KR20200077531A - 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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리주안 자이
전싱 두
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 신규한 결정형에 관한 것이다. 본 발명의 상기 신규한 결정형은 양호한 안정성을 가지고 임상 치료에 더 잘 이용될 수 있다.

Description

알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법
본 발명은 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 결정형(crystal form) 및 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 프롤릴 히드록실라아제-매개 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 빈혈증은 혈액 내 산소 수준의 감소를 초래하는 헤모글로빈 또는 적혈구의 임의의 이상을 지칭한다. 또한 빈혈증은 만성 질환, 예컨대 만성 감염, 신생물 질환, 결과적으로 골수의 염증 저해의 장애를 포함하는 만성 염증 등과 관련하여 발생할 수 있다. 만성 질환의 빈혈증, 예를 들어 만성 신장 질환의 빈혈증은 의학에서 가장 흔한 증후군 중 하나이다. 만성 신장 질환에서 빈혈증의 주요 원인은 에리스로포이에틴(EPO)의 불충분한 분비이다(Nephrol Dial Transplant 17 (2002)2-7). EPO의 불충분한 분비는 적혈구 생성을 방해할 수 있고, 그 결과 빈혈이 발생하게 된다. EPO의 발현 및 분비는 전사 인자인 저산소증 유도 인자(HIF)에 의해 조절된다. 완전한 전사 기능을 갖는 HIF 단백질은 2개의 서브유닛인 HIF-α 및 HIF-β로 구성되고, 여기서 HIF-α는 HIF-α를 히드록실화시켜 이의 분해를 촉진할 수 있는 프롤릴 히드록실라아제(PHD)에 의해 조절된다. 인체 내에서, 프롤릴 히드록실라아제 2(PHD2)는 HIF 수준을 조절하는 가장 지배적인 하위유형이다(Journal of Medicinal Chemistry 56 (2013)9369-9402). 생체내 프롤릴 히드록실라아제(PHD)의 활성이 억제되는 경우, HIF-α 서브유닛은 생체내에서 안정화될 수 있고, 따라서 핵으로 들어가고, 핵 내의 HIF-β 서브유닛에 결합하여 안정적인 HIF 이량체를 형성한다. 상기 이량체는 추가로 하류영역(downstream) 유전자의 발현을 초래함으로써, EPO의 발현 및 분비를 촉진한다. 따라서, 프롤릴 히드록실라아제의 활성의 억제는 HIF-α 수준을 증가시키고 EPO의 생성을 촉진할 수 있으며, 이로써 적혈구의 성숙을 촉진하고, 혈액의 산소 운반 능력을 증진시키며, 빈혈증 또는 허혈성 증상을 개선한다.
WO2017059623은 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라아제 억제제의 신규한 종류를 개시한다. 이들 중에서, 화학명이 2-(3-히드록시-5-(3-p-클로로페녹시프로핀-1-일))피콜린아미도 아세트산인 식 (I)의 화합물은 프롤릴 히드록실라아제에 대해 뛰어난 억제 효과를 나타내고, 만성 빈혈증의 치료를 위한 잠재적인 신약이다.
