UA125565C2 - Кристалічна форма алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази та спосіб її отримання - Google Patents
Кристалічна форма алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA125565C2 UA125565C2 UAA202002153A UAA202002153A UA125565C2 UA 125565 C2 UA125565 C2 UA 125565C2 UA A202002153 A UAA202002153 A UA A202002153A UA A202002153 A UAA202002153 A UA A202002153A UA 125565 C2 UA125565 C2 UA 125565C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- formula
- compound
- radiation
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229940078467 Prolyl hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- -1 alkynyl pyridine Chemical compound 0.000 title abstract 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 88
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 55
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037868 anemia in chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується кристалічної форми алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази, як представлено формулою (I), та способу її отримання.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Представлений винахід стосується кристалічної форми алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази та способу її отримання, а також її застосування в отриманні лікарського засобу для лікування захворювання, опосередкованого пролілгідроксилазою.
Передумови створення винаходу
Анемія, як правило, стосується будь-якої аномалії гемоглобіну або еритроцитів, яка призводить до зниження рівня кисню в крові. Анемія також може розвиватися в поєднанні з хронічними захворюваннями, такими як хронічна інфекція, пухлинні захворювання, хронічне запалення, в тому числі порушення внаслідок запальної супресії кісткового мозку, тощо. Анемія хронічного захворювання, наприклад, анемія при хронічному захворюванні нирок, є одним із найпоширеніших синдромів у медицині. Основною причиною анемії при хронічному захворюванні нирок є недостатня секреція еритропоетину (ЕРО) (Мерпго! Оіа! Тгап5ріапі 17 (2002) 2-7). Недостатня секреція ЕРО може перешкоджати виробленню еритроцитів, що призводить до виникнення анемії. Експресія та секреція ЕРО регулюються за допомогою фактору транскрипції та фактором, що індукується гіпоксією (НІЄ). Протеїн НІЕ з повною функцією транскрипції складається з двох субодиниць НІР-а та НІР-Д, в яких НІБ-сє регулюється пролілгідроксілазою (РНО), яка може гідроксилювати Ніг-й, сприяючи його розкладання.
Всередині людського організму пролілгідроксілаза-2 (РНО2) є найбільш домінуючим підтипом, який регулює рівні НІЄ (Чоштаї! ої Меадісіпаї Спетівігу 56 (2013)9369-9402). Коли активність пролілгідроксілази (РНО) іп мімо інгібується, субодиниця НІЕ-« може стабілізуватися іп мімо, так що вона проникає в ядро та зв'язується з субодиницею НІЕ-рД в ядрі з утворенням стабільного димера НІ. Крім того, димер викликає експресію генів, які регулюють наступні ланки сигнальних каскадів, тим самим сприяючи експресії та секреції ЕРО. Отже, інгібування активності пролілгідроксілази може підвищувати рівень НІР-а та стимулювати вироблення ЕРО, тим самим сприяючи дозріванню еритроцитів, підвищуючи здатність крові постачати кисень та нормалізуючи стан при анемії або ішемічні симптоми.
ММО2017059623 розкриває новий клас алкінілпіридинових інгібіторів пролілгідроксілази.
Серед них сполука формули (І), хімічна назва якої є 2-(3-гідрокси-5- (З-п-хлорфеноксіпропін- 1- іл)у)упіколінамідооцтова кислота, проявляє чудову інгібуючу дію на пролілгідроксилазу, та є
Зо потенційним новим препаратом для лікування хронічної анемії. (в)
М он
В: М й р (в) он : "4
СІ ().
Добре відомо, що сполука може існувати в різних кристалічних формах. Кристалічна структура фармацевтично активного інгредієнта часто впливає на хімічну та фізичну стабільність лікарського засобу. Різні умови кристалізації, способи отримання та умови зберігання можуть привести до зміни кристалічної структури сполуки, а іноді й до супутнього отримання інших кристалічних форм. Як правило, аморфний лікарський продукт не має правильної кристалічної структури і часто має інші дефекти, такі як погана стабільність продукту, складне фільтрування, легка агломерація та погана текучість, які часто призводять до труднощів у виробництві та зберіганні. Стабільність існуючих кристалічних форм повинна бути покращена. Отже, необхідно покращити різноманітні властивості сполуки. Необхідно знайти нові кристалічні форми з високим ступенем чистоти та гарною хімічною стабільністю.
Суть винаходу
Завданням представленого винаходу є забезпечення нових кристалічних форм сполуки формули (І), які мають гарну стабільність кристалічної форми та хімічну стабільність і можуть бути краще застосовані в клінічній практиці.
