CN111320583A - 诺德司他新晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN111320583A CN201911065493.6A CN201911065493A CN111320583A CN 111320583 A CN111320583 A CN 111320583A CN 201911065493 A CN201911065493 A CN 201911065493A CN 111320583 A CN111320583 A CN 111320583A
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徐巾超
陈勇
罗忠华
黄芳芳
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及诺德司他新晶型及其制备方法；本发明的诺德司他新晶型具有溶解度好，稳定性，毒性小等优点，该新晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

Description

诺德司他新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及诺德司他新晶型及其制备方法。
背景技术
促红细胞生成素(EPO)又称红细胞刺激因子、促红素，是一种人体内源性糖蛋白激素，可刺激红细胞生成。缺氧可刺激促红细胞生成素(EPO)产生，促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，而HIFα的含量随缺氧而提高，当动物患有贫血或缺氧时，诱导机体产生HIFα。
肾脏病贫血(即肾性贫血)是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，《肾性贫血诊断和治疗中国专家共识(2014修订版)》建议Hb(血红蛋白)靶目标≥11g/dL(110g/L)。肾性贫血可加速慢性肾脏病(CKD)的进展，增加住院率和死亡率，显著影响CKD患者的生存质量，是CKD患者并发心血管疾病的独立危险因素。
诺德司他是一种口服缺氧诱导因子HIF(Hypoxia Inducible Factor)脯氨酰羟化酶抑制剂，在临床上用于治疗贫血。HIF在很多生物体内对氧的动态平衡起着重要作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。
化合物可以以一种或多种晶体形态存在。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。药物的溶解度是影响药物吸收的众多因素之一，药物需要具有在水性介质中具有适合的溶解度，以显示优选的生物利用率和治疗效果。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。
目前专利CN201380037479.X和CN201280036322.0提供了诺德司他晶型A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI、VII，其中晶型C、D分别为六氟丙-2-醇和DMSO-水的溶剂化物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。而晶型II、III、IV、V、VI的制备工艺在48小时以上，耗时长、效率低；晶型B稳定性差，易转晶；晶型A在水中几乎不溶。
因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，需要开发出一种毒性小、稳定性好，溶解性好的诺德司他晶型。
共晶是活性药物成分(API)分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子等共晶形成物(Co-crystal Former,CCF)以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶最大的优点在于其可以在不改变药物供价结构的前提下，改变药物的多种理化性质，参与形成共晶的配体不同时，对药物的理化性质的改变方向和程度均不同，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。
发明内容
发明概述
本发明第一方面，提供了诺德司他共晶和几种新晶型。所述诺德司他共晶为诺德司他-DL-脯氨酸共晶，所述新晶型分别命名为晶型E、F、G、H。
本发明第二方面，提供了诺德司他新晶型的制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“共晶体”或“共晶”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的物质。
术语“XRD图”是指X-射线粉末衍射图。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指诺德司他在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。
术语“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，诺德司他在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。
在一些实施例中，诺德司他在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对诺德司他的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对诺德司他的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
本发明中，μg/mL表示微克/毫升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
发明详述
本发明第一方面，提供了诺德司他共晶和几种诺德司他新晶型。