Figure pct00001
(I)
화합물이 다양한 결정형으로 존재할 수 있음은 잘 알려져 있다. 약학적 활성 성분의 결정 구조는 종종 약물의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건, 제조 방법 및 보관 조건은 화합물의 결정 구조의 변화를 초래할 수 있고, 때로는 다른 결정형의 생성을 동반할 수 있다. 일반적으로, 비정질 약품은 규칙적인 결정 구조를 가지지 않으며, 불량한 제품 안정성, 어려운 여과, 용이한 응집 및 불량한 유동성과 같은 다른 결함을 종종 가지는데, 이는 생산 및 확장에 어려움을 종종 초래한다. 기존의 결정형의 안정성은 개선되어야 한다. 따라서, 상기 화합물의 다양한 특성을 개선할 필요가 있다. 고순도 및 양호한 화학적 안정성을 갖는 신규한 결정형을 발견할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 양호한 결정형 안정성 및 화학적 안정성을 가지고, 임상적 실행에 더 잘 적용될 수 있는 식 (I)의 화합물의 신규한 결정형을 제공하는 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 27.68 및 30.37의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 11.78, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 24.78, 25.29, 27.68, 30.37 및 36.38의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 11.78, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 24.78, 25.29, 26.76, 27.68, 28.36, 30.37, 32.07, 36.38 및 41.67의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.444, 11.782, 14.008, 15.268, 18.034, 21.183, 22.656, 22.958, 23.849, 24.775, 25.291, 26.760, 27.675, 28.359, 30.372, 32.074, 36.379 및 41.668의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 1로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 제조 방법을 추가로 제공한다:
(1) 방법 I, 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 A를 수득하는 단계로서, 상기 용매는 디메틸 술폭시드, 테트라하이드로푸란, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 물 및 이소프로판올 중 하나 이상일 수 있음; 또는
(2) 방법 II, 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 첨가하고, 상기 혼합물을 펄프화하며, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 A를 수득하는 단계로서, 상기 용매는 물, 사이클로헥산, 메탄올 및 에탄올 중 하나 이상일 수 있음.
다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 14.75, 17.84, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 24.49, 27.46, 27.86 및 29.19의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 12.84, 14.75, 17.84, 19.35, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 23.68, 24.49, 25.03, 27.46, 27.86, 28.54, 29.19 및 31.12의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 12.84, 14.75, 17.84, 19.35, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 23.68, 24.49, 25.03, 26.00, 27.46, 27.86, 28.54, 29.19, 29.99, 31.12, 32.62 및 40.36의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.341, 12.165, 12.836, 14.747, 17.840, 19.345, 20.273, 20.894, 22.172, 22.852, 23.675, 24.490, 25.033, 26.001, 27.457, 27.856, 28.542, 29.187, 29.994, 31.124, 32.616 및 40.361의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 2로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
상기 결정형 B는 상이한 배치 조건(예를 들어, 40℃, 습도 75%, 개방/밀봉; 25℃, 습도 60%, 개방; 또는 2-6℃, 밀봉) 하에서 뛰어난 화학적 안정성을 나타내고, 실질적으로 분해되지 않는다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 제조 방법을 추가로 제공한다:
(1) 방법 I, 식 (I)의 화합물을 적정량의 아세트산에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 B를 수득하는 단계; 또는
(2) 방법 II, 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 첨가하고, 상기 혼합물을 펄프화하며, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 B를 수득하는 단계로서, 상기 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, n-헵탄, 이소프로판올, 이소아밀올, 트리플루오로에탄올 및 니트로메탄 중 하나 이상일 수 있음.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 27.47 및 28.73의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 19.35, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 24.93, 27.47, 28.73 및 29.23의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 19.35, 20.22, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 24.93, 27.47, 28.73, 29.23 및 31.06의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.333, 9.713, 14.040, 14.703, 17.791, 19.347, 20.222, 20.840, 21.193, 22.163, 22.847, 23.678, 24.527, 24.926, 27.472, 28.727, 29.232 및 31.060의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 3으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 제조 방법을 추가로 제공한다:
