CN114621211A - Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

提供Lanifibranor(称为“化合物I”)的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备泛PPAR激动剂药物和治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。提供的化合物I的新晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，解决了现有技术存在的问题，对含化合物I药物的优化和开发具有重要价值。

Description

Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种严重的肝脏疾病，伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一种配体激活的转录因子，属于核激素受体家族，可调节基因的表达。PPAR在调节细胞分化，发育和肿瘤发生方面起着至关重要的作用。
Lanifibranor是一种口服小分子药物，可通过激活三种PPAR亚型(分别称为PPARα，PPARδ和PPARγ)诱导体内产生抗肝纤维化、抗炎作用并通过增强脂肪酸代谢最终减少脂肪生成来解决脂肪变性问题。
Lanifibranor的化学名称为5-氯-1-[(6-苯并噻唑基)磺酰基]-1H-吲哚-2-丁酸(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
Figure BDA0003403382410000011
晶体是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体。多晶型是指一种化合物存在多种晶体形式的现象。化合物可能以一种或多种晶型存在，但是无法具体预期其存在与特性。不同晶型的原料药有不同的理化性质，可能导致药物在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效。特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型对产品性能至关重要。除此之外，晶型的理化性质对生产过程至关重要。因此，多晶型是药物研究和药物质量控制的重要内容。
无定形是不具有长程有序的非晶型材料，其X射线粉末衍射图通常表现为较宽的“馒头峰”。
现有技术WO2007026097A1实施例117公开化合物I的制备方法为：乙酸乙酯萃取白色沉淀，分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到化合物I的淡黄色粉末(产率83％)。现有技术WO2019024776A1实施例3公开化合物I的制备方法为：用乙酸乙酯萃取白色沉淀，分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到83mg化合物I的淡黄色固体。本申请发明人重复现有技术中公开的化合物I的制备方法，得到化合物I的无定形。本申请发明人对根据现有技术得到的无定形进行系统全面的研究后发现无定形存在引湿增重大、有机溶剂残留量高、定量及转移损耗大的问题，不适合药用。
为克服现有技术的缺点，仍然需要一种符合药用标准的新晶型，以用于含化合物I药物的开发。本申请发明人意外得到了化合物I的1,4-二氧六环溶剂合物晶型、三氯甲烷溶剂合物晶型、四氢呋喃溶剂合物晶型、无水晶型和水合物晶型。其中1,4-二氧六环溶剂合物晶型、三氯甲烷溶剂合物晶型和四氢呋喃溶剂合物晶型分别含有10.1wt％的1,4-二氧六环、3.3wt％的三氯甲烷和6.0wt％的四氢呋喃，不适合药用。但本申请提供的化合物I的无水晶型和水合物晶型，其在溶解度，引湿性，提纯效果，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是稳定性好、引湿性增重小、无溶剂残留、粒度分布均匀、流动性好、黏附性低、晶型粉体分散性好，解决了现有技术存在的问题，对含化合物I的药物开发具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供化合物I的新晶型及其制备方法以及包含该新晶型的药物组合物。
进一步地，本发明提供化合物I的新晶型为水合物。
进一步地，本发明提供化合物I的新晶型为无水物。
根据本发明的目的，本发明提供的化合物I的晶型CSII(以下称作“晶型CSII”)
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.4°±0.2°、22.4°±0.2°、25.3°±0.2°中的1处，或2处，或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.4°±0.2°、22.4°±0.2°、25.3°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为7.9°±0.2°、13.2°±0.2°、20.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9°±0.2°、13.2°±0.2°、20.6°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为9.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为9.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的3处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.4°±0.2°、22.4°±0.2°、25.3°±0.2°、7.9°±0.2°、13.2°±0.2°、20.6°±0.2°、9.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°、26.3°±0.2°、14.4°±0.2°、16.8°±0.2°中的任意1处、或2处、或3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10、或11处、或12处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.5°±0.2°、22.4°±0.2°、25.5°±0.2°、7.9°±0.2°、13.2°±0.2°、20.7°±0.2°、9.8°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、26.4°±0.2°、14.4°±0.2°、16.9°±0.2°中的任意1处、或2处、或3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10、或11处、或12处有特征峰。
