CN109422723B - 一种肠2b型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种肠2b型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及N1‑甲基‑N1‑(2‑吗啡啉乙基)‑N3‑(3‑(4‑苯乙基苯基氨基甲酰基)‑4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩‑2‑基)间苯二甲酰胺硫酸盐(式(I)化合物)的II晶型及制备方法。本发明所得到式(I)化合物的II晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。
Figure DDA0001775866000000011

Description

一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺硫酸盐的II晶型及制备方法。
背景技术
无机磷酸盐(Pi)是骨矿物质的必要组分，人体磷酸盐大约80％在体外的胞外基质(如骨和牙)中，18％在细胞内，2％在细胞外液中。正常生理条件下，小肠摄取过量的磷酸盐，磷酸盐的体内平衡依赖于肾脏的排泄和重吸收功能来调节。体内磷酸盐过多或过少均会导致机体功能紊乱而致病：如过低则导致低磷酸盐血症、软骨病、佝偻病和心脏功能紊乱；过高则诱发高磷酸盐血症、软组织和血管钙化以及肾功能障碍。磷酸盐过高是心血管疾病和慢性肾病(CKD)患者的死亡率增高的重要因素。
小肠对磷酸盐的吸收主要通过两种途径，被动运输和主动运输，其中主动运输就是通过钠依赖型的钠/磷共转运通道蛋白进行的。最近的研究表明，磷酸钠协同转运蛋白2B(Npt2b)是治疗慢性肾病(CKD)中高磷酸盐血症的重要靶点(J Pharm Sci.2011Sep；100(9):3719-30)。磷酸钠协同转运蛋白包括I型家族(Npt1，Npt3，Npt4)，II型家族(Npt2a，Npt2b，Npt2c)，III型家族(Pit1，Pit2)。其中Npt2b在整个上消化道均有表达，介导一半左右的食物中磷酸盐的吸收，用于维持磷酸盐的体内平衡。Npt2b在其他组织中也有表达，Npt2b抑制剂有必要保持不可吸收的特性和能在肠腔内保持的特点(CurrentPharmaceutical Design,2012,18,1434-1445)。研究发现，Npt2b突变引起的Npt2b失活会导致常染色体隐性遗传病肺泡微结石(PAM)的发生，暗示Npt2b在肺泡的主要功能是移除多余的磷酸盐。
激素如雌性激素、糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、1,25(OH)维他命D3(1,25(OH)2D3)和饮食摄入的磷酸盐均影响小肠刷状缘膜的磷摄取或Npt2b的表达。小肠内Npt2b的缺失也导致FGF23表达的减少。FGF23的主要功能是通过降低磷酸盐共转运蛋白的表达和促进1,25(OH)2D3的合成来调节肾脏磷酸盐的排泄，Npt2b作为磷酸盐传感器，调控体内激素的平衡，维持全身系统的平衡。
WO2016026372A1(公开日2016.02.25)公开了一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂，其化学名为N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺，该药物分子表现出在结肠和空肠部位有优异的效果和作用，结构如式(II)所示：
Figure BDA0001775865980000021
CN107082773A公开了式(II)所示化合物的硫酸盐及其I晶型，相对于前述自由碱形式，其溶解度和生物利用度得到改善。然而，前述I型结晶在光照条件下极不稳定，需要避光保存，导致实际应用非常困难。
因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺硫酸盐(如式(I)所示)的II晶型及制备方法，该晶型具备良好的稳定性。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.1、7.6、9.6、20.2和21.9处有特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，
Figure BDA0001775865980000031
优选的，所述的II晶型在5.09、7.60、9.62、12.03、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20和21.90处有特征峰。
更优选的，所述II晶型在5.09、7.60、9.62、10.48、12.03、12.74、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20、21.90、25.73和27.03处有特征峰。
本发明还提供一种制备II晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂优选醇类、腈类、酮类、酯类、醚类、亚砜类、酰胺类或混合溶剂，所述混合物溶剂选自醚类与醇类的混合溶剂、腈类与醇类的混合溶剂、酰胺类与醇类的混合溶剂、亚砜类与醇类的混合溶剂、亚砜类与酯类的混合溶剂或亚砜类与酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酮类溶剂优选丙酮，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃或二氧六环，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂优选N.N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；更优选四氢呋喃/乙醇、乙腈/乙醇、N.N-二甲基甲酰胺/乙醇、N，N-二甲基乙酰胺/乙醇、二甲基亚砜/甲醇、二甲基亚砜/乙醇、二甲基亚砜/异丙醇、二甲基亚砜/乙酸乙酯或二甲基亚砜/丙酮；所述析晶方法优选室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；
(2)将式(I)所示化合物的游离态溶解于溶剂中，滴加硫酸，析出固体或加入晶种析出固体，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂优选醇类、腈类、酮类、酯类、醚类、亚砜类、酰胺类或混合溶剂，所述混合物溶剂选自醚类与醇类的混合溶剂、腈类与醇类的混合溶剂、酰胺类与醇类的混合溶剂、亚砜类与醇类的混合溶剂、亚砜类与酯类的混合溶剂或亚砜类与酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酮类溶剂优选丙酮，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃或二氧六环，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂优选N.N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；更优选四氢呋喃/乙醇、乙腈/乙醇、N.N-二甲基甲酰胺/乙醇、N，N-二甲基乙酰胺/乙醇、二甲基亚砜/甲醇、二甲基亚砜/乙醇、二甲基亚砜/异丙醇、二甲基亚砜/乙酸乙酯或二甲基亚砜/丙酮；。在本发明的一个实施方案中，优选的混合溶剂为二甲基亚砜/乙醇的混合溶剂，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为1:10。
本发明还涉及II晶型的药物组合物，所述药物组合物由II晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。
本发明还涉及II晶型、II晶型的药物组合物在制备治疗与肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂有关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选高磷血症。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的II晶型进行结构测定、晶型研究。
晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本发明析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
本发明所述的“亚砜类溶剂”是指亚硫酰基(-SO-)与烃基结合而成的化合物，具体实例包括但不限于：二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基亚砜。
本发明所述的“酰胺类溶剂”是指羧酸分子中羧基中的羟基被氨基或烃氨基(-NHR或-NR2)取代而成的液体化合物；也可看作是氨或胺分子中氮原子上的氢被酰基取代而成的液体化合物；具体实例包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure BDA0001775865980000051
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
Figure BDA0001775865980000061
或埃。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的II晶型在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为II晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2为II晶型的DSC图谱。
图3为式(I)所示化合物I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图4为式(I)所示化合物I型结晶的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-350℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
式(II)所示化合物(游离态)参照专利申请WO2016026372A1(公开日2016.02.25)中的方法制备，
Figure BDA0001775865980000071
