CN111108098B - 一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式(I)所示的炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的新晶型。本发明的新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法，其在制备用于治疗脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血也可以与慢性感染、肿瘤疾病、慢性炎症包括接下来发生骨髓的炎症性抑制的病变等慢性疾病相关而发生。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾病贫血。慢性肾病贫血形成的主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足(NephrolDial Transplant 17(2002)2-7)。EPO分泌不足会阻碍红细胞的生成，从而导致贫血的发生。EPO的表达与分泌受转录因子低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的调控。具有完整转录功能的HIF蛋白由HIF-α及HIF-β两个亚基组成，其中HIF-α亚基受脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)的调控，PHD酶可以羟基化HIF-α从而促使其降解。在人体中，脯氨酰羟化酶2(PHD2)(Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402)是调控HIF水平的最主要亚型。当抑制体内脯氨酸羟化酶(PHD)的活性时，可以稳定体内HIF-α亚基，从而使其进入细胞核同细胞核内HIF-β亚基相结合，形成稳定的HIF二聚体，进一步引起下游基因的表达，从而促进EPO的表达与分泌。因此抑制脯氨酸羟化酶的活性可以提高HIF-α的水平，增加EPO的生成，从而促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，改善贫血或缺血症状。
WO2017059623公开了一类新的炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂。其中，式(I)所示的化合物，化学名称为2-(3-羟基-5-(3-对氯苯氧基丙炔-1-基))吡啶甲酰氨基乙酸，显示出了优异的脯氨酸羟化酶抑制作用，是一种用于治疗慢性贫血的潜在新药。
Figure GPA0000285927200000021
众所周知，化合物可以以多种晶体形式存在。而作为药用活性成分的化合物晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等，这些差异往往导致生产放大时的困难。而现有晶型的稳定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物的新晶型，该晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。
本发明一方面提供了一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68和30.37处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37和36.38处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、26.76、27.68、28.36、30.37、32.07、36.38和41.67处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.444、11.782、14.008、15.268、18.034、21.183、22.656、22.958、23.849、24.775、25.291、26.760、27.675、28.359、30.372、32.074、36.379和41.668处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：
(1)方法一，将式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，析晶，过滤结晶即得到目标A晶型，所述溶剂可以是二甲基亚砜、四氢呋喃、丙二醇甲醚、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、水和异丙醇中的一种或多种；或
(2)方法二，通过将式(I)所示化合物置于适量的溶剂中，进行打浆，过滤结晶即得到目标A晶型，所述溶剂可以为水、环己烷、甲醇、乙醇中的一种或多种；
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86和29.19处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19和31.12处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62和40.36处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.341、12.165、12.836、14.747、17.840、19.345、20.273、20.894、22.172、22.852、23.675、24.490、25.033、26.001、27.457、27.856、28.542、29.187、29.994、31.124、32.616和40.361处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
所述的B晶型在不同的放置条件下(例如，40℃，湿度75％，开口/密闭；25℃，湿度60％，开口；或2～6℃，密闭)表现出优异的化学稳定性，基本不发生降解。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：
(1)方法一，将式(I)所示化合物溶解于适量的乙酸中，析晶，过滤结晶即得到目标B晶型；或
(2)方法二，通过将式(I)所示化合物置于适量的溶剂中，进行打浆，过滤结晶即得到目标B晶型，所述溶剂可以为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正庚烷、异丙醇、异戊醇、三氟乙醇和硝基甲烷中的一种或多种；
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、27.47和28.73处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73和29.23处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.22、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73、29.23和31.06处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.333、9.713、14.040、14.703、17.791、19.347、20.222、20.840、21.193、22.163、22.847、23.678、24.527、24.926、27.472、28.727、29.232和31.060处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的C晶型的方法，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的水和甲醇的混合溶剂中，析晶，过滤结晶即得到目标C晶型。