非限制性地，晶型CSII的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
非限制性地，晶型CSII的热重分析图如图2所示，其加热至180℃时，具有约2.2％的质量损失。
非限制性地，晶型CSII在143℃附近存在吸热峰，在151℃附近存在放热峰，在177℃附近开始出现吸热峰，其差式扫描量热分析图基本如图3所示。
非限制性地，晶型CSII为水合物。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSII的制备方法，所述制备方法包括：
将化合物I固体置于醇类、酮类或醚类和腈类混合溶剂中，取澄清溶液挥发得到晶型CSII。
进一步地，所述醇类优选C1-C8的醇，所述酮类优选C3-C6的酮，所述醚类优选C2-C7的醚，所述腈类优选C2-C4的腈。
进一步地，所述醇类优选甲醇和/或正丙醇，所述酮类优选甲基乙基酮，所述醚类优选四氢呋喃，所述腈类优选乙腈。
进一步地，所述混合溶剂中醚类和腈类的体积比优选10:1-1:10。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型CSIV(以下称作“晶型CSIV”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为11.4°±0.2°、24.7°±0.2°、25.8°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为15.3°±0.2°、20.1°±0.2°、27.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.3°±0.2°、20.1°±0.2°、27.6°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为8.9°±0.2°、15.9°±0.2°、20.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.9°±0.2°、15.9°±0.2°、20.9°±0.2°处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSIV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为11.4°±0.2°、24.7°±0.2°、25.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.1°±0.2°、27.6°±0.2°、8.9°±0.2°、15.9°±0.2°、20.9°±0.2°、7.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、24.3°±0.2°中的任意1处、或2处、或3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10、或11处、或12、或13、或14、或15处有特征峰。
非限制性地，使用Cu-Kα辐射，晶型CSIV的X射线粉末衍射图基本如图5所示。
非限制性地，晶型CSIV的热重分析图基本如图6所示，其加热至120℃具有约0.06％的质量损失。
非限制性地，晶型CSIV为无水物。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSIV的制备方法，所述制备方法为：
将化合物I游离态固体加热至180℃-200℃后，降温至室温，将降温后的固体继续加热至一定温度后，降温至室温得到晶型CSIV。
进一步地，所述一定温度优选120℃-160℃。
根据本发明的目的，提供本发明晶型CSII、晶型CSIV或以上晶型的任意混合用于制备化合物I其他晶型或盐的用途。
根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的化合物I的晶型及药学上可接受的辅料。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSII、晶型CSIV或以上晶型的任意混合及药学上可接受的辅料。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型在制备泛PPAR激动剂药物中的用途。
进一步地，本发明提供的晶型CSII、晶型CSIV，或它们的任意混合在制备泛PPAR激动剂药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CSII、晶型CSIV，或它们的任意混合在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。
本发明解决的技术问题
本申请发明人通过研究现有技术公开的制备方法得到的无定形后发现，无定形的引湿增重大，化学稳定性差，不利于生产；有机溶剂残留量远超出药典规定的溶剂残留限度，毒性高。为了解决现有技术存在的问题，本申请发明人进行了超过600次实验，尝试在不同溶剂体系中通过打浆、挥发、气液扩散、气固扩散、湿度诱导、反溶剂添加和加热等方法，最终意外获得了本发明提供的化合物I的晶型。
有益效果
本发明提供的晶型CSII具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSII具有更低的引湿性。测试结果表明，现有技术无定形在0-60％RH和0-70％RH条件下的引湿增重分别是本申请晶型CSII引湿增重的约4倍和5倍。晶型CSII在0-60％RH条件和0-70％RH条件下引湿性增重分别为0.21％和0.27％，现有技术无定形在0-60％RH条件和0-70％RH条件下引湿增重分别为0.94％和1.18％。
一方面，高引湿性易引起原料药发生化学降解和晶型转变，从而直接影响原料药的物理化学稳定性。此外，引湿性高会降低原料药的流动性，从而影响原料药的加工工艺。
另一方面，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。
本发明提供的晶型CSII引湿性低，对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