对比例、I晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，40℃加热溶清，再加入水(5mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，40℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体435mg，收率为75.7％。该结晶样品的X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图3、DSC谱图见图4，在在<350℃无吸热峰，将此晶型定义为I晶型，其2θ特征峰位置如下表所示：
表1、I晶型特征峰
Figure BDA0001775865980000072
Figure BDA0001775865980000081
实施例1、II晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入二甲基亚砜/乙醇(v:v＝1:2，4.5mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，45℃加热溶清，热过滤，滤液中再加入乙醇(12mL)，45℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体451mg，收率为78.4％。该结晶样品的X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图1、DSC谱图见图2，在约194.89℃有尖锐熔融吸热峰，将此晶型定义为II晶型，其2θ特征峰位置如下表所示：
表2、II晶型特征峰
Figure BDA0001775865980000082
Figure BDA0001775865980000091
实施例2、II晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(5mL)，40℃加热溶清，再加入乙醇(5mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，40℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体480mg，收率为83.5％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例3、II晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入乙腈(10mL)，60℃加热溶清，再加入乙醇(5mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，降至40℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体463mg，收率为80.5％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例4、II晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，40℃加热溶清，再加入乙醇(25mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，40℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体484mg，收率为84.2％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例5、II晶型的制备
取式(II)所示化合物(500mg，0.77mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，40℃加热溶清，再加入乙醇(25mL)，然后滴加硫酸水溶液(27.5％，356mg，1.00mmol)，滴毕，40℃反应1h，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体456mg，收率为79.3％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例6、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入甲醇(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体391mg，收率为78.2％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例7、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入乙醇(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体401mg，收率为80.2％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例8、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入异丙醇(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体424mg，收率为84.8％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例9、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入甲醇(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体423mg，收率为84.6％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例10、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入乙酸乙酯(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体364mg，收率为72.8％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例11、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(500mg，0.67mmol)(按实施例1制备)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(1.5mL)，40℃加热溶清，再加入丙酮(5mL)，40℃搅拌10min，停止加热，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得固体371mg，收率为74.2％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例12、II晶型的制备
取式(I)所示化合物(200mg，0.27mmol)(按对比例制备)于反应瓶中，加入乙醇(4mL)，搅拌约16h。次日，抽滤，干燥得固体168mg，收率为84.0％。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为II晶型。
实施例13、晶型稳定性考察
将实施例1所得的II晶型产物样品和对比例所得的I型结晶产物样品敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表3、式(I)所示化合物I晶型和II晶型样品的稳定性比较
Figure BDA0001775865980000111
稳定性考察结果表明式(I)所示化合物I晶型和II晶型样品分别在敞口的条件下放置，光照条件下，II晶型的稳定性显著优于I晶型，高湿、高温条件下两者相当。
实施例14、晶型特殊稳定性考察
将按实施例1方法制得的式(I)所示化合物II晶型进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表4。
表4、式(I)所示化合物II晶型特殊稳定性研究
Figure BDA0001775865980000121

Claims (9)

1.式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.09、7.60、9.62、12.03、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20和21.90处有特征峰，
Figure FDA0002767739060000011
2.根据权利要求1所述的II晶型，其特征在于，所述晶型在5.09、7.60、9.62、10.48、12.03、12.74、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20、21.90、25.73和27.03处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的II晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述的II晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。
5.一种制备如权利要求1至4任意一项所述的II晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型，所述溶剂选自二甲基亚砜/甲醇、二甲基亚砜/乙醇、二甲基亚砜/异丙醇、N,N-二甲基乙酰胺/甲醇、二甲基亚砜/乙酸乙酯或二甲基亚砜/丙酮；
(2)将式(I)所示化合物的游离态溶解于溶剂中，滴加硫酸，析出固体或加入晶种析出固体，过滤，干燥后即得目标II晶型，所述溶剂选自二甲基亚砜/乙醇、四氢呋喃/乙醇、乙腈/乙醇、N.N-二甲基甲酰胺/乙醇。
6.根据权利要求5所述的II晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶方法选自室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1至4任意一项所述的式(I)所示化合物的II晶型以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求1至4任意一项所述的II晶型或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗与肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病选自高磷血症。
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