EA034409B1 - Способы получения кристаллического фенилацетата l-орнитина - Google Patents
Способы получения кристаллического фенилацетата l-орнитина Download PDFInfo
- Publication number
- EA034409B1 EA034409B1 EA201500650A EA201500650A EA034409B1 EA 034409 B1 EA034409 B1 EA 034409B1 EA 201500650 A EA201500650 A EA 201500650A EA 201500650 A EA201500650 A EA 201500650A EA 034409 B1 EA034409 B1 EA 034409B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solvent
- phenylacetate
- ornithine
- ipa
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/32—Phenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической химии, биохимии и медицине. В частности, оно относится к способам получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина.
Description
Область техники
Настоящая заявка относится к фармацевтической химии, биохимии и медицине. В частности, она относится к способам получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина.
Известный уровень техники
Г ипераммониемия является маркером заболевания печени и характеризуется присутствием избытка аммиака в кровотоке. Печеночная энцефалопатия - основное клиническое следствие прогрессирующей гипераммониемии и представляет собой сложный нервно-психиатрический синдром, который может усугубить острую или хроническую печеночную недостаточность. Это заболевание характеризуется изменениями в психическом состоянии, включая широкий диапазон нервно-психиатрических симптомов, начиная от малых симптомов изменения функций мозга до проявления явных психиатрических и/или неврологических симптомов или даже глубокой комы. Накопление неметаболизированного аммиака рассматривалось как основной фактор, вовлеченный в патогенез печеночной энцефалопатии, но и другие дополнительные механизмы могут быть задействованы.
Для лечения гипераммониемии и печеночной энцефалопатии в настоящее время используются имеющиеся в распоряжении моногидрохлорид L-орнитина и другие соли L-орнитина. Например, в публикации заявки на патент США № 2008/0119554, которая входит в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки, описываются композиции L-орнитина и фенилацетата для лечения печеночной энцефалопатии. L-орнитин получали способами ферментативного превращения. Например, в патентах США № 5405761 и 5591613, каждый из которых включен в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки, описывается ферментативное превращение аргинина с получением солей L-орнитина. Фенилацетат натрия коммерчески доступен и, кроме того, доступен в виде инъецируемого раствора для лечения острой гипераммониемии. Инъецируемый раствор доступен на рынке под торговой маркой AMMONUL. Несмотря на то, что солевые формы могут обладать хорошей устойчивостью к разложению, некоторые соли, в частности соли натрия или хлорида, могут быть неприемлемы для их применения при лечении пациентов, имеющих заболевания, связанные с заболеванием печени, таким как печеночная энцефалопатия. Например, высокий уровень поступления натрия в организм может быть опасным для пациентов с циррозом, подверженных асцитам, перегрузке жидкостью и электролитным дисбалансам. Аналогично, некоторые соли создают трудности для их введения внутривенным путем из-за повышенного осмотического давления, т.е. их раствор является гипертоническим. Для внутривенного введения раствор с высоким содержанием избыточного натрия может требовать значительного разбавления, что, в свою очередь, ведет к чрезмерной перегрузке жидкостью. Следовательно, существует потребность в получении солей L-орнитина и фенилацетата, которые были бы благоприятны для лечения печеночной энцефалопатии или других состояний, в которых перегрузка жидкостью и электролитный дисбаланс являются преобладающими.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической фенилацетатной соли Lорнитина, где указанный способ включает перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного раствора;
удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;
перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из циклогексанона, ацетона, этанола, уксусной кислоты, 1-пропанола, диметилкарбоната, N-метилпирролидона (NMP), этилацетата, циклогексана, толуола, изопропилового спирта, диизопропилового эфира (DIPE), нитрометана, воды, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, этиленгликоля, метилацетата, метанола, диметилформамида (DMF), 2-бутанола, кумола, этилформиата, изобутилацетата, 3-метил-1-бутанола, анизола, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана (ТГФ), 1-бутанола, бензонитрила, дихлорметана (ДХМ), диметилсульфоксида (ДМСО), метилэтилкетона (MEK), метилизобутилкетона (MIBK) и трет-бутилметилового эфира (ТВМЕ) и их комбинаций;
где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,1° 2θ.
Предпочтительно кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2θ приблизительно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,1°.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина, где указанный способ включает перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного
- 1 034409 раствора;
удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;
перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата Lорнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из циклогексанона, этанола, ацетона, 1-пропанола, диметилкарбоната, N-метилпирролидона (NMP), этилацетата, циклогексана, толуола, изопропилового спирта, диизопропилового эфира (DIPE), нитрометана, воды, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, метилацетата, метанола, диметилформамида (DMF), 2-бутанола, кумола, этилформиата, изобутилацетата, 3-метил-1-бутанола, анизола, изопропилацетата, 1-бутанола, бензонитрила, дихлорметана (ДХМ), диметилсульфоксида (ДМСО), гептана, ацетонитрила, MEK, MIBK, ТГФ и третбутилметилового эфира (ТВМЕ) и их комбинаций;
где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4° 2θ.
Предпочтительно кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2θ приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4°.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина, где указанный способ включает перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного раствора;
удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;
перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из 1-бутанола, ацетона, дихлорметана (ДХМ), этилацетата, MEK, ацетонитрила, метилацетата, метанола, ТГФ, толуола и воды и их комбинации;
где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8° 2θ.
Предпочтительно кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2θ приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8°.
В предпочтительном варианте предложенные способы дополнительно включают добавление хлористоводородной кислоты до удаления по меньшей мере части соли.
В предпочтительном варианте в предложенных способах стадия перемешивания соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя включает диспергирование соли L-орнитина в воде с получением первого раствора;
диспергирование бензоата серебра в ДМСО с получением второго раствора и перемешивание указанного первого раствора и указанного второго раствора с получением указанного раствора.
В предпочтительном варианте в предложенных способах соль щелочного металла фенилацетата представляет собой фенилацетат натрия.
В предпочтительном варианте в предложенных способах соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль, предпочтительно гидрохлорид L-орнитина.
В предпочтительном варианте в предложенных способах композиция, содержащая кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина, содержит не больше чем 5 мас.% бензоата серебра, более предпочтительно не больше чем 1 мас.% бензоата серебра.
В предпочтительном варианте в предложенных способах указанная композиция содержит не больше чем 600 ч./млн серебра, предпочтительно не больше чем 100 ч./млн серебра, более предпочтительно не больше чем 65 ч./млн серебра.
В предпочтительном варианте в предложенных способах указанная композиция содержит не больше чем 100 ч./млн натрия, предпочтительно не больше чем 20 ч./млн натрия.
В предпочтительном варианте в предложенных способах указанная композиция содержит не больше чем 0,1 мас.%, хлорида, более предпочтительно не больше чем 0,01 мас.% хлорида.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I.
На фиг. 2 представлены результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для формы I.
- 2 034409
На фиг. 3 представлены результаты термогравиметрического гравиметрического/дифференциального термического анализа формы I.
На фиг. 4 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца формы I.
На фиг. 5 представлены результаты динамической сорбции паров для формы I.
На фиг. 6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II.
На фиг. 7 представлены результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для формы II.
На фиг. 8 представлены результаты термогравиметрического гравиметрического/дифференциального термического анализа формы II.
На фиг. 9 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца формы
II.
На фиг. 10 представлены результаты динамической сорбции паров для формы II.
На фиг. 11 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы III.
На фиг. 12 представлены результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для формы
III.
На фиг. 13 представлены результаты термогравиметрического гравиметрического/дифференциального термического анализа формы III.
На фиг. 14 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца формы III.
На фиг. 15 представлены результаты динамической сорбции паров для формы III.
На фиг. 16 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы V.
На фиг. 17 представлены результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для формы V.
На фиг. 18 представлены результаты термогравиметрического гравиметрического/дифференциального термического анализа формы V.
На фиг. 19 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца формы V.
На фиг. 20 представлены результаты динамической сорбции паров для формы V.
На фиг. 21 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца бензоата L-орнитина.
На фиг. 22 представлен спектр 1Н-ядерного магнитного резонанса, полученный для образца фенилацетата L-орнитина.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании раскрываются способы получения фенилацетатных солей L-орнитина и, в частности, кристаллических форм указанной соли. Эти способы позволяют осуществить крупномасштабное производство фармацевтически приемлемых форм фенилацетата L-орнитина, используя экономичные технологические процессы. Кроме того, описаны кристаллические формы фенилацетата Lорнитина, включая формы I, II, III и V. Фенилацетатные соли L-орнитина позволяют внутривенное введение с пренебрежимо малой сопутствующей нагрузкой натрия и, тем самым, позволяют минимизировать количество внутривенно вводимой жидкости, которое требуется.
Фенилацетатная соль L- орнитина преимущественно демонстрирует долговременную стабильность без существенных количеств натрия или хлорида. В результате этого фенилацетат L-орнитина, как предполагают, имеет улучшенный профиль безопасности в сравнении с другими солями L-орнитина и фенилацетата. Кроме того, фенилацетат L-орнитина демонстрирует более низкую тоничность в сравнении с другими солями и поэтому его можно вводить внутривенно при более высоких концентрациях. Следовательно, фенилацетат L-орнитина, как предполагают, имеет существенные клинические преимущества при применении его для лечения печеночной энцефалопатии.
Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина.
Некоторые варианты, раскрытые в настоящем описании, включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина. Фенилацетат L-орнитина можно получить, например, через промежуточную соль, такую как бензоат L-орнитина. Как показано на схеме 1, соль L-орнитина формулы I может быть подвергнута взаимодействию с бензоатной солью формулы II с получением промежуточного бензоата Lорнитина.
Схема 1
(III)
- 3 034409
Различные соли L-орнитина могут быть использованы в соединении формулы I, и поэтому X в формуле I может быть любым ионом, способным образовывать соль с L-орнитином, кроме бензойной кислоты или фенилуксусной кислоты. X может быть моноатомным анионом, таким как, но не ограничиваясь им, галогенид (например, фторид, хлорид, бромид и иодид). X может быть также полиатомным анионом, таким как, но не ограничиваясь ими, ацетат, аспартат, формиат, оксалат, бикарбонат, карбонат, битрат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат), фосфат и т.п. В некоторых вариантах X представляет собой моновалентный ион. В некоторых вариантах X представляет собой хлорид.
Аналогично, бензоатную соль формулы II особенно не ограничивают, и поэтому Y в формуле II может быть любым подходящим ионом, способным образовывать соль с бензойной кислотой. В некоторых вариантах Y может быть моноатомным катионом, таким как ион щелочного металла (например, Li+, Na+ и K+) и другими моновалентными ионами (например, Ag+) . Y может быть также полиатомным катионом, таким как аммоний, L-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Н-имидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах Y представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах Y представляет собой серебро.
Многие другие возможные соли L-орнитина и бензойной кислоты могут быть использованы для соединений формул I и II соответственно и они могут быть легко получены специалистами средней квалификации в данной области (см., например, Bighley L.D., et al., Salt forms of drugs and absorption, In: Swarbrick J., Horlan J.C., eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Vol. 12. New York: Marcel Dekker, Inc. pp. 452-499, которая входит в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки).
Промежуточный бензоат L-орнитина (т.е. формула III) можно получить перемешиванием растворов, содержащих соединения формул I и II. В качестве примера соединения формулы I и II могут быть по отдельности растворены в воде и диметилсульфоксиде (ДМСО) соответственно. Затем два раствора могут перемешиваться с тем, чтобы L-орнитин и бензойная кислота могли провзаимодействовать с получением соли формулы III. Альтернативно два солевых соединения могут быть непосредственно растворены в одном растворе. В некоторых вариантах L-орнитин и бензойную кислоту растворяют в раздельных растворителях и затем перемешивают. В некоторых вариантах L-орнитин растворяют в водном растворе, бензойную кислоту растворяют в органическом растворителе и затем растворы L-орнитина и бензойной кислоты перемешивают.
Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть использованы при смешении Lорнитина и бензоатных солей, включают ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), циклогексан, этанол, ацетон, уксусную кислоту, 1-пропанол, диметилкарбонат, №метил-2-пирролидон (NMP), этилацетат (EtOAc), толуол, изопропиловый спирт (IPA), диизопропиловый эфир, нитрометан, воду, 1,4-диоксан, трет-диэтиловый эфир, этиленгликоль, метилацетат (МеОАс), метанол, 2-бутанол, кумол, этилформиат, изобутилацетат, 3-метил-1-бутанол, анизол и их комбинации. В некоторых вариантах раствор бензоата Lорнитина включает воду. В некоторых вариантах раствор бензоата L-орнитина включает ДМСО.
После перемешивания L-орнитина и бензоатной соли противоионы X и Y могут образовать осадок, который можно удалить из перемешиваемого раствора, используя известные методы, такие как фильтрация, центрифугирование и т.п. В некоторых вариантах X представляет собой хлорид, Y представляет собой серебро, и их взаимодействие приводит к образованию осадка, содержащего AgCl. Хотя на схеме 1 соединения формул I и II представлены в виде солей, в пределах объема настоящей заявки находится и перемешивание свободного основания L-орнитина и бензойной кислоты с получением промежуточного продукта, бензоата L-орнитина. Следовательно, образование и выделение осадка не является обязательным.
Относительное количество L-орнитина и бензоатных солей, которые подвергают смешиванию, не ограничено; однако молярное отношение L-орнитина к бензойной кислоте может необязательно находиться в диапазоне от около 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к бензоату может находиться в диапазоне от около 30:70 до 30:70. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к бензоату может находиться в диапазоне от около 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к бензоату составляет около 1:1.
В вариантах, где X и Y представляют собой, оба, неорганические ионы (например, X и Y представляют собой хлорид и серебро соответственно), для стимулирования дополнительного осаждения противоиона Y могут быть добавлены дополнительные количества X-содержащей соли. Например, если X представляет собой хлорид, и Y представляет собой серебро, молярное отношение гидрохлорида Lорнитина к бензоату серебра может быть выше чем 1:1 для того, чтобы присутствовал избыток хлорида относительно серебра. Следовательно, в некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к бензойной кислоте выше чем около 1:1. Однако добавление хлоридной соли не требуется при получении из соли L-орнитина (например, гидрохлорида L-орнитина). Например, для дополнительного удаления серебра к раствору могут быть добавлены разбавленные растворы хлористоводородной кислоты. Хотя нет особого ограничения, но в тех случаях, когда добавляют дополнительную Х-содержащую соль, предпоч
- 4 034409 тительно ее добавлять до начала выделения AgCl.
Как показано на схеме 2, бензоат L-орнитина может быть подвергнут взаимодействию с фенилацетатной солью формулы IV с получением фенилацетата L-орнитина. Например, фенилацетат натрия может быть смешан с раствором бензоата L-орнитина с получением фенилацетата L-орнитина. Могут быть использованы различные соли фенилацетата, и поэтому Z в формуле IV может представлять собой любой катион, способный образовывать соль с фенилацетатом, кроме бензойной кислоты или L-орнитина. В некоторых вариантах Z может представлять собой моноатомный катион, такой как ион щелочного металла (например, Li+, Na+ и K+), и другие моновалентные ионы (например, Ag+). Z может также представлять собой полиатомный катион, такой как аммоний, L-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Нимидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах Z представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах Z представляет собой натрий.
Относительное количество L-орнитина и фенилацетатных солей, которые подвергают смешению, также не ограничено; однако молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может необязательно находиться в диапазоне от около 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от около 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от около 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к фенилацетату составляет около 1:1.
Схема 2
(III)
(IV)
Затем фенилацетат L-орнитина формулы V может быть выделен из раствора с использованием известных методов. Например, путем выпаривания любого растворителя до тех пор, пока не выкристаллизуется фенилацетат L-орнитина, или, альтернативно, путем добавления антирастворителя, смешивающегося в растворе фенилацетата L-орнитина до тех пор, пока не высадится из раствора фенилацетат Lорнитина. Другой возможный способ для выделения фенилацетата L-орнитина заключается в доведении температуры раствора (например, понижении температуры) до температуры, при которой происходит осаждение фенилацетата L-орнитина. Как будет обсуждено более подробно в разделе, следующем ниже, способ выделения фенилацетата L-орнитина оказывает воздействие на тип кристаллической формы, которую получают.
Выделенный фенилацетат L-орнитина может быть подвергнут различным дополнительным обработкам, таким как сушка и т.п. В некоторых вариантах полученный фенилацетат L-орнитина может быть затем подвергнут обработке путем перемешивания с разбавленным раствором HCl для осаждения остаточного серебра. Кроме того, фенилацетат L-орнитина может быть повторно выделен из раствора, используя способы, аналогичные раскрытым выше.
Как очевидно среднему специалисту в данной области техники, руководствующемуся разъяснениями, предоставленными в настоящей заявке, фенилацетат L-орнитина может быть получен аналогичным образом, используя промежуточную соль, отличную от бензоата L-орнитина. Таким образом, например, L-орнитин или его соль (например, гидрохлорид L-орнитина) может быть подвернут смешению с раствором, содержащим уксусную кислоту. Затем ацетат L-орнитина может быть смешан с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, фенилацетатом натрия) с получением фенилацетата L-орнитина. Схема 4 иллюстрирует типичный способ получения фенилацетата L-орнитина, используя в качестве промежуточной соли ацетат L-орнитина. В некоторых вариантах промежуточная соль может представлять собой фармацевтически приемлемую соль L-орнитина. Например, промежуточной солью L-орнитина может быть ацетат, аспартат, формиат, оксалат, бикарбонат, карбонат, битрат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1, 1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат) или фосфат. Свободная кислота промежуточного продукта является предпочтительно более слабой кислотой относительно фенилуксусной кислоты. В некоторых вариантах промежуточный продукт представляет собой соль Lорнитина с анионным компонентом, который демонстрирует значение pKa, которое выше, чем значение pKa фенилуксусной кислоты. В качестве примера в случае ацетата L-орнитина уксусная кислота и фенилуксусная кислота демонстрируют значения pKa около 4,76 и 4,28 соответственно.