(2)本发明提供的晶型CSII具有较好的粉体外观。本发明提供的晶型CSII粉体分散性好，有利于工业生产中的转移以及降低物料损失。
(3)本发明提供的晶型CSII原料药具有良好的稳定性。晶型CSII原料药在25℃/60％RH条件下密封包装和敞口包装放置，至少3个月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSII原料药在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
同时，晶型CSII原料药在40℃/75％RH条件下密封包装和敞口包装放置至少3个月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。在60℃/75％RH条件下敞口放置至少1月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSII原料药在加速条件及更严苛的条件下，具有较好的稳定性。季节差异、不同地区气候差异和环境因素等带来的高温和高湿条件会影响原料药的储存、运输、生产。因此，原料药在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物至关重要。晶型CSII原料药在苛刻的条件下具有更好的稳定性，有利于避免药物储存过程中因转晶或纯度下降对药物质量产生影响。
同时，晶型CSII具有良好的机械稳定性。晶型CSII原料药研磨后具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要将原料药研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药结晶度降低和转晶的风险。在不同压力下，晶型CSII原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。
(4)本发明提供的晶型CSII具有较优的黏附性。更优的黏附性能有效减少原料药的团聚，能有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于原料的分散及与辅料的混合，提高物料混合时的混合均匀度，最终提高产品质量。
本发明提供的晶型CSIV具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSIV具有更低的引湿性。测试结果表明，现有技术无定形在0-60％RH和0-70％RH条件下的引湿增重分别是本申请晶型CSIV引湿增重的约4倍。晶型CSIV在0-60％RH条件和0-70％RH条件下引湿性增重分别为0.23％和0.27％，现有技术无定形在0-60％RH条件和0-70％RH条件下引湿增重分别为0.94％和1.18％。
一方面，高引湿性易引起原料药发生化学降解和晶型转变，从而直接影响原料药的物理化学稳定性。此外，引湿性高会降低原料药的流动性，从而影响原料药的加工工艺。
另一方面，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。
本发明提供的晶型CSIV引湿性低，对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSIV无有机溶剂残留。晶型CSIV无有机溶剂残留问题，而现有技术无定形含有2.70％的乙酸乙酯溶剂，其远远超出药典中规定的残留溶剂限度(0.5％)。乙酸乙酯对中枢神经系统有毒副作用，长期接触会导致结膜刺激和角膜混浊，甚至引起肝脏和肾脏充血。与现有技术无定形相比，晶型CSIV无溶剂残留，可降低原料药因溶剂残留带来的药物毒性作用。
(3)本发明提供的晶型CSIV具有较好的粉体外观。本发明提供的晶型CSIV粉体分散性好，有利于工业生产中的转移以及降低物料损失。
(4)本发明提供的晶型CSIV原料药具有良好的稳定性。晶型CSIV原料药在25℃/60％RH条件下密封包装和敞口包装放置，至少3个月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSIV原料药在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
同时，晶型CSIV原料药在40℃/75％RH条件下密封包装和敞口包装放置至少3个月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。在60℃/75％RH条件下密封包装和敞口包装放置至少1月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSIV原料药在加速条件及更严苛的条件下，具有较好的稳定性。季节差异、不同地区气候差异和环境因素等带来的高温和高湿条件会影响原料药的储存、运输、生产。因此，原料药在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物至关重要。晶型CSIV原料药在苛刻的条件下具有更好的稳定性，有利于避免药物储存过程中因转晶或纯度下降对药物质量产生影响。
同时，晶型CSIV具有良好的机械稳定性。晶型CSIV原料药研磨后具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要将原料药研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药结晶度降低和转晶的风险。在不同压力下，晶型CSIV原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。
(5)本发明提供的晶型CSIV具有较优的黏附性。更优的黏附性能有效减少原料药的团聚，能有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于原料的分散及与辅料的混合，提高物料混合时的混合均匀度，最终提高产品质量。
附图说明
图1为根据实施例2所得晶型CSII的XRPD图
图2为根据实施例2所得晶型CSII的TGA图
图3为根据实施例2所得晶型CSII的DSC图
图4为根据实施例3所得晶型CSII的XRPD图
图5为根据实施例4所得晶型CSIV的XRPD图
图6为根据实施例4所得晶型CSIV的TGA图
图7为根据实施例5所得无定形的XRPD图
图8为根据实施例5所得无定形的TGA图
图9为晶型CSII在不同条件下放置前后的XRPD对比图(从上至下依次为：放置前，25℃/60％RH敞口包装放置3个月，25℃/60％RH密封包装放置3个月，40℃/75％RH敞口包装放置3个月，40℃/75％RH密封包装放置3个月，60℃/75％RH敞口包装放置1个月。)
