KR20220088743A - 저산소 유발 인자-프롤릴 하이드록실라제 억제제의 결정 형태 - Google Patents

Abstract

화합물 I의 신규 결정형 및 이의 제조 방법, 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물, 및 저산소증 유도 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제 약물 및 저산소증 유발 인자에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 결정형의 용도가 개시된다. 선행 기술과 비교하여, 화합물 I의 결정형은 하나 이상의 개선된 특성을 가지며, 이는 약물의 최적화 및 개발에 큰 가치가 있다.

Description

저산소 유발 인자-프롤릴 하이드록실라제 억제제의 결정 형태

본 개시는 화학 결정학 분야에 관한 것으로, 특히 화합물 I의 신규 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

세포 전사 인자 HIF(Hypoxia Inducible Factor; 저산소증 유도 인자)는 광범위한 유기체에서 산소 항상성의 중심 위치를 차지하고 저산소증에 대한 반응의 핵심 조절자이다. HIF 전사 활성에 의해 조절되는 유전자는 혈관신생, 적혈구 생성, 헤모글로빈 F 생성, 에너지 대사, 염증, 혈관운동 기능, 세포자멸사 및 세포 증식에서 중요한 역할을 한다. HIF는 또한 암에서 역할을 하며(종양 세포에서, 일반적으로 상향 조절됨), 허혈 및 저산소증에 대한 병태생리학적 반응에서 역할을 한다.

HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 HIF의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는 데 유용하고, 빈혈, 허혈 및 저산소증을 비롯한 HIF와 관련된 장애를 치료 및 예방하는 데 유용하다. HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 피브로젠 인코포레이티드(Fibrogen Inc.)에서 개발했으며, 2018년 12월 중국에서 처음 승인되었다. 이것은 유리(free) 형태로 판매된다. 이의 화학명은 [(4-히드록시-1-메틸-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(화합물 I로 지칭됨)이며, 구조는 다음과 같다:

.

결정형은, 구성 요소가 고도-정렬된 미세 구조로 배열된 고체 물질이다. 다형성(polymorphism)은 화합물이 두 가지 또는 그 초과 개수의 결정 형태로 존재하는 현상을 지칭한다. 약물 물질의 다양한 결정형들은 서로 다른 물리화학적 특성을 가지며, 이는 약물의 생체내 용해 및 흡수에 영향을 미칠 수 있고 추가로 약물의 임상 효능 및 안전성에 어느 정도 영향을 미칠 수 있다. 특히, 일부 난용성 고체의 경우, 상기 결정형의 효과가 더 클 것이다. 따라서, 다형성은 약물 연구 및 약물 품질 관리의 중요한 부분이다.

WO2014014835는 화합물 I의 무정형, A형, B형, C형 및 D형을 개시하며, 이때 A형은 무수물이고, B형은 반수화물이고, C형은 헥사플루오로프로판-2-올 용매화물이고 D형은 DMSO:물 용매화물이다. C형과 D형은 용매 독성이나 과도한 잔류물로 인해 약품에 거의 사용되지 않는다. 거의 모든 B형은 상온에서 한 달 동안 보관하면 A형으로 변한다. A형은 4가지 결정형 중 가장 안정적인 결정형이다.

WO2019030711은 화합물 I의 여러 결정형(δ형, γ형) 및 공결정을 개시하며, 여기서 γ형은 포름산 및 물 혼합 용매화물이다. γ형 내의 포름산 함량은 2-3%(w/w)이며, 이는 용매 잔류물 한계의 ICH 표준을 초과한다. δ형은 0.49% 포름산을 함유하는 수화물이다. 더욱이, δ형은 불안정하고 가열될 때 WO2014014835 A형으로 변환될 것이다.

CN109369525A는 화합물 I의 12개의 결정형 ARZ-A-ARZ-L을 개시하고, 여기서 ARZ-A 형은 WO2019030711의 δ형과 동일하다. ARZ-B 형은 WO2014014835 A형과 동일하고, ARZ-L 형은 화합물 I 염산염의 결정형이다. CN109369525A에 개시된 다른 결정형의 경우, TGA로 측정한 중량 손실은 모두 6%를 초과하며, 이는 이러한 결정형이 용매 함량이 높고 산업적 개발에 적합하지 않음을 나타낸다.

CN111320583A는 화합물 I의 E/F/G/H 형과 DL-프롤린 공결정을 개시하고 있다. 그 중, E/F/G 형은 WO2014014835의 B형과 같거나 이의 혼합물로서, 불안정하다. H형은 WO2014014835의 D형과 동일하며, 용매화물이다. H형은 불안정하고 용매 독성 또는 용매 잔류물이 있다.

IN201641043301A는 화합물 I의 α형을 개시하였다. α형은 안정성이 낮고 개발 난이도가 높은 아세트산 용매화물로서, 산업화에 적합하지 않다.

IN201841027602A는 화합물 I의 3가지 결정형인 SR1 형, SR2 형 및 SR3 형을 개시하였다. 본 개시의 발명자들은, 상기 특허에 개시된 제조방법이 반복된 실험에 의한 재현성이 불량하고 산업화에 도움이 되지 않는다는 것을 발견하였다.

WO2019042641, WO2019042485, CN110218184A 및 IN201741007950A는 화합물 I의 공결정을 개시하고 있다. 공결정에 활성 성분 이외의 다른 공결정 형성제의 도입은 약물 부작용의 위험을 증가시키고 산업화에 적합하지 않다.

IN201641016266A는 화합물 I의 무정형 고체 분산체를 개시하고 있다. 무정형은, 무정형 내 분자가 무질서하게 배열되어 있기 때문에 열역학적으로 불안정한 상태에 있다. 무정형은 고 에너지 상태에 있으며 일반적으로 안정성이 좋지 않다. 무정형 약물은 생산 및 보관 과정에서 결정 변환이 일어나기 쉬우므로, 약물의 생체이용률과 용해 속도가 일관성이 없게 만들어 약물의 임상적 효능에 변화를 유발한다. 또한, 무정형의 제조는 일반적으로 고형물의 빠른 동역학적 침전 과정이며, 이로 인해 과도한 잔류 용매가 쉽게 발생하고 이 과정을 통해 입자 특성을 제어하기 어려워 약물의 실제 적용을 매우 어렵게 만든다.