根据本发明的实施例，所述诺德司他共晶为诺德司他-DL-脯氨酸共晶，所述诺德司他新晶型有晶型E、F、G、H。
诺德司他为如下结构式I所示化合物，
Figure BDA0002259207690000041
本发明提供的五种诺德司他新晶型相对于现有技术中的晶型具有毒性小、溶解度大、稳定性好等优点。
在一些实施例中，诺德司他-DL-脯氨酸共晶的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，19.14±0.2°，20.39±0.2°，22.76±0.2°，25.25±0.2°，27.06±0.2°，29.02±0.2°，32.62±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.63±0.2°，7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，17.98±0.2°，19.14±0.2°，19.45±0.2°，20.39±0.2°，20.59±0.2°，22.76±0.2°，25.25±0.2°，27.06±0.2°，28.02±0.2°，29.02±0.2°，30.82±0.2°，32.62±0.2°，34.48±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.63±0.2°，7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，11.87±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，17.98±0.2°，19.14±0.2°，19.45±0.2°，20.39±0.2°，20.59±0.2°，21.30±0.2°，21.91±0.2°，22.76±0.2°，23.88±0.2°，25.25±0.2°，27.06±0.2°，28.02±0.2°，29.02±0.2°，29.58±0.2°，30.02±0.2°，30.82±0.2°，31.03±0.2°，32.62±0.2°，34.48±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.63±0.2°，7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，11.87±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，17.98±0.2°，19.14±0.2°，19.45±0.2°，20.01±0.2°，20.39±0.2°，20.59±0.2°，21.30±0.2°，21.91±0.2°，22.76±0.2°，23.88±0.2°，24.20±0.2°，25.25±0.2°，26.22±0.2°，27.06±0.2°，28.02±0.2°，29.02±0.2°，29.58±0.2°，30.02±0.2°，30.82±0.2°，31.03±0.2°，32.62±0.2°，34.48±0.2°，34.81±0.2°，35.51±0.2°处具有特征峰，如图1和图2所示。
在一些实施例中，诺德司他-DL-脯氨酸共晶在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在187±2℃处具有吸热峰，热重分析(TGA)图谱中，在30～150℃的温度范围内有0.37％的失重，可认为该共晶为无水物，如图3所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型E的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.24，14.05，14.44，16.58，20.82，21.24，22.50，28.31±0.2°等处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.17，8.24，12.52，14.05，14.44，16.58，17.35，17.83，19.12，20.82，21.24，22.50，23.39，26.50，28.31，32.14±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.17，8.24，9.69，11.03，11.63，12.52，14.05，14.44，15.63，16.58，17.35，17.83，19.12，20.82，21.24，21.73，22.12，22.50，22.81，23.39，24.83，26.50，28.31，32.14，33.50，35.26±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.17，8.24，9.69，11.03，11.63，12.52，14.05，14.44，15.63，16.58，17.35，17.83，19.12，20.82，21.24，21.73，22.12，22.50，22.81，23.39，23.74，24.40，24.83，26.50，27.43，27.82，28.31，29.25，32.14，33.50，34.61，35.26±0.2°处具有特征峰，如图4所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型E在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在70～120℃范围内有吸热峰，在223±2℃处具有吸热峰，热重分析(TGA)图谱中，在30～150℃的温度范围内有9.7％的失重，如图5所示。