- 5 034409
Схема 3
HCI он
IPA
В некоторых вариантах фенилацетат L-орнитина может быть получен без получения промежуточной соли, такой как бензоат L-орнитина. Схема 4 иллюстрирует типичный способ получения фенилацетата L-орнитина без получения промежуточной соли. К раствору соли L-орнитина (например, иллюстрированной на схеме 4 соединением формулы I) может добавляться модификатор pH до тех пор, пока не начнется осаждение соли из раствора, где соль не является солью L-орнитина. В качестве примера к раствору гидрохлорида L-орнитина можно добавлять метоксид натрия (NaOMe) до тех пор, пока из раствора не начнет осаждаться хлорид натрия, оставляя свободное основание L-орнитина. Осадок может быть необязательно выделен из раствора, используя известные методы, такие как фильтрация, центрифугирование и т.п. Свободное основание L-орнитина (например, иллюстрированное на схеме 4 орнитина соединением формулы I-а) может быть подвергнуто смешению с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, иллюстрированной на схеме 4 соединением формулы IV) с получением фенилацетата L-орнитина. Затем фенилацетат L-орнитина формулы V может быть выделен, как описано ранее.
Схема 4
Модификатор pH может включать соединение основания, или его безводный предшественник, и/или химически защищенное основание. Неограничивающие примеры pH-модификаторов включают гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат кальция, дибутиламин, триптамин, гидрид натрия, гидрид кальция, бутиллитий, этилмагнийбромид и их комбинации. К тому же количество pH- модификатора, подлежащего добавлению, особенно не ограничено; тем не менее, молярное отношение L-орнитина к pH-модификатору может необязательно находиться в диапазоне от около 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к pH-модификатору может находиться в диапазоне от около 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к pH-модификатору может находиться в диапазоне от около 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах молярное отношение L-орнитина к pH-модификатору составляет около 1:1. В некоторых вариантах pH-модификатор может добавляться для регулирования pH по меньшей мере до около 8,0; по меньшей мере около 9,0; или по меньшей мере около 9,5. Другой способ получения фенилацетата L-орнитина в некоторых вариантах включает взаимодействие соли щелочного металла L-орнитина с фенилацетатной солью. В качестве примера гидрохлорид L-орнитина может быть смешан с фенилацетатом серебра и растворителем. Затем AgCl может высадиться и его необязательно выделяют из раствора. Оставшийся фенилацетат L-орнитина может быть также выделен с использованием известных методов. Этот способ может быть завершен с использованием, в общем, таких же методик и условий, как описаны в общих чертах выше. Например, относительные молярные количества L-орнитина по отношению к фенилацетату могут составлять от 10:90 до 90:10; от 30:70 до 70:30; от 40:60 до 60:40 или около 1:1. К тому же фенилацетат L-орнитина можно выделить путем выпаривания растворителя, добавления антираство
- 6 034409 рителя и/или снижения температуры.
Композиции фенилацетата L-орнитина.
В настоящем описании раскрываются также композиции фенилацетата L-орнитина. Композиции, раскрытые в настоящей заявке, преимущественно содержат небольшие количества неорганических солей, в частности соли щелочных металлов и/или галогенидные соли, и поэтому являются, в частности, подходящими для перорального и/или внутривенного введения пациентам с печеночной энцефалопатией. Между тем эти композиции могут демонстрировать аналогичные профили стабильности в сравнении с другими солями (например, смеси гидрохлорида L-орнитина и фенилацетата натрия). Композиции можно в некоторых вариантах получить одним из способов, раскрытых в настоящей заявке. Например, любой из раскрытых способов, использующий бензоат L-орнитина в качестве промежуточного продукта, может дать композиции по данному изобретению.
В некоторых вариантах композиции могут содержать кристаллическую форму фенилацетата Lорнитина (например, формы I, II, III и/или V, раскрытые в данном описании). В некоторых вариантах композиции могут содержать по меньшей мере около 20 мас.%, кристаллической формы фенилацетата Lорнитина (предпочтительно по меньшей мере около 50 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере около 80 мас.%). В некоторых вариантах композиции состоят, по существу, из кристаллической формы фенилацетата L-орнитина. В некоторых вариантах композиция содержит смесь по меньшей мере двух (например, двух, трех или четырех форм) форм I, II, III и V. Композиции в некоторых вариантах содержат форму II. Например, композиции могут содержать по меньшей мере около 20%; по меньшей мере около 50%; по меньшей мере около 90%; по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% формы II. Аналогично композиции могут также содержать, например, формы I, III или V. Композиции могут необязательно содержать по меньшей мере около 20%; по меньшей мере около 50%; по меньшей мере около 90%; по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% форм I, II, III и/или V.
К тому же в пределах объема настоящей заявки находятся аморфные формы фенилацетата Lорнитина. В данной области техники известны различные способы для получения аморфных форм. Например, для получения аморфной композиции раствор фенилацетата L-орнитина может быть подвергнут сушке в вакууме посредством лиофилизации (см. заявку PCT WO 2007/058634, которая опубликована на английском языке и имеет указание на США и которая включена в виде ссылки в настоящее описание для раскрытия способов лиофилизации). Предпочтительно, когда композиция содержит небольшие количества (если они вообще имеются) ионов или солей щелочных металлов и галогена, в частности натрия и хлорида. В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 100 ч./млн щелочных металлов (предпочтительно не больше чем около 20 ч./млн и наиболее предпочтительно не больше чем около 10 ч./млн). В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 100 ч./млн натрия (предпочтительно не больше чем около 20 ч./млн и наиболее предпочтительно не больше чем около 10 ч./млн). В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 0,1 мас.% галогенидов (предпочтительно не больше чем около 0,01мас.%). В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 0,1 мас.% хлорида (предпочтительно не больше чем около 0,01 мас.%).
Повышенное содержание щелочных металлов и галогенидов обеспечивает композицию, подходящую для получения концентрированных изотонических растворов. Как таковые эти композиции могут более легко вводиться внутривенным путем по сравнению, например, с введением смесей гидрохлорида L-орнитина и фенилацетата натрия. В некоторых вариантах раствор, содержащий от около 45 до около 55 мг фенилацетата L-орнитина на мл воды (предпочтительно около 50 мг/мл), является изотоническим в отношении жидкостей организма (например, раствор демонстрирует осмоляльность в диапазоне от около 280 до около 330 мОсм/кг). Композиции могут также содержать остаточные количества аниона от промежуточной соли, образовавшейся во время осуществления способа получения композиции фенилацетата L-орнитина. Например, некоторые из способов, раскрытых в настоящем описании, обеспечивают получение композиций, содержащих бензойную кислоту и ее соль. В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 0,01 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно по меньшей мере около 0,05 мас.% и более предпочтительно около 0,1 мас.%). В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 3 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно не больше чем около 1 мас.% и более предпочтительно не больше чем около 0,5 мас.%). В некоторых вариантах композиция содержит соль или ее кислоту в диапазоне от около 0,01% до около 3 мас.% (предпочтительно от около 0,1% до около 1%), где соль выбрана из ацетата, аспартата, формиата, оксалата, бикарбоната, карбоната, битрата, сульфата, нитрата, изоникотината, салицилата, цитрата, тартрата, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкороната, сахарата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, памоата (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата) или фосфата.
Аналогично, композиция, полученная с использованием ацетатного промежуточного продукта, может иметь остаточные количества уксусной кислоты или ацетата. В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 0,01 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно по меньшей мере около 0,05 мас.% и более предпочтительно около 0,1 мас.%). В некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 3 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно не больше
- 7 034409 чем около 1 мас.% и более предпочтительно не больше чем около 0,5 мас.%). Композиции могут также содержать небольшие количества серебра.
Типичные способы, раскрытые в настоящем описании, используют, например, бензоат серебра, но все же дают композиции с неожиданно низким содержанием серебра. Таким образом, в некоторых вариантах композиция содержит не больше чем около 600 ч./млн серебра (предпочтительно не больше чем около 100 ч./млн и более предпочтительно не больше чем около 65 ч./млн). В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 10 ч./млн серебра (альтернативно по меньшей мере около 20 или 25 ч./млн).
Фармацевтические композиции.
Композиции фенилацетата L-орнитина по данному изобретению могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, предназначенных для введения субъекту (например, человеку). Фенилацетат L-орнитина и соответственно композиции, раскрытые в настоящем описании, могут быть введены в качестве активного ингредиента в состав фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, фенилацетат L-орнитина может быть использован вместе с обычным фармацевтически приемлемым носителем(ями) и/или наполнителем(ями) для получения лекарственного средства, предназначенного для определенного пути введения, что является рутинной процедурой в фармацевтической области. Конкретная природа фармацевтической композиции обычно зависит от нескольких факторов, включая желательный путь введения. Обычно фенилацетат L-орнитина используют в виде фармацевтических композиций, предназначенных для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, подкожного, внутрисосудистого или внутрибрюшинного введения.