图10为晶型CSII压片前后的XRPD叠图(从上到下依次为：压片前，5kN，10kN，20kN)
图11为晶型CSII研磨前后的XRPD叠图(上：研磨前，下：研磨后)
图12为晶型CSII在DVS测试前后的XRPD叠图(上：测试前，下；测试后)
图13为晶型CSII的粉体外观
图14为晶型CSIV在不同条件下放置前后的XRPD对比图(从上至下依次为：放置前，25℃/60％RH敞口包装放置3个月，25℃/60％RH密封包装放置3个月，40℃/75％RH敞口包装放置3个月，40℃/75％RH密封包装放置3个月，60℃/75％RH敞口包装放置1个月，60℃/75％RH密封包装放置1个月。)
图15为晶型CSIV压片前后的XRPD叠图(从上到下依次为：压片前，5kN，10kN，20kN)
图16为晶型CSIV研磨前后的XRPD叠图(上：研磨前，下：研磨后)
图17为晶型CSIV在DVS测试前后的XRPD叠图(上：测试前，下：测试后)
图18为晶型CSIV的粉体外观
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
TGA：热重分析
DSC：差示扫描量热分析
1H NMR：液态核磁氢谱
DVS：动态水分吸附
HPLC：高效液相色谱
RH：相对湿度
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker X射线粉末衍射仪上采集。所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure BDA0003403382410000071
1.54060；
Figure BDA0003403382410000072
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：N2
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：N2
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M Hz核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。仪器控制软件是DVS-Intrinsic controlsoftware。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2，200毫升/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
本发明有关物质检测方法如表1所示。
表1
Figure BDA0003403382410000073
Figure BDA0003403382410000081
所述“挥发”，采用本领域的常规方法完成，例如缓慢挥发是将容器封上封口膜，扎孔，静置挥发；快速挥发是将容器敞口放置挥发。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
所述“减压浓缩”，采用本领域的常规方法完成，例如减压浓缩的操作是：将装有溶液的烧瓶在一定温度，一定负压的条件下恒速旋转以蒸发溶剂。
所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。
所述“特征峰”是指用于甄别晶体的有代表性的衍射峰，通常可以有±0.2°的误差。
本发明中，“晶体”或“晶型”可以用X射线粉末衍射表征。本领域技术人员能够理解，X射线粉末衍射图受仪器的条件、样品的准备和样品纯度的影响而有所改变。X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度不能作为判定晶型的唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSII、晶型CSIV是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
根据本发明，作为原料的所述化合物I包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I为固体形式。
以下实施例中所使用的化合物I可根据现有技术制备得到，例如根据WO2007026097A1文献所记载的方法制备获得。
实施例1化合物I溶剂合物晶型的表征
本申请发明人通过TGA、DSC、1H NMR表征本申请得到的1,4-二氧六环溶剂合物晶型、三氯甲烷溶剂合物晶型和四氢呋喃溶剂合物晶型，结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003403382410000091
快速挥发：敞口挥发。
慢速挥发：用铝箔封容器口，扎孔，静置挥发。
实施例2晶型CSII的制备方法
根据表3，称取一定质量的化合物I固体于玻璃瓶中，加入一定体积的溶剂溶解，取一定体积的澄清溶液在50℃挥发，得到固体，分别标记为样品1-4。经检测，样品1-4均为本发明所述晶型CSII。
样品4的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表4所示。
样品4加热至180℃时，具有约2.2％的质量损失，其热重分析图如图2所示。
样品4在143℃附近存在吸热峰，在151℃附近存在放热峰，在177℃附近存在吸热峰，其DSC图如图3所示。
表3
Figure BDA0003403382410000092
Figure BDA0003403382410000101
表4
Figure BDA0003403382410000102
实施例3晶型CSII的制备方法
称取112.4mg的化合物I固体置于玻璃小瓶中，向其中加入5mL的四氢呋喃和5mL的乙腈，过滤，取1.5mL的滤液于室温挥发2天，得到固体。将所得固体在50℃真空干燥2周，得到结晶固体。
经XRPD检测，所得结晶固体为晶型CSII，其XRPD图如图4所示，其XRPD数据如表5所示。
表5
Figure BDA0003403382410000111
实施例4晶型CSIV的制备方法
称量609.9mg化合物I固体，置于真空烘箱中加热至185℃后，降温至室温，得到固体。称取19.58mg该固体置于坩埚中，将其加热至140℃后，降温至室温，得到结晶固体。
经XRPD检测，所得结晶固体为本发明所述晶型CSIV。
本发明所述晶型CSIV的XRPD图如图5所示，XRPD数据如表6所示。
本发明所述晶型CSIV的TGA如图6所示，将其加热至120℃时，具有约0.06％的质量损失。