식 (I)의 화합물을 적정량의 물 및 메탄올의 혼합 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 C를 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 21.21, 23.79, 26.88 및 29.85의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 20.76, 21.21, 23.79, 25.13, 26.88, 29.85, 31.58 및 33.43의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 20.76, 21.21, 23.79, 25.13, 26.25, 26.88, 28.36, 29.85, 31.58, 33.43 및 35.38의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.281, 9.673, 9.724, 9.794, 14.723, 15.369, 17.665, 19.556, 20.756, 21.207, 23.785, 25.125, 26.247, 26.882, 28.326, 28.360, 29.853, 31.578, 33.425 및 35.377의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 4로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 제조 방법을 추가로 제공한다:
식 (I)의 화합물을 적정량의 1,4-디옥산에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 D를 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.79, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 23.95, 25.59, 25.64 및 31.74의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.14, 7.79, 11.01, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 23.95, 23.98, 24.95, 25.59, 25.64 및 31.74의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.14, 7.79, 11.01, 14.22, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 20.55, 22.20, 23.95, 23.98, 24.95, 25.59, 25.64, 27.64, 28.50, 29.72, 30.55, 31.74, 32.72, 35.04, 35.44 및 40.18의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.141, 7.787, 11.005, 14.215, 15.694, 16.169, 16.207, 17.536, 19.631, 20.545, 22.197, 23.946, 23.979, 24.952, 25.593, 25.640, 27.539, 27.636, 28.496, 29.719, 30.545, 31.742, 32.716, 35.040, 35.439 및 40.178의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 5로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H를 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 H의 제조 방법을 추가로 제공한다:
식 (I)의 화합물을 적정량의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 H를 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.86, 10.44, 14.02, 21.19, 23.82, 24.73, 27.67, 28.37, 30.38, 30.41, 30.51, 32.05, 35.69, 36.28 및 41.55의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 I를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.862, 10.441, 14.016, 21.185, 23.819, 24.733, 27.670, 28.371, 30.376, 30.409, 30.511, 32.050, 35.693, 36.281 및 41.553의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 I를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 6으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 I를 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조 방법을 추가로 제공한다:
식 (I)의 화합물을 적정량의 에틸 아세테이트에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하여 바람직한 결정형 I를 수득하는 단계.
본 발명은 추가로 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제와 혼합함으로써 제조되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 투여 형태 중 어느 하나로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정형 또는 약학적 제형물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 주사제(주사 용액, 주사용 멸균 분말, 및 주사용 농축 용액을 포함함), 좌제, 흡입제 또는 스프레이제로 제형화될 수 있다.
본 발명은 추가로 프롤릴 히드록실라아제를 억제함으로써, 프롤릴 히드록실라아제-매개 질환, 예컨대 빈혈증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 또는 I, 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기 생성된 결정형은 X선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 및 시차 주사 열량 측정(DSC)에 의해 결정된다.