在一些实施例中，本发明的诺德司他晶型F的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.18，8.27，12.43，14.44，16.61，17.82，22.90，27.36，29.32，33.59±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.18，8.27，12.43，14.44，16.61，17.82，18.91，21.54，22.90，25.04，27.36，27.84，29.32，33.59，37.98±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.18，8.27，12.43，14.44，16.61，17.82，18.91，21.26，21.54，22.14，22.57，22.90，23.42，24.36，24.65，25.04，25.82，27.36，27.84，29.32，31.92，33.59，36.16，37.98±0.2°处具有特征峰如图6所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型F在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在90～120℃范围内有吸热峰，在222±2℃处具有吸热峰，热重分析(TGA)图谱中，在30～150℃的温度范围内有11.3％的失重，如图7所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型G的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.23，9.69，12.55，14.03，17.33，19.14，20.81，21.71，22.80，24.99，28.41±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.18，8.23，9.69，10.35，12.55，14.03，15.59，16.55，17.33，19.14，20.81，21.71，22.80，29.98，30.67，33.43±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.23，9.69，10.35，11.30，12.55，14.03，15.59，16.55，17.33，19.14，20.81，21.71，22.80，24.99，25.86，26.60，27.35，28.41，29.29，29.98，30.67，31.46，33.43，35.31，37.93±0.2°处具有特征峰如图8和图9所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型G在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在70～130℃范围内有吸热峰，在222±2℃处具有吸热峰，热重分析(TGA)图谱中，在30～150℃的温度范围内有9.8％的失重，如图10所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型H在Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.21，8.32，12.51，15.65，16.70，19.22，22.31，25.20，28.24，28.70，31.04，38.22±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.21，8.32，12.51，15.65，16.70，18.91，19.22，20.66，21.95，22.31，22.99，23.86，24.28，25.20，26.95，28.24，28.70，31.04，33.82，38.22±0.2°处具有特征峰；或者其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：4.21，8.32，12.51，15.65，16.70，18.91，19.22，20.20，20.66，21.95，22.31，22.99，23.86，24.28，25.20，26.95，27.37，28.24，28.70，31.04，33.18，33.82，36.13，38.22，39.04±0.2°处具有特征峰如图11所示。
在一些实施例中，诺德司他晶型H在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在70～150℃范围内有两个吸热峰，热重分析(TGA)图谱中，在30～150℃的温度范围内有35.0％的失重，如图12所示。
本发明第二方面，提供了诺德司他新晶型的制备方法。该新晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
诺德司他-DL-脯氨酸共晶的制备方法包括：室温条件下，将DL-脯氨酸和诺德司他溶于良溶剂甲醇和乙二醇二甲醚的混合溶剂中，完全溶解后滴加不良溶剂正庚烷，有大量固体析出，搅拌2～12h后过滤、干燥，得到诺德司他-DL-脯氨酸共晶产品。
在一些实施例中，DL-脯氨酸和诺德司他的投料摩尔比是1:1。
在一些实施例中，良溶剂选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、甲酸丁酯、甲酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚的一种或多种。
在一些实施例中，不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、石油醚、异丙醇、丙三醇中的一种或多种。
根据本发明的实施例，诺德司他在良溶剂中的浓度为20～80mg/ml。
根据本发明的实施例，良溶剂和不良溶剂的比例是1:1.5～1:3。发明人发现，当初始浓度较低时，析晶缓慢，且反溶剂用量较大，不仅收率低还会造成成本升高；当初始浓度过大时，则无法形成共晶产品。在一些实施例中，优选地，良溶剂和不良溶剂的比例是1:1；在一些实施例中，优选地，良溶剂和不良溶剂的比例是1：1.5；在一些实施例中，优选地，良溶剂和不良溶剂的比例是1：3。
