为甲基叔丁基醚，所述醇类为乙醇。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的晶型CSI及药学上可接受的载体或辅料。
6.权利要求1中所述的晶型CSI在制备低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂药物中的用途。
7.权利要求1中所述的晶型CSI在制备治疗受低氧诱导因子介导的病症药物中的用途。
8.权利要求1中所述的晶型CSI在制备治疗因慢性肾脏病引起的贫血药物中的用途。
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