WO2013013609는 화합물 I의 여러 결정형을 개시하고 있다. 피브로젠 인코포레이티드(FibroGen, Inc.)는, 이 특허의 화합물이 화합물 I이 아니며 화합물 I의 어떠한 결정형도 개시하지 않음을 확인하였다.

선행 기술에 개시된 모든 화합물 I의 결정형 중에서, WO2014014835 A형은 다른 결정형에 비해 더 우수한 특성을 갖는다. 그러나, 본 발명자들은, A형의 용해도가 낮고 A형의 용해 속도가 느려 약물의 신속하고 효과적인 이용에 적합하지 않음을 발견하였다. A형의 결정성은 분쇄(grinding) 후 감소한다.

선행기술에 대한 상기 분석으로부터, 화합물 I의 결정형은 많지만, 대부분의 결정형은 안정성 불량, 용해도 불량, 산업적 생산에 대한 부적합 등의 문제를 갖고 있음을 알 수 있다. 따라서, 약물 개발에 보다 적합한 결정형(바람직하게는 수화물 및 무수물)을 찾기 위해 화합물 I의 다형체 스크리닝을 추가로 수행할 필요가 있다.

본 개시의 발명자들은 선행기술의 단점을 극복하기 위하여 수많은 실험을 수행하였고, 놀랍게도 화합물 I의 CSI 결정형을 발견하였다. CSI 결정형은 무수물이며, 물리화학적 특성, 제형 처리 특성, 및 생체이용률의 잇점, 예를 들어 융점, 용해도, 흡습성, 정제 능력, 안정성, 접착성, 압축성, 유동성, 생체내 및 시험관내 용해도, 생체이용률 등 중 적어도 하나의 측면에서의 이점을 갖는다. 특히, 본 개시의 화합물 I의 CSI 결정형은 우수한 용해도, 용해 속도, 안정성, 흡습성, 압축성 및 제형의 용해와 같은 이점을 가지며, 이는 화합물 I을 함유하는 약물의 개발을 위한 새롭고 더 나은 선택을 제공하고, 매우 중요하다.

본 개시는 화합물 I의 신규한 결정형, 제조 방법 및 용도를 제공하는 것이다.

본 개시의 목적에 따르면, 화합물 I의 CSI 결정형(이하 CSI 형이라고도 함)이 제공된다.

본원에 제공된 한 양태에서, CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 5.4°±0.2°, 25.6°±0.2°및 27.4°±0.2°의 2세타 값에서 특성 피크를 포함한다.

뿐만 아니라, CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 10.8°±0.2°, 16.4°±0.2°및 24.0°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특성 피크를 포함하고; 바람직하게는 CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 10.8°±0.2°, 16.4°±0.2°및 24.0°±0.2°의 2세타 값에서 3개의 특성 피크를 포함한다.

또한, CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 9.3°±0.2°, 11.7°±0.2°및 20.3°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특성 피크를 포함하고; 바람직하게는 CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 9.3°±0.2°, 11.7°±0.2°및 20.3°±0.2°의 2세타 값에서 3개의 특성 피크를 포함한다.

본원에 제공된 또 다른 양태에서, CSI 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용할 때 5.4°±0.2°, 9.3°±0.2°, 10.8°±0.2°, 11.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.3°±0.2°, 20.3°±0.2°, 24.0°±0.2°, 25.6°±0.2°및 27.4°±0.2°의 2세타 값에서 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개의 특성 피크를 포함한다.

어떠한 제한도 없이, CSI 결정형의 XRPD 패턴은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 같다.

어떠한 제한도 없이, CSI 결정형의 TGA 곡선은 도 2에 도시된 바와 실질적으로 같으며, 이는 222℃로 가열될 때 약 0.7% 중량 손실을 나타낸다.

어떠한 제한도 없이, CSI 결정형의 DSC 곡선은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같으며, 이는 약 188℃에서 흡열 피크를 나타낸다.

어떠한 제한도 없이, CSI 결정형은 무수물(anhydrate)이다.

본 개시의 목적에 따르면, CSI 형을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 이 제조 방법은

1) 화합물 I을 에스테르에 용해시키고, 여과하고, 여액을 냉각시켜 CSI 형을 수득하는 단계; 또는

2) 화합물 I을 에스테르, 산, 또는 에스테르와 산의 혼합물, 또는 산과 에테르의 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 CSI 형을 수득하는 단계; 또는

3) 화합물 I을 산에 용해시키고, 여액을 수증기 분위기에 두어 액체 증기 확산에 의해 CSI 형을 수득하는 단계; 또는

4) 화합물 I을 산에 용해시키고, 여과하고, 여액에 천천히 알콜을 첨가하고, 정치시키거나 교반하여 CSI 형을 수득하는 단계

를 포함한다.

또한, 방법 1)에서, 상기 에스테르는 바람직하게는 에틸 포르메이트이다. 상기 용해 온도는 바람직하게는 실온이다. 상기 냉각은 바람직하게는 급속 냉각이다.

또한, 방법 2)에서, 상기 에스테르는 바람직하게는 에틸 포르메이트이다. 상기 산은 바람직하게는 포름산이다. 상기 에테르는 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 상기 용해 온도는 바람직하게는 실온이다. 상기 증발의 온도는 바람직하게는 실온이다.

또한, 방법 3)에서, 상기 산은 바람직하게는 포름산이다. 상기 용해 온도는 바람직하게는 50 내지 100℃이다.

