CN111065625A - 口服可利用的hif脯氨酰羟化酶抑制剂的共晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗沙司他与L‑脯氨酸的共晶及其制备方法。本发明还涉及药物组合物，其包含所述罗沙司他L‑脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂。本发明的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血。

Description

口服可利用的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的共晶
发明领域
本发明涉及罗沙司他(roxadustat)与L-脯氨酸的共晶以及其制备方法。本发明还涉及包含所述罗沙司他L-脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂的药物组合物。本发明的药物组合物可以用作药剂，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血症。
发明背景
罗沙司他是口服可利用的缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于增加HIF的稳定性和/或活性，并由此用于治疗和预防HIF相关的病症，包括贫血-、缺血-和缺氧-相关的障碍。
罗沙司他在化学上也命名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，并且可以由式A中所示的化学结构表示：
Figure BDA0002398228250000011
化合物罗沙司他在WO 2004/108681 A1中公开。WO 2014/014835 A2公开了除无定形的罗沙司他以外的罗沙司他的几种结晶形式，例如无水晶型A、半水合物晶型B、六氟丙-2-醇溶剂化物晶型C和混合的DMSO/水溶剂化物晶型D。该申请还提及了罗沙司他的几种结晶和无定形的盐，例如与碱金属钠和钾、与碱土金属钙和镁、与氨基酸L-精氨酸和L-赖氨酸、与胺类乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇和三乙胺，以及与盐酸、硫酸和甲磺酸形成的盐。
活性药物成分(API)的不同固态形式通常具有不同的物理和化学特性，例如但不限于溶出速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、堆积密度和可压缩性。与API的常规固态形式例如多晶型物、假多晶型物(水合物和溶剂化物)和盐不同，药物共晶为满足加工或临床需要的API的理化性质提供了更多机会。例如，可以对它们进行定制，以提高药品的生物利用度和稳定性，并增强药品生产过程中API的可加工性。
共晶在结构上很容易与盐区分，因为与盐不同，它们的组分呈中性状态且以非离子方式发生相互作用。另外，共晶在结构上与多晶型物不同，多晶型物被定义为仅包括单组分的晶体形式，其具有晶格中不同的分子排列或构象。相反，共晶在结构上更类似于溶剂化物和水合物，它们都在晶格中包含一种以上的组分，并且这些组分之间的相互作用是非离子的。从物理化学的角度来看，共晶可以被视为溶剂化物和水合物的特例，其中的第二种组分即共晶形成剂是非挥发性的(也参见“Regulatory Classification of PharmaceuticalCo-Crystals”,Guidance for Industry,FDA,第一修订版,2016年8月)。
在WO 2014/014835 A2中描述的罗沙司他的已知水合物和溶剂化物存在某些缺陷，例如，如该申请中提供的DSC曲线所示，它们在温度胁迫下在物理上不稳定并且易于转化为WO 2014/014835 A2的无水晶型A。这是很关键的，因为活性药物成分的固态形式的突然出现或消失会给加工开发带来问题。类似地，如果在剂型中发生转化，则会产生严重的药物后果。另外，晶型C和D包含大量有机溶剂，例如六氟丙-2-醇溶剂化物(晶型C)和DMSO(晶型D)，应将其尽可能除去，因为有机溶剂没有治疗益处。
因此，本发明的目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在物理上对温度胁迫保持稳定。本发明的另一个目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在化学上对光降解保持稳定，基本上不含有机溶剂，其特征在于改善的溶出度/溶解度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流动性、堆积密度和可压缩性。
发明概述
本发明通过提供罗沙司他与L-脯氨酸的药物共晶解决了上述确定目标的一个或多个。本发明的共晶具有一种或多种改善的理化性质，选自溶出速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、堆积密度和可压缩性。特别地，本发明的共晶在热方面比WO 2014/014835 A2的半水合物晶型B和溶剂化物晶型C和D更稳定，所述晶型B、C和D在加热时全部去溶剂化/脱水并且最终显示出至少部分转化成罗沙司他的无水晶型A的相变。
缩写
PXRD 粉末X-射线衍射图
SXRD 单晶X-射线衍射
FTIR 傅里叶变换红外光谱
ATR 全反射衰减
DSC 差示扫描量热法
TGA 热重分析
NMR 核磁共振
RT 室温
RH 相对湿度
API 活性药物成分
THF 四氢呋喃
定义
如本文所用，术语“室温”是指20-30℃的温度。
如本文所用，术语“罗沙司他”是指上文公开的式A所示化学结构的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸。
如本文所用，术语“共晶”是指由同一晶格中由两种或多种不同的分子和/或离子化合物通过非离子和非共价键结合的结晶材料，其中所述单独的分子和/或离子化合物中的至少两种在室温下为固体。
术语“与L-脯氨酸形成的罗沙司他共晶”或“罗沙司他与L-脯氨酸的共晶”或“罗沙司他L-脯氨酸共晶”在本文中可以互换使用，指的是包含作为活性药物成分的罗沙司他和作为在同一晶格中的共晶形成剂的L-脯氨酸的结晶化合物，所述L-脯氨酸优选以两性离子存在，其中罗沙司他与L-脯氨酸之间的相互作用具有非离子和非共价性质。
如本文所用，术语“两性离子”描述既带有正电荷又带有负电荷的中性分子。两性离子有时称作“内盐”。
如本文所用，术语“罗沙司他晶型A”是指罗沙司他的结晶形式，其公开在WO 2014/014835 A2中。罗沙司他的晶型A的特征在于具有下述粉末X-射线衍射图：当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，其包含在2θ角(8.5±0.2)°、(16.2±0.2)°和(27.4±0.2)°处的反射。
如本文所用，术语“在20-30℃的温度下测量”是指在标准条件下进行的测量。通常，标准条件是指在20-30℃的温度，即在室温下。标准条件可以指约22℃的温度。通常，标准条件还可另外表示在20-50％相对湿度下的测量。
如本文所用，有关粉末X-射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，这是由于在固体材料中原子的平行平面散射的X-射线的相长干涉而在某些衍射角(布拉格角)处产生的，所述反射以长程位置顺序以有序和重复的模式分布。将这样的固体材料分类为结晶材料，而将无定形材料定义为这样的固体材料，其缺乏长程有序并且仅显示短程有序，因此导致宽的散射。根据文献，长程有序例如延展至约100-1000个原子，而短程有序仅包括几个原子(参见“Fundamentals of Powder Diffraction and StructuralCharacterization of Materials”，Vitalij K.Pecharsky和Peter Y.Zavalij,KluwerAcademic Publishers,2003,第3页)。