Фармацевтический носитель или разбавитель может представлять собой, например, воду или изотонический раствор, такой как 5% декстроза в воде или обычный физиологический раствор. Твердые пероральные формы могут содержать наряду с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие средства, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крахмалгликолят; вспенивающиеся смеси; красители; подслащивающие вещества; увлажняющие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Такие фармацевтические препараты могут быть получены известными способами, например, посредством использования различных способов перемешивания, грануляции, таблетирования, нанесения сахарсодержащей оболочки или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу наряду с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с фенилацетатом L-орнитина фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Лекарственный препарат может состоять, по существу, из фенилацетата L-орнитина и фармацевтически приемлемого носителя. Такой лекарственный препарат поэтому, по существу, не содержит других аминокислот помимо L-орнитина и фенилацетата. Кроме того, такой лекарственный препарат помимо фенилацетата L-орнитина содержит незначительные количества других солей.
Оральные готовые лекарственные формы могут в большинстве случаев отвечать дозам фенилацетата L-орнитина в диапазоне от около 500 мг до около 100 г. Следовательно, в некоторых вариантах пероральная лекарственная форма включает композиции фенилацетата L-орнитина, раскрытые в настоящем описании, в диапазоне от около 500 мг до около 50 г. В некоторых вариантах пероральная лекарственная форма, по существу, не содержит солей щелочных металлов и галогенидов (например, содержит не больше, чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов). Готовые лекарственные формы для внутривенного введения могут также в большинстве случаев отвечать дозам фенилацетата Lорнитина в диапазоне от около 500 мг до около 100 г (предпочтительно от около 1 г до около 50 г). В некоторых вариантах готовые лекарственные формы для внутривенного введения, по существу, не содержат солей щелочных металлов и галогенидов (например, содержат не больше, чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов). В некоторых вариантах готовая лекарственная форма для внутривенного введения имеет концентрацию фенилацетата L-орнитина от около 5 до около 300 мг/мл (предпочтительно от около 25 до около 200 мг/мл и более предпочтительно от около 40 до около 60 мг/мл).
Композиция или лекарственное средство, содержащее указанную композицию, может быть необязательно находиться в герметизированной упаковке. Герметизированная упаковка может снижать или препятствовать контакту композиции или лекарственного средства с влагой и/или воздухом окружающей
- 8 034409 среды. В некоторых вариантах упаковка включает герметичное уплотнение. В некоторых вариантах упаковку запаивают в вакууме или герметизируют внутри инертным газом (например, аргоном). Таким образом, упаковка может ингибировать или снижать скорость разложения композиции или лекарственного средства, хранимого внутри упаковки. Различные типы герметизированной упаковки известны в данной области. Например, патент США 5560490 раскрывает типичную герметизированную упаковку для лекарственных средств и поэтому включен в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.
Композиции с улучшенной плотностью.
Авторами неожиданно было установлено, что можно получить композиции с большей плотностью, прикладывая к композициям, содержащим форму I (описанную ниже), давление, достаточное для того, чтобы вызвать ее превращение в форму II (описанную ниже). Например, приложение силы величиной 3 т на протяжении 90 мин к формам I и II приводит к плотностям 1,197 и 1,001 кг/м3 соответственно. Неожиданно при этих условиях форма I превращалась в форму II; следовательно, более высокая плотность, по-видимому, объясняется наличием различной кристаллической формы как исходного материала.
Таким образом, в настоящем описании раскрываются способы увеличения плотности композиции на основе фенилацетата L-орнитина, имеющей форму I, путем приложения к композиции давления, достаточного для того, чтобы вызвать превращение в форму II. Подходящая величина силы или давления, которая может вызвать фазовое превращение, может изменяться в зависимости от величины времени приложения силы или давления. Таким образом, средний специалист в данной области согласно разъяснениям, предоставленным в настоящей заявке, может определить соответствующие величины давления и времени, которые могут вызвать фазовое превращение. В некоторых вариантах прикладывают силу величиной по меньшей мере около 1 т (предпочтительно по меньшей мере около 2 т и более предпочтительно по меньшей мере около 3 т). В некоторых вариантах прикладывают давление по меньшей мере около 500 фунт/дюйм2 (предпочтительно по меньшей мере около 1000 фунт/дюйм2 и более предпочтительно по меньшей мере около 2000 фунт/дюйм2).
Период времени для приложения давления особенно не ограничен и, как обсуждалось выше, обычно зависит от величины приложенной силы (давления). Например, при приложении большой силы (например, 10 т) к обычному пуансону для изготовления таблеток различных размеров время может составлять около 1 с или меньше. В некоторых вариантах время для приложения давления является заранее определенным временем. Время может составлять, например, около 0,1 с; около 1 с; по меньшей мере около 1 мин; по меньшей мере около 5 мин или по меньшей мере около 20 мин.
В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 10 мас.% формы I. В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 30 мас.% формы I.
Не отдавая предпочтения рассмотрению какого-либо теоретического обоснования, авторы полагают, что более высокая плотность может быть следствием по меньшей мере частично наличия в форме I этанол-сольватного компонента. Приложение давления к сольвату может способствовать формированию более плотной структуры с меньшим числом дефектов (например, границ блоков).
Следовательно, в некоторых вариантах способы увеличения плотности композиции на основе фенилацетата L-орнитина, имеющей сольватные компоненты, включают приложение давления к композиции, достаточного для того, чтобы вызвать превращение в форму II. В некоторых вариантах давление составляет по меньшей мере около 500 фунт/дюйм2 (предпочтительно по меньшей мере около 1000 фунт/дюйм2 и более предпочтительно по меньшей мере около 2000 фунт/дюйм2). В некоторых вариантах время для приложения давления является заданным. В некоторых вариантах композиция содержит по меньшей мере около 10% сольватной формы (предпочтительно по меньшей мере около 30% и более предпочтительно по меньшей мере около 50%).
Композиции фенилацетата L-орнитина, раскрытые в настоящем описании, поэтому могут иметь более высокие плотности по сравнению с композициями, полученными, например, осаждением кристаллической формы. В некоторых вариантах композиция имеет плотность по меньшей мере около 1,1 кг/м3 (предпочтительно по меньшей мере около 1,15 кг/м3 и более предпочтительно по меньшей мере около 1,18 кг/м3). В некоторых вариантах композиция имеет плотность не больше чем около 1,3 кг/м3 (предпочтительно не больше чем около 1,25 кг/м3 и более предпочтительно не больше чем около 1,22 кг/м3). В некоторых вариантах композиция имеет плотность около 1,2 кг/м3.
Кристаллические формы фенилацетата L-орнитина.
Кроме того, в настоящем описании раскрываются кристаллические формы фенилацетата Lорнитина, в частности кристаллическая форма I, форма II, форма III и форма V. В некоторых вариантах фенилацетат L-орнитина может быть получен с использованием способов, раскрытых выше, и затем кристаллизован с использованием любого из способов, раскрытых в настоящем описании.
Форма I.
Точные конкретные условия для образования кристаллической формы I могут быть определены эмпирически, и это возможно лишь при предоставлении целого ряда методов, которые, как было установлено, являются подходящими для их использования на практике.
Таким образом, например, кристаллическую форму I в общем можно получить путем кристаллизации фенилацетата L-орнитина при контролируемых условиях. В качестве примера, осаждая фенилацетат
- 9 034409
L-орнитина из насыщенного раствора путем добавления этанола при пониженных температурах (например, 4 или -21°С). Типичные растворители для раствора, которые дают кристаллическую форму I после добавления этанола, включают, но не ограничиваясь ими, циклогексанон, 1-пропанол, диметилкарбонат, N-метилпирролидин (NMP), диэтиловый эфир, 2-бутанол, кумол, этилформиат, изобутилацетат, 3-метил1-бутанол и анизол.
Таким образом, в контексте обсуждения способов получения фенилацетата L-орнитина, раскрытых выше, способ может привести к получению формы I при использовании конкретных методов выделения. Например, для получения формы I фенилацетат L-орнитина может быть выделен путем добавления этанола при пониженной температуре. Кристаллическая форма I была охарактеризована с использованием различных методов, которые более детально описаны в разделе описания экспериментальных методов анализа. На фиг. 1 представлена кристаллическая структура формы I, определенная с использованием дифракции рентгеновских лучей с рентгеновской съемкой по методу порошка (PXRD). Форма I, которую можно получить способами, раскрытыми выше, демонстрирует характерные пики при углах 2Θ приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4°. Таким образом, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина имеет один или несколько пиков (например, один, два, три, четыре или пять пиков), выбранных из приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4° 2Θ. Как очевидно в данной области техники, из-за вариабельности экспериментальных результатов, возникающей в тех случаях, когда рентгеновские дифрактограммы получают на различных приборах, положения пиков принято считать идентичными, если значения 2Θ совпадают в пределах 0,2° (т.е. ±0,2°). Например, Фармакопея США утверждает, что если угловая установка 10 самых сильных дифракционных рефлексов совпадает в пределах ±0,2° с угловой установкой 10 самых сильных дифракционных рефлексов эталонного вещества и относительные интенсивности рефлексов различаются не больше чем на 20%, то идентичность подтверждается. Таким образом, полагают, что положения рефлексов в пределах 0,2° положений, цитированных в данном контексте, являются идентичными.