또한, 방법 4)에서, 상기 산은 바람직하게는 포름산이다. 상기 알콜은 바람직하게는 에탄올이다. 상기 정치 또는 교반의 온도는 바람직하게는 -20 내지 40℃, 보다 바람직하게는 5 내지 30℃이다.

본 개시의 CSI 형은 다음과 같은 이점을 갖는다:

1) CSI 형은 선행기술에 비해 용해도가 높다. 특히 SGF에서 CSI 형의 용해도는 WO2014014835 A형의 6배 이상이다.

더 높은 용해도는 약물의 생체내 흡수 및 생체 이용률을 개선하여 약물 효능을 개선하는 데 유리하다. 또한, 용해도가 높아 약효에 영향을 주지 않으면서 약물 투여량의 감소가 가능하여 약물의 부작용을 줄이고 약물의 안전성을 향상시킬 수 있다.

2) CSI 형은 선행 기술에 비해 용해 속도 및 시험관내 용해도가 우수하다. pH4.5 및 pH6.8 PBS(인산염 완충된 식염수)에서 CSI 형은 WO2014014835 A형보다 더 나은 고유 용출 속도를 나타낸다. pH 4.5 ABS(아세테이트 완충 용액) 및 pH 6.8 PBS에서 CSI 형 의약품의 용해 속도는 WO2014014835 A형 의약품보다 높다.

상이한 결정 형태를 가진 약물은 상이한 생체내 용해도로 이어질 수 있으며, 이는 생체내에서 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 직접적인 영향을 미치고, 궁극적으로 상이한 생체이용률로 인해 상이한 임상 효능으로 이어진다. 약물의 용해 및 용해 속도는 약물 흡수의 전제 조건이다. 우수한 시험관내 용해는 생체내 흡수 를 높이고 생체내 노출을 향상시켜 약물의 생체 이용률과 효능을 향상시킬 수 있다. 더 높은 용해 속도는 약물이 투여 후 신속하게 혈장에서 최고 농도에 도달하는 데 유리하여 신속한 약물 작용을 보장한다.

3) 본 개시의 CSI 형은 종래 기술에 비해 낮은 흡습성을 갖는다. 시험 결과는 80% RH(상대 습도)에서 CSI 형의 중량 증가(weight gain)가 0.12%임을 나타내며, 이는 CSI 형이 비-흡습성 또는 거의 비흡습성임을 나타낸다. 80% RH에서 WO2014014835 A형의 중량 증가는 0.21%이며, 이는 A형이 약간 흡습성임을 나타낸다.

높은 흡습성은 화학적 분해 및 결정 변환을 일으키는 경향이 있기 때문에, 흡습성은 약물의 물리화학적 안정성에 직접적인 영향을 미친다. 또한, 높은 흡습성은 약물의 유동성을 감소시켜 약물의 가공에 영향을 미친다. 또한, 흡습성이 높은 약물 물질은 제조 및 보관 중 습도가 낮은 환경을 필요로 하므로 제조 요건이 까다롭고 비용이 많이 든다. 더 중요한 것은, 높은 흡습성은 약물의 활성 제약 성분 함량에 변화를 일으켜 약물 품질에 영향을 미칠 가능성이 있다는 것이다. 흡습성이 낮은 결정형은 환경에 영향을 받지 않아 생산, 보관 및 품질 관리 비용을 절감하고 경제적 가치가 높다.

4) 본 개시의 CSI 형 약물 물질은 자체 및 의약품에서 우수한 안정성을 갖는다. CSI 형 약물 물질의 결정 상태는 25℃/60% RH 조건에서 보관 시 최소 3개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.5%를 초과하며 보관하는 동안 실질적으로 변하지 않는다. CSI 형을 부형제와 혼합하여 의약품을 만든 후 25℃/60% RH의 조건에서 보관한 후, CSI 형 의약품의 결정 상태는 최소 3개월 이상 변하지 않는다. 이러한 결과는, CSI 형 약물 물질이 자체 및 의약품 둘다에 있어서 장기간 조건 하에 우수한 안정성을 가지고 있음을 보여주며, 이는 약물 저장에 유리하다.

한편, CSI 형 약물 물질의 결정 상태는 40℃/75% RH 조건에서 보관 시 최소 3개월 동안 변하지 않는다. CSI 형 약물 물질의 결정 상태는 60℃/75% RH 조건에서 보관 시 최소 1개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.5%를 초과하며 보관하는 동안 실질적으로 변하지 않는다. CSI 형을 부형제와 혼합하여 의약품을 만든 후 40℃/75% RH의 조건에서 보관하면 CSI 형 의약품의 결정 상태가 최소 3개월 동안 변하지 않는다. 이러한 결과는 CSI 형 약물 물질이 가속 및 스트레스 조건 하에서 자체 및 의약품 모두에서 우수한 안정성을 갖는다는 것을 보여준다. 가속 및 스트레스 조건 하에서의 우수한 안정성은 약물 개발에 있어서 매우 중요하다. 약물 물질 및 의약품은 보관, 운송 및 제조 과정에서 다양한 계절, 지역 기후 및 날씨로 인해 고온 다습한 조건을 거치게 될 것이다. CSI 형 약물 물질 및 제품은 이러한 스트레스 조건 하에서 우수한 안정성을 가지며, 이는 라벨에 권장된 조건에서 보관되지 못할 때의 약품 품질에 미치는 영향을 피하는 데 유리하다.

한편, CSI 형은 기계적 안정성이 좋다. CSI 형은 분쇄 후 물리적 안정성이 좋다. 약물 제조 공정에서는 분쇄 및 분말화가 필요한 경우가 많다. 약물 물질의 우수한 물리적 안정성은 약물 제조 과정에서 결정도 감소 및 결정 변환의 위험을 줄일 수 있다. CSI 형은 다양한 압력 하에 물리적 안정성이 좋으며, 이는 타정(tableting) 공정에서 결정 형태를 변하지 않게 유지하는 데 유리하다.

