TW201917117A - 一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法 - Google Patents

一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法。具體而言，本發明涉及一種如式(I)所示的炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的新晶型。本發明的新晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法
本發明涉及一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法，其在製備用於治療脯胺醯羥化酶介導的疾病的藥物中的用途。
貧血一般是指導致血液中氧濃度降低的血紅蛋白或紅細胞的任何異常。貧血也可以與慢性感染、腫瘤疾病、慢性炎症包括接下來發生骨髓的炎症性抑制的病變等慢性疾病相關而發生。慢性疾病性貧血是醫學領域中最常見的綜合症之一，例如慢性腎病貧血。慢性腎病貧血形成的主要原因是促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌不足(Nephrol Dial Transplant 17(2002)2-7)。EPO分泌不足會阻礙紅細胞的生成，從而導致貧血的發生。EPO的表達與分泌受轉錄因子低氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)的調控。具有完整轉錄功能的HIF蛋白由HIF-α及HIF-β兩個亞基組成，其中HIF-α亞基受脯胺醯羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)的調控，PHD酶可以羥基化HIF-α從而促使其降解。在人體中，脯胺醯羥化酶2(PHD2)(Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402)是調控HIF濃度的最主要亞型。當抑制體內脯胺酸羥化酶(PHD)的活性時，可以穩定體內HIF-α亞基，從而使其進入細胞核同細胞核內HIF-β亞基相結合，形成穩定的HIF二聚體，進一步引起下游基因的表達，從而促進EPO的表達與分泌。因此抑制脯胺酸羥化酶的活性可以提高HIF-α的濃度，增加EPO的生成，從而促進紅細胞成熟及提升血液輸送氧氣的能力，改善貧血或缺血症狀。
WO2017059623公開了一類新的炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑。其中，式(I)所示的化合物，化學名稱為2-(3-羥基-5-(3-對氯苯氧基丙炔-1-基))吡啶甲醯胺基乙酸，顯示出了優異的脯胺酸羥化酶抑制作用，是一種用於治療慢性貧血的潛在新藥。
眾所周知，化合物可以以多種晶體形式存在。而作為藥用活性成分的化合物晶型結構往往影響到該藥物的化學和物理穩定性，結晶形式、製備方法及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差， 過濾較難，易結塊，流動性差等，這些差異往往導致生產放大時的困難。而現有晶型的穩定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物的新晶型，該晶型具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，可更好地應用於臨床。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68和30.37處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37和36.38處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、26.76、27.68、28.36、30.37、32.07、36.38和41.67處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.444、11.782、14.008、15.268、18.034、21.183、22.656、22.958、23.849、24.775、25.291、26.760、27.675、28.359、30.372、32.074、36.379和41.668處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的A晶型的方法，該方法包括： (1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於適量的溶劑中，析晶，過濾結晶即得到目標A晶型，所述溶劑可以是二甲基亞碸、四氫呋喃、丙二醇甲醚、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、水和異丙醇中的一種或多種；或 (2)方法二，藉由將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中，進行打漿，過濾結晶即得到目標A晶型，該溶劑可以為水、環己烷、甲醇、乙醇中的一種或多種； 本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86和29.19處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示 化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19和31.12處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在29角為6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62和40.36處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.341、12.165、12.836、14.747、17.840、19.345、20.273、20.894、22.172、22.852、23.675、24.490、25.033、26.001、27.457、27.856、28.542、29.187、29.994、31.124、32.616和40.361處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第2圖所示。
該B晶型在不同的放置條件下(例如，40℃，濕度75%，開口/密閉；25℃，濕度60%，開口；或2~6℃，密閉)表現出優異的化學穩定性，基本不發生降解。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的B晶型的方法，該方法包括：(1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於適量的乙酸中，析晶，過濾結晶即得到目標B晶型；或(2)方法二，藉由將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中，進行打漿，過濾結晶即得到目標B晶型，該溶劑可以為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正庚烷、異丙醇、異戊醇、三氟乙醇和硝基甲烷中的一種或多種；本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、27.47和28.73處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73和29.23處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.22、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73、 29.23和31.06處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.333、9.713、14.040、14.703、17.791、19.347、20.222、20.840、21.193、22.163、22.847、23.678、24.527、24.926、27.472、28.727、29.232和31.060處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第3圖所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的C晶型的方法，所述方法包括： 將式(I)所示化合物溶解於適量的水和甲醇的混合溶劑中，析晶，過濾結晶即得到目標C晶型。