有关粉末X-射线衍射的术语“基本上相同”是指考虑反射的反射位置和相对强度的变化。例如，2θ值的典型精确度在±0.2°2θ的范围内，优选在±0.1°2θ的范围内。因此，例如，在标准条件下在大部分X-射线衍射仪上，通常在3.6°2θ处出现的反射可出现在3.4°-3.8°2θ之间，优选地在3.5-3.7°2θ之间。此外，本领域技术人员将理解，相对反射强度将显示装置间的差异性以及由于结晶度、优选的取向、样品制备和本领域技术人员已知的其他因素而引起的差异性，并且应当仅视为定性指标。
有关傅立叶变换红外光谱的术语“基本上相同”是指考虑峰位置和峰的相对强度的变化。例如，波数值的典型精确度在±2cm-1的范围内。因此，例如，在标准条件下在大部分红外光谱仪上，在3379cm-1处的峰可出现在3381-3377cm-1的范围内。与X-射线衍射相比，相对强度的差异通常较小。然而，本领域技术人员将理解，由于结晶度、样品制备和其他因素引起的峰强度的细微差异也可能在红外光谱中发生。因此，应当将相对峰强度仅视为定性指标。
有关拉曼光谱的术语“基本上相同”是指考虑峰位置和峰的相对强度的变化。例如，波数值的典型精确度在±3cm-1的范围内。因此，例如，在标准条件下在大部分拉曼光谱仪上，在1629cm-1处的峰可出现在1626-1632cm-1的范围内。与X-射线衍射相比，相对强度的差异通常较小。然而，本领域技术人员将理解，由于结晶度、样品制备和其他因素引起的峰强度上的细微差异也可以在拉曼光谱中出现。因此，应当将相对峰强度仅视为定性指标。
如本文所用，术语“固态形式”是指化合物的任何结晶和/或非晶相。结晶相包括化合物的无水/非溶剂化形式及其多晶型物、化合物的水合物和溶剂化物及其多晶型物、化合物的盐和共晶、以及它们的任何混合物。
如本文所用，有关包含本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物的术语“基本上不含任何其他固态形式”是指，以组合物的重量为基准，罗沙司他L-脯氨酸共晶包含至多20重量％、优选至多10重量％、更优选至多5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的罗沙司他任何其他固态形式，特别是罗沙司他晶型A。
如本文所用，术语“无水的”或“无水物”是指晶态固体，其中晶体结构中没有掺入或容纳水。无水形式可能仍然包含残留的水，它不是晶体结构的组成部分，但可能会吸附在表面上或吸收到晶体的无序区域中。典型地，以结晶形式的重量计，无水晶型不含超过1.0重量％，优选不超过0.5重量％，并且最优选不超过0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％的水。含水量可以通过Karl-Fischer库仑测定法和/或通过热重分析法(TGA)，例如通过以10K/min的加热速率在25到180℃、190℃或200℃范围内测定质量损失来确定。
如本文所用，术语“非溶剂化的”当涉及结晶固体时表示晶体结构中没有掺入或容纳有机溶剂。非溶剂化形式可能仍包含残留的有机溶剂，这些溶剂不是晶体结构的组成部分，但可能吸附在表面上或吸收到晶体的无序区域中。典型地，以结晶形式的重量计，非溶剂化晶型不包含超过1.0重量％，优选不超过0.5重量％，并且最优选不超过0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％的有机溶剂。有机溶剂含量可以通过热重分析法(TGA)，例如通过以10K/min的加热速率在25到180℃、190℃或200℃范围内测定质量损失或者通过1H-NMR来确定。
罗沙司他L-脯氨酸共晶在本文中可以被称为特征在于“如图所示”的粉末X-射线衍射图谱、傅立叶变换红外光谱和/或拉曼光谱。本领域技术人员理解，例如仪器类型的差异、样品方向的响应和变化、样品浓度、样品纯度、样品历史和样品制备等因素可能导致变化，例如涉及准确的反射或峰位置和强度的变化。然而，将本文图中的图示数据与针对未知物理形式生成的图示数据进行比较，以及证实两组图示数据涉及相同的晶体形式，都完全在本领域技术人员的知识范围内。
如本文所用，术语“母液”是指从所述溶液中结晶出固体后剩下的溶液。
如本文所用，有关本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的“预定量”是指用于制备具有罗沙司他的期望剂量强度的药物组合物的罗沙司他L-脯氨酸共晶的初始量。
如本文所用，与本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶结合使用的术语“有效量”包括引起期望的治疗或预防作用的罗沙司他L-脯氨酸共晶的量。
如本文所用，术语“约”是指处在某值的统计学上有意义的范围内。这样的范围可以在所示值或范围的同一个数量级内，典型地在10％以内，更典型地在5％以内，甚至更典型地在1％以内，且最典型地在0.1％以内。有时，这类范围可在实验误差范围内，通常在测量和/或确定给定值或范围的标准方法的实验误差范围内。
如本文所用，术语“药学可接受的赋形剂”是指在给定剂量下未显示出显著药理活性并且是除活性药物成分外添加到药物组合物中的物质。赋形剂可以起到溶媒、稀释剂、释放剂、崩解剂、溶出改进剂、吸收促进剂、稳定剂或制备助剂等的作用。赋形剂可以包括填充剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
如本文所用，术语“填充剂”或“稀释剂”是指在递送之前用于稀释活性药物成分的物质。稀释剂和填充剂也可以用作稳定剂。
如本文所用，术语“粘合剂”是指将药物活性成分和药学上可接受的赋形剂结合在一起以维持内聚和离散部分的物质。
如本文所用，术语“崩解剂”或“崩解试剂”是指在添加至固体药物组合物中时，在施用后有助于其分解或崩解并允许活性药物成分尽可能有效地释放以使其迅速溶出的物质。
如本文所用，术语“润滑剂”是指添加到粉末混合物中的物质，以防止压实的粉末块在压片或封装过程中粘附到设备上。它们有助于将药片从模具中射出，并可以改善粉末流动。
如本文所用，术语“助流剂”是指用于片剂和胶囊制剂的物质，以改善片剂压制过程中的流动性并产生抗结块作用。
如本文所用，术语“光稳定剂”是指在暴露于光时防止或减少活性药物成分的光降解或光分解的物质。换句话说，光稳定剂的作用是防止或减少光降解产物的形成。典型地，光稳定剂通过阻断或减少分子暴露于某波长范围内的光来防止或减少光敏感的活性药物成分的光降解。
如本文所用，与光稳定剂结合使用的术语“有效量”包括足以防止或减少活性药物成分的光降解的光稳定剂的量，从而将所产生的光降解产物的量在特定的光照条件下限制在期望的最高水平。
附图简述
图1：举例说明本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的PXRD。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测到的光子计数计的散射X-射线束的强度。
图2：举例说明本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的FTIR光谱。x-轴显示以cm-1计的波数，y-轴显示以透光率百分比计的相对强度。
