CN109369525A - 罗沙司它的新晶型及其制备方法 - Google Patents

罗沙司它的新晶型及其制备方法 Download PDF

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CN109369525A CN201811639233.0A CN201811639233A CN109369525A CN 109369525 A CN109369525 A CN 109369525A CN 201811639233 A CN201811639233 A CN 201811639233A CN 109369525 A CN109369525 A CN 109369525A
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申淑匣
修平
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Abstract

本发明提供了罗沙司它的新晶型及其制备方法。本发明提供的晶型ARZ‑A具有比原研晶型更好的稳定性及更好的溶解度。本发明提供的晶型的制备工艺简便易行，且使用的溶剂的毒性小，晶型的稳定性好，更适合工艺放大生产。

Description

罗沙司它的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及罗沙司它的新晶型及其制备方法。
背景技术
罗沙司它，英文名Roxadustat，其化学名为：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，商品名为：可博美，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
该药是由FibroGen公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市，美国和欧洲正在III期临床中，2018年下半年在美国提交NDA申请。
WO2014014835公开了罗沙司它的晶型Form A、Form B、Form C和Form D及其制备方法，其中：Form A是无水物，Form B是半水合物，Form C是六氟丙-2-醇溶剂化物，Form D是DMSO和水的共溶剂化物。其中Form A化学稳定性好，Form B、Form D在高温高湿条件下容易转为Form A。Form A虽然稳定性好，但溶解度较差；Form B稳定性差，易转为晶型A。
WO2013013609公开了罗沙司它的晶型Form I、Form II、Form III、Form IV、FormV、Form V I、Form VII。公开的晶型大部分为溶剂化物不适合用于工业化生产。
由上述现有技术可见：罗沙司它虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。
综上所述，本领域急需一种具有优异的溶解性和稳定性的罗沙司它的新晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。
发明内容
本发明的目的就是提供一种既具有优异溶解性又有优异稳定性的罗沙司它的新晶型。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，
所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。
在另一优选例中，所述晶型为式I化合物的一水合物晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、和13.2±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，且在220-225℃范围内熔融分解。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的1H-NMR图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型为半水合物晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、和27.0±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-E，且所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图，在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、和11.4±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-F，且所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图，在2θ为10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-G，且所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图，在2θ为12.5±0.2°、15.3±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-H，且所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图，在2θ为9.7±0.2°、13.6±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-J，且所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图，在2θ为8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.3±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型为晶型ARZ-K，且所述晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图，在2θ为10.9±0.2、14.9±0.2°、21.1±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的TGA图在30-90℃具有2-5％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图基本如图5所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-B的TGA图基本如图6所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的TGA图在60-130℃具有15-19％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图基本如图13所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-E的TGA图基本如图14所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的TGA图在50-200℃具有4-7％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的DSC图在143-160℃范围内有一特征峰，在217-225℃范围内熔融分解。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图基本如图15所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的TGA图基本如图16所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的DSC图基本如图17所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-F的1H-NMR图基本如图18所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的TGA图在80-120℃具有16-19％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的DSC图在90-120℃范围内有一特征峰，在220-225℃范围内熔融分解。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图基本如图19所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的TGA图基本如图20所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-G的DSC图基本如图21所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的TGA图在80-120℃具有8.5-12％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图基本如图22所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-H的TGA图基本如图23所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的TGA图在70-110℃具有10-13％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的DSC图在88-110℃范围内有一特征峰，在222-225℃范围内熔融分解。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图基本如图27所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的TGA图基本如图28所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-J的DSC图基本如图29所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的TGA图在80-125℃具有10-12％的失重。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图基本如图30所示。