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、21.21、23.79、26.88和29.85处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.88、29.85、31.58和33.43处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.25、26.88、28.36、29.85、31.58、33.43和35.38处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.281、9.673、9.724、9.794、14.723、15.369、17.665、19.556、20.756、21.207、23.785、25.125、26.247、26.882、28.326、28.360、29.853、31.578、33.425和35.377处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的D晶型的方法，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的1，4-二氧六环中，析晶，过滤结晶即得到目标D晶型。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.79、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、25.59、25.64和31.74处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.14、7.79、11.01、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64和31.74处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.14、7.79、11.01、14.22、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、20.55、22.20、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64、27.64、28.50、29.72、30.55、31.74、32.72、35.04、35.44和40.18处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.141、7.787、11.005、14.215、15.694、16.169、16.207、17.536、19.631、20.545、22.197、23.946、23.979、24.952、25.593、25.640、27.539、27.636、28.496、29.719、30.545、31.742、32.716、35.040、35.439和40.178处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的H晶型的方法，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的N，N-二甲基甲酰胺中，析晶，过滤结晶即得到目标H晶型。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的I晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.86、10.44、14.02、21.19、23.82、24.73、27.67、28.37、30.38、30.41、30.51、32.05、35.69、36.28和41.55处有特征峰。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的I晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.862、10.441、14.016、21.185、23.819、24.733、27.670、28.371、30.376、30.409、30.511、32.050、35.693、36.281和41.553处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的I晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的乙酸乙酯中，析晶，过滤结晶即得到目标I晶型。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包含式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其由本发明所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一种或多种晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
本发明进一步涉及一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一种或多种晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型或本发明所述的药物组合物在制备用于通过抑制脯氨酰羟化酶来治疗该酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病如贫血症，其可通过抑制脯氨酰羟化酶来治疗。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本发明所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本发明中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure GPA0000285927200000081
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
Figure GPA0000285927200000091
或埃。
发明的有益效果
本发明制备的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型纯度较高，在光照、高温、高湿的条件下晶型稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高；本发明得到的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱；
图2为式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱；
图3为式(I)所示化合物C晶型的XRPD图谱；
图4为式(I)所示化合物D晶型的XRPD图谱；
图5为式(I)所示化合物H晶型的XRPD图谱；
图6为式(I)所示化合物I晶型的XRPD图谱；
图7为式(I)所示化合物A晶型的DSC图谱；
图8为式(I)所示化合物B晶型的DSC图谱；
图9为式(I)所示化合物C晶型的DSC图谱；
图10为式(I)所示化合物D晶型的DSC图谱；
图11为式(I)所示化合物H晶型的DSC图谱；
图12为式(I)所示化合物I晶型的DSC图谱；
图13为式(I)所示化合物A晶型的检测DVS前后的XRPD对比图谱；
图14为式(I)所示化合物B晶型的检测DVS前后的XRPD对比图谱；
图15为式(I)所示化合物I晶型的检测DVS前后的XRPD对比图谱；
图16为式(I)所示化合物B晶型的DVS第一次循环图谱；
图17为式(I)所示化合物B晶型的DVS第二次循环图谱；
图18为式(I)所示化合物A晶型的DSC升温前后的XRPD对比图谱；
图19为式(I)所示化合物B晶型的DSC升温前后的XRPD对比图谱；
图20为式(I)所示化合物I晶型的DSC升温前后的XRPD对比图谱；
图21为式(I)所示化合物A晶型的在相对湿度0％条件放样10天前后的XRPD对比图谱；
图22为式(I)所示化合物B晶型的在相对湿度0％条件放样10天前后的XRPD对比图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：MettlerToledo DSC 3+STAReSystem
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction，XRPD)
仪器型号：Bruker D8 Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
3、动态水吸附仪(Dynamic Vapour Sorption，DVS)