图3：举例说明本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的拉曼光谱。x-轴显示以cm-1计的波数，y-轴显示拉曼强度。
图4：举例说明本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的DSC曲线。x-轴显示以摄氏度(℃)计的温度，y-轴显示具有向上的吸热峰的以瓦特/克(W/g)计的热流速率。
图5：举例说明本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的TGA曲线。x-轴显示以摄氏度(℃)计的温度，y-轴显示以重量百分比(重量％)计的样品质量(损失)。
图6：示例了本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的晶胞。
图7：显示了在25℃测定的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶(黑色三角形)和WO2014/014835 A2的罗沙司他晶型A(白色正方形)在磷酸盐缓冲液pH 6中的溶出曲线。x-轴显示以分钟计的时间，y-轴为以g/L计的溶液的罗沙司他浓度。
图8：示例了使材料经受40℃和75％RH的加速胁迫条件7天之前(上图)和之后(下图)的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的PXRD比较。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射X-射线束的强度。为清楚起见，初始样品的PXRD沿y-轴移动以分别显示衍射图。
图9：示例了使材料经受约100kN压力之前(上图)和之后(下图)的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的PXRD比较。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射X-射线束的强度。为清楚起见，初始样品的PXRD沿y-轴移动以分别显示衍射图。
图10：示例了本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶在研磨之前(上图)和之后(下图)的PXRD比较。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射X-射线束的强度。为清楚起见，初始样品的PXRD沿y-轴移动以分别显示衍射图。
图11：举例说明根据本文实施例11制备的罗沙司他1,4-二噁烷溶剂化物的PXRD。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射的X-射线束的强度。
图12：举例说明根据本文实施例12制备的罗沙司他乙酸溶剂化物的PXRD。x-轴显示以°2θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射的X-射线束的强度。
发明详述
本发明提供了药物共晶，其由作为活性药物成分的罗沙司他和作为共晶形成剂的优选以两性离子存在的L-脯氨酸组成。
本发明的罗沙司他的L-脯氨酸共晶对温度胁迫而言是物理上稳定的，例如，它在DSC实验中表现出无热事件，直到在约206℃开始熔化。此外，用本发明的共晶进行的TGA实验揭示出直到熔化也没有明显的质量损失，这表明存在无水且非溶剂化的固态形式，这最终由SXRD证实。此外，本发明的罗沙司他的L-脯氨酸共晶显示出有利的溶出行为，良好的化学稳定性例如抵抗光降解，并且特征在于优异的粉末性质，例如良好的流动性、高堆积密度和良好的压缩性。总之，这些有利属性允许稳定的制剂并确保在产品的整个贮存期间含有本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的药品的可靠的安全性和功效。
本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的特征可在于制药工业领域中用于表征结晶固体的众所周知的分析方法。这类方法包括但不限于粉末和单晶X-射线衍射、傅里叶变换和拉曼光谱、DSC、TGA和GMS。本发明共晶的特征可在于上述分析方法中的一种，或可以将它们中的两种或多种组合。特别地，本发明的共晶特征可在于以下实施方案中的任何一个或将以下实施方案中的两个或多个组合。
在第一个方面，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶。
在一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于具有如式B1中所示的化学结构：
Figure BDA0002398228250000091
其中n是0.8-1.2，优选0.9-1.1，甚至更优选0.95-1.05，且最优选n为1.0。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于具有如式B2中所示的化学结构：
Figure BDA0002398228250000101
其中n是0.8-1.2，优选0.9-1.1，甚至更优选0.95-1.05，且最优选n为1.0。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，具有包含在以下2θ角处的反射的PXRD：
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°和(9.6±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°和(10.8±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°和(14.4±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°和(17.3±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°和(21.4±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°、(22.9±0.2)°和(25.4±0.2)°；或
(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°、(9.6±0.2)°、(10.2±0.2)°、(10.8±0.2)°、(14.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(21.4±0.2)°、(22.9±0.2)°和(25.4±0.2)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，具有包含在以下2θ角处的反射的PXRD：
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°和(9.6±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°和(10.8±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°和(14.4±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°和(17.3±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°和(21.4±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°、(22.9±0.1)°和(25.4±0.1)°；或