В одному аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 10,44, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 27,68 та 30,37.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25, 29, 27,68, 30,37 та 36,38.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25, 29, 26,76, 27,68, 28,36, 30,37, 32,07, 36,38 та 41,67.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,444, 11,782, 14,008, 15,268, 18,034, 21,183, 22,656, 22,958, 23,849, 24,775, 25,291, 26,760, 27,675, 28,359, 30,372, 32,074, 36,379 та 41,668,
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифракції як показано на фігурі 1, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
Представлений винахід також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми А сполуки формули (І), що включає стадії: (1) спосіб І розчинення сполуки формули (І) в прийнятній кількості розчинника для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми А, де розчинником може бути один або більше з диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, метилового простого ефіру пропіленгліколю, метанолу, ацетонітрилу, етилацетату, етанолу, води та ізопропанолу; або
Зо (2) спосіб ІІ, додавання сполуки формули (І) до прийнятної кількості розчинника, тонке подрібнення суміші до стану густої суспензії та фільтрування отриманого кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми А, де розчинником може бути один або більше з води, циклогексану, метанолу та етилового спирту.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 6,34, 12,17, 14,75, 17,84, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 24,49, 27 46, 27,86 та 29, 19.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 та 31,12.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 26,00, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 29,99, 31,12, 32,62 та 40,36.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 6,341, 12,165, 12,836, 14,747, 17,840, 19,345, 20,273, 20,894, 22,172, 22,852, 23,675, 24,490, 25,033, 26,001, 27,457, 27,856, 28,542, 29,187 29,994, 31,124, 32,616 та 40,361.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифракції як показано на фігурі 2, який є отриманим з бо використанням Си-Ка-випромінювання.
Кристалічна форма В демонструє гарну хімічну стабільність при різних умовах розміщення (наприклад, 40 "С, вологість 75 95, відкрита/герметична; 25 "С, вологість 60 95, відкрита або 2- б "С, герметична), та істотно не погіршується.
Представлений винахід також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми В сполуки формули (І), що включає стадії: (1) спосіб І, розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості оцтової кислоти для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми В; або (2) спосіб ІІ, додавання сполуки формули (І) до прийнятної кількості розчинника, тонке подрібнення суміші до стану густої суспензії та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми В, де розчинником може бути один або більше з дихлорметану, 1,2-дихлоретану, н-гептану, ізопропанолу, ізоамілолу, трифторетанолу та нітрометану.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 27, 47 та 28,73.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,АТ, 28,73 та 29,23.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при
Зо 28 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,22, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73, 29,23 та 31,06.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,333, 9,713, 14,040, 14,703, 17,791, 19,347, 20,222, 20,840, 21,193, 22,163, 22,847, 23,678, 24,527, 24,926, 27,472, 28,12, 29,232 та 31,060.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифракції, як показано на фігурі З, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
Представлений винахід також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми С сполуки формули (І), що включає стадії: розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості суміші розчинників, яка складається з води та метанолу для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми С.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму ОЮ сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при кутах 29 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 21,21, 23,79, 26,88 та 29,85.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
О сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,88, 29,85, 31,58 та 33,43.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
О сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр бо рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка-
випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,25, 26,88, 28,36, 29,85, 31,58, 33,43 та 35,38.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
О сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,281, 9,673, 9,724, 9,794, 14,723, 15,369, 17,665, 19,556, 20,756, 21,207, 23,785, 25,125, 26,247, 26,882, 28,326, 28,360, 29,853, 31,578 33,425 та 35,377.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
О сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифракції як показано на фігурі 4, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
Представлений винахід також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми О сполуки формули (І), що включає стадії: розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості 1,4-діоксану для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми 0.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при кутах 29 7,79, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 25,59, 25,64 та 31,74.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,14, 7,79, 11,01, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 23,98, 24,95, 25, 59, 25,64 та 31,74.
Зо У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,14, 7,79, 11,01, 14,22, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 20,55, 22,20, 23, 95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64, 27,64, 28,50 29,72, 30,55, 31,74, 32,72, 35,04, 35,44 та 40,18.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр рентгенівської порошкової дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,141, 7,787, 11,005, 14,215, 15,694, 16,169, 16,207, 17,536, 19,631, 20,545, 22197, 23,946, 23,979, 24,952, 25,593, 25,640, 27,539, 27,6366 28,496, 29,719, 30,545, 31,742, 32,716, 35,040, 35,439 та 40,178.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму
Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр рентгенівської порошкової дифракції, як показано на фігурі 5, який отримують з використанням би-Ка-випромінювання.
Представлений винахід, також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми Н сполуки формули (І), що включає стадії: розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості М, М-диметилформаміду для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми Н.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму І сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма І має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при кутах 29 6,86, 10,44, 14,02, 21,19, 23,82, 24,73, 27,67, 28,37, 30,38, 30,41, 30,51, 32, 05, 35,69, 36,28 та 41,55.
В іншому аспекті представлений винахід забезпечує кристалічну форму І сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма І має спектр рентгенівської порошкової дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при кутах 20 6,862, 10,441, 14,016, 21,185, 23,819, 24,733, 27,670, 28,371, 30,376, 30,409, 30,511, 32,050, 35,693, 36,281 та 41,553.