仪器型号：DVS advantage
温度：25℃
溶剂：水
湿度变化：0-95-0-95-0％RH，dm/dt＝0.002
实施例1
称取10mg式(I)所示化合物(根据W02017059623公开的方法制备)加入到反应瓶中，加入5ml二甲基亚砜溶解，放置室温挥发至干，得浅黄色固体约9mg。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图1，其DSC谱图见图7，将此晶型定义为A晶型，其特征峰位置如下表所示：
表1、A晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000101
Figure GPA0000285927200000111
实施例2
称取10mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入5ml二氯甲烷后分别置室温和50℃进行打浆3天，过滤，40℃真空干燥2小时。均得浅黄色固体约8mg，两者X-射线衍射图谱一致。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图2，其DSC谱图见图8，将此晶型定义为B晶型，其特征峰位置如下表所示：
表2、B晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000112
Figure GPA0000285927200000121
实施例3
称取80mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入40ml甲醇/水混合溶剂(V水∶V甲醇＝1∶9)后搅拌溶解，放置室温挥干。得浅黄色固体约75mg。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图3，其DSC谱图见图9，将此晶型定义为C晶型，其特征峰位置如下表所示：
表3、C晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000122
Figure GPA0000285927200000131
实施例4
称取80mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入40ml1，4-二氧六环后搅拌溶解，放置室温挥干。得浅黄色固体约75mg。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图4，其DSC谱图见图10，将此晶型定义为D晶型，其特征峰位置如下表所示：
表4、D晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000132
实施例5
称取80mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入40ml N，N-二甲基甲酰胺后搅拌溶解，放置室温挥干。得浅黄色固体约78mg。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图5，其DSC谱图见图11，将此晶型定义为H晶型，其特征峰位置如下表所示：
表5、H晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000141
实施例6
称取80mg式(I)所示化合物加入到反应瓶中，加入40ml乙酸乙酯后搅拌溶解，放置室温挥干。得浅黄色固体约75mg。该结晶样品的X-射线衍射图谱见图6，其DSC谱图见图12，将此晶型定义为I晶型，其特征峰位置如下表所示：
表6、I晶型特征峰
Figure GPA0000285927200000151
实施例7
将A、B、C、D、H、I晶型样品在不同放置条件下进行物理稳定性试验。放置条件为：
1、40℃，湿度75％，开口/密闭；
2、25℃，湿度60％，开口；
3、2～6℃，密闭。
试验结果如表7所示。
表7、各晶型物理稳定性
Figure GPA0000285927200000152
Figure GPA0000285927200000161
注：√表示晶型未发生变化；×表示晶型发生变化。/表示未测定晶型
由表中可以看出：晶型C、D、H在1周时晶型即发生转变，物理稳定性差；晶型A、B、I稳定性1月均未发生转变，物理稳定性良好。
实施例8
对A、B、I三种晶型检测DVS后的样品检测XRPD，对比检测DVS前后各晶型的XRPD结果。各晶型的XRPD对比图谱见附图13～15。
DVS仪器参数：
温度：25℃；
溶剂：水
湿度变化：50％-95％-0％-95％-50％RH，dm/dt＝0.002；
最大步长：360分钟
XRPD结果显示：B晶型在检测DVS前后晶型不变；A晶型结晶度下降，但晶型不变；I晶型发生转变。因此，I晶型对湿度最敏感，B晶型对湿度最稳定。
实施例9
对A、B、I三种晶型检测DSC后的样品检测XRPD，各晶型的XRPD对比图谱见附图18～20。结果显示：B晶型升温到135℃，晶型均未转变，晶型稳定；A、I晶型升温至105℃后，晶型均发生变化，晶型不稳定。
实施例10
将A、B两种晶型样品在0％湿度条件下放置10天，检测XRPD，考察晶型在低湿度条件下的稳定性。各晶型的XRPD对比图谱见附图21～22。
XRPD结果显示：A在0％湿度条件下放置10天，晶型发生转变，晶型不稳定；B晶型在0％湿度条件下放置10天，晶型未发生转变，晶型稳定；B晶型相对A晶型在低湿条件下更稳定。
实施例11
将A、B、I三种晶型样品置于不同湿度条件下测试化学稳定性，结果如表8所示。所述杂质含量通过HPLC检测，其检测条件为ZORBAX SB-C18 4.6*150mm3.5μm，流动相：TFA/甲醇/水，检测波长：223nm。
表8、各晶型化学稳定性
Figure GPA0000285927200000171
从表8中可以看出，B晶型杂质含量较少，且在各条件下杂质含量都基本不增加，稳定性良好。而A、I两晶型杂质含量较多，且在在各影响因素条件下杂质含量均发生较明显变化。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86和29.19处有特征峰
Figure FDA0003525968910000011
。
2.根据权利要求1所述的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19和31.12处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62和40.36处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
5.药物组合物，包含如权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.药物组合物，其由权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
7.一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合
Figure FDA0003525968910000021
。
8.一种制备如权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型的方法，包括：
(1)将式(I)所示化合物溶解于适量的乙酸中，析晶，过滤结晶；或
(2)通过将式(I)所示化合物置于适量的溶剂中，进行打浆，过滤结晶，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正庚烷、异丙醇、异戊醇、三氟乙醇和硝基甲烷中的一种或多种
Figure FDA0003525968910000022
。
9.权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型或权利要求5、6所述的药物组合物在制备用于治疗脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病为贫血症。
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Citations (1)

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