在另一优选例中，所述晶型ARZ-K的TGA图基本如图31所示。
在本发明的第二方面提供了一种制备如第一方面所述晶型的方法，包括步骤：
(i)提供式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物；和(ii)从式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物中获得式I化合物的晶型。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，从式I化合物于第一溶剂中的溶液分离得到固体的方法包括：冻干所述溶液、使所述溶液降温、使所述溶液的溶剂挥发、向所述溶液加入第二溶剂，和/或，向所述溶液加入氯化氢于第二溶剂中的溶液。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，，从式I化合物于第一溶剂中的混合物中分离得到固体的方法包括直接固液分离。
在另一优选例中，步骤(i)中，式I化合物于第一溶剂中的溶液为经过过滤处理的述溶液。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：溶剂a1、溶剂b1、溶剂e1、溶剂f1、溶剂g1、溶剂h1、溶剂j1、或溶剂k1。
在另一优选例中，所述的第二溶剂选自下组：溶剂a2、溶剂b2、溶剂e2、溶剂f2、溶剂g2、溶剂h2、溶剂j2、或溶剂k2。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-A时，所述方法为选自下组的方法：方法A-1、方法A-2，或方法A-3；
其中，
方法A-1包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1中，得溶液a1(较佳地所述溶液a1为经过滤处理的溶液a1)；(ii-a)对溶液a1进行冻干处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
方法A-2包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1中，得溶液a2(较佳地所述溶液a2为经过滤处理的溶液a2)；(ii-a)向溶液a2中滴加溶剂a2，得混合物a2；对混合物a2进行处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
方法A-3包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1中，得溶液a3(较佳地所述溶液a3为经过滤处理的溶液a3)；(ii-a)对所述溶液a3进行处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
其中，所述的溶剂a1是指在10～150℃下能使完全溶解罗沙司的溶剂；较佳地，所述溶剂a1选自下组：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁酮、水或其组合物。
在另一优选例中，方法A-1或A-2中，溶剂a1选自下组：二甲基亚砜、二甲基四氢呋喃、甲酸、乙酸、甲基异丁酮(MIBK)、丙酮、水，或其组合。
在另一优选例中，方法A3中，溶剂a1选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、甲基异丁基酮、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、水或其组合。
在另一优选例中，方法A-1中，溶剂a1为甲酸和溶剂a3的组合，所述a3选自下组：甲醇、乙醇和/或水；或者，溶剂a1为二甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，方法A-1中，甲酸和溶剂a3的体积比为(0.5-10):1。
在另一优选例中，方法A-2中，溶剂a1选自下组：甲酸和丙酮的组合、二甲基亚砜，或者二甲基亚砜和甲基异丁基酮的组合
在另一优选例中，方法A-3中，溶剂a1为N,N-二甲基甲酰胺，或者甲酸。
在另一优选例中，步骤(i-a)中，将式I化合物溶解于溶剂a1的溶解温度为10-100℃。
在另一优选例中，所述的溶剂a2选自下组：环己烷、异丙醚、正庚烷、苯甲醚、二苯甲醚，或其组合；较佳地：溶剂a2选自下组：环己烷、或异丙醚，或其组合。
在另一优选例中，在所述溶液a1、a2或a3中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL；较佳地，为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，方法A-2或者方法A-3中，所述处理选自：降温至5～-15℃或者挥发溶剂。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-B时，所述方法包括步骤：(i-b)将式I化合物溶解于溶剂b1中，得到溶液b1(较佳地所述得到溶液b1为经过过滤处理的溶液b1)；(ii-b)向溶液b1中加入溶剂b2，挥发溶剂得到固体，所述固体即晶型ARZ-B；其中，所述溶剂b1为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，以及所述溶剂b2为苯甲醚。
在另一优选例中，溶剂b1中，甲醇和二氯甲烷的体积比为(0.3-30):1；较佳地，(0.6-15):1。
在另一优选例中，步骤(i-b)为：将式I化合物溶解于溶剂b1中的溶解温度为50-100℃。
在另一优选例中，步骤(i-b)中，所述溶液b1中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-E时，所述方法包括步骤：(i-e)将式I化合物溶于溶剂e1中，得溶液e1(较佳地所述溶液e1为经过过滤处理的溶液e1)；(ii-e)加入溶剂e2，挥发溶剂得到固体，所述固体即晶型ARZ-E；
其中，所述溶剂e1包括：甲基异丁基酮与另一种选自下组的溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水或其组合物；所述溶剂e2选自环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚，或其组合。
在另一优选例中，溶剂e1中，甲基异丁基酮与溶剂e1的体积比为1:(1-20)。
在另一优选例中，步骤(i-e)中，所述溶液1e中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL；优选地，为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-F时，所述方法包括步骤：(i-f)将式I化合物溶解于溶剂f1中，得溶液f1(较佳地所述溶液f1为经过过滤处理的溶液f1)；(ii-f)挥发溶剂得到晶体，所述晶体即晶型ARZ-F；
其中，所述溶剂f1包括异戊醇与另一种选自下组的溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水，或其组合物。
在另一优选例中，溶剂f1中，异戊醇与溶剂f1的体积比为1:(1-15)。
在另一优选例中，步骤(i-f)中，将式I化合物溶解于溶剂f1中的溶解温度为10-100℃下；较佳地，为20-35℃。
在另一优选例中，步骤(i-f)中，所述挥发溶剂时，挥发温度大于35℃。
在另一优选例中，步骤(i-f)中，所述溶液f1中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-G时，所述方法包括步骤：(i-g)将式I化合物溶解于溶剂g1中，且溶剂g1为吡啶，得到溶液g1；(ii-g)向所述溶剂g1中加入溶剂g2析晶，得到固体，所述固体即晶型ARZ-G。
在另一优选例中，步骤(i-g)中，将式I化合物溶解于溶剂g1中的溶解温度为10-100℃；较佳地，为20-35℃。
在另一优选例中，步骤(i-g)中，所述溶剂g2选自下组：正庚烷、环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i-g)中，所述溶液g1中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-H时，所述方法包括步骤：(i-h)将式I化合物溶解于溶剂h1中，得到溶液h1(较佳地所述溶液h1为经过过滤处理的溶液h1)；(ii-h)向溶液h1中加入溶剂h2，挥发溶剂得到固体，所得固体即为晶型ARZ-H；
其中，所述溶剂1h为吡啶，以及所述溶剂h2选自下组：甲基异丁基酮、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i-h)中，将式I化合物溶解于溶剂1h的溶解温度为10-100℃；优选地，为20-35℃。