У переважному варіанті здійснення, представлений винахід забезпечує кристалічну форму сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма | має спектр рентгенівської порошкової дифракції, як показано на фігурі б, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
Представлений винахід, також забезпечує спосіб отримання кристалічної форми І! сполуки формули (І), що включає стадії: розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості етилацетату для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми з отриманням бажаної кристалічної форми І.
Представлений винахід, також стосується фармацевтичної композиції, що містить одну або більше кристалічних форм А, В, С, О, Н та І сполуки формули (І) та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників та ексципієнтів.
Представлений винахід, також стосується фармацевтичної композиції, отриманої шляхом змішування однієї або більше кристалічних форм А, В, С, 0, Н та І сполуки формули (Її), відповідно до представленого винаходу, з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками та ексципієнтами.
Представлений винахід, також стосується способу отримання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, що включає стадію змішування однієї або більше кристалічних форм А, В, С, 0, Н та І сполуки формули (І), з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками та ексципієнтами.
Фармацевтична композиція може бути сформульована в будь-яку одну з фармацевтично прийнятних лікарських форм. Наприклад, кристалічна форма або фармацевтична композиція за представленим винаходом, можуть бути сформульовані у вигляді таблетки, капсули, пігулки, гранули, розчину, суспензії, сиропу, ін'єкційного засобу (включаючи розчин для ін'єкцій, стерильний порошок для ін'єкцій та концентрований розчин для ін'єкцій), супозиторію, інгалятору або спрею.
Представлений винахід, також стосується застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Н
Зо або І сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції за представленим винаходом для отримання лікарського засобу для лікування захворювання опосередкованого пролілгідроксілазою, таке як анемія, шляхом інгібування пролілгідроксілази.
Отримані в результаті кристалічні форми за представленим винаходом визначаються за допомогою спектру порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) та диференціальної скануючої калориметрії (ДСК).
Спосіб кристалізації за представленим винаходом, є простим способом кристалізації, наприклад кристалізацією з випаровуванням розчинника, кристалізацією з охолодженням та кристалізацією при кімнатній температурі.
Вихідним матеріалом, який використовується в способі отримання кристалічної форми, за представленим винаходом, може бути сполука формули (І) в будь-якій формі, та конкретні форми включають, але не обмежуються цим, аморфну форму, довільні кристалічні форми тощо.
В описі та формулі винаходу представленої заявки, якщо не вказано інше, наукові і технічні терміни, що використовуються в даному документі, мають значення, як правило, зрозумілі фахівцеві в даній галузі техніки. Проте, для кращого розуміння винаходу наведені визначення та пояснення деяких відповідних термінів. Крім того, коли визначення та пояснення термінів, представлених у даній заявці, не відповідають значенням, які, як правило, розуміються фахівцем в даній галузі, визначення та пояснення термінів, представлених у даній заявці, є переважними.
Термін "тонке подрібнення до стану густої суспензії"? який використовується в представленому винаході, стосується способу очищення, який використовує властивість, що полягає в тому, що розчинність сполуки у розчиннику є поганою, в той час як розчинність домішок в розчиннику є гарною. Очищення шляхом тонкого подрібнення до стану густої суспензії може видалити колір, змінити кристалічну форму або видалити невеликі кількості домішок.
Термін "спектр порошкової рентгенівських дифракції" або "ХАРО", який використовується в представленому винаході, стосується спектру порошкової рентгенівських дифракції, який отримують відповідно до формули Брегга 24 5іпб - пА (де А - довжина хвилі рентгенівських променів, А - 1,54056А, порядок дифракції п є будь-яким позитивним цілим числом, як правило, бо приймають дифракцію першого порядку пік п-1), коли рентгенівське випромінювання падає на певну атомну площину кристалу або часткового кристалічного зразка, що має відстань між площинами а-гратки, під кутом 9 (комплементарний кут падіння, також називають кутом Брегга), рівняння Брегга може бути задовільнене.
Термін "диференціальна скануюча калориметрія" або "ДСК", який використовується в представленому винаході, означає вимірювання різниці температур та різниці теплових потоків між зразком та еталоном під час процесу нагрівання або при постійній температурі зразка, щоб характеризувати всі фізичні та хімічні зміни, пов'язані з тепловим ефектом, та для отримання інформації щодо зміни фази зразка.
Термін "28" або "кут 29", який використовується в представленому винаході, стосується кута дифракції, 8 є кутом Брегга, та одиниця виміру дорівнює" або градусу. Діапазон похибки 26 становить х 0,3, або ж 0,2, або 01.