(3.6±0.1)°、(7.2±0.1)°、(9.6±0.1)°、(10.2±0.1)°、(10.8±0.1)°、(14.4±0.1)°、(17.3±0.1)°、(21.4±0.1)°、(22.9±0.1)°和(25.4±0.1)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，具有与本发明的图1中所示基本上相同的PXRD。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温下使用金刚石ATR池测量时，具有包含在如下波数处的峰的FTIR光谱：
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1和(1705±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1和(1624±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1和(1529±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1、(1529±2)cm-1和(1487±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1、(1529±2)cm-1、(1487±2)cm-1和(1408±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1、(1529±2)cm-1、(1487±2)cm-1、(1408±2)cm-1和(1332±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1、(1529±2)cm-1、(1487±2)cm-1、(1408±2)cm-1、(1332±2)cm-1和(1244±2)cm-1；或
(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1、(1705±2)cm-1、(1624±2)cm-1、(1529±2)cm-1、(1487±2)cm-1、(1408±2)cm-1、(1332±2)cm-1、(1244±2)cm-1和(1203±2)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温下使用金刚石ATR池测量时，具有与本发明的图2中所示基本上相同的FTIR光谱。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温和785nm波长下测量时，具有包含在如下波数处的峰的拉曼光谱：
(1629±3)cm-1、(1536±3)cm-1和(1412±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1和(1412±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1和(1366±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1、(1366±3)cm-1和(1296±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1、(1366±3)cm-1、(1296±3)cm-1和(1186±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1、(1366±3)cm-1、(1296±3)cm-1、(1186±3)cm-1和(1003±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1、(1366±3)cm-1、(1296±3)cm-1、(1186±3)cm-1、(1003±3)cm-1和(821±3)cm-1；或
(1629±3)cm-1、(1583±3)cm-1、(1536±3)cm-1、(1412±3)cm-1、(1366±3)cm-1、(1296±3)cm-1、(1186±3)cm-1、(1003±3)cm-1、(821±3)cm-1和(518±3)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当在室温和785nm波长下测量时，具有与本发明的图3中所示基本上相同的拉曼光谱。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当采用单晶X-射线衍射在(173±2)K使用具有0.71073埃的波长的Mo-Kα1,2射线测量时，展示出具有如下参数的空间群P21的单斜晶胞：
a＝9.1583
b＝4.9686
c＝24.655
α＝90°
β＝90.415°
γ＝90°
在一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于该共晶为无水的。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于该共晶为非溶剂化的。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当以10K/min的加热速率用DSC测量时，具有包含吸热峰、优选单个吸热峰的DSC曲线，其具有(206±1)℃的起始温度。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当以10K/min的加热速率用DSC测量时，具有包含吸热峰、优选单个吸热峰的DSC曲线，其具有(207±1)℃的峰值温度。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当以10K/min的速率从室温加热至180℃时，具有显示0.5重量％或更低、优选0.1重量％或更低的质量损失的TGA曲线，所述质量损失以共晶的重量为基准。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当以10K/min的速率从室温加热至190℃时，具有显示0.5重量％或更低、优选0.2重量％或更低的质量损失的TGA曲线，所述质量损失以共晶的重量为基准。
在另一个实施方案中，本发明涉及罗沙司他与L-脯氨酸的共晶，其特征在于当以10K/min的速率从室温加热至200℃时，具有显示0.5重量％或更低、优选0.3重量％或更低的质量损失的TGA曲线，所述质量损失以共晶的重量为基准。
热分析例如DSC和TGA显示，本发明罗沙司他L-脯氨酸共晶为高度对热稳定的，例如在约206℃熔化之前都不会发生相变或分解。这与WO 2014/014835 A2中公开的半水合物晶型B以及溶剂化物晶型C和D形成鲜明对比，后者在DSC实验期间显示出热事件，例如脱水/去溶剂化和重结晶事件，表明溶剂/水损失和相变。值得一提的是，在DSC实验期间，晶型B、C和D都至少部分转化为晶型A，这由具有约224℃的峰值温度的最终熔化吸热显示，其可归因于晶型A的熔化(参见WO 2014/014835 A2的图4、6和8，并且与图2比较)。
此外，根据WO 2014/014835 A2提供的TGA曲线，晶型B、C和D在加热时易于失去其溶剂/水。
因此，本发明罗沙司他L-脯氨酸共晶的热稳定性优于WO 2014/014835 A2的水合/溶剂化的晶型B、C和D。