在另一优选例中，步骤(i-h)中，在所述溶液h1中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-J时，所述方法包括步骤：(i-j)将式I化合物溶解于溶剂j1中，得到溶液j1(较佳地溶液j1为经过过滤处理的溶液j1)；(ii-j)向溶液j1中加入溶剂j2，析出固体，所得固体即为晶型ARZ-J；
其中，所述溶剂j1为1.4-二氧六环，和所述溶剂j2选自下组：正庚烷、环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i-j)中，将式I化合物溶解于溶剂j1中的溶解温度为10-100℃；优选地，为50-70℃。
在另一优选例中，步骤(i-j)中，所述式I化合物与溶剂j1的质量体积比(g:ml)为4:1～8:1
在另一优选例中，步骤(i-j)中，在所述溶液j1中，式I化合物的浓度为0.005～1.0g/mL；优选地，为0.005～0.02g/mL。
在另一优选例中，步骤(ii-j)中，向溶液j1中加入溶剂j2时的温度为20-40℃。
在另一优选例中，当所述晶型为晶型ARZ-K时，所述方法包括步骤：(i-k)提供式I化合物于溶剂k1中的混合物，其中所述溶剂k1为1.4-二氧六环中；(ii-k)搅拌所述混合物，从而得到晶型ARZ-K。
在另一优选例中，步骤(i-k)中，所述式I化合物与溶剂k1的质量体积比(g:ml)为8:1～20:1。
在本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括(i)如权利要求1所述的晶型，和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，或其组合。
在另一优选例中，所述填充剂包括：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙，或其组合。
在另一优选例中，所述崩解剂包括：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述粘合剂包括：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆，或其组合。
在另一优选例中，所述润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙，或其组合。
在本发明的第四方面，提供了一种如第一方面所述的晶型的用途，用于制备其他式I化合物的晶型。
在本发明的第五方面，提供了一种如第一方面所述的晶型或如第三方面的所述组合物的用途，用于制备治疗和/或预防肾性贫血的药物。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗和/或预防肾性贫血的方法，其特征在于，所述方法包括：向需要的对象施用安全有效量的如第一方面所述的晶型。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-A的XRPD谱图；
图2是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-A的TGA谱图；
图3是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-A的DSC谱图；
图4是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-A的1H-NMR谱图；
图5是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-B的XRPD谱图；
图6是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-B的TGA谱图；
图7是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-C的XRPD谱图；
图8是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-C的TGA谱图；
图9是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-C的DSC谱图；
图10是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-D的XRPD谱图；
图11是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-D的TGA谱图；
图12是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-D的DSC谱图；
图13是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-E的XRPD谱图；
图14是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-E的TGA谱图；
图15是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-F的XRPD谱图；
图16是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-F的TGA谱图；
图17是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-F的DSC谱图；
图18是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-F的1H-MNR谱图；
图19是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-G的XRPD谱图；
图20是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-G的TGA谱图；
图21是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-G的DSC谱图；
图22是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-H的XRPD谱图；
图23是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-H的TGA谱图；
图24是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-I的XRPD谱图；
图25是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-I的TGA谱图；
图26是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-I的DSC谱图；
图27是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-J的XRPD谱图；
图28是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-J的TGA谱图；
图29是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-J的DSC谱图；
图30是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-K的XRPD谱图；
图31是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-K的TGA谱图；
图32是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-L的XRPD谱图；
图33是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-L的TGA谱图；
图34是本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-L的DSC谱图；
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究。经过大量实验摸索首次得到了一系列罗沙司它的新晶型，所述新晶型包括晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、晶型ARZ-K。这些新晶型具有优异的溶解性和稳定性(包括热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性)，此外，本发明的晶型溶剂残留小，特别是晶型ARZ-A其不具有溶剂毒性的问题。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，“罗沙司它”和“罗沙司他”可以互换使用，指如式I化合物。
如本文所用，“粉末X射线衍射”或“X射线粉末衍射”可互换使用；“粉末X射线衍射图”或“X射线粉末衍射图”可互换使用。
罗沙司它的新晶型
针对现有技术存在问题和需求，本发明提供一种具有优异溶解性和稳定性且十分适于制剂生产的罗沙司它的新晶型及其制备方法。
本发明的第一方面，提供了罗沙司它(即式I化合物)的晶型，所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-C、晶型ARZ-D、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-I、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。