Термін "міжплощинний простір" або "міжплощинна відстань (значення а)", який використовується в представленому винаході, означає, що просторова гратка вибирає три непаралельних одиничних вектора а, Б, с, причому кожен з них з'єднує дві сусідні точки гратки, і три вектора розділяють гратку на суміжні одиниці паралелепіпеду, так званий міжплощинний простір. Просторова гратка розділяється відповідно до визначених одиничних паралелепіпедних ліній для отримання набору лінійних сіток, який називається просторовою граткою або граткою. Гратка відображає періодичність кристалічної структури з геометричними точками та лініями. Різні кристалічні площини мають різні міжплощинні простори (тобто відстань між двома сусідніми паралельними кристалічними площинами); одиниця А або ангстрем.
Переважні ефекти представленого винаходу
Кристалічні форми А, В, С, О, Н та І сполуки формули (І), отримані відповідно до представленого винаходу, мають високий ступінь чистоти і є стабільними в умовах освітлення, високої температури та високої вологості. Зміна чистоти за ВЕРХ є незначною, та хімічна стабільність є високою. Кристалічні форми А, В, С, 0, Н та | сполуки формули (І), отримані відповідно до представленого винаходу, можуть відповідати вимогам виробництва, транспортування та зберігання лікарських препаратів. Процеси їх отримання є стабільними, повторюваними та контрольованими, і можуть бути адаптовані до промислового виробництва.
Опис креслень
Зо Фігура1! демонструє спектр ХКРО кристалічної форми А сполуки формули (1).
Фігура2 демонструє спектр ХКРО кристалічної форми В сполуки формули (1).
Фігура З демонструє спектр ХКРО кристалічної форми С сполуки формули (1).
Фігура 4 демонструє спектр ХКРО кристалічної форми О сполуки формули (1).
Фігура 5 демонструє спектр ХКРО кристалічної форми Н сполуки формули (1).
Фігура 6 демонструє спектр ХКРО кристалічної форми І сполуки формули (1).
Фігура 7 демонструє спектр ДСК кристалічної форми А сполуки формули (1).
Фігура 8 демонструє спектр ДСК кристалічної форми В сполуки формули (1).
Фігура 9 демонструє спектр ДСК кристалічної форми С сполуки формули (1).
Фігура 10 демонструє спектр ДСК кристалічної форми О сполуки формули (1).
Фігура 11 демонструє спектр ДСК кристалічної форми Н сполуки формули (1).
Фігура 12 демонструє спектр ДСК кристалічної форми І сполуки формули (1).
Фігура 13 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми А сполуки формули (І) до і після дослідження ЮМ5.
Фігура 13 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми В сполуки формули (І) до і після дослідження ЮУ5.
Фігура 15 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми І! сполуки формули (І) до і після дослідження ЮМ5.
Фігура 16 демонструє схему циркуляції ОУ5 1 кристалічної форми В сполуки формули (1).
Фігура 17 демонструє схему циркуляції ОМУ5 2 кристалічної форми В сполуки формули (1).
Фігура 18 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми А сполуки формули (1) до і після нагрівання ДСК.
Фігура 19 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми В сполуки формули (І) до і після нагрівання ДСК.
Фігура 20 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми І сполуки формули (І) до і після нагрівання ДСК.
Фігура 21 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми А сполуки формули (І) до і після витримування протягом 10 днів в умовах відносної вологості 0 Фо.
Фігура 22 демонструє порівняльний спектр ХКРО кристалічної форми В сполуки формули (І) до і після витримування протягом 10 днів в умовах відносної вологості 0 Фо. 60 Детальний опис винаходу
Представлений винахід буде детально проілюстрований наступними прикладами.
Приклади за даним винаходом призначені лише для опису технічного рішення за представленим винаходом і не повинні розглядатися як такі, що обмежують суть та обсяг даного винаходу.
Умови досліджень для приладів, які використовуються в експериментах: 1. Диференціальний скануючий калориметр, ДСК
Тип приладу: МешегтТоїеєдо ДСК З-5ТАКе 5учлет
Продувний газ: азот
Швидкість нагрівання: 10,0 "С/хв.
Температурний діапазон: 40-300 "С 2. Порошковий рентгенівський дифрактометр, ХКРО
Тип приладу: порошковий рентгенівський дефрактометр ВгиКег 08 Оізсомег А25
Випромінювання: монохроматичне випромінювання Си-Ка (А - 1,5406)
Режим сканування: 9/29, Діапазон сканування: 2-40"
Напруга: 40 кВ, Електричний струм: 40 мА 3. Динамічна сорбція пари, ОМ5
Тип інструменту: ОУ5 Адмапіаде
Температура: 257
Розчинник: вода
Зміна вологості: 0-95-0-95-0 95 відносної вологості, Япт/а(-0,002
Приклад 1 10 мг сполуки формули (І) (отриманої відповідно до способу, розкритого в документі
ММО2017059623) додавали до реакційної колби та розчиняли в 5 мл диметилсульфоксиду.