在另一个方面，本发明涉及包含如上述实施方案任一项中所定义的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物，该组合物基本上不含罗沙司他的任何其他固态形式。例如，包含本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物包含基于组合物重量的至多20重量％、优选至多10重量％、更优选至多5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的罗沙司他任何其他固态形式。优选地，罗沙司他的任何其他固态形式是WO 2014/014835 A2的晶型A。罗沙司他的晶型A具有PXRD，其包含在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时在(8.5±0.2)°和(16.2±0.2)°的2θ角处的特征性反射。因此，在PXRD中不存在(8.5±0.2)°和(16.2±0.2)°的2θ角处的反射证实组合物中不存在罗沙司他晶型A。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含如上述实施方案任一项中所定义的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物，该组合物具有PXRD，其不包含在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时在(8.5±0.2)°和(16.2±0.2)°的2θ角处的反射。
在另一个方面，本发明涉及制备本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶或包含如所述方面及其上述相应实施方案中任一个所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物的方法，所述方法包括：
(a)将罗沙司他与L-脯氨酸一起溶于包含甲醇和至少一种环醚的溶剂混合物中；
(b)将至少一种脂族醚加入到(a)中得到的溶液中；
(c)任选地，用本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶对(c)中得到的混合物种晶；
(d)任选地，从母液中分离(b)或(c)中得到的晶体的至少一部分；
(e)任选地，洗涤(d)中得到的分离的晶体；和
(f)任选地，干燥步骤(b)到(e)中任一步得到的晶体。
罗沙司他可以例如根据WO 2014/014835 A2的实施例10中提供的方法制备。罗沙司他可以在上述方法的步骤(a)中以结晶和/或无定形材料应用。可以根据WO 2014/014835A2的实施例6中公开的方法制备无定形罗沙司他。可以使用的适合的结晶形式为，例如WO2014/014835 A2的晶型A、B、C和D(这些晶型的制备参见WO 2014/014835 A2的实施例1-4)、本文所述的二噁烷溶剂化物(制备参见本文的实施例11)或本文所述的乙酸溶剂化物(制备参见本文的实施例12)。优选地，本文所述的二噁烷溶剂化物用作制备本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的起始原料。
将罗沙司他溶于所述溶剂混合物中，其浓度范围在约20-30g/L，最优选(a)中提供的溶液的罗沙司他浓度为25g/L。罗沙司他与所用的L-脯氨酸的摩尔比为1.0:0.8到1.0:1.2，优选1.0:0.9到1.0:1.1，甚至更优选1.0:0.95到1.0:1.05，且最优选摩尔比为1.0:1.0。溶剂混合物优选由甲醇和至少一种环醚以1:1的体积比组成。优选地，所述至少一种环醚选自THF和/或1,4-二噁烷。该溶液可以在室温或升高温度下制备，优选该溶液在室温下制备。
为了引发罗沙司他L-脯氨酸共晶的结晶，在上述方法的步骤(b)中加入选自至少一种脂族醚的反溶剂。脂族醚可以选自二异丙醚、叔丁基甲基醚和乙醚或它们的任何混合物。优选地，使用二异丙醚和/或叔丁基甲基醚。步骤(a)中提供的溶剂混合物和步骤(b)中添加的反溶剂的体积比为1.0:0.5到1.0:1.5，优选1.0:0.5到1.0:1.0。
任选地，可以添加罗沙司他L-脯氨酸共晶作为晶种，以促进结晶和/或控制颗粒尺寸分布。基于所用的罗沙司他起始原料的重量，所使用的晶种的量可以在1-20重量％，优选约1-10重量％且最优选约1-5重量％。晶种可根据上述方法的步骤(a)-(b)制备，例如根据本发明的实施例2中公开的方法制备。
可以所将得到的混悬液任选地浆体化，优选在室温下浆体化，但是也可以在升高温度下进行浆体化，例如在40-50℃的温度下。浆体化包括由例如但不限于搅动、搅拌、混合、摇动，振动、超声处理、湿磨等而引起的混悬于水中的固体材料的任何类型的运动。
可以进行一定时间的浆体化，所述时间足以使至少大部分，优选所有的罗沙司他原料均转化为本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶。优选浆体化进行数小时至数天的时间。例如，浆体化可以进行2小时至7天的时间。本领域技术人员可以通过从浆料中取样并通过例如粉末X射线衍射分析样品来监测从罗沙司他到本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的转化。
一旦获得或优选以基本纯净的形式获得本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶，则可以任选地将至少一部分晶体与母液分离。优选地，通过任何常规方法，例如过滤、离心、溶剂蒸发或滗析，更优选通过过滤或离心，且最优选通过过滤，将晶体与其母液分离。
任选地，在另一步骤中，用至少一种选自二异丙醚、叔丁基甲基醚和乙醚或它们的任何混合物的脂族醚洗涤分离的晶体。优选地，使用二异丙醚和/或叔丁基甲基醚。
然后，可以任选地干燥所获得的晶体。干燥可以在约20-80℃的温度下进行，优选在约20-40℃，最优选在室温下进行干燥。干燥可以进行约1-72小时，优选约2-48小时，更优选约4-24小时，且最优选约6-18小时的期限。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，在约100mbar或更低，更优选约50mbar或更低，且最优选约30mbar或更低的压力下进行干燥，例如，施加约25mbar的真空用于干燥。
在另一个方面，本发明涉及如上述方面及其实施方案任一项中所定义的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶或包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物在制备药物组合物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含如上述方面及其相应实施方案任一项中所定义的、优选有效量和/或预定量的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶或包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。任选地，所述药物组合物还包含至少一种光稳定剂，优选以有效量和/或预定量。
优选地，本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的预定量和/或有效量为20-200mg，以罗沙司他计。例如，本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的预定量和/或有效量为20mg、50mg、100mg、150mg或200mg，优选为20mg、50mg或100mg，最优选100mg，以罗沙司他计。