在一个具体的实施例中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A为一水合物。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、13.2±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、13.2±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、23.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明所述的罗沙司它的晶型ARZ-A，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
6.68 100％
7.98 25％
9.32 39％
13.25 32％
16.02 13％
17.66 16％
18.27 23％
19.93 36％
21.04 25％
23.00 63％
25.33 31％
25.80 31％
27.7 25％
更进一步的，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，在220-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-A的1H-NMR图基本如图4所示。
进一步的，本发明还提供了一种所述晶型ARZ-A的制备方法，包括选自下组的方法：
方法A-1：(i)将罗沙司它(即式I化合物)溶解于溶剂a1(较佳地溶剂a1-1)中，得溶液a1；(ii)溶液a1进行冻干处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；或
方法A-2：(i)将罗沙司它(即式I化合物)溶解于溶剂a1(较佳地溶剂a1-2)中，得溶液a2；(ii)向溶液a2中滴加溶剂a2，处理得固体，所述固体为晶型ARZ-A；或
方法A-3：(i)将罗沙司它(即式I化合物)溶解于溶剂a1(较佳地溶剂a1-3)中，得溶液a3；(ii)对溶液a3进行处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A。
更进一步的，所述的溶剂a1是指在10～150℃，能使罗沙司它完全溶解于其中的溶剂。
更进一步的，所述溶剂a1-1或a1-2选自下组：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁酮、水或其组合物；优选地，选自下组：二甲基亚砜、二甲基四氢呋喃、甲酸、乙酸、甲基异丁酮(MIBK)、丙酮、水，或其组合；更优选地，选自下组：二甲基亚砜、甲酸、乙酸、甲基异丁基酮或其组合。
更进一步的，所述的溶剂a1-3选自下组：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水或其组合物；优选地，选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、水或其组合；更优选地，选自下组：二甲基亚砜、甲酸、乙酸、水或其组合。
更进一步的，罗沙司它溶解于溶剂a1的溶解温度为10-100℃。
更进一步的，所述的溶剂a2选自下组：环己烷、正庚烷、苯甲醚、二苯甲醚。
更进一步的，所述溶液a1,a2或a3的罗沙司它的浓度为0.005～1.0g/mL，优选0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述方法A-2或者方法A-3中的处理，选自下组：降温至5～-15℃或者挥发溶剂。
更进一步的，所述得到溶液a1、a2或a3之前还包括过滤步骤，即所述溶液a1、a2或a3为经过滤处理的溶液a1、a2或a3。
在一个具体实施例中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B为半水合物，所述晶型ARZ-B的粉末X射线衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、27.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-B的粉末X射线衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、8.1±0.2°、8.3±0.2°15.9±0.2°、16.5±0.2°、22.5±0.2°、27.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-B，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
更进一步的，所述晶型ARZ-B的粉末X射线衍射图基本如图5所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-B的TGA图在30-90℃具有2-5％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-B的TGA图基本如图6所示。
进一步的，本发明提供了所述晶型ARZ-B的制备方法，包括步骤：(i)将罗沙司它溶解于溶剂b1中，得到溶液b1；(ii)向溶液b1中加入苯甲醚即溶剂b2，挥发溶剂得到固体。
更进一步的，罗沙司它溶解于溶剂b1中的溶解温度为50-100℃。
更进一步的，所述溶剂b1选自下组：THF、甲醇、DCM、水或其组合。
更进一步的，所述得到溶液b1之前，还包括对溶液b1进行过滤，从而得到经过滤处理的溶液b1。
更进一步的，所述溶液b1的罗沙司它的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述挥发溶剂的挥发温度大于20℃。
在另一具体实施例中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-C，晶型ARZ-C在粉末X射线衍射下，在2θ为2θ为6.5±0.2°、13.2±0.2°、19.8±0.2处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-C在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
6.50 100％
13.17 25％
19.83 45％
更进一步的，所述晶型ARZ-C的X射线粉末衍射图基本如图7所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-C的TGA图在90-140℃具有4.5-7％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-C的TGA图基本如图8所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-C的DSC图在100-130℃范围内有一特征峰，在223-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-C的DSC图基本如图9所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-C的制备方法，包括如下步骤：(i)将罗沙司它溶解于溶剂c1中，得溶液c1，(ii)然后降温析晶，得到晶型ARZ-C。
更进一步的，罗沙司它溶解于溶剂c1中的溶解温度为10-100℃，优选为50-70℃。
更进一步的，所述溶剂c1包括：甲酸和另一种选自下组的溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁酮、水，或其组合物。
更进一步的，所述溶液c1的罗沙司它浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述降温的降温至5～-15℃。
在一个具体实施中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-D，在粉末X射线衍射下，在2θ为4.9±0.2°、6.3±0.2°、7.7±0.2°、8.3±0.2°、13.0±0.2°、15.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.6±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的罗沙司它的晶型ARZ-D，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
4.94 99％
6.34 100％
7.68 16％
8.29 20％
12.97 28％
15.39 23％
19.63 72％
20.44 53％
22.56 37％
22.63 26％
23.21 28％
24.55 32％
更进一步的，所述晶型ARZ-D的X射线粉末衍射图基本如图10所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-D的TGA图在40-140℃具有7.5-9.0％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-D的TGA图基本如图11所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-D的DSC图在110-140℃范围内有一特征峰，在223-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-D的DSC图基本如图12所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-D的制备方法，包括如下步骤：(i)将罗沙司它溶解于溶剂d1中，得到溶液d1；(ii)向溶液d1中加入苯甲醚析晶，所得固体即为晶型ARZ-D。