Розчин залишали стояти при кімнатній температурі та випарювали до сухого стану, отримуючи близько 9 мг блідо-жовтої твердої речовини. Спектр рентгенівської дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі 17, та ДСК спектр кристалічного зразка показаний на фігурі 7.
Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма А, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця 1
Характерні піки кристалічної форми А 1111 пкє | 77715268 | 5579850.77Й7Г/ | ..юЮЙ КДЯ8 щ 11 пкло | 77777 24775... | 35907 77777176 1
Коо)
Приклад 2 10 мг сполуки формули (І) додавали до реакційної колби та додавали 5 мл дихлорметану.
Суміш відповідно тонко подрібнювали до стану густої суспензії при кімнатній температурі та 50 "С протягом трьох днів, фільтрували та сушили в вакуумі при 40 "С протягом двох годин. В обох умовах отримували близько 8 мг блідо-жовтої твердої речовини. Спектри рентгенівської дифракції двох кристалічних зразків є однаковими. Спектр рентгенівського дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі 2, та ДСК спектр кристалічного зразка показаний на фігурі 8. Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма В, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця 2
Характерні піки кристалічної форми В
Приклад З 80 мг сполуки формули (І) додавали до реакційної колби та розчиняли в 40 мл суміші розчинників метанол/вода (Мвода:Мметанол-1:9) при перемішуванні. Розчин залишали стояти при кімнатній температурі та випарювали до сухого стану, отримуючи близько 75 мг блідо-жовтої твердої речовини. Спектр рентгенівської дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі 3, та ДСК спектр кристалічного зразка показаний на фігурі 9. Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма С, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця З
Характерні піки кристалічної форми С
Таблиця З
Характерні піки кристалічної форми С
Приклад 4 80 мг сполуки формули (І) додавали до реакційної колби та розчиняли в 40 мл 1,4-діоксану при перемішуванні. Розчин залишали стояти при кімнатній температурі та випарювали до сухого стану, отримуючи близько 75 мг блідо-жовтої твердої речовини. Спектр рентгенівської дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі 4, та ДСК спектр кристалічного зразка показаний на фігурі 10. Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма 0, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця 4
Характерні піки кристалічної форми Ю
Приклад 5 80 мг сполуки формули (І) додавали до реакційної колби та розчиняли в 40 мл М, М- диметилформаміду при перемішуванні. Розчин залишали стояти при кімнатній температурі та випарювали до сухого стану, отримуючи приблизно 78 мг блідо-жовтої твердої речовини.
Спектр рентгенівської дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі 5, та спектр ДСК кристалічного зразка показаний на фігурі 11. Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма Н, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця 5
Характерні піки кристалічної форми Н
Таблиця 5
Характерні піки кристалічної форми Н 1 пкло | 77720545 | 431942 | -:/ 08 г Д 11 пкл4 | 77777 249527 | 356572 | -:( 66 Д ! 1 пкго | 777 29,719. | 300367 | --:/(ЕГ06
Приклад 6 80 мг сполуки формули (І) додавали до реакційної колби та розчиняли в 40 мл етилацетату при перемішуванні. Розчин залишали стояти при кімнатній температурі та випарювали до сухого стану, отримуючи близько 75 мг блідо-жовтої твердої речовини. Спектр рентгенівської дифракції кристалічного зразка показаний на фігурі б, та спектр ДСК кристалічного зразка показаний на фігурі 12. Кристалічна форма була визначена як кристалічна форма ЇЇ, та характерні положення піків показані в наступній таблиці:
Таблиця 6
Характерні піки кристалічної форми І
Приклад 7
Дослідження фізичної стабільності проводили на зразках кристалічних форм А, В, С, 0, Н та
І в різних умовах розміщення. Умови розміщення: 1. 40 "С, вологість 75 95, відкрита/герметична; 2. 25 7С, вологість 60 95, відкрита; та 3. 2-6 "С, герметична.
Результати дослідження показані в таблиці 7.
Таблиця 7
Фізична стабільність кожної кристалічної форми і Фізична стабільність (ХЕРО)
Кристалчнаформа | А | В | С | 0 | 1! | н 1 дель ЇЇ Ї11111111Ї1111111171Ї111111 відкрита 40 1 тиждень ера ши ши ШІ ШЕ ши ши 2576 с 40 40 2 тижні 25 с 40 40 щ 1 місяці овес с
Примітка: у означає, що кристалічна форма не змінилася; х означає, що кристалічна форма змінилася; та / означає, що кристалічну форму не визначали.
З таблиці видно, що кристалічні форми С, 0 та Н змінилися через один тиждень, вказуючи на те, що кристалічні форми С, О та Н мають погану фізичну стабільність; кристалічні форми А,
В та І не змінилися через місяць, що вказує на те, що кристалічні форми А, В та І мають гарну фізичну стабільність.