На фиг. 2 представлены результаты, полученные дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) для формы I. Эти результаты указывают на эндотерму при 35°С, которая, возможно, связана с десольватацией и/или дегидратацией, приводящими к форме II. Второй переход при около 203°С указывает на точку плавления для кристалла. Для зондирования возможного существования перехода в результате десольватации и/или дегидратации форму I анализируют термогравиметрическим гравиметрическим/дифференциальным термическим анализом (TG/DTA), результаты которого представлены на фиг. 3. Форма I демонстрирует потерю в массе на 11,28% при около 35°С, и эти результаты дополнительно дают возможность предположить, что форма I претерпевает переход в результате десольватации и/или дегидратации при около 35°С. Точку плавления около 203°С можно было наблюдать и при TGA тестировании. Следовательно, в некоторых вариантах кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина характеризуют согласно дифференциальной сканирующей калориметрии как имеющую эндотерму при около 35°С. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует потерю в массе на около 11% при около 35°С, определенную TGA (термогравиметрическим анализом). В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует точку плавления около 203°С. На фиг. 4 показаны интегральные интенсивности и химические сдвиги сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для формы I. Интегралы подтверждают присутствие фенилацетата L-орнитина:
7,5 (ароматическая CH), 3,8 (CH, смежная с NH2), 3,6 ^Щ-группа фенилацетата), 3,15 (CH2, смежная с NH2) и 1,9 (алифатические ОЩ-группы) м.д. (интегралы: 5:1:2:2:4 протонов; 1,2, 0,25, 0,5, 0,5, 1,0). Сигналы аминных и гидроксильных протонов не наблюдаются из-за протонного обмена как на цвиттер-ионе, так и месте солеобразования. Между тем фиг. 5 представляет результаты динамической сорбции паров (DVS) для формы I и показывает водопоглощение около 0,2 мас.%. XRPD результаты после DVS анализа (не показано) подтверждают, что форма I не переходит в другую полиморфную форму. Поэтому форма I может быть охарактеризована как негигроскопичная и стабильная на протяжении широкого диапазона влажности.
Исследование стабильности формы I на 7 день в условиях 40°C/75% RH (где RH - относительная влажность) показало, что при этих условиях происходит превращение в форму II. Кроме того, форма I превращается в форму II при повышенных температурах (например, 80° или 120°С), с или без приложения вакуума, по истечении 7 или 14 дней. Следовательно, форма I является метастабильной. Дифракцию рентгеновских лучей на монокристалле (SXRD) также используют для определения структуры формы I при -20° и -123°С, и эти результаты суммированы в табл. 1 и 2. Результаты подтверждают, что форма I представляет собой сольват, содержащий молекулы этанола и воды внутри элементарной ячейки кристаллической решетки. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина может быть представлена формулой C15H28N2O6. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина может быть представлена формулой [C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH-H2O. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует согласно рентгеноструктурному кристаллографическому анализу монокристалла параметры кристалла, приблизительно равные следующему: размеры элементарной ячейки а=5,3б52(4) A, b=7,7136(6) A, c=20, 9602(18) А, α=90°, β=94,986(6)°,
- 10 034409 γ=90°; моноклинная кристаллическая система и пространственная группа P2b
Таблица 1
Кристаллографические данные формы I, накопленные при -20°С | |
Эмпирическая формула | Ci5H28N2O6 или [С5Н13О2] [С8Н7О2] EtOH.H2O |
Масса формулы | 332,39 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Размеры элементарной ячейки | а=5, 3652(4) А, а=90° Ь=7,7136(6) Ά, β=94,986(6)° с=20,9602(18) А, у=90° |
Объем | 864, 16(12) А3 |
Число рефлексов | 1516 (2,5°<θ<28°) |
Плотность (вычисленная) | 1,277 мг/см3 |
Таблица 2
Кристаллографические данные для формы I, накопленные при -123°С
Эмпирическая формула | Ci5H28N2O6 или [С5Н13О2] [С8Н7О2] EtOH . Н2О |
Масса формулы | 332,39 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Размеры элементарной ячейки | а=5,3840(9) А, а=90° 6=7,7460(12) Ά, β=95,050(12)° с=21,104(4) А, у=90° |
Объем | 876, 7(3) А3 |
Число рефлексов | 1477 (2,5°<θ<18°) |
Плотность (вычисленная) | 1,259 мг / см3 |
Форма II.
Точные конкретные условия для образования кристаллической формы II могут быть определены эмпирически, и это возможно лишь при предоставлении целого ряда способов, которые, как было установлено, являются подходящими для их использования на практике.
Таким образом, например, кристаллическую форму II можно получить путем кристаллизации при контролируемых условиях.
Кристаллическую форму II можно получить, например, путем упаривания насыщенного органического раствора фенилацетата L-орнитина. Неограничивающие примеры органических растворителей, которые могут быть использованы для получения формы II, включают этанол, ацетон, бензонитрил, дихлорметан (DCM), диметилсульфоксид (DMSO), этилацетат (EtOAc), ацетонитрил (MeCN), метилацетат (МеОАс), нитрометан, трет-бутилметиловый эфир (TBME), тетрагидрофуран и толуол. Другие растворители могут давать смесь форм I и II, такие как, но не ограничиваясь ими, 1,4-диоксан, 1-бутанол, циклогексан, IPA, THF, MEK, МеОАс и вода. Кроме того, форму II можно получить осаждением фенилацетата L-орнитина из насыщенного органического раствора, добавляя антирастворитель для фенилацетата Lорнитина, такой как IPA. Форма II может осаждаться на протяжении широкого диапазона температур (например, комнатная температура, 4 и -21°С). Неограничивающие примеры подходящих растворителей для насыщенного органического раствора включают циклогексанон, 1-пропанол, диметилкарбонат, Nметилпирролидон (NMP), диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, этиленгликоль, диметилформамид (DMF), 2-бутанол, кумол, изобутилацетат, 3-метил-1-бутанол и анизол. Альтернативно те же перечисленные растворители (например, циклогексанон) могут быть использованы для образования раствора фенилацетата L-орнитина, и форма II может быть осаждена добавлением этанола в условиях окружающей среды. В качестве другого примера форму II можно также получить путем образования суспензии фенилацетата L-орнитина с перечисленными органическими растворителями и циклического воздействия температуры между 25 и 40°С каждые 4 ч на протяжении 18 циклов (или 72 ч).
Таким образом, в контексте обсуждения способов получения фенилацетата L-орнитина, раскрытых выше, способ может привести к получению формы II при использовании конкретных методов выделения. Например, для получения формы II фенилацетат L-орнитина может быть выделен путем добавления IPA или выпариванием органического растворителя.
На фиг. 6 представлена кристаллическая структура формы II, определенная с использованием дифракции рентгеновских лучей с рентгеновской съемкой по методу порошка (PXRD). Форма II, которая может быть получена способами, раскрытыми выше, характеризуется пиками при углах 2Θ приблизи
- 11 034409 тельно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,12°. Таким образом, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина имеет один или несколько пиков (например, один, два, три, четыре, пять или шесть пиков), выбранных из приблизительно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,12° 2θ.
На фиг. 7 представлены результаты, полученные дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для формы II. Эти результаты указывают на точку плавления около 202°С, которая является приблизительно такой же, как точка плавления для формы I. Это дает возможность предположить, что форма 1 переходит в форму II после нагревания при температуре выше около 35°С. Кроме того, форму II анализируют, используя TG/DTA, и как показано на фиг. 8, она демонстрирует потерю в массе на около 9,7 мас.%, связанную с остаточным растворителем. Точку плавления около 202°С можно также наблюдать и при TGA тестировании. Следовательно, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует точку плавления около 202°С. 7-дневное исследование стабильности формы II в условиях 40°C/75%RH не обнаружило заметных следов фазового превращения. На самом деле форма II оказалась стабильной на протяжении 14 дней при воздействии на нее повышенных температур, изменения pH, УФ-излучения или кислорода. Таким образом, форму II считают стабильной.
На фиг. 9 показаны интегральные интенсивности и химические сдвиги сигналов ядерного магнитного резонанса (NMR) для формы II. Интегралы подтверждают присутствие фенилацетата L-орнитина:
7,5 (ароматическая CH), 3,8 (CH, смежная с NH2), 3,6 ^^-группа фенилацетата), 3,15 (CH2, смежная с NH2) и 1,9 (алифатические ОИ^группы) м.д. (интегралы: 5:1:2:2:4 протонов; 7,0; 1,4; 2,9; 3,0; 5,9). Сигналы аминных и гидроксильных протонов не наблюдаются из-за протонного обмена как на цвиттер-ионе, так и месте солеобразования. Между тем фиг. 10 представляет результаты динамической сорбции паров (DVS) для формы II и показывает водопоглощение около 0,3 мас.%. XRPD результаты после DVS анализа (не показано) подтверждают, что форма II не переходит в другую полиморфную форму. Поэтому форма II может быть охарактеризована как негигроскопичная и стабильная на протяжении широкого диапа зона влажности.
Дифракцию рентгеновских лучей на монокристалле (SXRD) используют также для определения структуры формы II при 23° и -123°С, и эти результаты суммированы в табл. 3 и 4. Результаты демонстрируют, что форма II является безводной и поэтому по структуре отличается от формы I. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина может быть представлена формулой C13H20N2O4. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина может быть представлена формулой [C5H13N2O2][C8H7O2]. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует согласно рентгеноструктурному кристаллографическому анализу монокристалла параметры кристалла, приблизительно равные следующему: размеры элементарной ячейки a=6,594(2) А, α=90°, b=6,5448(18) А, β=91,12(3)°, c=31,632(8) А, γ=90°; моноклинная кристаллическая система и пространственная группа Р21.