更进一步的，所述溶液d1的罗沙司它的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，将罗沙司它溶解于溶剂d1中的溶解温度为10-100℃。
更进一步的，所述溶剂d1包括：甲酸和另一种选自下组的溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁酮、水，或其组合物。
更进一步的，所述得到溶液d1之前还包括过滤步骤，即溶液d1为经过过滤处理的溶液d1。
更进一步的，加入苯甲醚析晶的析晶温度为5～-15℃。
在一个具体实施例中，所述晶型为晶型ARZ-E，其X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、11.4±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、11.4±0.2°15.9±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.3±0.2°、22.6±0.2°23.3±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、27.9±0.2°、31.6±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-E的粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
5.07 26％
8.12 56％
10.40 62％
11.38 73％
15.94 74％
17.96 52％
20.03 84％
21.27 33％
21.77 72％
22.32 100％
22.63 77％
23.27 24％
25.35 40％
27.09 36％
27.91 35％
31.56 92％
更进一步的，所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图基本如图13所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-E的TGA图在60-130℃具有15-19％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-E的TGA图基本如图14所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-E的制备方法，包括以下步骤：(i)将罗沙司它溶解于溶剂e1(例如，N,N-二甲基甲酰胺和甲基异丁基酮的混合溶剂)中，得溶液e1；(ii)向溶液e1中加入溶剂e2，挥发溶剂得到固体。
更进一步的，所述混合溶剂e1为混合物溶剂，其包括甲基异丁基酮与另一种选自下组的溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水或其组合物。
更进一步的，所述溶剂e2选自下组：环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚、甲叔醚、环戊烷。
更进一步的，所述溶液e1的罗沙司它的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在一个具体实施中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-F，其X射线粉末衍射图在2θ为10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-F，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
10.2 30％
11.5 10％
13.5 9％
15.1 7％
更进一步的，所述晶型ARZ-F的粉末X射线衍射图基本如图15所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-F的TGA图在50-200℃具有4-7％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-F的TGA图基本如图16所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-F的DSC图在143-160℃范围内有一特征峰，在217-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-F的DSC图基本如图17所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-F的1H-NMR图基本如图18所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-F的制备方法，包括以下步骤：罗沙司它溶解于溶剂f1中，得溶液f1；挥发溶剂得到晶体。
更进一步的，所述溶剂f1包括异戊醇与选自下组的另一种溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水或其组合物。
更进一步的，将罗沙司它溶解于溶剂f1中的溶解温度为10-100℃，优选20-35℃
更进一步的，所述挥发溶剂的温度为大于35℃。
更进一步的，所述得到溶液f1之前还包括过滤步骤，即所述溶液f1为经过滤处理的溶液f1。
更进一步的，所述溶液f1的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
在一个具体实施例中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-G，其粉末X射线衍射图在2θ为12.5±0.2°、15.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-G的粉末X射线衍射图在2θ为8.6±0.2°、12.5±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、18.8±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、24.7±0.2°、28.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-G，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
8.59±0.2° 100％
12.49±0.2 22％
15.33±0.2 35％
15.78±0.2 19％
18.86±0.2 25％
19.80±0.2 42％
20.21±0.2 33％
24.72±0.2 39％
28.07±0.2 14％
更进一步的，所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图基本如图19所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-G的TGA图在80-120℃具有16-19％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-G的TGA图基本如图20所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-G的DSC图在90-120℃范围内有一特征峰，在220-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-G的DSC图基本如图21所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-G的制备方法，包括以下步骤：(i)将罗沙司它溶解于吡啶(即溶剂g1)中，溶液g1；(ii)向溶液g1中加入溶剂g2析晶，得到固体，所得固体即为晶型ARZ-G。
更进一步的，将罗沙司它溶解于溶剂g1的溶解温度为10-100℃，优选20-35℃。
更进一步的，所述溶液g1的罗沙司它的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述溶剂g2选自下组：正庚烷、环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚。
更进一步的，所述析晶的温度为10-30℃。
在一个具体实施例中，本发明的晶型为晶型ARZ-H，所述晶型ARZ-H的粉末X射线衍射图在2θ为9.7±0.2°、13.6±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-H的粉末X射线衍射图在2θ为9.7±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°、27.0±0.2°等处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型ARZ-H，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
更进一步的，所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图基本如图22所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-H的TGA图在80-120℃具有8.5-12％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-H的TGA图基本如图23所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-H的制备方法，包括以下步骤：(i)将罗沙司它溶解于吡啶即溶剂h1中，得到溶液h1；(ii)向溶液h1中加入溶剂h2，挥发溶剂得到固体，所得固体即为晶型ARZ-H。