本发明的药物组合物中包含的所述至少一种药学上可接受的赋形剂优选地选自填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及其组合。优选地，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及其组合。甚至更优选地，所有这些药学上可接受的赋形剂都包含在本发明的药物组合物中。
在另一个优选的实施方案中，所述至少一种光稳定剂包括二氧化钛和至少一种另外的染料。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的染料阻断或减少波长为100-800nm、优选为150-700nm、更优选为200-550nm、最优选为360-440nm波长的光。在另一个实施方案中，所述至少一种另外的染料选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、橙色染料、紫色染料、紫罗兰色染料、黄色染料、及其组合，优选红色染料、橙色染料、黄色染料及其组合。在另一个实施方案中，所述至少一种另外的染料选自焦糖，氧化铁黑，氧化铁红，氧化铁黄，诱惑红(Allura Red)AC，诱惑红AC铝色淀，胭脂红，赤藓红，β-胡萝卜素或胡萝卜素的混合物，姜黄素，日落黄FCF，日落黄FCF铝色淀，酒石黄，叶绿素和水溶性叶绿素或其铜络合物，固绿FCF，煌蓝FCF，靛蓝，靛蓝铝色淀及其组合。优选地，所述至少一种另外的染料选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种光稳定剂包括二氧化钛和诱惑红(Allura Red)AC铝色淀。在另一个实施方案中，所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁红。在另一个实施方案中，所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛、诱惑红AC和氧化铁黄。在另一个实施方案中，所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛、氧化铁红、诱惑红AC和氧化铁黄。在另一个实施方案中，所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄。在另一个实施方案中，所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁黄。
优选地，如上所述的本发明的药物组合物为口服固体剂型。
在一个具体的实施方案中，如上所述的本发明的药物组合物为片剂，优选薄膜包衣片剂，其包含片芯和包衣层。
片剂或片芯可以通过将罗沙司他L-脯氨酸共晶与至少一种赋形剂如填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合以及任选地与至少一种光稳定剂混合，然后压制该混合物来制备。任选地，在压制之前进行干法制粒步骤。优选地，随后给片芯包覆薄膜衣，其中包衣材料的非限制性实例包括基于聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素包衣材料。制备此类片剂、片芯和薄膜包衣片的方法在制药领域是众所周知的。
薄膜包衣片的所述至少一种光稳定剂可以存在于片芯和/或包衣层中。
在另一个具体的实施方案中，如上所述的本发明的药物组合物为胶囊。在另一个实施方案中，胶囊壳为明胶壳或羟丙基甲基纤维素(HPMC)壳。
胶囊的所述至少一种光稳定剂可以存在于胶囊填充物和/或胶囊壳中。
在另一个方面，本发明涉及用作药物的如上述方面及其相应的实施方案的任一个中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶、包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物或包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及如上述方面及其相应的实施方案的任一个中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶、包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物或包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的药物组合物，其用于治疗和/或预防贫血。例如，贫血选自：铁缺乏性贫血，镰刀状细胞性贫血，全身再生障碍性贫血，未指明的再生障碍性贫血，非自身免疫性溶血性贫血，妊娠、分娩或产褥期并发的贫血，恶性贫血，营养性贫血，自身免疫性溶血性贫血，和由于酶缺乏、充血性心力衰竭(CHF)、慢性肾病(CKD)、骨髓增生异常综合症、妊娠、克罗恩病、局限性肠炎、炎性肠病(IBS)、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、特发性原肠结肠炎、心肌梗死、心脏病发作、系统性红斑狼疮(SLE)、粒细胞缺乏症、癌症、晚期肾病(ESRD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿关节炎(RA)、急性肾衰竭(ARF)、肺炎和肺动脉高压导致的贫血。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及如上述方面及其相应的实施方案的任一个中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶、包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的组合物或包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的药物组合物，其用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血。甚至更优选地，患者包括依赖透析和不依赖透析的患者。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防贫血的方法，该方法包括向需要这类治疗的患者施用有效量的如上述方面及其相应实施方案中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血的方法，该方法包括向需要这类治疗的患者施用有效量的如上述方面及其相应实施方案中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血的方法，所述患者包括依赖透析和不依赖透析的患者，该方法包括向需要这类治疗的患者施用有效量的如上述方面及其相应实施方案中所定义的罗沙司他L-脯氨酸共晶。
在另一个方面，本发明涉及一种容器，该容器包含药物组合物，所述药物组合物包含如上述方面及其相应实施方案的任一项中所定义的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶，其中本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶以有效量和/或预定量存在。优选地，包装在所述容器中的包含罗沙司他L-脯氨酸共晶的药物组合物是片剂或胶囊剂。
该容器可以是用于大量运输的包装，例如带有塑料衬里的纤维桶、散装箱或其他运输容器。然而，优选地，该容器是用于包装预期用于患者的药物组合物的包装，例如泡罩包装或玻璃瓶或塑料瓶。优选地，所述包装包括包装材料，其中所述包装材料能够阻挡、吸收和/或反射在100-550nm、优选360-440nm波长范围内的光，以便在运输和存储期间提供额外的避光。例如，包装材料可以由铝箔(Alu/Alu泡罩)组成，或者可以是包含铝箔和/或聚氯乙烯(PVC)或聚偏氯乙烯(PVDC)的泡罩，其被相应地选择以阻挡、吸收和/或反射至多为450nm波长的UV暴露，或者，作为另一例子，可以由组合的铝/聚合物箔构成。