결정 형태의 변경은 약물의 흡수에 변화를 일으키고, 생체이용률에 영향을 미치며, 심지어 독성 및 부작용을 일으킬 수 있다. 우수한 화학적 안정성은 보관 중에 불순물이 생성되지 않게 하는 것을 보장한다. CSI 형은 물리적 및 화학적 안정성이 우수하여 약물 물질 및 의약품의 일관되고 제어 가능한 품질을 보장하고, 결정 변환 또는 불순물 생성으로 인해 야기되는 품질 변화, 생체 이용률 변화, 독성 및 부작용을 최소화한다.

또한, 본 개시의 CSI 형은 다음과 같은 이점도 있다:

본 개시의 CSI 형은 종래 기술에 비해 압축성이 우수하다. CSI 형의 더 우수한 압축성으로 인해 경도/마모성 시험의 실패 및 정제 균열 문제를 피할 수 있어 제조 공정을 보다 안정적으로 만들고 제품 외관 및 제품 품질을 개선할 수 있다. 더 나은 압축률은 압축 속도를 높이고 공정 효율성을 더욱 높이며 압축성 개선용 부형제 비용을 줄일 수 있다.

본 개시의 목적에 따라, 약학 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 화합물 I의 CSI 결정형 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.

또한, 본 개시의 CSI 결정형은 저산소증 유도성 인자 프롤릴 히드록실라제 억제제 약물의 제조에 사용될 수 있다.

또한, 본 개시의 CSI 결정형은 저산소증 유도 인자에 의해 매개되는 질환을 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.

또한, 본 개시의 CSI 결정형은 만성 신장 질환으로 인한 빈혈을 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.

본 개시에서 상기 "교반"은 자기적 교반 또는 기계적 교반과 같은 현장에서 통상적인 방법을 사용하여 수행되며, 교반 속도는 50 내지 1800 r/min이다. 바람직하게는, 자기적 교반 속도는 300 내지 900 r/min이고 기계적 교반 속도는 100 내지 300 r/min이다.

상기 "증발" 은 당분야에서 통상적인 방법을 사용함으로써 달성된다. 예를 들어, 느린 증발은 핀홀(pinhole)이 있는 밀봉 필름으로 덮인 용기에서 달성된다. 신속 증발은 열린 용기에서 달성된다.

상기 "분리"는 원심분리 또는 여과와 같은 당분야의 통상적인 방법을 사용하여 달성된다. "원심분리"의 작동은 다음과 같다: 분리할 샘플을 원심분리 관에 넣은 다음, 고체가 모두 관 바닥으로 가라앉을 때까지 10000 r/min의 속도로 원심분리한다.

상기 "건조"는 실온 또는 더 높은 온도에서 수행된다. 건조 온도는 실온 내지 약 60℃, 또는 50℃, 또는 40℃이다. 건조 시간은 2 내지 48시간 또는 밤새일 수 있다. 건조는 증기 후드(fume hood), 강제 공기 대류 오븐 또는 진공 오븐에서 수행된다.

상기 "급속 냉각"은 당분야에서 통상적인 방법을 사용함으로써 달성된다. 급속 냉각은 일반적으로 샘플을 실온보다 낮지 않은 환경으로부터 냉각을 위해 냉장고로 직접 옮기는 방식으로 달성된다.

본 개시에서 "결정" 또는 "결정형"은 X선 회절 패턴에 의해 식별되는 고체를 의미한다. 당업자는 본 개시에서 논의된 물리화학적 특성이 분석될 수 있음을 이해할 수 있다. 실험 오류는 기기 조건, 샘플 준비 및 샘플 순도에 따라 다르다. 특히, 통상의 기술자는 일반적으로 X선 회절 패턴이 실험 조건에 따라 전형적으로 변한다는 것을 알고 있다. X선 회절 패턴에서 회절 피크의 상대적 강도는 실험 조건에 따라 달라질 수 있음을 주목할 필요가 있다. 따라서, 회절 피크 강도의 순서는 유일하거나 또는 결정적인 요소로 간주될 수 없다. 사실, X선 분말 회절 패턴에서 회절 피크의 상대적 강도는 결정의 선호하는 배향과 관련이 있으며, 여기에 표시된 회절 피크 강도는 예시적인 것이며 동일한 회절 피크 강도가 필요하지 않다. 또한, 회절 피크 위치의 실험 오차는 일반적으로 5% 이하이며, 이러한 위치의 오차도 고려해야 한다. 일반적으로 ±0.2°의 오차가 허용된다. 또한, 샘플 두께와 같은 실험적 요인으로 인해, 회절 피크의 전체적인 오프셋(offset)이 발생하며, 특정 오프셋은 일반적으로 허용된다. 따라서, 본 개시의 결정형이 반드시 본 명세서에 도시된 실시예와 정확히 동일한 X선 회절 패턴을 가질 필요는 없다는 것이 당업자라면 이해될 것이다. X선 회절 패턴이 동일하거나 유사한 특성 피크를 갖는 임의의 결정 형태는 본 개시의 범위 내에 들어야 한다. 당업자는, 패턴의 2개의 그룹이 동일하거나 상이한 결정 형태를 반영하는지 여부를 식별하기 위해, 본 개시내용에 도시된 패턴을 알려지지 않은 결정 형태의 패턴과 비교할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시의 CSI 결정형은 순수하고, 임의의 다른 결정형이 실질적으로 없다. 본 개시에서 신규한 결정형을 기술할 때 "실질적으로 없는"이라는 용어는, 상기 신규한 결정형 내의 다른 결정형의 함량이 20%(w/w) 미만, 구체적으로 10%(w/w) 미만, 보다 구체적으로 5%(w/w) 미만, 더욱 구체적으로 1%(w/w) 미만인 것을 의미한다.

본 개시에서 중량, 시간, 온도 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 "약"이라는 용어는 지정된 양의 ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 심지어 ±0.1%의 편차를 포괄함을 의미한다.