Таблица 3
Кристаллографические данные формы II, накопленные при 23°С
Эмпирическая формула | Ci3H20N2O4 или [C5H13N2O2] [С8Н7О2] |
Масса формулы | 268,31 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Размеры элементарной ячейки | а=6, 594(2) А, а=90° 6=6, 5448(18) Ά, β=91,12(3)° с=31,632(8) А, у=90° |
Объем | 1364,9(7) А3 |
Число рефлексов | 3890 (3°<θ<20,5°) |
Плотность (вычисленная) | 1,306 мг / см3 |
Таблица 4
Кристаллографические данные для . формы II, накопленные при -123°С
I Эмпирическая формула Ci5H28N2O4 или [C5H13N2O2] [С8Н7О2] I
Масса формулы | 332,39 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Размеры элементарной ячейки | а=5,3652(4) А, а=90° 6=7,7136(6) Ά, β=94,986(6)° с=20,9602(18), А у=90° |
Объем | 864,16(12) А3 |
Число рефлексов | 1516 (2,5°<θ<28°) |
Плотность (вычисленная) | 1,277 мг/см3 |
- 12 034409
Форма III.
Точные конкретные условия для образования кристаллической формы III могут быть определены эмпирически, и это возможно лишь при предоставлении целого ряда способов, которые, как было установлено, являются подходящими для их использования на практике.
Таким образом, например, форму III можно получить, размещая насыщенный раствор фенилацетата L-орнитина в среде охлаждения при температуре около -21°С, где раствор представляет собой смесь ацетона и воды (например, равные объемные части ацетона и воды). В качестве другого примера форму III можно получить, добавляя IPA в насыщенный раствор фенилацетата L-орнитина в 2-бутаноле при выполнении в условиях температуры окружающей среды. Кроме того, форму III можно получить, например, добавляя IPA в насыщенный раствор фенилацетата L-орнитина в изобутилацетате при выполнении при пониженных температурах около -21°С. Таким образом, в контексте обсуждения способов получения фенилацетата L-орнитина, раскрытых выше, способ может привести к получению формы III при использовании конкретных растворителей и методов выделения. Например, для получения формы III фенилацетат L-орнитина может быть получен в смеси ацетона и воды и затем размещен в холодной среде при температуре около -21°С. На фиг. 11 представлена кристаллическая структура формы III, определенной с использованием дифракции рентгеновских лучей с рентгеновской съемкой по методу порошка (PXRD). Форма III, которую можно получить способами, раскрытыми выше, характеризуется пиками при углах 2Θ приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8°. Таким образом, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина имеет один или несколько пиков (например, один, два, три, четыре, пять или шесть пиков), выбранных из приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8° 2Θ.
На фиг. 12 представлены результаты, полученные дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для формы III. Эти результаты указывают на точку плавления около 203°С, которая является приблизительно такой же, как точки плавления для формы I и формы II. Кроме того, форма III демонстрирует эндотерму при около 40°С. Кроме того, форму III анализируют, используя метод TG/DTA, и, как показано на фиг. 13, она не демонстрирует никакой значимой потери массы до точки плавления. Поэтому форма III может быть охарактеризована как безводная. Точку плавления около 203°С можно также наблюдать и при TGA тестировании. Следовательно, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина демонстрирует точку плавления около 203°С. В некоторых вариантах кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина охарактеризовывают дифференциальной сканирующей калориметрией как имеющую эндотерму при около 40°С. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина является безводной.
7-дневное исследование стабильности формы III в условиях 40°C/75%RH указало на то, что в этих условиях происходит превращение в форму II. В противоположность этому форма II является стабильной при повышенных температурах, с или без вакуума, на протяжении периода времени 7 или 10 дней. В соответствии с этим наиболее вероятно, что форма III является метастабильной, но более стабильной, чем форма I. На фиг. 14 показаны интегральные интенсивности и химические сдвиги сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для формы III. Интегралы подтверждают присутствие фенилацетата Lорнитина: 7,5 (ароматическая CH), 3,8 (CH, смежная с NH2), 3,6 ^Щ-группа фенилацетата), 3,15 (CH2, смежная с NH2) и 1,9 (алифатические ^^группы) м.д. (интегралы: 5:1:2:2:4 протонов; 4,2; 0,8; 1,7; 1,7; 3,0). Сигналы аминных и гидроксильных протонов не наблюдаются из-за протонного обмена как на цвиттер-ионе, так и месте солеобразования. Между тем фиг. 15 представляет результаты динамической сорбции паров (DVS) для формы III и показывает водопоглощение около 2,0 мас.%. XRPD результаты после DVS анализа (не показано) подтверждают, что форма III не переходит в другую полиморфную форму. Следовательно, форма III демонстрирует более высокое водопоглощение в сравнении с формами I и II; однако форма III все же характеризуется как негигроскопичная и стабильная на протяжении широкого диапазона влажности при комнатной температуре.
Форма V.
Точные конкретные условия для образования кристаллической формы III могут быть определены эмпирически, и это возможно лишь при предоставлении целого ряда методов, которые, как было установлено, являются подходящими для их использования на практике.
Таким образом, например, форму V можно получить, размещая насыщенный раствор фенилацетата L-орнитина в среде охлаждения при температуре около -21°С, где раствор представляет собой циклогексанон. В качестве другого примера такой же насыщенный раствор может дать форму V при выпаривании растворителя. Кроме того, форма V образуется из насыщенных растворов фенилацетата L-орнитина, имеющих диизопропиловый эфир в качестве растворителя. Например, насыщенный раствор, имеющий отношение растворителей диизопропилового эфира и IPA от около 1 до 2, может дать форму V при размещении его в среде охлаждения при температуре около 4°С. Аналогично, раствор, имеющий в качестве растворителя только диизопропиловый эфир, может дать форму V при размещении его в среде при температуре около -21°С. На фиг. 16 представлена кристаллическая структура формы V, определенной с использованием PXRD. Форма V, которую можно получить способами, раскрытыми выше, характеризу
- 13 034409 ется пиками при углах 2Θ приблизительно 13,7°, 17,4°, 19,8°, 20,6° и 23,7°. Таким образом, в некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина имеет один или несколько пиков (например, один, два, три, четыре или пять пиков), выбранных из приблизительно 13,7°, 17,4°, 19,8°, 20,6° и 23,7° 2Θ. На фиг. 17 представлены результаты, полученные дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для формы V. Эти результаты указывают на точку плавления около 196°С, которая ниже точки плавления других форм. Кроме того, форма V демонстрирует эндотерму при около 174°С. Форму V также анализируют с использованием термогравиметрического анализа (TGA) и, как следует из фиг. 18, эта форма не демонстрирует никакой значимой потери массы до точки плавления. Поэтому форма V может быть охарактеризована как безводная. Точку плавления около 196°С можно было также наблюдать при TGA тестировании. В соответствии с этим в некоторых вариантах кристаллическую форму фенилацетата L-орнитина характеризуют дифференциальной сканирующей калориметрией как имеющую эндотерму при около 174°С. В некоторых вариантах кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина является безводной.
На фиг. 19 показаны интегральные интенсивности и химические сдвиги сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для формы V. Интегралы подтверждают присутствие фенилацетата L-орнитина:
7,5 (ароматическая CH), 3,8 (CH, смежная с NH2), 3,6 ^Щ-группа фенилацетата), 3,15 (CH2, смежная с NH2) и 1,9 (алифатические СН2-группы) м.д. (интегралы: 5:1:2:2:4 протонов; 4,2; 0,8; 1,7; 1,7; 3,0). Сигналы аминных и гидроксильных протонов не наблюдают из-за протонного обмена как на цвиттер-ионе, так и месте солеобразования. Между тем фиг. 19 представляет результаты динамической сорбции паров (DVS) для формы V и показывает водопоглощение около 0,75 мас.%. XRPD результаты после DVS анализа (не показано) подтверждают, что форма V переходит в форму II, но химический состав при этом не меняется. Поэтому форму V характеризуют как негигроскопичную, но нестабильную на протяжении широкого диапазона влажности.
7-дневное исследование стабильности формы V в условиях 40°C/75%RH указало на то, что в этих условиях происходит превращение в форму II; однако химический состав при этом не изменяется. Следовательно, наиболее вероятно, что форма V является метастабильной.
Способы лечения печеночной недостаточности или печеночной энцефалопатии.