诺德司它晶型E的制备方法：将诺德司他溶于1,4-二氧六环中，然后快速旋转蒸发，得到晶型E产品；或者
将诺德司他溶于1,4-二氧六环中，降温析晶得到晶型E产品。
在一些实施例中，诺德司他在1,4-二氧六环中的浓度为10～100mg/ml，旋转蒸发温度为50～80℃。
在一些实施例中，诺德司他在1,4-二氧六环中的浓度为10～100mg/ml，溶解温度为50～80℃，冷却温度为-5℃～15℃。
诺德司它晶型F的制备方法：将诺德司他溶于1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚的二元溶剂中，降温析晶得到晶型F产品。
在一些实施例中，诺德司他在1,4-二氧六环组成的二元溶剂中的浓度为10～100mg/ml，溶解温度为40～80℃，冷却温度为-5℃～15℃，与1,4-二氧六环混合的二元溶剂还可以是三氟乙醇。
诺德司它晶型G的制备方法：将诺德司他溶于1,4-二氧六环和乙醇的二元溶剂中，降温析晶得到晶型G；或者
室温下将诺德司他溶于1,4-二氧六环中，滴加不良溶剂丙三醇，析晶得到晶型G。
在一些实施例中，诺德司他在1,4-二氧六环和乙醇组成的二元溶剂中的浓度为10～100mg/ml，溶解温度为30～80℃，冷却温度为-5℃～15℃，与1,4-二氧六环混合的二元溶剂还可以是异丙醇。
在一些实施例中，所述不良溶剂还可以是异丙醇，诺德司他在良溶剂中的浓度为10～100mg/ml，反溶剂和良溶剂的比例为1:1～1:3。
诺德司它晶型H的制备方法：将诺德司他溶于水和二甲亚砜的二元溶剂中，降温析晶得到晶型H。
在一些实施例中，水和二甲亚砜的比例为1:3～1:6，诺德司他在水和二甲亚砜的二元溶剂中浓度为20～70mg/ml，溶解温度为50～80℃，冷却温度为-5℃～15℃。
附图说明
图1显示了诺德司他-DL-脯氨酸共晶的XRD图谱。
图2显示了诺德司他-DL-脯氨酸共晶的XRD图谱。
图3显示了诺德司他-DL-脯氨酸共晶的TGA(上部)和DSC曲线
图4显示了晶型E的XRD图谱
图5显示了晶型E的TGA(上部)和DSC曲线(底部)
图6显示了晶型F的XRD图谱
图7显示了晶型F的TGA(上部)和DSC曲线(底部)
图8显示了晶型G的XRD图谱
图9显示了晶型G的XRD图谱
图10显示了晶型G的TGA(上部)和DSC曲线(底部)
图11显示了晶型H的XRD图谱
图12显示了晶型H的TGA(上部)和DSC曲线(底部)
图13显示了诺德司他和诺德司他-DL-脯氨酸共晶溶出速率对比。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1
称取1.2g DL-脯氨酸和3.5g诺德司他，在室温条件下溶于50mL甲醇和50mL的1,4-二氧六环的混合溶剂中，搅拌至完全溶解后滴加反溶剂正庚烷200mL，有大量固体析出，继续搅拌3h过滤、干燥得到3.2gDL-脯氨酸共晶产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图1、图3一致。
实施例2
称取2.0g DL-脯氨酸和6.1g诺德司他，在室温条件下溶于110mL甲醇和110mL的乙二醇二甲醚的混合溶剂中，搅拌至完全溶解后滴加反溶剂正庚烷330mL，有大量固体析出，继续搅拌6h过滤、干燥得到5.4g DL-脯氨酸共晶产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图2、图3一致。
实施例3
称取1.2g DL-脯氨酸和3.6g诺德司他，在室温条件下溶于70mL甲醇和70mL的乙二醇二甲醚的混合溶剂中，搅拌至完全溶解后滴加反溶剂正庚烷420mL，有大量固体析出，继续搅拌6h过滤、干燥得到3.6g DL-脯氨酸共晶产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图2、图3一致。
实施例4
称取5.0g诺德司他，在室温条件下溶于200mL 1,4-二氧六环中，接着在50℃下快速旋转蒸发直至液体蒸干，将固体产品刮出，干燥得到4.8g晶型E产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图4、图5一致。
实施例5
称取1.0g诺德司他，在80℃下溶于20mL 1,4-二氧六环中，缓慢降至10℃，有固体析出，继续搅拌6h过滤、干燥得到0.8g晶型E产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图4、图5一致。
实施例6
称取3.0诺德司他，在60℃下溶于100mL 1,4-二氧六环和50mL甲基叔丁基醚中，完全溶解后缓慢降温至-2℃，析出固体，养晶5h后过滤、干燥得到2.5g晶型F产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图6、7一致。
实施例7
称取2.0诺德司他，在70℃下溶于80mL 1,4-二氧六环和20mL三氟乙醇中，完全溶解后缓慢降温至0℃，析出固体，养晶2h后过滤、干燥得到1.4g晶型F产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图6、图7一致。
实施例8
称取5.0诺德司他，在80℃下溶于50mL 1,4-二氧六环和50mL乙醇中，溶清后缓慢降温至-3℃，析出固体，养晶4h后过滤、干燥得到3.8g晶型G产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图8、图9一致。
实施例9
称取5.0诺德司他，在室温下溶于50mL 1,4-二氧六环中，溶清后缓慢滴加反溶剂丙三醇50mL，析出固体，养晶2h后过滤、干燥得到4.2g晶型G产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图8、图10一致。
实施例10
称取5.0诺德司他，在30℃下溶于50mL 1,4-二氧六环和50mL异丙醇中，完全溶解后缓慢降温至0℃，析出固体，养晶3h后过滤、干燥得到4.6g晶型G产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图9、图10一致。