본 발명의 결정화 방법은 통상적인 결정화 방법, 예를 들어 용매 휘발 결정화, 냉각 결정화 및 실온 결정화이다.
본 발명의 결정형을 제조하는 방법에서 사용되는 출발 물질은 임의의 형태의 식 (I)의 화합물일 수 있고, 특정 형태는 비정질 형태, 임의의 결정형 등을 비제한적으로 포함한다.
본 출원의 명세서 및 청구범위에서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학적 및 기술적 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미와 일치하지 않는 경우, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 우선할 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "펄프화(pulping)"는 용매에서 화합물의 용해도는 불량한 반면, 용매에서 불순물의 용해도는 양호한 특성을 이용한 정제 방법을 지칭한다. 펄프화 정제는 색을 제거하거나, 결정형을 변화시키거나, 소량의 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "X선 분말 회절 스펙트럼" 또는 "XRPD"는 브래그 공식(Bragg formula) 2dsinθ=nλ(여기서 λ는 X선의 파장, λ=1.54056Å, 회절의 차수 n은 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1차 회절 피크, n=1을 취함)에 따라 수득되는 X선 분말 회절 피크를 지칭하고, X선이 여입사각(glancing angle)(θ)(브래그 각도로도 불리는, 입사각의 상보적인 각도)으로 d-격자 평면 간격을 갖는 결정 또는 부분 결정 샘플의 특정 원자 평면에 입사할 때, 상기 브래그 방정식이 충족될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "시차 주사 열량 측정" 또는 "DSC"는 샘플의 가열 또는 일정한 온도의 공정 동안에 샘플과 기준(reference) 사이의 온도 차이 및 열 흐름 차이를 측정하고, 열적 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특성화하며, 샘플의 상 변화 정보를 수득하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "2θ" 또는 "2θ 각도"는 회절 각도를 지칭하고, θ는 브래그 각도이며, 이의 단위는 ° 또는 도(degree)이다. 2θ의 오차 범위는 ±0.3 또는 ±0.2 또는 ±0.1이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "평면간의 간격" 또는 "평면간의 거리(d 값)"는 공간 격자가 3개의 비평행 단위 벡터 a, b, c를 선택함을 의미하고, 여기서 이들 각각은 2개의 인접한 격자 점을 연결하고, 상기 3개의 벡터는 상기 격자를 평면간의 간격이라고 불리는 병치된 평행 육면체 단위로 분할한다. 상기 공간 격자는 결정된 평행 육면체 단위 선에 따라 분할되어, 공간 격자 또는 격자라고 불리는 선형 그리드 세트를 얻는다. 상기 격자는 기하학적 점과 선으로 결정 구조의 주기성을 반영한다. 상이한 결정 평면은 상이한 평면간의 간격(즉, 2개의 인접한 평행 결정 평면 사이의 거리)을 갖는다; 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명에 따라 제조되는 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I는 고순도를 가지고, 조명, 고온 및 고습 조건 하에서 안정적이다. 상기 HPLC 순도 변화는 경미하고, 화학적 안정성은 높다. 본 발명에 따라 제조되는 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I는 약품의 생산, 수송 및 보관 요건을 충족시킬 수 있다. 이들의 제조 공정은 안정적이고, 반복 가능하고 제어 가능하며, 산업적 생산에 적합화될 수 있다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 H의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 식 (I)의 화합물의 결정형 H의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DVS 시험 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DVS 시험 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DVS 시험 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DVS 순환 1 다이어그램을 나타낸다.
도 17은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DVS 순환 2 다이어그램을 나타낸다.
도 18은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 가열 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 가열 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 가열 전후의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 상대 습도 0%의 조건 하에서 10일 동안 방치되기 전후의 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 상대 습도 0%의 조건 하에서 10일 동안 방치되기 전후의 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 비교 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결책을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 사상 및 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실험에서 사용된 기기의 시험 조건:
1. 시차 주사 열량계, DSC
기기 유형: MettlerToledo DSC 3+STARe 시스템
퍼징 가스: 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 40-300℃
2. X선 분말 회절, XRPD
기기 유형: Bruker D8 Discover A25 X선 분말 회절계
광선: 단색 Cu-Kα 광선(λ=1.5406)
스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위: 2-40°
전압: 40kV, 전류: 40mA
3. 동적 증기 흡착(Dynamic Vapour Sorption, DVS)
기기 유형: DVS 어드밴티지
온도: 25℃
용매: 물