도 1은 실시예 1에서 CSI 형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 3의 CSI 형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 3은 실시예 3에서 CSI 결정형의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 실시예 6에서 CSI 형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 5는 CSI 형의 DSC 곡선을 도시한다.
도 6은 CSI 형의 단위 셀 구조 다이어그램을 도시한다.
도 7은 pH 6.8 PBS에서 CSI 결정형 및 WO2014014835 A형의 고유 용출 프로파일을 도시한다.
도 8은 pH 4.5 PBS에서 CSI 결정형 및 WO2014014835 A형의 고유 용출 프로파일을 도시한다.
도 9는 보관 전후의 CSI 형의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다 (상단에서 하단으로: 초기, 25℃/60% RH(밀폐)에서 3개월 동안 보관, 25℃/60% RH(개방)에서 3개월 동안 보관, 40℃/75% RH(밀폐)에서 3개월 동안 보관, 40℃/75% RH(개방)에서 3개월 동안 보관, 60℃/75% RH(밀폐)에서 1개월 동안 보관, 60℃/75% RH(개방)에서 1개월 동안 보관).
도 10은 분쇄 전후의 CSI 형의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다 (상단: 분쇄 후, 하단: 분쇄 전).
도 11은 분쇄 전후의 WO2014014835 A형의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다 (상단: 분쇄 후, 하단: 분쇄 전).
도 12는 DVS 시험 전후의 CSI 형의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다 (상단: DVS 이전, 하단: DVS 이후).
도 13은 제형화 공정 전후의 CSI 형의 XRPD 패턴 오버레이를 보여준다 (상단에서 하단으로: 부형제, CSI 형 의약품, CSI 형).
도 14는 pH 4.5 ABS에서의 CSI 형 의약품 및 WO2014014835 A형 의약품의 용해 곡선을 도시한다.
도 15는 pH 6.8 PBS에서의 CSI 형 의약품 및 WO2014014835 A형 의약품의 용해 곡선을 도시한다.
도 16은 CSI 형 의약품의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다 (상단에서 하단으로: 40℃/75% RH에서 이중 알루미늄 블리스터에 3개월 동안 보관, 25℃/60% RH에서 이중 알루미늄 블리스터에 3개월 동안 보관, 초기 의약품).
도 17은 실시예 20에서의 K14 유형의 XRPD 패턴을 도시한다.

본 개시는 본 개시의 결정형의 제조 및 용도를 상세히 기술하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 재료 및 방법의 변경이 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 달성될 수 있음은 당업자에게 자명하다.

본 개시에서 사용되는 약어는 다음과 같이 설명된다.

XRPD: X선 분말 회절

DSC: 시차 주사 열량계

TGA: 열중량 분석

DVS: 동적(dynamic) 증기 흡착

¹H NMR: 양성자 핵자기 공명

UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피

IDR: 고유 용출 속도

데이터 수집에 사용되는 장비 및 방법:

본 개시의 X-선 분말 회절 패턴은 Bruker D2 PHASER X-선 분말 회절계에 의해 획득되었다. X선 분말 회절 방법의 매개변수는 다음과 같다.

X선: Cu, Kα

Kα1(Å): 1.54060; Kα2(Å): 1.54439

Kα2/Kα1 강도 비율: 0.50

본 개시내용에서 단결정 X선 회절은 BRUKER D8 QUEST X선 회절계에 의해 획득되었다. 단결정 X선 회절의 매개변수는 다음과 같다.

본 개시의 DSC(미분 주사 열량계) 데이터는 TA Q2000으로 획득하였다. DSC 방법의 매개변수는 다음과 같다.

가열 속도: 10℃/분

퍼지 가스: 질소

본 개시의 열중량 분석(TGA) 데이터는 TA Q500으로 획득하였다. TGA 방법의 매개변수는 다음과 같다.

가열 속도: 10℃/분

퍼지 가스: 질소

동적 증기 흡착(DVS)은 SMS(Surface Measurement Systems Ltd.)의 Intrinsic DVS 기기를 통해 측정되었다. 이의 제어 소프트웨어는 DVS-Intrinsic 제어 소프트웨어이다. DVS 시험의 일반적인 매개변수는 다음과 같다.

온도: 25℃

기체 및 유량: N₂, 200mL/분

dm/dt: 0.002%/분

RH 범위: 0% RH 내지 95% RH

Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR 분광광도계로부터 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 데이터(¹H NMR)를 수집했다. 샘플 1-5 mg을 칭량하고 중수소화 디메틸 설폭사이드 0.5 mL에 용해시켜 2-10 mg/mL 농도의 용액을 얻었다.

본 개시의 동역학적 용해도 시험을 위한 매개변수는 다음과 같다:

본 개시의 순도 시험을 위한 매개변수는 다음과 같다:

본 개시의 의약품 용해 시험을 위한 매개변수는 다음과 같다:

본 개시내용에서 고유 용출 시험을 위한 매개변수는 다음과 같다:

달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예는 실온에서 수행하였다. 상기 "실온"은 특정 온도가 아니라 10 내지 30℃의 온도 범위를 의미한다.

본 발명에 따르면, 원료로 사용되는 화합물 I은 고체(결정 또는 무정형), 오일, 액체 및 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 원료로서의 화합물 I은 고체이다.

하기 실시예에서 사용된 화합물 I은 선행 기술에 공지된 방법, 예를 들어 WO2014014835에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

실시예

실시예 1: CSI 결정형의 제조

화합물 I 5.3 mg을 칭량하여 5 mL 유리 바이알에 넣고 상온에서 에틸 포르메이트 3 mL를 첨가하였다. 완전 용해후 용액을 0.22 μm 폴리테트라플루오로 필터 멤브레인을 통해 여과하였다. 여액을 5℃에서 약 89시간 동안 냉각한 후, 실온으로 옮겨 약 78시간 동안 신속 증발시켜 고체를 얻었다. 고체는 CSI 형이다. CSI 형의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1과 같으며 XRPD 데이터는 표 1에 나열되어 있다.