更进一步的，所述罗沙司它溶解于溶剂h1中的溶解温度为10-100℃，优选20-35℃。
更进一步的，所述溶液h1的浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述得到溶液h1之前还包括过滤，即所述溶液h1为经过过滤处理的溶液h1。
更进一步的，所述溶剂h2选自下组：甲基异丁基酮、丙酮，或其组合。
更进一步的，所述挥发溶剂的挥发温度为240℃以上。
在一个具体实施例中，所述晶型为晶型ARZ-I，其粉末X射线衍射图在2θ为2θ为8.9±0.2°、15.6±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、18.2±0.2°18.9±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-I在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
8.91 9％
15.55 11％
15.83 11％
16.27 33％
18.18 10％
18.92 100％
23.38 11％
更进一步的，所述晶型ARZ-I的粉末X射线衍射图基本如图24所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-I的TGA图在50-170℃具有12-15％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-I的TGA图基本如图25所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-I的DSC图在100-140℃范围内有一特征峰，在220-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-I的DSC图基本如图26所示。
进一步的，本发明提供了一种晶型ARZ-I的制备方法，包括以下步骤：(i)将罗沙司它溶于溶剂i1，得溶液i1；(ii)向溶液i1中加入溶剂i2，挥发溶剂得到所述晶型ARZ-I。
更进一步的，所述溶剂i1包括吡啶与选自下组的另一种溶剂：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、水或其组合物。
更进一步的，所述溶液i1的罗沙司它浓度为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.5g/mL。
更进一步的，所述溶剂i2选自下组：异戊烷、正庚烷、异丙醇、叔丁醇或其组合物。
更进一步的，所述挥发溶剂的挥发温度为20℃以上。
在一个具体实施例中，本发明提供的晶型为晶型ARZ-J，其粉末X射线衍射图在2θ为8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-J在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
7.96 100％
12.11 21％
16.29 83％
28.98 12％
更进一步的，所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图基本如图27所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-J的TGA图在70-110℃具有10-13％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-J的TGA图基本如图28所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-J的DSC图在88-110℃范围内有一特征峰，在222-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-J的DSC图基本如图29所示。
进一步的，本发明提供了一种晶型ARZ-J的制备方法，包括以下步骤：(i)将罗沙司它溶解于1.4-二氧六环即溶剂j1中，得到溶液j1；(ii)向溶液j1中加入溶剂j2，析出固体，所得固体即为晶型ARZ-J。
更进一步的，所述罗沙司它溶解于溶剂j1中的溶解温度选自10-100℃，优选50-70℃。
更进一步的，所述罗沙司它与(溶剂j1如1,4-二氧六环)的质量体积(mg：ml)比为4:1～8:1
更进一步的，所述溶剂j2选自下组：正庚烷、环己烷、异丙醚、苯甲醚、二苯醚，或其组合。
更进一步的，所述加入溶剂j2的温度为20-40℃。
更进一步的，所述得到溶液j1之前还包括过滤步骤，即溶液j1为经过过滤处理的溶液j1。
更进一步的，所述溶液j 1的罗沙司它的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.005～0.02g/mL。
在一个具体实施例中，本发明的晶型为晶型ARZ-K，其X射线粉末衍射图在2θ为10.9±0.2、14.9±0.2°、21.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图在2θ为10.1±0.2°、10.7±0.2°、10.9±0.2、12.8±0.2°、14.9±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2、24.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-K，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
10.1 21％
10.65 24％
10.91 100％
12.85 23％
14.86 27％
21.13 51％
21.71 45％
24.03 16％
更进一步的，所述晶型ARZ-K的粉末X射线衍射图基本如图30所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-K的TGA图在80-125℃具有10-12％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-K的TGA图基本如图31所示。
进一步的，本发明提供了晶型ARZ-K的制备方法，包括以下步骤：(i)提供罗沙司它于1.4-二氧六环即溶剂k1中的混合物，(ii)搅拌所述混合物，过滤得晶型ARZ-K。
更进一步的，所述搅拌温度为10-60℃。
更进一步的，所述式I化合物与溶剂k1的质量体积比(g:ml)为8:1～20:1。
在一个具体实施例中，本发明的提供的晶型为一种罗沙司它盐酸盐晶型ARZ-L，所述晶型ARZ-L为罗沙司它的盐酸盐一水物，其粉末X射线衍射图在2θ为2θ为4.0±0.2°、8.2±0.2°、11.0±0.2、12.4±0.2°、13.9±0.2°、16.3±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述晶型ARZ-L，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
2θ/° 相对强度
4.03±0.2 59％
8.16±0.2 100％
11.04±0.2 43％
12.44±0.2 20％
13.93±0.2 29％
16.26±0.2 58％
17.24±0.2 46％
21.24±0.2 22％
22.76±0.2 26％
更进一步的，所述晶型ARZ-L的粉末X射线衍射图基本如图32所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-L的TGA图在100-140℃具有2-5％的失重。
更进一步的，所述晶型ARZ-L的TGA图基本如图33所示。
更进一步的，所述晶型ARZ-L的DSC图在145-170℃范围内有一特征峰，在199-205℃范围内有一特征峰，在221-225℃范围内熔融分解。
更进一步的，所述晶型ARZ-J的DSC图基本如图34所示。
进一步的，本发明提供了一种所述晶型ARZ-L的制备方法，包括如下步骤：(i)将罗沙司它盐溶解于溶剂l1中，得溶液l1；(ii)向溶液l1中加入通入氯化氢气体的甲基叔丁基醚溶液即氯化氢于甲基叔丁基醚中的溶液，析晶得到所述晶型ARZ-L。
更进一步的，将罗沙司它盐溶解于溶剂l1中的溶解温度为10-100℃。
更进一步的，所述析晶温度小于40℃。
更进一步的，所述罗沙司它盐为罗沙司它钠盐。
更进一步的，所述溶剂l1是指在10～150℃，能使罗沙司它盐完全溶解于其中的溶剂，包括：N,N-二甲基甲酰胺、甲酸、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮，或其组合。
本发明的第三方面可以提供罗沙司它晶型及罗沙司它盐酸盐晶型制备其他晶型的方法(即转晶的方法)，制备方法均通过常规的实验手段完成。
本发明的第四方面可以提供一种药物组合物，包括罗沙司它晶型或罗沙司它盐酸盐晶型及药学上可接受的载体，所述的罗沙司它晶型选自晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-C、晶型ARZ-D、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-I、晶型ARZ-J、晶型ARZ-K，所述的罗沙司它盐酸盐晶型为晶型ARZ-L。
本发明的第五方面可以提供所述晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-C、晶型ARZ-D、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-I、晶型ARZ-J、晶型ARZ-K、晶型ARZ-L在制备治疗肾性贫血的药物中的用途。