晶型CSIV的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),9.65(s,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),2.00–1.88(m,2H)。
表6
Figure BDA0003403382410000121
Figure BDA0003403382410000131
实施例5重复现有技术披露的化合物I制备方法
根据表7，取一定体积的乙酸乙酯溶解一定量的化合物I固体，超声溶清，过滤。取一定体积的滤液，在一定温度下减压浓缩得到固体，分别标记为样品1-2。
表7
Figure BDA0003403382410000132
经XRPD检测，样品1-2均为无定形。
样品1的XRPD图如图7所示。
样品1的TGA图如图8所示，结果表明，加热至200℃时，样品1具有约5.25％的质量损失。
样品1的1H NMR数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.11(s,1H)，9.65(s,1H)，8.97(d,J＝2.0Hz,1H)，8.20(d,J＝8.8Hz,1H)，8.09(d,J＝8.9Hz,1H)，7.84(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H)，7.57(d,J＝2.1Hz,1H)，7.31(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)，6.61(s,1H)，3.08(t,J＝14.8Hz,1H)，2.36(t,J＝7.3Hz,2H)，1.97–1.90(m,2H)，其中乙酸乙酯的核磁共振信号为δ(ppm)4.03(q,J＝7.1Hz),1.17(t,J＝7.1Hz,0.58H)。核磁结果表明，现有技术无定形含2.70wt％的乙酸乙酯。
实施例6无定形的引湿性
取适量上述实施例5得到的无定形固体，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。实验结果表明，无定形在0-60％RH和0-70％RH条件下引湿性增重分别为0.94％和1.18％。
实施例7晶型CSII的物理化学稳定性
取一定量本发明制备得到的晶型CSII，分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH条件下，采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。结果如表8所示，XRPD对比图如图9所示。
表8
Figure BDA0003403382410000133
Figure BDA0003403382410000141
敞口包装：将样品置于玻璃小瓶中，瓶口盖上一层铝箔纸并在铝箔纸上开5-10个小孔。
密封包装：将样品置于玻璃小瓶中，瓶口使用瓶盖密封，最后密封于铝箔袋中。
结果表明，晶型CSII在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下至少可稳定3个月，可见，晶型CSII在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。60℃/75％RH条件下放置至少可稳定1个月，可见晶型CSII在更严苛的条件下稳定性也很好。
实施例8晶型CSII的机械稳定性
取适量晶型CSII选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表9所示，压片前后XRPD图如图10所示。结果表明，在不同的压力下，晶型CSII均具有较好的稳定性。
表9
Figure BDA0003403382410000142
将晶型CSII置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试，研磨前后XRPD图如图11所示。结果表明，研磨后，晶型CSII未发生变化。
实施例9晶型CSII的引湿性
取适量晶型CSII，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，DVS湿度区间：50％RH-95％RH-0％-95％RH。
实验结果表明，晶型CSII在0-60％RH和0-70％RH条件下引湿增重分别为0.21％和0.27％，现有技术无定形的引湿增重约是晶型CSII引湿增重的约4倍和5倍。晶型CSII在DVS测试前后的XRPD图如图12所示。结果表明，晶型CSII在DVS测试后晶型保持不变。
实施例10晶型CSII的粉体外观
取适量晶型CSII，置于称量纸上，观察其粉体状态。晶型CSII的外观如图13所示。由结果可知，晶型CSII呈粉末状，分散均匀，无黏附现象。
实施例11晶型CSII的黏附性
将约30mg晶型CSII加入到8mm圆形平冲中，采用ENERPAC手动压片机，10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录压制过程中冲头的平均黏附量。实验结果表明，晶型CSII的平均黏附量为0.20mg。
实施例12晶型CSIV的物理化学稳定性
取一定量本发明制备得到的晶型CSIV，分别置于25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH条件下，采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。结果如表10所示，XRPD对比图如图14所示。
表10
Figure BDA0003403382410000151
敞口包装：将样品置于玻璃小瓶中，瓶口盖上一层铝箔纸并在铝箔纸上开5-10个小孔。
密封包装：将样品置于玻璃小瓶中，瓶口使用瓶盖密封，最后密封于铝箔袋中。
结果表明，晶型CSIV在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下至少可稳定3个月，可见，晶型CSIV在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。60℃/75％RH条件下放置至少可稳定1个月，可见晶型CSIV在更严苛的条件下稳定性也很好。
实施例13晶型CSIV的机械稳定性
取适量晶型CSIV选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表11所示，压片前后XRPD图如图15所示。结果表明，在不同的压力下，晶型CSIV均具有较好的稳定性。
表11