Приклад 8
Дослідження ХКРО проводили на зразках кристалічних форм А, В та І після дослідження рм5, та порівнювали результати ХКРО для кожної кристалічної форми до і після дослідження рм5. Порівняльні спектри ХКРО кожної кристалічної форми показані на фігурах 13-15.
Параметри приладу ЮМ5:
Температура: 2570
Розчинник: вода
Зміна вологості: відносна вологість 50 95 -95 95 -0 95 -95 9Уо -50 95, ат/а-0,002
Максимальний розмір кроку: 360 хвилин
Результати ХКРО показали, що кристалічна форма В змінювалася до і після дослідження рме; кристалічна форма А не змінилася, але її кристалічність знизилася; Кристалічна форма І змінилася. Отже, кристалічна форма І є найбільш чутливою до вологості, в той час як кристалічна форма В є найбільш стійкою до вологості.
Приклад 9
Дослідження ХКРО проводили на зразках кристалічних форм А, В та І після дослідження
ДСК. Порівняльні спектри ХКРО кожної кристалічної форми показані на фігурах 18-20.
Результати показали, що кристалічна форма В не змінилася після нагрівання до 135 С, вказуючи на те, що кристалічна форма В є стабільною; обидві кристалічні форми А та змінилися після нагрівання до 105 "С, що вказує на те, що кристалічні форми А та І є нестабільними.
Приклад 10
Зразки кристалічних форм А та В залишали стояти в умовах вологості 0 956 протягом 10 днів, та піддавали ХКРО для дослідження стабільності кристалічної форми в умовах низької вологості. Порівняльні спектри ХКРО кожної кристалічної форми показані на фігурах 21-22.
Результати ХКРО показали, що кристалічна форма А змінилася після того, як її залишили стояти в умовах вологості 0 95 протягом 10 днів, що вказує на те, що кристалічна форма А є нестабільною; кристалічна форма В не змінилася після того, як її залишили стояти в умовах вологості 095 протягом 10 днів, що вказує на те, що кристалічна форма В є стабільною; кристалічна форма В є більш стабільною, ніж кристалічна форма А в умовах низької вологості.
Приклад 11
Зразки кристалічних форм А, В та І залишали стояти за різних умов вологості для перевірки їх хімічної стабільності. Результати показані в таблиці 8. Вміст домішок визначали за допомогою
ВЕРХ (умови виявлення ВЕРХ: 2ОКВАХ 58-С18 4,6"150 мм 3,5 мкм, рухома фаза:
ТФО/метанол/вода, довжина хвилі виявлення: 223 нм).
Таблиця 8
Хімічна стабільність кожної кристалічної форми ннІ"?'ннІНШ Загальний вміст домішок (96)
Умови розмішення Періо Кристалічна Кристалічна Кристалічна
Р що род форма А форма В форма І ть бо сс щі і о сс ть о сс Зал
З таблиці 8 видно, що кристалічна форма В має низький вміст домішок, і вміст практично не збільшується за різних умов, що вказує на те, що кристалічна форма В має гарну стабільність.
Але кристалічні форми А та І мають відносно високий вміст домішок, і вміст домішок значно змінився за різних умов.
Claims (32)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Кристалічна форма А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,44, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 27,68 та 30,37,(в) М он М: М ШІ р (в) он : "4 СІ ().
- 2. Кристалічна форма А за п. 1, яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр порошкової рентгенівської дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 27,68, 30,37 та 36,38.
- 3. Кристалічна форма А за п. 1, яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр порошкової рентгенівської дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 26,76, 27,68, 28,36, 30,37, 32,07, 36,38 та 41,67.
- 4. Кристалічна форма А за п. 1, яка характеризується тим, що: кристалічна форма А має спектр порошкової рентгенівської дифракції як показано на фігурі 1, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 5. Кристалічна форма В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,34, 12,17, 14,75, 17,84, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 24,49, 27,46, 27,86 та 29,19.
- 6. Кристалічна форма В за п. 5, яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр порошкової рентгенівської дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 та 31,12.
- 1. Кристалічна форма В за п. 5, яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр порошкової рентгенівської дифракції який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 28 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 26,00, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19, 29,99, 31,12, 32,62 та 40,36. Зо
- 8. Кристалічна форма В за п. 5, яка характеризується тим, що: кристалічна форма В має спектр порошкової рентгенівської дифракції як показано на фігурі 2, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 9. Кристалічна форма С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 27,47 та 28,73.
- 10. Кристалічна форма С за п. 9, яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73 та 29,23.
- 11. Кристалічна форма С за п. 9, яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,22, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73, 29,23 та 31,06.
- 12. Кристалічна форма С за п. 9, яка характеризується тим, що: кристалічна форма С має спектр порошкової рентгенівської дифракції як показано на фігурі 3, є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 13. Кристалічна форма ЮО сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням би-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 21,21, 23,79, 26,88 та 29,85.
- 14. Кристалічна форма О за п. 13, яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,88, 29,85, 31,58 та 33,43.