표 1

실시예 2: CSI 결정형의 제조

화합물 I 135.1mg을 칭량하여 100mL 유리 바이알에 넣고 실온에서 에틸 포르메이트/포름산(4:1, v/v) 60mL에 완전히 용해시켰다. 여액을 0.22μm 필터 멤브레인을 통해 여과하고 여액을 직경 10cm의 페트리 접시에 넣었다. 실온에서 신속 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 황색 고체 21.0 mg을 칭량하여 1.5 mL 유리 바이알에 넣고 물 0.5 mL를 가하였다. 현탁액을 상온에서 48시간 동안 교반한 후 원심분리하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켰다. CSI 결정형을 얻었다.

CSI 형의 XRPD 데이터는 표 2에 나열되어 있다.

표 2

실시예 3: CSI 결정형의 제조

표 3에 나타낸 중량과 같이, 화합물 I을 유리 바이알에 칭량하고 실온에서 상응하는 부피의 에틸 포르메이트/포름산(4:1, v/v)에 완전히 용해시켰다. 용액을 0.22 μm 필터 멤브레인으로 여과한 다음, 실온에서 일정 시간 동안 신속 증발을 위해 페트리 접시에 두어 황색 고체를 얻었다. 수득된 고체를 수집하고 5mL 유리 바이알에 넣고 약 2시간 동안 50℃에서 진공 건조하고 TGA로 10℃/분으로 140℃로 가열하고 140℃에서 질소로 15시간 동안 퍼징하여 잔류 용매를 제거하였다. CSI 결정형을 얻었다.

CSI 형의 XRPD 데이터는 표 4에 나열되어 있다.

CSI 형의 TGA 곡선은 222℃로 가열될 때 약 0.7%의 중량 손실을 나타내며, 이는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같다.

CSI 형의 ¹H NMR 스펙트럼은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같으며, 도시된 결과는 화합물 I의 구조와 일치한다. 상응하는 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.32(s, 1H), 12.80(br, 1H), 9.10(t, J = 6.0Hz, 1H), 8.31(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.55(dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.26(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 4.04(d, J = 6.2Hz, 2H), 2.71(s, 3H).

표 3

표 4

실시예 4: CSI 결정형의 제조

화합물 I 74.4mg을 칭량하여 3mL 유리 바이알에 넣고 80℃에서 1mL의 포름산에 완전히 용해시켰다. 이어서 용액을 실온으로 냉각하고 0.45μm 필터 멤브레인을 통해 유리관 내로 여과했다. 유리관을 5mL의 물이 들어 있는 유리 바이알에 넣었다. 유리 바이알의 뚜껑을 닫고 약 4.5일 동안 실온에 두어 CSI 결정형을 얻었다.

CSI 형의 XRPD 데이터는 표 5에 나열되어 있다.

표 5

실시예 5: CSI 결정형의 제조

화합물 I 465.1mg을 칭량하여 20mL 유리 바이알에 넣고 80℃에서 포름산 6.2mL에 완전히 용해시켰다. 여과 후, 0.2mL의 여액을 취하여 유리 바이알에 넣었다. 0.2mL의 에탄올을 실온에서 유리 바이알에 천천히 첨가하였다. 이어서 시스템을 5℃로 옮기고 밤새 교반하여 CSI 결정형을 얻었다.

CSI 형의 XRPD 데이터는 표 6에 나열되어 있다.

표 6

실시예 6: CSI 결정형의 제조

3.01g의 화합물 I을 실온에서 300mL의 포름산 및 1200mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 구성된 혼합 용매에 용해시켰다. 용액을 중속(medium-speed) 정성분석(qualitative) 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 실온에서 신속 증발시키고, 황색 고체를 수집하였다. 얻어진 고체는 CSI 결정형인 것으로 확인되었다. XRPD 패턴은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같으며, XRPD 데이터는 표 7에 나열되어 있다.

표 7

실시예 7: CSI 결정형의 제조

3.54g의 화합물 I을 실온에서 240mL의 포름산 및 80mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 구성된 혼합 용매에 용해시켰다. 용액을 0.45 ㎛ 폴리테트라플루오로 필터 멤브레인을 통해 여과하였다. 여액을 실온에서 14.5시간 동안 신속 증발시키고, 황색 고체를 수집하였다. 얻어진 고체는 CSI 결정형인 것으로 확인되었다.

실시예 8: CSI 결정형의 DSC

DSC를 시험하기 위해 약 2mg의 CSI 형을 취했다. CSI 형의 DSC 곡선은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같다. 흡열 피크는 약 188℃에서 관찰된다.

실시예 9: CSI 형의 단결정

1.4006g의 화합물 I을 20mL 유리 바이알에 칭량하고, 19.0mL 포름산을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 여과 후에 포름산 중 화합물 I의 용액을 얻었다. 얻어진 용액 1.0mL를 바이알에 넣고, 에탄올 1.0mL를 시스템에 천천히 가하고 실온에서 8일 방치한 후에 막대형(rod-like) 결정을 얻었다. 수득된 막대형 고체는 CSI 형으로 확인된다. 단결정 시험 및 결정에는 단결정 X선 회절계를 사용하였다. CSI 형의 단결정 데이터는 표 8에, 단위 셀 구조는 도 6에 나타내었다. 그 결과 CSI 형은 무수물임을 알 수 있다.

표 8

실시예 10: CSI 형의 동역학적 용해도

용해도 시험을 사용하여 약물의 생체내 성능을 예측하는 경우, 생체 조건을 최대한 가깝게 시뮬레이션하는 것이 중요하다. 경구용 약물의 경우, 인공위액(SGF), 공복 상태의 인공장액(Fasted-State Simulated Intestinal Fluid)(FaSSIF), 섭식 상태의 인공장액(Fed-State Simulated Intestinal Fluid)(FeSSIF)를 사용하여 생체내 상태를 시뮬레이션하고 섭식 효과를 예측할 수 있으므로, 이러한 매질에서의 용해도는 생체내에서의 용해도에 더 가깝다.