本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、21.21、23.79、26.88和29.85處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.88、29.85、31.58和33.43處有 特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.25、26.88、28.36、29.85、31.58、33.43和35.38處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.281、9.673、9.724、9.794、14.723、15.369、17.665、19.556、20.756、21.207、23.785、25.125、26.247、26.882、28.326、28.360、29.853、31.578、33.425和35.377處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第4圖所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的D晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的1,4-二噁烷中，析晶，過濾結晶即得到目標D晶型。
本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.79、15.69、 16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、25.59、25.64和31.74處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.14、7.79、11.01、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64和31.74處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.14、7.79、11.01、14.22、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、20.55、22.20、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64、27.64、28.50、29.72、30.55、31.74、32.72、35.04、35.44和40.18處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.141、7.787、11.005、14.215、15.694、16.169、16.207、17.536、19.631、20.545、22.197、23.946、23.979、24.952、25.593、25.640、27.539、27.636、28.496、29.719、30.545、31.742、32.716、35.040、35.439和40.178處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第5圖所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的H晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的N,N-二甲基甲醯胺中，析晶，過濾結晶即得到目標H晶型。
本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.86、10.44、14.02、21.19、23.82、24.73、27.67、28.37、30.38、30.41、30.51、32.05、35.69、36.28和41.55處有特徵峰。
本發明另一方面提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.862、10.441、14.016、21.185、23.819、24.733、27.670、28.371、30.376、30.409、30.511、32.050、35.693、36.281和41.553處有特徵峰。
在一個較佳的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第6圖所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的I晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的乙酸乙酯中，析晶，過濾結晶即得到目標I晶型。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，包含式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一種或多種，以及一 種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其由本發明所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一種或多種晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製得。
本發明進一步涉及一種包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物的製備方法，包括將式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一種或多種晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
所述醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型或本發明所述的醫藥組成物在製備用於藉由抑制脯胺醯羥化酶來治療該酶介導的疾病的藥物中的用途，該疾病如貧血症，其可藉由抑制脯胺醯羥化酶來治療。
藉由X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對本發明所得到晶型進行結構測定、晶型研究。
本發明中晶型的析晶方法是常規的，例如揮發析晶、降溫析晶或室溫下析晶。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意 形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本發明所述的“2θ或Zθ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.3或±0.2或±0.1。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
發明的有益效果
本發明製備的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型純度較高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明得到的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物A晶型的XRPD圖譜；第2圖為式(I)所示化合物B晶型的XRPD圖譜；第3圖為式(I)所示化合物C晶型的XRPD圖譜；第4圖為式(I)所示化合物D晶型的XRPD圖譜；第5圖為式(I)所示化合物H晶型的XRPD圖譜；第6圖為式(I)所示化合物I晶型的XRPD圖譜；第7圖為式(I)所示化合物A晶型的DSC圖譜；第8圖為式(I)所示化合物B晶型的DSC圖譜； 第9圖為式(I)所示化合物C晶型的DSC圖譜；第10圖為式(I)所示化合物D晶型的DSC圖譜；第11圖為式(I)所示化合物H晶型的DSC圖譜；第12圖為式(I)所示化合物I晶型的DSC圖譜；第13圖為式(I)所示化合物A晶型的檢測DVS前後的XRPD對比圖譜；第14圖為式(I)所示化合物B晶型的檢測DVS前後的XRPD對比圖譜；第15圖為式(I)所示化合物I晶型的檢測DVS前後的XRPD對比圖譜；第16圖為式(I)所示化合物B晶型的DVS第一次循環圖譜；第17圖為式(I)所示化合物B晶型的DVS第二次循環圖譜；第18圖為式(I)所示化合物A晶型的DSC升溫前後的XRPD對比圖譜；第19圖為式(I)所示化合物B晶型的DSC升溫前後的XRPD對比圖譜；第20圖為式(I)所示化合物I晶型的DSC升溫前後的XRPD對比圖譜；第21圖為式(I)所示化合物A晶型的在相對濕度0%條件放樣10天前後的XRPD對比圖譜；第22圖為式(I)所示化合物B晶型的在相對濕度0%條件放樣10天前後的XRPD對比圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
試驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：MettlerToledo DSC 3+STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Bruker D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
3、動態水吸附儀(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
儀器型號：DVS advantage
溫度：25℃
溶劑：水
濕度變化：0-95-0-95-0%RH,dm/dt=0.002
實施例1
稱取10mg式(I)所示化合物(根據WO2017059623公 開的方法製備)加入到反應瓶中，加入5ml二甲基亞碸溶解，放置室溫揮發至乾，得淺黃色固體約9mg。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第1圖，其DSC譜圖見第7圖，將此晶型定義為A晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例2
稱取10mg式(I)所示化合物加入到反應瓶中，加入5ml二氯甲烷後分別置室溫和50℃進行打漿3天，過濾，40℃真空乾燥2小時。均得淺黃色固體約8mg，兩者X-射線衍射圖譜一致。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第2圖，其DSC譜圖見第8圖，將此晶型定義為B晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例3
稱取80mg式(I)所示化合物加入到反應瓶中，加入40ml甲醇/水混合溶劑(V水：V甲醇=1：9)後攪拌溶解，放置室溫揮乾。得淺黃色固體約75mg。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第3圖，其DSC譜圖見第9圖，將此晶型定義為C晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例4
稱取80mg式(I)所示化合物加入到反應瓶中，加入40ml 1,4-二噁烷後攪拌溶解，放置室溫揮乾。得淺黃色固體約75mg。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第4圖，其DSC譜圖見第10圖，將此晶型定義為D晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例5
稱取80mg式(I)所示化合物加入到反應瓶中，加入40ml N,N-二甲基甲醯胺後攪拌溶解，放置室溫揮乾。得淺黃色固體約78mg。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第5圖，其DSC譜圖見第11圖，將此晶型定義為H晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例6
稱取80mg式(I)所示化合物加入到反應瓶中，加入40ml乙酸乙酯後攪拌溶解，放置室溫揮乾。得淺黃色固體約75mg。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第6圖，其DSC譜圖見第12圖，將此晶型定義為I晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例7
將A、B、C、D、H、I晶型樣品在不同放置條件下進行物理穩定性試驗。放置條件為：1、40℃，濕度75%，開口/密閉；2、25℃，濕度60%，開口；3、2~6℃，密閉。
試驗結果如表7所示。
注：表示晶型未發生變化；×表示晶型發生變化。
/表示未測定晶型
由表中可以看出：晶型C、D、H在1週時晶型即發生轉變，物理穩定性差；晶型A、B、I穩定性1月均未發生轉變，物理穩定性良好。
實施例8
對A、B、I三種晶型檢測DVS後的樣品檢測XRPD，對比檢測DVS前後各晶型的XRPD結果。各晶型的XRPD對比圖譜見附第13圖至第15圖。
DVS儀器參數：
溫度：25℃；溶劑：水
濕度變化：50%-95%-0%-95%-50%RH，dm/dt=0.002；最大步長：360分鐘
XRPD結果顯示：B晶型在檢測DVS前後晶型不變；A晶型結晶度下降，但晶型不變；I晶型發生轉變。因此，I晶型對濕度最敏感，B晶型對濕度最穩定。
實施例9
對A、B、I三種晶型檢測DSC後的樣品檢測XRPD，各晶型的XRPD對比圖譜見第18圖至第20圖。結果顯示：B晶型升溫到135℃，晶型均未轉變，晶型穩定；A、I晶型升溫至105℃後，晶型均發生變化，晶型不穩定。
實施例10
將A、B兩種晶型樣品在0%濕度條件下放置10天， 檢測XRPD，考察晶型在低濕度條件下的穩定性。各晶型的XRPD對比圖譜見第21圖及第22圖。
XRPD結果顯示：A在0%濕度條件下放置10天，晶型發生轉變，晶型不穩定；B晶型在0%濕度條件下放置10天，晶型未發生轉變，晶型穩定；B晶型相對A晶型在低濕條件下更穩定。
實施例11
將A、B、I三種晶型樣品置於不同濕度條件下測試化學穩定性，結果如表8所示。該雜質含量藉由HPLC檢測，其檢測條件為ZORBAX SB-C18 4.6*150mm 3.5μm，流動相：TFA/甲醇/水，檢測波長：223nm。
從表8中可以看出，B晶型雜質含量較少，且在各條件下雜質含量都基本不增加，穩定性良好。而A、I兩晶型雜質含量較多，且在在各影響因素條件下雜質含量均發生較明顯變化。

Claims (33)

  1. 一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68和30.37處有特徵峰，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37和36.38處有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、26.76、27.68、28.36、30.37、32.07、36.38和41.67處有特徵峰。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示。
  5. 一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用 Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86和29.19處有特徵峰。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的B晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19和31.12處有特徵峰。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的B晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62和40.36處有特徵峰。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的B晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第2圖所示。