Figure BDA0003403382410000152
将晶型CSIV置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试，研磨前后XRPD图如图16所示。结果表明，晶型CSIV在研磨后晶型未发生改变，具有较好的稳定性。
实施例14晶型CSIV的引湿性
取适量晶型CSIV，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。
实验结果表明，晶型CSIV在0-60％RH和0-70％RH条件下引湿性增重分别为0.23％和0.27％，现有技术无定形的引湿增重约是晶型CSIV引湿增重的4倍。晶型CSIV在DVS测试前后的XRPD图如图17所示。结果表明，晶型CSIV在DVS测试前后晶型保持不变。
实施例15晶型CSIV的粉体外观
取适量晶型CSIV，置于称量纸上，观察其粉体状态。晶型CSIV的外观如图18所示。由结果可知，晶型CSIV呈粉末状，分散均匀，无黏附现象。
实施例16晶型CSIV的黏附性
将约30mg晶型CSIV加入到8mm圆形平冲中，采用ENERPAC手动压片机，10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录压制过程中冲头的平均黏附量。结果表明，晶型CSIV的平均黏附量为0.05mg。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.化合物I的晶型CSII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为18.4°±0.2°、22.4°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰，
Figure FDA0003403382400000011
2.根据权利要求1所述晶型CSII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.9°±0.2°、13.2°±0.2°、20.6°±0.2°中的至少一处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型CSII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的至少一处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型CSII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°中的至少一处具有特征峰。
5.根据权利要求1所述的晶型CSII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
6.权利要求1所述的晶型CSII，其特征在于，其制备方法为：
将化合物I固体置于醇类、酮类或醚类和腈类混合溶剂中，取澄清溶液挥发得到晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇类为C1-C8的醇，所述酮类为C3-C6的酮，所述醚类为C4-C7的醚，所述腈类为C2-C4的腈。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇类为甲醇、正丙醇，所述酮类为甲基乙基酮，所述醚类为四氢呋喃，所述腈类为乙腈。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中醚类和腈类的体积比为10:1-1:10。
10.化合物I的晶型CSIV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为11.4°±0.2°、24.7°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征峰,
Figure FDA0003403382400000012
11.根据权利要求10所述的晶型CSIV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为15.3°±0.2°、20.1°±0.2°、27.6°±0.2°的至少一处具有特征峰。
12.根据权利要求10所述的晶型CSIV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、15.9°±0.2°、20.9°±0.2°的至少一处具有特征峰。
13.根据权利要求11所述的晶型CSIV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、15.9°±0.2°、20.9°±0.2°的至少一处具有特征峰。
14.根据权利要求10所述的晶型CSIV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图基本如图5所示。
15.根据权利要求10所述的晶型CSIV，其特征在于，其制备方法为：
将化合物I固体加热至180℃-200℃，自然降温至室温，降温后的固体再次加热至一定温度后，自然降温至室温得到晶型CSIV。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述一定温度为120℃-160℃。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CSII、权利要求10所述的晶型CSIV或上述晶型的任意混合及药学上可接受的辅料。
18.权利要求1所述的晶型CSII、权利要求10所述的晶型CSIV或上述晶型的任意混合在制备泛PPAR激动剂药物中的用途。
19.权利要求1所述的晶型CSII、权利要求10所述的晶型CSIV或上述晶型的任意混合在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。
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WO2022258060A1 (zh) * 2021-06-11 2022-12-15 上海启晟合研医药科技有限公司 一种lanifibranor的晶型及其制备方法
WO2023016319A1 (zh) * 2021-08-12 2023-02-16 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途

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