습도 변화: 0-95-0-95-0% RH, dm/dt=0.002
실시예 1
10 ㎎의 식 (I)의 화합물(WO2017059623에 개시된 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 5 ㎖의 디메틸 술폭시드에서 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하고, 휘발 건조시켜 약 9 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 1에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 7에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 A로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 A의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 10.444 8.46326 16.3
피크 2 11.782 7.50510 3.8
피크 3 14.008 6.31697 100
피크 4 15.268 5.79850 9.8
피크 5 18.034 4.91495 7.1
피크 6 21.183 4.19092 91.1
피크 7 22.656 3.92156 10.2
피크 8 22.958 3.87073 6.3
피크 9 23.849 3.72809 27.8
피크 10 24.775 3.59071 6.9
피크 11 25.291 3.51865 4.5
피크 12 26.760 3.32871 3.8
피크 13 27.675 3.22078 49.7
피크 14 28.359 3.14458 2.8
피크 15 30.372 2.94061 19.0
피크 16 32.074 2.78836 4.8
피크 17 36.379 2.46765 8.1
피크 18 41.668 2.16582 2.8
실시예 2
10 ㎎의 식 (I)의 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 5 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하였다. 상기 혼합물을 각각 실온 및 50℃에서 3일 동안 펄프화하고, 진공 하에서 40℃에서 2시간 동안 여과 및 건조시켰다. 양쪽 조건 하에서 약 8 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 2개 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼은 동일하다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 2에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 8에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 B로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 B의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 6.341 13.92834 64.6
피크 2 12.165 7.26976 12.2
피크 3 12.836 6.89095 15.8
피크 4 14.747 6.00237 31.0
피크 5 17.840 4.96793 51.9
피크 6 19.345 4.58467 11.1
피크 7 20.273 4.37691 23.6
피크 8 20.894 4.24812 55.7
피크 9 22.172 4.00605 100
피크 10 22.852 3.88846 36.2
피크 11 23.675 3.75503 19.4
피크 12 24.490 3.63189 36.2
피크 13 25.033 3.55440 13.9
피크 14 26.001 3.42421 6.3
피크 15 27.457 3.24584 70.5
피크 16 27.856 3.20019 53.7
피크 17 28.542 3.12484 14.8
피크 18 29.187 3.05720 24.6
피크 19 29.994 2.97678 10.9
피크 20 31.124 2.87128 16.1
피크 21 32.616 2.74322 1.0
피크 22 40.361 2.23289 2.8
실시예 3
80 ㎎의 식 (I)의 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 40 ㎖의 메탄올/물의 혼합 용매(V물:V메탄올=1:9)에서 교반 하에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하고, 휘발 건조시켜 약 75 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 3에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 9에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 C로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 C의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 6.333 13.94621 66.2
피크 2 9.713 9.09827 36.2
피크 3 14.040 6.30263 56.6
피크 4 14.703 6.02019 28.7
피크 5 17.791 4.98149 57.2
피크 6 19.347 4.58422 11.4
피크 7 20.222 4.38786 5.4
피크 8 20.840 4.25909 28.0
피크 9 21.193 4.18890 22.8
피크 10 22.163 4.00769 100
피크 11 22.847 3.88929 21.8
피크 12 23.678 3.75454 21.9
피크 13 24.527 3.62648 28.2
피크 14 24.926 3.56939 10.6
피크 15 27.472 3.24407 87.8
피크 16 28.727 3.10511 25.7
피크 17 29.232 3.05264 19.2
피크 18 31.060 2.87701 14.1
실시예 4
80 ㎎의 식 (I)의 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 40 ㎖의 1,4-디옥산에서 교반 하에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하고, 휘발 건조시켜 약 75 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 4에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 10에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 D로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 D의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 7.281 12.13196 57.5
피크 2 9.673 9.13592 66.8