实施例
以下非限制性实施例用于说明本公开物，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的制备
将罗沙司他(2.0g,例如根据WO 2014/014835 A2实施例10中公开的方法制备)和L-脯氨酸(690mg，来自Sigma Aldrich的商业样品)在室温下溶于甲醇(40mL)和THF(40mL)的混合物中。将二异丙醚(40mL)和晶种(20mg，根据本文实施例2制备的罗沙司他L-脯氨酸共晶)连续加入到该溶液中以引发结晶。将获得的混悬液搅拌2小时，然后通过过滤收集获得的晶体，在室温下在真空(25mbar)干燥，得到1.8g(收率：理论值的67％)本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶。
实施例2:罗沙司他L-脯氨酸共晶晶种的制备
将罗沙司他(100mg，例如根据WO 2014/014835 A2实施例10中公开的方法制备)和L-脯氨酸(34.5mg，来自Sigma Aldrich的商业样品)在室温下溶于甲醇(2mL)和1,4-二噁烷(2mL)的混合物中。加入二异丙醚(5mL)，使溶液在约2-8℃的冰箱中静置16小时以引发结晶。通过过滤收集获得的晶体，在室温下在真空(25mbar)干燥，得到本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶。
实施例3:粉末X-射线衍射
通过粉末X-射线衍射研究本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶，该粉末X-射线衍射使用配备透射几何学的θ/θ耦合测角计的PANalytical X'Pert PRO衍射仪、具有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器进行。在45kV的管电压和40mA的管电流下，在环境条件下，在2°-40°2θ的角度范围内，以0.013°2θ步长用40s/步(255个通道)记录衍射图。2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围内，优选在±0.1°2θ的范围内。因此，在标准条件下在大部分X-射线衍射仪上，本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶在3.6°2θ处的衍射峰可出现在3.4-3.8°2θ的范围内，优选在3.5-3.7°2θ的范围内。
本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的衍射图展示在图1中，且2-30°2θ的相应的反射列表(峰列表)如下表1中提供。
Figure BDA0002398228250000211
表1:本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶在2-30°2θ范围内的反射(峰)位置；2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围，优选±0.1°2θ的范围。
实施例4:傅立叶变换红外光谱
通过FTIR光谱研究了本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶。在室温使用具有4cm-1分辨率的Bruker Tensor 27FTIR光谱仪，在MKII Golden GateTM单反射金刚石ATR池上记录(获得)FTIR光谱。为了记录光谱，将一刮铲尖的样品以粉末形式涂布于金刚石表面。然后将样品用蓝宝石砧压在金刚石上，并记录光谱。将洁净金刚石的光谱用作背景光谱。波数值的典型精度在约±2cm-1的范围内。因此，在标准条件下在大部分红外光谱仪上，本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶在3379cm-1的红外峰可在3377-3381cm-1之间出现。
本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的FTIR光谱展示在图2中，且相应的峰列表在下表2中提供。
Figure BDA0002398228250000221
表2:本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的FTIR峰列表；波数的典型精度在±2cm-1的范围。
实施例5:拉曼光谱
通过拉曼光谱研究本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶。在室温下使用785nm激光用BRUKER Senterra拉曼光谱仪显微镜记录拉曼光谱。使用20x的长工作距离物镜将样品聚焦。然后以9-12cm-1的分辨率收集光谱。波数值的典型精度在±1到±3cm-1的范围。因此，在标准条件下在大部分拉曼光谱仪上，在1629cm-1处的本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的峰可以出现在1626-1632cm-1之间，优选在1628-1630cm-1之间。
本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的代表性的拉曼光谱展示在图3中，且相应的峰列表如下表3中所提供。
Figure BDA0002398228250000222
Figure BDA0002398228250000231
表3:本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的拉曼峰列表；波数的典型精度在±1到±3cm-1的范围。
实施例6:单晶X-射线衍射
本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的晶体结构的强度数据在173K下在OxfordDiffraction Gemini-R Ultra衍射仪上用Mo(λ＝0.71073埃)射线采集。使用SHELXT中的直接方法解析结构，并使用SHELXL-2014在F2上通过全矩阵最小二乘法精修。全部H原子都位于差异图中。与O或N原子键合的H原子以受束缚的距离精修
Figure BDA0002398228250000232
并自由地精修其Uiso参数。与C原子键合的H原子使用骑式模型(riding model)精修，其中将Uiso设置为母体C原子的1.2Ueq或1.5Ueq。
实施例7:差示扫描量热法(DSC)
通过DSC研究本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶，该方法使用Mettler Polymer DSCR仪器进行。将样品(2.72mg)在带有穿孔铝盖的40微升铝盘中以10K/min的速率从25℃加热至250℃。使用氮气(吹扫速率为50mL/min)作为吹扫气体。
DSC曲线显示单个吸热峰，起始温度约为206℃，峰值温度约为207℃，这归因于样品的熔化。该共晶的无水和非溶剂化的性质及其出色的热稳定性可通过以下事实证明：直到样品熔化，都无法检测到相变或去溶剂化事件。
实施例8:热重分析(TGA)