- 15. Кристалічна форма О за п. 13, яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,25, 26,88, 28,36, 29,85, 31,58, 33,43 та 35,38.
- 16. Кристалічна форма О за п. 13, яка характеризується тим, що: кристалічна форма О має спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на фігурі 4, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 17. Кристалічна форма Н сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням би-Ка-випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 7,79, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 25,59, 25,64 та 31,74.
- 18. Кристалічна форма Н за п. 17, яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 259 кутах 7,14, 7,79, 11,01, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64 та 31,74.
- 19. Кристалічна форма Н за п. 17, яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 29 кутах 7,14, 7,79, 11,01, 14,22, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 20,55, 22,20, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64, 27,64, 28,50, 29,72, 30,55, 31,74, 32,72, 35,04, 35,44 та 40,18.
- 20. Кристалічна форма Н за п. 17, яка характеризується тим, що: кристалічна форма Н має спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на фігурі 5, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 21. Кристалічна форма І сполуки формули (І), яка характеризується тим, що: кристалічна форма Ї має спектр порошкової рентгенівської дифракції, який є отриманим з використанням Си-Ка- випромінювання та представленим кутом дифракції 29 кут, в якому присутні характерні піки при 28 кутах 6,86, 10,44, 14,02, 21,19, 23,82, 24,73, 27,67, 28,37, 30,38, 30,41, 30,51, 32,05, 35,69, 36,28 та 41,55.
- 22. Кристалічна форма І за п. 21, яка характеризується тим, що: кристалічна форма І має спектр порошкової рентгенівської дифракції як показано на фігурі б, який є отриманим з використанням Си-Ка-випромінювання.
- 23. Фармацевтична композиція, що включає одну або більше кристалічних форм А, В, С, 0, Н та Ї сполуки формули (І) за пп. 1-22 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та ексципієнтів.
- 24. Фармацевтична композиція, отримана шляхом змішуванням однієї або більше кристалічних форм А, В, С, 0, Н та І сполуки формули (І) за пп. 1-22 з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами та ексципієнтами.
- 25. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, що включає стадію змішування однієї або більше кристалічних форм А, В, С, 0, Н та І сполуки формула (І) за пп. 1-22 з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами та ексципієнтами.
- 26. Спосіб отримання кристалічної форми А сполуки формули (І) за пп. 1-4, що включає стадії: (1) розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості розчинника для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми, де розчинник є одним або більше, вибраним з групи, що складається з диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, метилового простого ефіру пропіленгліколю, метанолу, ацетонітрилу, етилацетату, етанолу, води та ізопропанолу; або(2) додавання сполуки формули (І) у прийнятну кількість розчинника, тонке подрібнення суміші до стану густої суспензії та фільтрування отриманої кристалічної форми, де розчинник є одним або більше, вибраним з групи, що складається з води, циклогексану, метанолу та етанолу.
- 27. Спосіб отримання кристалічної форми В сполуки формули (І) за пп. 5-8, що включає стадії: (1) розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості оцтової кислоти для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми; або (2) додавання сполуки формули (І) у прийнятну кількість розчинника, тонке подрібнення суміші до стану густої суспензії та фільтрування отриманої кристалічної форми, де розчинник є одним або більше, вибраним з групи, що складається з дихлорметану, 1,2-дихлоретану, н-гептану, ізопропанолу, ізоамілолу, трифторетанолу та нітрометану.
- 28. Спосіб отримання кристалічної форми С сполуки формули (І) за пп. 9-12, що включає стадії: розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості суміші розчинників, яка складається з води та метанолу, для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми.
- 29. Спосіб отримання кристалічної форми ОО сполуки формули (І) за пп. 13-16, що включає стадії. розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості 1,4-діоксану для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми.
- 30. Спосіб отримання кристалічної форми Н сполуки формули (І) за пп. 17-20, що включає стадії. розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості М,М-диметилформаміду для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми.
- 31. Спосіб отримання кристалічної форми | сполуки формули (Ї) за п. 21 або 22, що включає стадії. розчинення сполуки формули (І) у прийнятній кількості етилацетату для осадження кристалічної форми та фільтрування отриманої кристалічної форми.