  9. 一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、27.47和28.73處有特徵峰。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的C晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73和29.23處有特徵峰。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的C晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.22、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73、29.23和31.06處有特徵峰。
  12. 如申請專利範圍第9項所述的C晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第3圖所示。
  13. 一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、21.21、23.79、26.88和29.85處有特徵峰。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的D晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.88、29.85、31.58和33.43處有特徵峰。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的D晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.25、26.88、28.36、29.85、31.58、33.43和35.38處有特徵峰。
  16. 如申請專利範圍第13項所述的D晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第4圖所示。
  17. 一種式(I)所示化合物的H晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.79、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、25.59、25.64和31.74處有特徵峰。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的H晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.14、7.79、11.01、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64和31.74處有特徵峰。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的H晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為7.14、7.79、11.01、14.22、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、20.55、22.20、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64、27.64、28.50、29.72、 30.55、31.74、32.72、35.04、35.44和40.18處有特徵峰。
  20. 如申請專利範圍第17項所述的H晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第5圖所示。
  21. 一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在2θ角為6.86、10.44、14.02、21.19、23.82、24.73、27.67、28.37、30.38、30.41、30.51、32.05、35.69、36.28和41.55處有特徵峰。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的I晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜如第6圖所示。
  23. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一種或多種，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  24. 一種醫藥組成物，其由申請專利範圍第1至22項中任一項所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型中的一種或多種晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製得。
  25. 一種包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物的製備方法，包括將申請專利範圍第1至22項中任一項所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、 I晶型中的一種或多種晶型與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
  26. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的式(I)所示化合物的A晶型的方法，包括：(1)將式(I)所示化合物溶解於適量的溶劑中，析晶，過濾結晶，該溶劑選自二甲基亞碸、四氫呋喃、丙二醇甲醚、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、水和異丙醇中的一種或多種；或(2)藉由將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中，進行打漿，過濾結晶，該溶劑選自水、環己烷、甲醇、乙醇中的一種或多種。
  27. 一種製備如申請專利範圍第5至8項中任一項所述的式(I)所示化合物的B晶型的方法，包括：(1)將式(I)所示化合物溶解於適量的乙酸中，析晶，過濾結晶；或(2)藉由將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中，進行打漿，過濾結晶，該溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正庚烷、異丙醇、異戊醇、三氟乙醇和硝基甲烷中的一種或多種。
  28. 一種製備如申請專利範圍第9至12項中任一項所述的式(I)所示化合物的C晶型的方法，包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的水和甲醇的混合溶劑中，析晶，過濾結晶。
  29. 一種製備如申請專利範圍第13至16項中任一項所述的 式(I)所示化合物的D晶型的方法，包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的1,4-二噁烷中，析晶，過濾結晶。
  30. 一種製備如申請專利範圍第17至20項中任一項所述的式(I)所示化合物的H晶型的方法，包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的N,N-二甲基甲醯胺中，析晶，過濾結晶。
  31. 一種製備如申請專利範圍第21或22項所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，包括：將式(I)所示化合物溶解於適量的乙酸乙酯中，析晶，過濾結晶。
  32. 一種申請專利範圍第1至22項中任一項所述的式(I)所示化合物的A、B、C、D、H、I晶型或申請專利範圍第23或24項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療脯胺醯羥化酶介導的疾病的藥物。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的用途，其中，該疾病為貧血症。
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