本发明的主要优点包括：
本发明提供的式I化合物的新晶型相比现有的晶型，长期放置的稳定性高，高温不易分解，溶解度高，在不同溶出介质中的稳定性高；
此外，本发明的晶型还具有不易扬起，不易吸湿生物利用度高等优点；且本发明的晶型制备方法简单，易后处理(例如过滤分离晶型时速度快)。
具体地，本发明的晶型具有如下主要优点：
(1)所述的晶型ARZ-A相对于已知的各种溶剂化物，不存在溶剂毒性问题；
(2)所述的晶型ARZ-A相对于半分子水合物(Form B)具有更好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，对后续制剂的制备及存储具有重要意义；
(3)所述的晶型ARZ-A对于现有的无水物晶型Form A具有溶解度好的优势；
(4)所述的晶型ARZ-A的制备工艺简单，可操作性强，产率高，质量稳定，生产周期短，易于实现规模化生产。
(5)所述的晶型ARZ-B相对于已知的各种晶型，制备工艺简便易行；
(6)所述的晶型ARZ-E和ARZ-F相对于已知的各种晶型，不仅容易制备得到，且溶剂毒性小；
(7)所述的晶型ARZ-G、ARZ-H、ARZ-J和ARZ-K相对于已知的各种晶型，不仅制备工艺简单易于工艺放大，且晶型稳定性较好。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型具有优异的对肾性贫血的治疗和预防作用，因此本发明的晶型以及含有本发明的晶型为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和/或预防肾性贫血。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
如无其他说明，本发明中晶型的结晶水来自空气或溶剂。本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。本发明所述的罗沙司它若无特殊说明，均参照WO2004108681所述的制备方法制备或者通过商业途径获得。本发明实施例中所述的罗沙司它原料，若无特殊说明指的是WO2014014835公开的晶型Form A。
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2～35°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：；频率：400MHz；溶剂：DMSO。
实施例1：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
实施例1.1：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于1.5mL甲酸/甲醇(1:1)中，得到澄清的溶液；冷却至室温过滤，将滤液放于-20℃冰柜冷冻，然后放于冻干机干燥得到冻干品。所得固体为晶型ARZ-A。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图如图4所示。
实施例1.2：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在室温下，将30mg罗沙司它原料溶解于1.5mL二甲基亚砜或者2mL二甲基亚砜和甲基异丁基酮混合溶剂(3:1)中，得到澄清的溶液过滤，将滤液放于5℃磁力搅拌，加入6ml环己烷得到晶体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.3：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于3mL二甲基四氢呋喃中，得到澄清的溶液过滤；将滤液放于-20℃冰柜冷冻，然后放于冻干机干燥得到冻干品。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.4：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在40℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，得到澄清的溶液过滤；室温快速挥发得到晶体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.5：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于5mL甲酸中，得到澄清的溶液；冷却至室温过滤，将滤液放于0℃磁力搅拌，得到晶体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.6：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于1.5mL甲酸/水(5:1)溶液中，得到澄清的溶液；冷却至室温过滤，将滤液放于-20℃冰柜冷冻，然后放于冻干机干燥得到冻干品。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.7：罗沙司它的晶型ARZ-A的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于3mL甲酸和丙酮混合溶液中，得到澄清的溶液；冷却至室温过滤，滴加10ml异丙醚未有固体析出，快速挥发溶剂得到晶体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图基本如图1所示；对所得固体进行TGA检测，所得TGA图谱基本如图2所示；对所得固体进行DSC检测，所得DSC图谱基本如图3所示。所得固体为晶型ARZ-A。
实施例1.8：稳定性实验
取上述实施例1制得的罗沙司它的晶型ARZ-A(1分子水合物晶体)进行如下处理：
1、在40℃、75％RH条件下，敞口、密闭放置
2、在RT、75％RH条件下，敞口、密闭放置
3、在光照条件下放置
4、研磨20min
5、在37℃制剂溶出介质(纯化水、pH＝6.8、pH＝4.8、和pH＝1.2的缓冲溶液)中打浆1.5h
对上述敞口、密闭放置样品在5天和10天后、以及打浆后样品分别取样进行XRD测定分析，分析结果如表1和表2所示。
表1晶型ARZ-A稳定性结果
表2晶型ARZ-A在不同制剂溶出介质稳定性结果
根据表1和表2所示数据说明本发明制备的晶型ARZ-A稳定性良好。
实施例1.9：溶解度实验
称取7mg所述晶型ARZ-A或Form A(WO2014014835公开)，在37℃环境下加入纯化水，直至溶解，结果如表3所示。
表3溶解度测试结果
类型 称样量(mg) 溶解温度(℃) 纯化水(ml) 溶解度
晶型ARZ-A 6.9 37 45 153μg/ml
Form A 7.1 37 100 71μg/ml
可见相对于Form A，晶型ARZ-A具有更好的溶解度，便于提高药品在体内生物利用度。
实施例2：罗沙司它的晶型ARZ-B的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它原料溶解于0.6mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(3:1)中，得到澄清的溶液；滴加3ml苯甲醚无固体析出，室温快速挥发溶剂得到晶体。所得固体为晶型ARZ-B，对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示；对所得固体进行TGA测试；其谱图如图6所示。
实施例3：罗沙司它的晶型ARZ-C的制备
实施例3.1：罗沙司它的晶型ARZ-C的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它原料溶解于1.5mL甲酸和甲基异丁基酮的混合溶剂(3:1)中，得到澄清的溶液后过滤，放于-10℃冷却结晶得到固体。所得固体为晶型ARZ-C，对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图8所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图9所示。
实施例3.2：罗沙司它的晶型ARZ-C的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它原料溶解于1.5mL甲酸/二甲基亚砜混合溶剂(2:1))中，得到澄清的溶液后过滤，室温快速挥发溶剂得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图基本如图8所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图基本如图9所示，所得固体为晶型ARZ-C。
实施例4：罗沙司它的晶型ARZ-D的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它原料溶解于1.5mL甲酸和二氯甲烷的混合溶剂中，得到澄清的溶液后过滤，加入6ml苯甲醚放于0℃溶析得到固体。所得固体为晶型ARZ-D，对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图10所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图11所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图12所示。
实施例5：罗沙司它的晶型ARZ-E的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它原料溶解于1.5mLN,N-二甲基甲酰胺和甲基异丁基酮(4:1)的混合溶剂中，得到澄清的溶液后过滤，加入二苯醚未有固体析出，放于室温快速挥发溶剂，得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图13所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图14所示。