- 32. Застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Н або І сполуки формули (І) за пп. 1-22 або фармацевтичної композиції за п. 23 або 24 в отриманні лікарського засобу для лікування захворювання, опосередкованого пролілгідроксилазою, де захворювання є переважно анемією. й ї З ї ш . й В в А Я Ах і А АЙ княу ще00. варів най КТ Пи Жук осо котки Ю 2о БІ за Бе Фіг: 1 ке : : : Го НЕ ЩЕ. і ї ї НЯ : Н їй ї х | ря НЯ т НИ Н й ЕЕ і ЦІ тя : 3 ЕОБЖООХ НЯ й : і 3. В РКІЯ Я я І 3 СУЩЕ НЕННЯ ПЕ о Н х т й Щи аленту лЛЕХ 1 щи ще ЩА щи . ме, ТАН Я ще 1 кі Фе ! ї я п. ; їй я Кз вН Зо дере ріг ЖК: і -о ВХ І ї ї шк ї ї п їх ха Її : : й : ШОУ і | В 3 що 3; В ї | К З ТЕ Кн: їх : "и КЯ Ше с р ЩЕ ї о КИ щі Й; |; ЗЕ ЗК венах, ДЯ; В ах КИМ І Още ре ш: ; Ж ши м чт ще із я 5 БО З ееФіг. З
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711008888 | 2017-10-25 | ||
| CN201711261104 | 2017-12-04 | ||
| PCT/CN2018/111630 WO2019080865A1 (zh) | 2017-10-25 | 2018-10-24 | 一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125565C2 true UA125565C2 (uk) | 2022-04-20 |
Family
ID=66246215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002153A UA125565C2 (uk) | 2017-10-25 | 2018-10-24 | Кристалічна форма алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази та спосіб її отримання |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11014888B2 (uk) |
| EP (1) | EP3702350A4 (uk) |
| JP (1) | JP2021500315A (uk) |
| KR (1) | KR20200077531A (uk) |
| CN (1) | CN111108098B (uk) |
| AU (1) | AU2018355472A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020007499A2 (uk) |
| CA (1) | CA3076557A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020004388A (uk) |
| RU (1) | RU2020111829A (uk) |
| TW (1) | TW201917117A (uk) |
| UA (1) | UA125565C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019080865A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110240562B (zh) * | 2018-03-08 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的可药用盐、晶型及其制备方法 |
| WO2020021850A1 (ja) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | 富士フイルム株式会社 | 投影装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105130888A (zh) * | 2015-10-09 | 2015-12-09 | 中国药科大学 | 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途 |
-
2018
- 2018-10-24 JP JP2020518764A patent/JP2021500315A/ja active Pending
- 2018-10-24 WO PCT/CN2018/111630 patent/WO2019080865A1/zh active Application Filing
- 2018-10-24 MX MX2020004388A patent/MX2020004388A/es unknown
- 2018-10-24 EP EP18871021.4A patent/EP3702350A4/en not_active Withdrawn
- 2018-10-24 US US16/757,333 patent/US11014888B2/en active Active
- 2018-10-24 CN CN201880059079.1A patent/CN111108098B/zh active Active
- 2018-10-24 BR BR112020007499-3A patent/BR112020007499A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-10-24 AU AU2018355472A patent/AU2018355472A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-24 KR KR1020207013736A patent/KR20200077531A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-24 CA CA3076557A patent/CA3076557A1/en active Pending
- 2018-10-24 TW TW107137541A patent/TW201917117A/zh unknown
- 2018-10-24 RU RU2020111829A patent/RU2020111829A/ru unknown
- 2018-10-24 UA UAA202002153A patent/UA125565C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11014888B2 (en) | 2021-05-25 |
| EP3702350A1 (en) | 2020-09-02 |
| WO2019080865A1 (zh) | 2019-05-02 |
| CN111108098A (zh) | 2020-05-05 |
| CN111108098B (zh) | 2022-06-21 |
| MX2020004388A (es) | 2020-08-20 |
| AU2018355472A1 (en) | 2020-05-07 |
| KR20200077531A (ko) | 2020-06-30 |
| US20200299240A1 (en) | 2020-09-24 |
| CA3076557A1 (en) | 2019-05-02 |
| JP2021500315A (ja) | 2021-01-07 |
| BR112020007499A2 (pt) | 2020-10-06 |
| EP3702350A4 (en) | 2021-03-17 |
| TW201917117A (zh) | 2019-05-01 |
| RU2020111829A (ru) | 2021-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6349435B2 (ja) | ７−｛（３ｓ、４ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の結晶 | |
| AU2013295924B2 (en) | Crystal form of cabazitaxel and preparation method thereof | |
| JP6190079B2 (ja) | ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物の結晶 | |
| ES2818902T3 (es) | Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
| EP3344607A1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
| UA125565C2 (uk) | Кристалічна форма алкінілпіридинового інгібітора пролілгідроксилази та спосіб її отримання | |
| JP7257328B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体遊離塩基の結晶およびその製造方法 | |
| BR112021010072A2 (pt) | Formas cristalinas de um inibidor mcl-1, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo as mesmas | |
| TWI762825B (zh) | 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法 | |
| CN110240562B (zh) | 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| CN105566210A (zh) | 一种吡仑帕奈化合物 | |
| JP2014051470A (ja) | スルホニルアミジン化合物の結晶 | |
| CN116710102A (zh) | 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法 | |
| CN117800941A (zh) | 一种苯并吡喃类化合物的晶型及其制备方法 |