实施例11
称取2.4g诺德司他，在65℃下溶于15mL水和55mL二甲亚砜中，快速降至0℃，有固体析出，继续搅拌0.5h过滤、干燥得到2.2g晶型H产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图11、图12一致。
实施例12
称取3.0g诺德司他，在50℃下溶于20mL水和100mL二甲亚砜中，快速降至5℃，有固体析出，继续搅拌1h过滤、干燥得到2.9g晶型H产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图11、图12一致。
实施例13
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了诺德司他和DL-脯氨酸共晶在37℃下纯水中的溶解度、在不同pH缓冲液中的溶解度，结果表1所示。结果表明，在纯水中诺德司他-DL-脯氨酸共晶的溶解度是诺德司他的5.3倍；在pH4.5缓冲液中诺德司他-DL-脯氨酸共晶的溶解度是诺德司他3.0倍；在pH6.8缓冲液中诺德司他-DL-脯氨酸共晶的溶解度是诺德司他2.2倍，可见溶解度得到很大的提升。
表1：不同缓冲液中DL-脯氨酸共晶和API的溶解度对比数据
Figure BDA0002259207690000091
实施例14
参照USP固有溶出速率试验指导原则，测量了诺德司他和DL-脯氨酸共晶在pH4.5缓冲液中的特性溶出曲线，结果如图13所示，结果表明DL-脯氨酸共晶在2小时内可以快速达到溶出平台，而诺德司他则在40小时还未达到溶出平台，可见共晶产品大大提高了溶出速率，缩短了达平衡的时间。
仪器信息
1)X射线粉末衍射分析仪(PXRD)--PANalytical
2)差示扫描量热仪(DSC)--TA Q2000
3)热重分析仪(TGA)--TA Q500
4)Pion Rainbow在线光纤紫外监测系统
测试方法
PXRD方法
Figure BDA0002259207690000101
2)DSC方法
DSC方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)
3)TGA方法
TGA方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(60mL/min)
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (12)

1.一种共晶，其特征在于，所述共晶为诺德司他共晶。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他共晶为诺德司他-DL-脯氨酸共晶。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他-DL-脯氨酸共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，19.14±0.2°，20.39±0.2°，22.76±0.2°，25.25±0.2°，27.06±0.2°，29.02±0.2°，32.62±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述诺德司他-DL脯氨酸共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：3.63±0.2°，7.15±0.2°，9.51±0.2°，10.16±0.2°，10.75±0.2°，11.87±0.2°，14.31±0.2°，17.18±0.2°，17.98±0.2°，19.14±0.2°，19.45±0.2°，20.39±0.2°，20.59±0.2°，21.30±0.2°，21.91±0.2°，22.76±0.2°，23.88±0.2°，25.25±0.2°，27.06±0.2°，28.02±0.2°，29.02±0.2°，29.58±0.2°，30.02±0.2°，30.82±0.2°，31.03±0.2°，32.62±0.2°，34.48±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他-DL-脯氨酸共晶的X-射线粉末衍射图如图1和图2所示。
6.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他-DL-脯氨酸共晶的差示扫描量热分析图谱中，在187±2℃处具有吸热峰。
7.一种制备如权利要求2所述的诺德司他-DL-脯氨酸共晶的方法，其特征在于，该方法包括：
室温条件下，将DL-脯氨酸和诺德司他溶于良溶剂的混合溶剂中，完全溶解后滴加不良溶剂，有大量固体析出，搅拌2～12h后过滤、干燥，得到诺德司他-DL-脯氨酸共晶产品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，DL-脯氨酸和诺德司他的投料摩尔比为1:1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述良溶剂选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、甲酸丁酯、甲酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚的一种或多种。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、石油醚、异丙醇、丙三醇中的一种或多种。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，诺德司他在良溶剂中的浓度为20～80mg/ml。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，良溶剂和不良溶剂的比例是1:1.5～1:3。
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