Фенилацетат L-орнитина и, следовательно, любая из композиций фенилацетата L-орнитина, раскрытых в настоящем описании, могут вводиться субъекту для лечения или уменьшения интенсивности симптомов проявления печеночной недостаточности или печеночной энцефалопатии. Таким образом, фенилацетат L-орнитина может вводиться для улучшения состояния субъекта, например, субъекту, страдающему хроническим заболеванием печени, после провоцирующего приступа. В качестве другого примера фенилацетат L-орнитина может вводиться для устранения или замедления возникновения печеночной недостаточности или печеночной энцефалопатии. Фенилацетат L-орнитина может вводиться в комбинации субъекту для лечения печеночной энцефалопатии. Фенилацетат L-орнитина может вводиться для улучшения состояния пациента, страдающего печеночной энцефалопатией. Фенилацетат L-орнитина может вводиться для смягчения симптомов, связанных с печеночной энцефалопатией. Фенилацетат Lорнитина может вводиться для устранения печеночной энцефалопатии. Фенилацетат L-орнитина может вводиться для предотвращения или снижения возможности проявления первого эпизода печеночной энцефалопатии у человека с риском вспышки печеночной энцефалопатии. Фенилацетат L-орнитина может вводиться для снижения степени тяжести первого эпизода печеночной энцефалопатии у человека с риском вспышки печеночной энцефалопатии. Фенилацетат L-орнитина может вводиться для замедления наступления первого эпизода печеночной энцефалопатии у человека с риском вспышки печеночной энцефалопатии.
Развитие печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии, как правило, включает провоцирующие приступы (или острые приступы). Такие провоцирующие приступы включают кровотечение в желудочно-кишечном тракте, инфекцию (сепсис), тромбофлебит воротной вены и обезвоживание. Вспышка такого острого приступа, вероятно, приводит к госпитализации. Пациент может страдать одним из этих острых приступов или испытать воздействие комбинации из этих острых приступов.
Субъекта, который подвергся вспышке острого приступа или у которого имеется подозрение на проявление острого приступа, лечат согласно данному изобретению фенилацетатом L-орнитина для предотвращения или снижения вероятности прогрессирования заболевания печени до декомпенсационного состояния. Следовательно, фенилацетат L-орнитина может предотвратить или снизить вероятность клинических последствий печеночной недостаточности, такой как печеночная энцефалопатия. Фенилацетат может быть использован для сохранения функции печени. Таким образом, применение фенилацетата Lорнитина может продлить жизнь пациента с заболеванием печени. В одном варианте предотвращаются метаболические последствия желудочно-кишечного кровотечения, такие как гипераммониемия, гипоизолейкемия и снижение синтеза белка, возникающие в период после кровотечения.
Как правило, лечение субъектов следует начинать как можно скорее после возникновения провоцирующего приступа или подозрения на проявление провоцирующего приступа (острый приступ). Предпочтительно лечение субъекта начинают до проявления повторных острых приступов. Более предпочти
- 14 034409 тельно лечение субъекта начинают после первого острого приступа. Таким образом, в некоторых вариантах субъекта, лечимого фенилацетатом L-орнитина, идентифицируют как пациента, испытавшего провоцирующий приступ, или как пациента с подозрением на проявление провоцирующего приступа (острый приступ).
К лечению, как правило, приступают сразу после возникновения острого приступа. Лечение можно начинать после симптома(ов) острого приступа или после того, как медицинским работником, таким как врач, парамедицинский работник или медицинская сестра, у пациента было обнаружено подозрение на возможную вспышку острого приступа. Лечение можно начинать после госпитализации субъекта. Таким образом, лечение можно начинать в пределах 6 ч, в пределах 3 ч, в пределах 2 ч или в пределах 1 ч после проявления симптома(ов) острого приступа или после обнаружения потенциальной возможности его вспышки. Лечение субъекта поэтому может начинаться в пределах от 1 до 48 ч, например от 1 до 36 ч или от 1 до 24 ч, после проявления симптома(ов) острого приступа или после обнаружения потенциальной возможности его вспышки.
Лечение может происходить на протяжении вплоть до 8 недель, например вплоть до 6 недель, вплоть до 4 недель или вплоть до 2 недель после проявления симптома(ов) острого приступа или после обнаружения потенциальной возможности его вспышки. Поэтому лечение может происходить на протяжении вплоть до 48 ч, например на протяжении вплоть до 36 ч или на протяжении вплоть до 24 ч после проявления симптома(ов) острого приступа или после обнаружения потенциальной возможности его вспышки. Как правило, лечение происходит до того момента времени, когда восстановление от последствий острого провоцирующего приступа станет очевидным.
Фенилацетат L-орнитина может также быть использован для лечения или уменьшения интенсивности симптомов гипераммониемии. Таким образом, фенилацетат L-орнитина может назначаться пациентам, идентифицированным как пациенты, имеющие избыточные уровни аммиака в крови, или пациентам, у которых проявляются симптомы избыточного аммиака в крови. Фенилацетат L-орнитина можно также вводить для снижения риска возникновения гипераммониемии. В некоторых вариантах фенилацетат L-орнитина можно вводить ежедневно на протяжении нечетко ограниченного периода времени. Например, суточные дозы можно вводить на протяжении всей жизни пациента или до тех пор, пока врач не определит, что пациент больше не имеет риска возникновения гипераммониемии. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество фенилацетата L-орнитина вводят для снижения риска возникновения гипераммониемии. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество фенилацетата L-орнитина вводят перорально для профилактики гипераммониемии.
Терапевтически эффективное количество фенилацетата L-орнитина вводят субъекту. Как должно быть очевидно специалисту в данной области, используемая in vivo доза, подлежащая введению, и конкретный способ введения могут зависеть от возраста, массы тела, степени тяжести заболевания и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного использования, для которого эти соединения используют (см., например, Fingl et al., 1975, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, содержание которой включено в настоящее изобретение в полном объеме в виде ссылки, ссылаясь конкретно на главу 1, с. 1). Определение эффективных уровней доз, т.е. уровней доз, необходимых для достижения желаемого результата, может быть осуществлено специалистом в данной области, используя обычные фармакологические методы. Обычно клинические употребления препарата человеком начинают с более низких уровней доз, причем уровень дозы увеличивают до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое действие. Альтернативно для установления эффективных доз и пути введения композиций, идентифицированных согласно способам данного изобретения, могут быть использованы подходящие in vitro исследования, использующие общепринятые фармакологические методы.
Обычная доза фенилацетата L-орнитина может составлять от около 0,02 до около 1,25 г/кг массы тела (предпочтительно от около 0,1 до около 0,6 г/кг массы тела). Поэтому доза может составлять от около 500 мг до около 50 г (предпочтительно от около 5 г до около 40 г и более предпочтительно от около 10 г до около 30 г). Может вводиться разовая суточная доза. Альтернативно могут вводиться многократные дозы, например две, три, четыре или пять доз. Такие многократные дозы могут вводиться на протяжении периода времени один месяц, или две недели, или одна неделя. В некоторых вариантах разовая доза или многократные дозы, такие как две, три, четыре или пять доз, могут вводиться ежедневно.
Примеры и экспериментальные методы.
В нижеследующих примерах более подробно раскрываются дополнительные варианты, которые, как подразумевается, никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения.
Дифракция рентгеновских лучей с рентгеновской съемкой по методу порошка (XRPD).
XRPD анализ осуществляют на усовершенственном приборе Bruker D8 или Seimens D5000, сканируя образцы в диапазоне углов 2Θ от 4° до 50°. В вариантах, использующих прибор Bruker D8, приблизительно 5 мг образца осторожно прессуют на образце-держателе одинарного 96-луночного планшета для XRPD. Затем образец загружают в дифрактометр Bruker D8-Discover и экспонируют на прохождение и анализируют, используя нижеследующие условия:
- 15 034409
Оператор | D8-Discover |
Источник необработанных данных | BRUKER-binary V3 (.RAW) |
Оси сканирования | Gonio |
Начальная позиция [°2О] | 4,000 |
Конечная позиция [°2О] | 49,9800 |
Размер сканирующего шага [°2О] | 0,0200 |
Время шага сканирования [с] | 39,1393 |
Тип сканирования | Непрерывный |
Смещение [°2О] | 0,0000 |
Тип дивергенционной щели | Фиксированный |
Размер дивергенционной щели [°] | 2,0000 |
Длина образца [мм] | 10, 00 |
Размер щели перед детектором [мм] | 0,1000 |
Температура измерения [°C] | 25, 00 |
Материал анода | Си |
К-Альфа1 [А] | 1,54060 |
К-Альфа2 [А] | 1,54443 |
K-Бета [А] | 1,39225 |
Отношение К-А2/К-А1 | 0,50000 |
Режим работы генератора | 40 мА, 40 кВ |
Тип дифрактометра | Неизвестный |
Номер дифрактометра | 0 |
Радиус гониометра [мм] | 250,00 |
Диет. фокус-Диверг.щель [мм] | 91,00 |
Монохроматор падающего луча | Нет |
Вращение | Нет |
В вариантах, использующих прибор Seimens D5000, приблизительно 5 мг образца осторожно прессуют на предметном стекле, содержащем тонкий слой удерживающей пластичной смазки. Затем образец загружают в дифрактометр Seimens D5000, функционирующий в режиме отражения, и анализируют при вращении, используя нижеследующие экспериментальные условия:
Источник необработанных данных | Siemens-binary V2 | (.RAW) |
Начальная позиция [°2θ] | 3,0000 | |
Конечная позиция [°2θ] | 50,000 | |
Размер сканирующего шага [°2Θ] | 0,0200 | |
Время шага сканирования [с] | 0, 8 | |
Тип сканирования | Непрерывный | |
Смещение | 0,0000 | |
Тип дивергенционной щели | Фиксированный | |
Размер дивергенционной щели [°] | 1,0000 | |
Длина образца [мм] | Различная | |
Размер щели перед детектором [мм] | 0,2000 | |
Температура измерения [°C] | 20, 00 | |
Материал анода | Си | |
К-Альфа1 [А] | 1,54060 | |
К-Альфа2 [А] | 1,54443 | |
K-Бета [А] | 1,39225 | |
Отношение К-А2/К-А1 | 0,50000 (номинальное) | |
Режим работы генератора | 40 мА, 40 кВ | |
Тип дифрактометра | 65000 | |
Номер дифрактометра | 0 | |
Радиус гониометра [мм] | 217,50 | |
Монохроматор падающего луча | Нет | |
Монохроматор дифрагированного луча | (Графит) | |
Вращение | Да |
Дифракция рентгеновских лучей на монокристалле (SXRO).