피크 3 9.724 9.08861 51.6
피크 4 9.794 9.02332 61.7
피크 5 14.723 6.01170 33.7
피크 6 15.369 5.76054 46.4
피크 7 17.665 5.01666 100
피크 8 19.556 4.53566 31.1
피크 9 20.756 4.27609 9.5
피크 10 21.207 4.18608 17.5
피크 11 23.785 3.73802 82.9
피크 12 25.125 3.54154 8.1
피크 13 26.247 3.39269 1.6
피크 14 26.882 3.31390 32.4
피크 15 28.326 3.14817 -1.3
피크 16 28.360 3.14444 8.8
피크 17 29.853 2.99052 32.8
피크 18 31.578 2.83097 15.6
피크 19 33.425 2.67864 13.3
피크 20 35.377 2.53520 4.0
실시예 5
80 ㎎의 식 (I)의 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 40 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에서 교반 하에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하고, 휘발 건조시켜 약 78 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 5에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 11에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 H로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 H의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 7.141 12.36821 3.1
피크 2 7.787 11.34440 48.9
피크 3 11.005 8.03351 3.1
피크 4 14.215 6.22537 1.1
피크 5 15.694 5.64204 100
피크 6 16.169 5.47734 22.9
피크 7 16.207 5.46477 21.8
피크 8 17.536 5.05333 35.3
피크 9 19.631 4.51844 22.1
피크 10 20.545 4.31942 0.8
피크 11 22.197 4.00167 1.2
피크 12 23.946 3.71315 9.4
피크 13 23.979 3.70820 8.7
피크 14 24.952 3.56572 6.6
피크 15 25.593 3.47777 12.4
피크 16 25.640 3.47154 13.7
피크 17 27.539 3.23637 -0.1
피크 18 27.636 3.22515 0.4
피크 19 28.496 3.12976 2.5
피크 20 29.719 3.00367 0.6
피크 21 30.545 2.92433 1.3
피크 22 31.742 2.81672 20.2
피크 23 32.716 2.73505 1.0
피크 24 35.040 2.55879 2.0
피크 25 35.439 2.53090 1.1
피크 26 40.178 2.24266 1.7
실시예 6
80 ㎎의 식 (I)의 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 40 ㎖의 에틸 아세테이트에서 교반 하에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하고, 휘발 건조시켜 약 75 ㎎의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X선 회절 스펙트럼을 도 6에 나타내고, 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 12에 나타낸다. 상기 결정형은 결정형 I로 정의되었고, 특징적인 피크 위치는 하기 표에 나타낸다:
결정형 I의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] I[%]
피크 1 6.862 12.87079 2.1
피크 2 10.441 8.46607 19.5
피크 3 14.016 6.31374 100
피크 4 21.185 4.19048 7.1
피크 5 23.819 3.73263 3.1
피크 6 24.733 3.59677 11.5
피크 7 27.670 3.22134 11.8
피크 8 28.371 3.14330 10.0
피크 9 30.376 2.94026 4.9
피크 10 30.409 2.93711 5.1
피크 11 30.511 2.92755 4.6
피크 12 32.050 2.79033 9.3
피크 13 35.693 2.51348 2.6
피크 14 36.281 2.47411 5.4
피크 15 41.553 2.17155 1.4
실시예 7
상이한 배치 조건 하에서 결정형 A, B, C, D, H 및 I의 샘플에 대해 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 상기 배치 조건은 다음과 같다:
1. 40℃, 습도 75%, 개방/밀봉;
2. 25℃, 습도 60%, 개방; 및
3. 2-6℃, 밀봉.
상기 시험 결과는 표 7에 나타낸다.
각 결정형의 물리적 안정성
물리적 안정성(XRPD)
결정형 A B C D I H
0일
1주 40oC 개방 √ √ × × √ ×
40℃ 밀봉 √ √ × × √ √
25℃ 개방 √ √ × × √ √
4℃ 밀봉 √ √ × × √ √
2주 40℃ 개방 √ √ / / √ /
40℃ 밀봉 √ √ / / √ /
25℃ 개방 √ √ / / √ /
4℃ 밀봉 √ √ / / √ /
1개월 40℃ 개방 √ √ / / √ /
40℃ 밀봉 √ √ / / √ /
25℃ 개방 √ √ / / √ /
4℃ 밀봉 √ √ / / √ /
참고: √는 상기 결정형이 변화되지 않았음을 의미하고; ×는 상기 결정형이 변화되었음을 의미하며; /는 상기 결정형이 결정되지 않았음을 의미한다.
상기 표로부터 알 수 있듯이, 결정형 C, D 및 H는 일주일 후에 변화되었고, 이는 결정형 C, D 및 H가 물리적 안정성이 불량함을 나타내고; 결정형 A, B 및 I는 1개월 후에 변화되지 않았고, 이는 결정형 A, B 및 I가 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 8
DVS 시험 후 결정형 A, B 및 I의 샘플에 대해 XRPD 시험을 수행하고, 각 결정형의 DVS 시험 전후의 XRPD 결과를 비교하였다. 각 결정형의 비교 XRPD 스펙트럼을 도 13-15에 나타낸다.
DVS 기기 파라미터:
온도: 25℃
용매: 물
습도 변화: 50%-95%-0%-95%-50% RH, dm/dt=0.002
최대 스텝 크기: 360분
상기 XRPD 결과는 DVS 시험 전후에 결정형 B는 변화되지 않았고; 결정형 A는 변화되지 않았지만, 그의 결정도는 감소하였으며; 결정형 I는 변화되었음을 나타낸다. 따라서, 결정형 I는 습도에 가장 민감한 반면, 결정형 B는 습도에 가장 안정적이다.