通过TGA研究本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶，该方法使用Mettler TGA/DSC 1仪器进行。将样品(16.28mg)在用铝盖封闭的100微升铝盘中加热。在测量开始时自动刺穿盖子。将样品以10K/min的速率从25℃加热至250℃。使用氮气(吹扫速率为50mL/min)作为吹扫气体。
TGA曲线显示，直到样品熔化才有显著的质量损失。例如，观察到在高达约180℃的温度下仅约0.1重量％的质量损失，在高达约190℃的温度下约0.2重量％的质量损失和在高达约200℃的温度下约0.3重量％的质量损失，这进一步证明无水和非溶剂化的共晶存在。
实施例9:本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶的物理稳定性
实施例9.1:对温度和湿度的稳定性
将本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶置于温度为40℃和相对湿度为75％的气氛中7天。根据粉末X-射线衍射，在此期间内没有相变发生(参见本文的图8)。
实施例9.2:对压力的稳定性
使用IR压力机在约100kN的压力下将本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶压成小片。再次研磨小片以获得粉末，然后通过PXRD对其进行研究。根据粉末X-射线衍射，没有相变发生(参见本文的图9)。
实施例9.3:对机械应力的稳定性
使用Retsch混合研磨机MM 301将本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶干法研磨。向均由不锈钢制成的含有一个球(5mm直径)的1.5mL研磨罐中加入约70mg样品，并且以每秒25次摆动的频率研磨20分钟。根据粉末X-射线衍射，没有相变发生(参见本文的图10)。
实施例10:在25℃在磷酸盐缓冲液pH 6中的溶出速率
在25℃下在磷酸盐缓冲液pH6中，对罗沙司他的晶型A和本发明的L-脯氨酸共晶进行粉末溶出实验。通过HPLC在254nm波长下测定相应浓度。正如从本文的表4和图7可见，与晶型A相比，罗沙司他L-脯氨酸共晶在1分钟后表现出水溶性增加约二十倍。在仅约5分钟后，L-脯氨酸和与罗沙司他之间形成的复合物在水溶液中裂解，生成其两种纯净成分。
Figure BDA0002398228250000241
Figure BDA0002398228250000251
表4:WO 2014/014835 A2的罗沙司他晶型A和本发明的罗沙司他L-脯氨酸共晶在磷酸盐缓冲液pH6中的溶出特性。相应的图显示在本文的图7中。
实施例11:罗沙司他二噁烷溶剂化物的制备
将罗沙司他(1.0g,例如根据WO 2014/014835 A2的实施例10中公开的方法制备)在加热下溶于1,4-二噁烷(7mL)。将获得的澄清溶液冷却至室温，在约2-8℃的冰箱中储存68小时，以引发结晶。通过过滤收集所得晶体，用滤器将其吸干，得到0.75g的罗沙司他二噁烷溶剂化物。
应用本文实施例3中概括的实验条件，通过粉末X-射线衍射研究罗沙司他二噁烷溶剂化物。罗沙司他二噁烷溶剂化物的代表性的衍射图展示在图11中，且相应的2-30°2θ的反射列表(峰列表)如下表5中所提供。
Figure BDA0002398228250000252
表5:在2-30°2θ的范围内罗沙司他二噁烷溶剂化物的反射(峰)位置；2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围，优选±0.1°2θ。
实施例12:罗沙司他乙酸溶剂化物的制备
将罗沙司他(1.0g,例如根据WO 2014/014835 A2的实施例10中公开的方法制备)在加热下溶于冰醋酸(20mL)。将获得的澄清溶液在约2-8℃的冰箱中储存68小时以引发结晶。将混悬液加热至室温后，通过过滤收集晶体，在室温在真空(25mbar)下干燥，得出0.8g的乙酸溶剂化物。
使用如本文实施例3中概括的实验条件，通过粉末X-射线衍射研究罗沙司他乙酸溶剂化物。罗沙司他乙酸溶剂化物的代表性的衍射图展示在图12中，且相应的在2-30°2θ的反射列表(峰列表)如下表6中所提供。
Figure BDA0002398228250000261
表6:在2-30°2θ范围的罗沙司他乙酸溶剂化物的反射(峰)位置；2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围，优选±0.1°2θ。

Claims (15)

1.罗沙司他与L-脯氨酸的共晶。
2.权利要求1的共晶，其特征在于具有式B1的化学结构：
Figure FDA0002398228240000011
其中n在0.9-1.1的范围。
3.权利要求1的共晶，其特征在于具有式B2的化学结构：
Figure FDA0002398228240000012
其中n在0.9-1.1的范围。
4.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有粉末X-射线衍射图，当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，所述衍射图包含在(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°和(9.6±0.2)°的2θ角处的反射。
5.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有傅立叶变换红外光谱，当在20-30℃的温度下使用金刚石衰减全反射池测量时，该傅立叶变换红外光谱包含在(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1和(1705±2)cm-1的波数处的峰。
6.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有拉曼光谱，当在20-30℃的温度下和785nm波长测量时，该拉曼光谱包含在(1629±3)cm-1、(1536±3)cm-1和(1412±3)cm-1的波数处的峰。
7.组合物，包含如上述权利要求任一项所定义的共晶，特征在于具有粉末X-射线衍射图，当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，所述衍射图不包含在(8.5±0.2)°和(16.2±0.2)°的2θ角处的反射。
8.如权利要求1-6任一项所定义的共晶或如权利要求7中所定义的组合物在制备药物组合物中的用途。
9.药物组合物，包含如权利要求1-6任一项所定义的共晶或如权利要求7所定义的组合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其还包含至少一种光稳定剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述至少一种光稳定剂包含二氧化钛和至少一种另外的染料。
12.权利要求9-11任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为口服固体剂型。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述口服固体剂型为片剂或胶囊。
14.如权利要求1-6任一项所定义的共晶、如权利要求7所定义的组合物或如权利要求9-13任一项的药物组合物，用作药物。
15.如权利要求1-6任一项所定义的共晶、如权利要求7所定义的组合物或如权利要求9-13任一项的药物组合物，用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血。
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