20 mg의 CSI 결정형 및 20 mg의 WO2014014835 A형을 4.0 mL의 SGF, 4.0 mL의 FaSSIF, 4.0 mL의 FeSSIF 및 4.0 mL의 물에 현탁시켜 포화 용액을 얻었다. 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간 동안 평형화시킨 후, 포화 용액의 화합물 I의 농도(㎍/mL)를 UPLC로 측정하였다. 결과는 표 9에 나열되어 있다.

표 9

상기 결과는 SGF, FaSSIF, FeSSIF 및 물에서 CSI 형의 용해도가 A형의 용해도보다 높음을 보여준다. 특히 SGF에서 CSI 형의 용해도는 WO2014014835 A형의 용해도보다 6배 이상 높다.

실시예 11: CSI 결정형의 IDR

CSI 형 또는 WO2014014835 A형 약 100 mg을 다이의 공동에 가한 다음, 10 kN에서 압축하고 0.5분 동안 유지하여 표면적이 0.5 cm²인 정제를 얻었다^. 정제가 여전히 함입되어 있는 다이를 용해 장치에 넣어 고유 용출을 시험했다. 용해 방법을 표 10에 나타내었다. 용해 프로파일은 도 7 및 도 8에 제시되어 있다. 용해 데이터는 표 11에 제시되어 있다. 회귀선의 기울기(μg /min)는 5-120분 이내에 데이터에 따라 계산되었다. 기울기에 따라 IDR(μg/min/cm² 단위)이 추가로 계산되었다. IDR 결과는 표 12에 나와 있다.

표 10

표 11

참고: 기울기는 5-120분 이내의 데이터로 계산되었다.

표 12

상기 결과는 pH 6.8 및 pH 4.5 PBS에서 CSI 형의 용해 속도가 WO2014014835 A형보다 높음을 보여준다. 특히 pH 4.5 PBS에서 CSI 형의 용해 속도는 선행 기술의 A형에 비해 41% 증가한다.

실시예 12: CSI 결정형의 안정성

약 5mg의 CSI 형의 고체 샘플을 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH의 서로 다른 조건에서 보관했다. 화학적 순도와 결정형은 각각 HPLC와 XRPD로 확인하였다. 결과는 표 13에 표시되고 XRPD 오버레이는 도 9에 도시되어 있다.

표 13

CSI 결정형은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 최소 3개월 동안 안정적으로 유지되었다. CSI 형은 장기 및 가속 조건 모두에서 우수한 안정성을 가지고 있다. CSI 결정형은 60℃/75% RH에서 최소 한 달 동안 안정적으로 유지되었다. CSI 형은 더 많은 스트레스 조건에서 우수한 안정성을 갖는다.

실시예 13: 분쇄시 CSI 형의 물리적 안정성

CSI 결정형 및 WO2014014835 A형을 유발(mortar)에서 5분 동안 수동으로 분쇄하였다. 결정형을 분쇄 전후에 XRPD로 시험하였으며, 그 결과를 도 10 및 도 11에 나타내었다.

상기 결과는, 본 개시의 CSI 결정형의 결정 형태 및 결정성은 분쇄 후에 변하지 않고 유지되는 반면, WO2014014835 A형의 결정성은 분쇄 후에 감소함을 나타낸다. WO2014014835 A형과 비교하여 CSI 형은 분쇄시 더 나은 물리적 안정성을 보여준다.

실시예 14: CSI 형의 압력 안정성

일정량의 CSI 형을 적절한 타정 다이(tableting die)를 사용하여 다양한 압력에서 정제로 압축했다. 타정 전후의 결정 형태를 XRPD로 확인하였다. 시험 결과를 표 14에 나타내었다.

표 14

상기 결과는 CSI 형이 다양한 압력에서 우수한 안정성을 가지고 있음을 보여준다.

실시예 15: CSI 형의 흡습성

DVS를 적용하여 약 10mg의 샘플을 사용하여 CSI 형 및 WO2014014835 A형의 흡습성을 시험했다. 각 상대 습도에서의 중량 증가는 0 - 95% - 0 RH의 주기로 기록되었다. XRPD 시험이 DVS 전후에 적용되었다. 결과는 표 15에 나와 있다. CSI 형의 DVS 시험 전후 XRPD 패턴은 도 12에 나와 있다.

표 15

흡습성의 설명 및 정의 (중국 약전 2015년 판의 일반 고시 9103 약물 흡습성 시험 지침, 25℃±1℃, 80% RH에서 시험됨, 제9차 유럽 약전 5.11에서의 흡습성의 정의가 상기 중국 약전과 유사함):

조해성: 용액을 형성하기에 충분한 물이 흡수됨.

매우 흡습성: 질량 증가가 15.0% 이상임.

흡습성: 질량 증가가 15.0% 미만 2.0% 이상임.

약간 흡습성: 질량 증가가 2.0% 미만 0.2% 이상임.

비흡습성 또는 거의 비흡습성: 질량 증가가 0.2% 미만임.

상기 결과는 80% RH에서 CSI 형의 중량 증가가 0.12%임을 보여준다. CSI 결정형은 비흡습성 또는 거의 비흡습성이다. 80% RH 하에 선행 기술 WO2014014835에서의 A형의 중량 증가는 0.21%이다. A형은 약간 흡습성이다. CSI 형의 흡습성은 WO2014014835 A형의 흡습성보다 우수하다.