实施例6：罗沙司它的晶型ARZ-F的制备
在室温下，将40mg罗沙司它原料溶解于1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和异戊醇(3:1)的混合溶剂中，得到澄清的溶液后过滤；40℃快速挥发溶剂得到晶体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图15所示；对所得固体进行TGA测试；其谱图如图16所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图17所示；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图基本如图18所示。。
实施例7：罗沙司它的晶型ARZ-G的制备
在室温下，将30mg罗沙司它原料溶解于0.5mL吡啶中，得到澄清的溶液后过滤；滴加3ml正庚烷溶析结晶得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图19所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图20所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图21所示。
实施例8：罗沙司它的晶型ARZ-H的制备
在室温下，将30mg罗沙司它原料溶解于0.5mL吡啶中，得到澄清的溶液后过滤；滴加3ml甲基异丁基酮溶液扩散，未有固体析出，快速挥发溶剂得到固体；对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图22所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图23所示。
实施例9：罗沙司它的晶型ARZ-I的制备
在室温下，将30mg罗沙司它原料溶解于0.5mL吡啶中，得到澄清的溶液后过滤；滴加3ml异丙醇溶液溶清，快速挥发溶剂得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图24所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图25所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图26所示。
实施例10：罗沙司它的晶型ARZ-J的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于5mL 1.4-二氧六环中，得到澄清的溶液，过滤；室温滴加20ml正庚烷固体析出；对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图27所示；对所得固体进行TGA测试；其谱图如图28所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图29所示。
实施例11：罗沙司它的晶型ARZ-K的制备
在60℃下，将30mg罗沙司它原料溶解于3mL 1.4-二氧六环中，得到溶液后过滤，得到未溶清的固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图30所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图31所示。
实施例12：罗沙司它的晶型ARZ-L的制备
在60℃下，将15mg罗沙司它钠盐溶解于1.5mL甲基叔丁基醚中，得到澄清的溶液后过滤，室温滴加盐酸的甲基叔丁基醚溶液得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图32所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图33所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图34所示。
本发明新晶型可以用于制备治疗肾性贫血的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，
所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为式I化合物的一水合物晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、和13.2±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型ARZ-A具有下述一个或多个特征：
所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重；和/或
所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，且在220-225℃范围内熔融分解。
4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型ARZ-A具有下述一个或多个特征：
所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示；
所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示；和/或
所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型为半水合物晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、和27.0±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-E，且所述晶型ARZ-E的X射线粉末衍射图，在2θ为5.1±0.2°、8.2±0.2°、10.4±0.2°、和11.4±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-F，且所述晶型ARZ-F的X射线粉末衍射图，在2θ为10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-G，且所述晶型ARZ-G的X射线粉末衍射图，在2θ为12.5±0.2°、15.3±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-H，且所述晶型ARZ-H的X射线粉末衍射图，在2θ为9.7±0.2°、13.6±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-J，且所述晶型ARZ-J的X射线粉末衍射图，在2θ为8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.3±0.2°处具有特征峰；或者
所述晶型为晶型ARZ-K，且所述晶型ARZ-K的X射线粉末衍射图，在2θ为10.9±0.2、14.9±0.2°、21.1±0.2°处具有特征峰。
6.一种制备如权利要求1所述晶型的方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物；和(ii)从式I化合物或其盐于第一溶剂中的溶液或混合物中获得式I化合物的晶型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述晶型为晶型ARZ-A，且所述方法为选自下组的方法：方法A-1、方法A-2，或方法A-3；
其中，
方法A-1包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1，得溶液a1(较佳地所述溶液a1为经过滤处理的溶液a1)；(ii-a)对溶液a1进行冻干处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
方法A-2包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1，得溶液a2(较佳地所述溶液a2为经过滤处理的溶液a2)；(ii-a)向溶液a2中滴加溶剂a2，得混合物a2；对混合物a2进行处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
方法A-3包括步骤：(i-a)将式I化合物溶解于溶剂a1，得溶液a3(较佳地所述溶液a3为经过滤处理的溶液a3)；(ii-a)对所述溶液a3进行处理，得到固体，所述固体为晶型ARZ-A；
其中，所述的溶剂a1是指在10～150℃下能使完全溶解罗沙司的溶剂；较佳地，所述溶剂a1选自下组：吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁酮、水，或其组合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括(i)如权利要求1所述的晶型，和(ii)药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1所述的晶型的用途，其特征在于，用于制备其他式I化合物的晶型。
10.一种如权利要求1所述的晶型或如权利要求8所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防肾性贫血的药物。
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