실시예 9
DSC 시험 후 결정형 A, B 및 I의 샘플에 대해 XRPD 시험을 수행하였다. 각 결정형의 비교 XRPD 스펙트럼을 도 18-20에 나타낸다. 상기 결과에서, 결정형 B는 135℃로 가열 후 변화되지 않았고, 이는 결정형 B가 안정적임을 나타내고; 결정형 A 및 I는 둘 다 105℃로 가열 후 변화되었고, 이는 결정형 A 및 I가 불안정함을 나타낸다.
실시예 10
결정형 A 및 B의 샘플을 0% 습도의 조건 하에 10일 동안 방치하고, 저습도 조건 하에서 결정형의 안정성을 조사하기 위해 XRPD를 수행하였다. 각 결정형의 비교 XRPD 스펙트럼을 도 21-22에 나타낸다.
상기 XRPD 결과에서, 결정형 A는 0% 습도의 조건 하에서 10일 동안 방치된 후 변화되었고, 이는 결정형 A가 불안정함을 나타내고; 결정형 B는 0% 습도의 조건 하에서 10일 동안 방치된 후 변화되지 않았고, 이는 결정형 B가 안정적임을 나타내며; 결정형 B가 저습도 조건 하에서 결정형 A보다 더 안정적이다.
실시예 11
화학적 안정성을 시험하기 위해 결정형 A, B 및 I의 샘플을 상이한 습도 조건 하에서 방치하였다. 상기 결과를 표 8에 나타낸다. 불순물 함량을 HPLC에 의해 결정하였다(HPLC 검출 조건: ZORBAX SB-C18 4.6*150 ㎜ 3.5 ㎛, 이동상: TFA/메탄올/물, 검출 파장: 223 ㎚).
각 결정형의 화학적 안정성
총 불순물 함량(%)
배치 조건 시간 결정형 A 결정형 B 결정형 I
0일 1.88 0.95 1.56
습도 0%
(25℃) 		5일 1.89 0.97 1.57
10일 2.00 1.03 1.58
30일 2.14 1.09 2.06
습도 75%
(25℃) 		5일 1.92 0.94 1.72
10일 1.97 0.98 1.78
30일 2.17 1.06 1.88
습도 92.5%
(25℃) 		5일 1.96 0.98 1.90
10일 1.99 0.98 2.24
30일 2.05 1.02 2.22
표 8로부터, 결정형 B는 낮은 불순물 함량을 가지고, 상기 함량은 다양한 조건 하에서 실질적으로 증가하지 않았음을 알 수 있으며, 이는 결정형 B가 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 그러나, 결정형 A 및 I는 비교적 높은 불순물 함량을 가지고, 상기 불순물 함량은 다양한 조건 하에서 상당히 변하였다.

Claims (32)

  1. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 27.68 및 30.37의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A:
    Figure pct00002
    (I).
  2. 청구항 1에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 11.78, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 24.78, 25.29, 27.68, 30.37 및 36.38의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  3. 청구항 1에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 10.44, 11.78, 14.01, 15.27, 18.03, 21.18, 22.66, 22.96, 23.85, 24.78, 25.29, 26.76, 27.68, 28.36, 30.37, 32.07, 36.38 및 41.67의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  4. 청구항 1에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 1로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  5. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 14.75, 17.84, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 24.49, 27.46, 27.86 및 29.19의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B.
  6. 청구항 5에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 12.84, 14.75, 17.84, 19.35, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 23.68, 24.49, 25.03, 27.46, 27.86, 28.54, 29.19 및 31.12의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  7. 청구항 5에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.34, 12.17, 12.84, 14.75, 17.84, 19.35, 20.27, 20.89, 22.17, 22.85, 23.68, 24.49, 25.03, 26.00, 27.46, 27.86, 28.54, 29.19, 29.99, 31.12, 32.62 및 40.36의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  8. 청구항 5에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 2로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  9. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 27.47 및 28.73의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C.