실시예 16: CSI 결정형의 압축성

압축을 위해 ENERPAC 수동 타정기를 사용했다. 80mg의 CSI 결정형 및 WO2014014835 A형을 칭량하고 φ6mm 원형 공구의 다이에 첨가하고, 10kN에서 압축한 다음, 완전한 탄성 회복까지 실온에서 24시간 동안 보관하였다. 지능형 정제 경도계로 경도(H)를 시험하였다. 캘리퍼(caliper)로 직경(D) 및 두께(L)를 시험하였다. 분말의 인장 강도를 다음 식으로 계산하였다: T=2H/πDL*9.8. 특정 힘 하에서 인장 강도가 클수록 압축성이 더 좋다. 그 결과는 표 16에 나와 있다.

표 16

상기 결과는 CSI 형이 WO2014014835 A형과 비교하여 더 나은 압축성을 가짐을 나타낸다.

실시예 17: CSI 형 의약품의 제조

본 개시의 CSI 결정형 및 WO2014014835 A형을 표 17의 제형 및 표 18의 제조 공정을 사용하여 캡슐로 제조하였다. 제형화 공정 전후에 XRPD 패턴을 수집하였다. XRPD 오버레이는 도 13에 나와 있다. 그 결과는 CSI 형이 제형화 공정 전후에 안정적으로 유지됨을 나타낸다.

표 17

표 18

실시예 18: CSI 형 의약품의 용해

실시예 17에서 얻은 CSI 결정형 및 WO2014014835 A형 의약품에 대해 용해 시험을 수행했다. 중국 약전(Chinese Pharmacopoeia) 2015 0931 용해 및 방출 측정법에 따른 용해 시험 방법을 사용하였다. 조건은 표 19에 나열되어 있다. 그 결과를 표 20에 나타내었고, 용해 프로파일을 도 14 및 도 15에 나타내었다.

표 19

표 20

화합물 I은 유리산이며 pH 의존적 용해성을 갖는 약물에 속한다. 알칼리성 매질에 대한 용해도는 비교적 높지만 산성 매체에 대한 용해도는 낮다. 따라서, CSI 형 및 WO2014014835 A형은 pH 4.5 ABS에서 완전히 용해되지 않았으나, CSI 형의 누적 약물 방출이 WO2014014835 A형보다 pH 4.5 ABS 및 pH 6.8 PBS에서 더 높았다. 따라서 WO2014014835 A형 와 비교하여 본 개시의 CSI 결정형이 더 나은 생체이용률을 갖는다고 결론을 내릴 수 있다.

실시예 19: CSI 형 의약품의 안정성

CSI 형 의약품은 안정성을 평가하기 위해 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 조건에서 3개월 동안 보관되었다. 그 결과는 표 21에 나와 있다. 저장 전후의 XRPD 패턴 오버레이는 도 16에 나와 있다.

표 21

상기 결과는 CSI 형 의약품이 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 최소 3개월 동안 안정적으로 유지할 수 있기 때문에 안정성이 우수함을 나타낸다.

실시예 20: K14 유형의 제조

화합물 I 362.5mg을 칭량하여 10mL 유리 바이알에 넣고 상온에서 헥사플루오로이소프로판올 7.2mL를 가하여 고체를 용해시켰다. 여과하여 투명한 용액을 얻은 다음 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 물 3.6mL를 천천히 첨가하고, 5℃에서 교반한 후 백색 고체가 침전되었다.

시험 후, 수득된 백색 고체는 화합물 I의 헥사플루오로이소프로판올 용매화물인 것으로 확인되었다. XRPD 패턴은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 22에 열거되어 있다.

표 22

이상에서 설명된 실시예는 본 개시의 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것으로, 본 개시의 보호 범위를 제한하는 것으로 결론지어서는 안 된다. 본 개시의 사상에 따른 모든 균등론적인 변경 또는 수정은 본 개시의 보호 범위에 포함되어야 한다.

Claims (9)

1. X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용할 때 5.4°±0.2°, 25.6°±0.2°및 27.4°±0.2°의 2세타 값에서 특성 피크를 포함하는, 하기 화합물 I의 CSI 결정형(crystalline form):
   

   

   (화합물 I).
2. 제1항에 있어서,
   X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용할 때 10.8°±0.2°, 16.4°±0.2°및 24.0°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특성 피크를 포함하는, CSI 결정형.
3. 제1항에 있어서,
   X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용할 때 9.3°±0.2°, 11.7°±0.2°및 20.3°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특성 피크를 포함하는, CSI 결정형.
4. 1) 화합물 I을 에스테르에 용해시키고, 여과하고, 여액을 냉각시켜 CSI 결정형을 수득하는 단계; 또는
   2) 화합물 I을 에스테르, 또는 산, 또는 에스테르와 산의 혼합물, 또는 산과 에테르의 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 CSI 결정형을 수득하는 단계; 또는
   3) 화합물 I을 산에 용해시키고, 여액을 수증기 분위기에 두어 액체 증기 확산(liquid vapor diffusion)에 의해 CSI 결정형을 수득하는 단계; 또는
   4) 화합물 I을 산에 용해시키고, 여과하고, 여액에 천천히 알콜을 첨가하고, 정치(standing)시키거나 교반하여 CSI 결정형을 수득하는 단계
   를 포함하는, 제1항에 따른 CSI 결정형을 제조하는 방법.
5. 제4항에 있어서,
   상기 에스테르가 에틸 포르메이트이고, 상기 산이 포름산이고, 상기 에테르가 메틸 tert-부틸 에테르이고, 상기 알콜이 에탄올인, 방법.
6. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 CSI 결정형 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
7. 저산소증 유도성 인자(hypoxia inducible factor) 프롤릴 하이드록실라제 억제제 약물을 제조하기 위한 제1항에 따른 CSI 결정형의 용도.
8. 저산소증 유도 인자에 의해 매개되는 질환을 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1항에 따른 결정질 CSI 결정형의 용도.
9. 만성 신장 질환으로 인한 빈혈을 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1항에 따른 CSI 결정형의 용도.

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