  10. 청구항 9에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 19.35, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 24.93, 27.47, 28.73 및 29.23의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 C.
  11. 청구항 9에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.33, 9.71, 14.04, 14.70, 17.79, 19.35, 20.22, 20.84, 21.19, 22.16, 22.85, 23.68, 24.53, 24.93, 27.47, 28.73, 29.23 및 31.06의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 C.
  12. 청구항 9에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 3으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 C.
  13. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 21.21, 23.79, 26.88 및 29.85의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D.
  14. 청구항 13에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 20.76, 21.21, 23.79, 25.13, 26.88, 29.85, 31.58 및 33.43의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 D.
  15. 청구항 13에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.28, 9.67, 9.72, 9.79, 14.72, 15.37, 17.67, 19.56, 20.76, 21.21, 23.79, 25.13, 26.25, 26.88, 28.36, 29.85, 31.58, 33.43 및 35.38의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 D.
  16. 청구항 13에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 4로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 D.
  17. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.79, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 23.95, 25.59, 25.64 및 31.74의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 H.
  18. 청구항 17에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.14, 7.79, 11.01, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 23.95, 23.98, 24.95, 25.59, 25.64 및 31.74의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 H.
  19. 청구항 17에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 7.14, 7.79, 11.01, 14.22, 15.69, 16.17, 16.21, 17.54, 19.63, 20.55, 22.20, 23.95, 23.98, 24.95, 25.59, 25.64, 27.64, 28.50, 29.72, 30.55, 31.74, 32.72, 35.04, 35.44 및 40.18의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 H.
  20. 청구항 17에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 5로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 H.
  21. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각도 2θ 각도로 표시되며, 6.86, 10.44, 14.02, 21.19, 23.82, 24.73, 27.67, 28.37, 30.38, 30.41, 30.51, 32.05, 35.69, 36.28 및 41.55의 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 I.
  22. 청구항 21에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되는, 도 6으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  23. 하나 이상의 청구항 1 내지 청구항 22에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 하나 이상의 청구항 1 내지 청구항 22에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제와 혼합함으로써 제조되는 약학적 조성물.
  25. 하나 이상의 청구항 1 내지 청구항 22에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 및 I를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  26. (1) 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계로서, 상기 용매는 디메틸 술폭시드, 테트라하이드로푸란, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 물 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 단계; 또는
    (2) 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 첨가하고, 상기 혼합물을 펄프화하며, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계로서, 상기 용매는 물, 사이클로헥산, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 단계;를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 4에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 제조 방법.
  27. (1) 식 (I)의 화합물을 적정량의 아세트산에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계; 또는
    (2) 식 (I)의 화합물을 적정량의 용매에 첨가하고, 상기 혼합물을 펄프화하며, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계로서, 상기 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, n-헵탄, 이소프로판올, 이소아밀올, 트리플루오로에탄올 및 니트로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 단계;를 포함하는, 청구항 5 내지 청구항 8에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 제조 방법.
  28. 식 (I)의 화합물을 적정량의 물 및 메탄올의 혼합 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하는, 청구항 9 내지 청구항 12에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 제조 방법.
  29. 식 (I)의 화합물을 적정량의 1,4-디옥산에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하는, 청구항 13 내지 청구항 16에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 제조 방법.
  30. 식 (I)의 화합물을 적정량의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하는, 청구항 17 내지 청구항 20에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 H의 제조 방법.
  31. 식 (I)의 화합물을 적정량의 에틸 아세테이트에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하는, 청구항 21 또는 청구항 22에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조 방법.
  32. 프롤릴 히드록실라아제-매개 질환, 바람직하게는 빈혈증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 22에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, H 또는 I, 또는 청구항 23 또는 청구항 24에 따른 약학적 조성물의 용도.
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