Все эксперименты осуществляют, используя дифрактометр Bruker Smart Apex, функционирующий в режиме Мо-Ка-излучения. Если не оговорено особо, данные получают в режиме формирования изображений 60 ω-scan за 10 с, накопленных в трех различных положениях 2Θ и φ.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Приблизительно 5 мг образца отвешивают в алюминиевую DSC чашку весов и герметизируют алюминиевым колпачком с проколотыми отверстиями (негерметически). Затем чашку с образцом загружают в Seiko DSC6200 (снабженный холодильником), охлаждают и выдерживают при 25°С. После стабилизации теплового потока образец и эталон нагревают до около 250°С при скорости сканирования 10°С/мин, и отслеживают величину полученного теплового эффекта. До анализа прибор калибруют по температуре и тепловому потоку, используя стандартный образец индия. Анализ образца осуществляют
- 16 034409 в соответствии с программным обеспечением измерения Muse, где температуры тепловых эффектов объявляют как температуру начала проявления эффекта, измеряемую согласно техническим условиям производителя.
Термогравиметрический гравиметрический/дифференциальный термический анализ (TG/DTA).
Приблизительно 5 мг образца отвешивают в алюминиевую чашку весов и загружают в синхронный термогравиметрический/дифференциальный термоанализатор (DTA) и выдерживают при комнатной температуре. Затем образец нагревают со скоростью 10°С/мин от 25 до 300°С, и в течение этого времени отслеживают изменение массы образца наряду с соответствующими термальными эффектами (DTA). Азот используют в качестве продувочного газа при скорости потока 20 см3/мин. До анализа прибор калибруют по массе и температуре, используя эталонную гирю массой 100 мг и стандартный образец индия соответственно.
Динамическая сорбция паров (DVS).
Приблизительно 10 мг образца помещают в чашку весов из проволочной сетки для измерения сорбции паров и загружают в весовой элемент для динамической сорбции паров DVS-1, поставляемый Scientific and Medical Systems (SMS). Затем образец сушат, поддерживая окружающую среду с влажностью 0% до тех пор, пока не перестанет регистрироваться дальнейшее изменение массы. Затем образец подвергают воздействию профиля линейного роста относительной влажности (RH) в диапазоне 0-90% при 10% приращениях, выдерживая образец на каждой стадии до достижения постоянного значения массы (завершение стадии 99,5%). После завершения цикла сорбции образец сушат, используя такую же процедуру. Затем наносят на график изменение массы во время циклов сорбция/десорбция, что дает возможность определить гидроскопическую природу образца.
1Н ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Спектры протонного ядерного резонанса (1Н-ЯМР) регистрируют на приборе Bruker AC200. Образцы для снятия спектров ЯМР готовят в d-H2O, и каждый образец получают при концентрации около 5 мг. Спектры ЯМР для бензоата L-орнитина и фенилацетата L-орнитина представлены на фиг. 21 и 22 соответственно.
Аппроксимации растворимости.
Аппроксимативно порции образца по 25 мг помещают в ампулы и добавляют 5 объемных приращений соответствующей системы-растворителя. Между каждым добавлением смесь проверяют на растворение, и если растворение неочевидно, смесь нагревают до 50°С и снова проверяют. Процедуру продолжают до тех пор, пока не будет наблюдаться растворение или до добавления 100 объемов растворителя.
Определение растворимости методом ВЭЖХ.
Получают суспензии каждого растворителя, и образцы встряхивают на протяжении 48 ч при 25°С. Каждый образец пропускают через фильтр, и фильтрат переносят в ВЭЖХ пробирку для анализа. Исходя из этих данных определяют растворимость фенилацетата L-орнитина для каждого растворителя.
Эксперименты по циклическому воздействию температуры.
Используя информацию, собранную из аппроксимаций растворимости, получают суспензии образца в 24 отдельных системах растворителя. Суспензии подвергают циклическому воздействию температуры при 40°С или 25°С в 4-часовых циклах на протяжении периода времени 72 ч. Твердые вещества визуально проверяют на наличие каких-либо заметных признаков разложения (т.е. изменение цвета) и затем, если нет деградации, выделяют фильтрацией. Твердые вещества подвергаются сушке в условиях окружающей среды на протяжении около 24 ч до анализа.
Эксперименты по разрушающему охлаждению.
Опыты по разрушающему охлаждению осуществляют, помещая насыщенные растворы образца в 24 отдельных системах растворителя, в среды 4 и -21°С на протяжении около 48 ч. Выделяют любые образовавшиеся твердые вещества, и эти твердые вещества предоставляют возможность подвергаться свободной сушке в условиях окружающей среды на протяжении около 24 ч до анализа.
Эксперименты по выпариванию растворителя.
Опыты по выпариванию растворителя проводят, предоставляя возможность насыщенным растворам образца свободно упариваться в условиях окружающей среды. Затем после завершения упаривания раствора досуха образовавшееся твердое вещество выделяют и анализируют.
Эксперименты по добавлению антирастворителя.
Опыты по добавлению антирастворителя проводят путем добавления антирастворителя в насыщенные растворы образца. Добавление продолжают до тех пор, пока не перестанет происходить дополнительное осаждение, и образцы доводят до различных температур на протяжении 24 ч: повышенной, окружающей среды, 4 или -21°. Затем твердое вещество выделяют и сушат в условиях окружающей среды на протяжении 24 ч перед анализом.
Микроскопия в поляризованном свете (PLM).
Наличие кристалличности (двойное лучепреломление) определяют, используя поляризационный оптический микроскоп Leica Leitz DMRB, оснащенный камерой высокого разрешения Leica и программным обеспечением ввода изображения (Firecam V.I.0). Все изображения регистрируют, используя 10х объектив, если не оговорено особо.
- 17 034409
Анализ серебра.
Анализ серебра осуществляют на масс-спектрометре с индукционной плазмой (ICP-MS) Agilent 7500ce.
Истинные скорости растворения.
Приблизительно 100 мг каждой формы прессуют в диски, помещая вещество в пресс-форму (диаметр 12 мм) и сжимая пресс-форму под давлением 5 т в гидравлическом прессе на протяжении около 2 мин. Прибор для растворения Sotax AT7 соответствует EP2 и USP2, в котором для перемешивания среды используют мешалку. Каждую форму испытывают в следующих условиях pH: 1,0, 4,5 и 6,7, в стационарном состоянии диска (т.е. диски добавляют во время=0 с и дают им возможность опуститься на дно среды). Аликвоты среды объемом 1 см3 отбирают из сосудов для растворения во времена 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 120 с и анализируют на концентрацию API посредством ВЭЖХ. Строят кривые растворения, и исходя из первых 6 или 7 точек на кривых вычисляют истинные скорости растворения. Все испытания осуществляют при 37°С и скорости вращения мешалки 150 об/мин.
Инструментальные детали ВЭЖХ-УФ.
Прибор: | Agilent 1200 |
Колонка: | Gemini С18, 5 мкм, 150,0x4,6 мм |
Температура колонки: | 40°С |
Подвижная фаза А: Подвижная фаза В: Элюирование: | Фосфатный буфер Ацетонитрил Градиент 210 нм |
Объем инъецируемой пробы: 10 мкл
Скорость потока: 1 мл/мин
Тонкослойная хроматография (TLC).
Небольшое пятно раствора, содержащего образец, наносят на пластину, около одного сантиметра от основания пластины. Затем пластину погружают в TLC емкость (герметичный контейнер), содержащий смесь растворителей метанол:этилацетат (95:5). Растворитель перемещается по пластине благодаря капиллярному действию, и встречает смесь образца, которая растворяется и переносится смесью растворителя по пластине. Отмечают число пятен и для каждого пятна вычисляют значения Rf.
Инфракрасная спектроскопия (IR).
ИК-спектры регистрируют на спектрометре Bruker ALPHA P. Достаточное количество вещества помещают в центр пластины спектрометра и получают спектры, используя следующие параметры:
Разрешение: 4 см-1
Время фонового сканирования: 16 сканов
Время сканирования образца: 16 сканов
Сбор данных: 4000 до 400 см-1
Результирующий спектр: Коэффициент пропускания
Программное обеспечение: OPUS версия 6
Исследования стабильности: среды с pH 1, 4, 7, 10 и 14.
Для каждой формы получают суспензии (перенасыщенный раствор: около 250 мкл раствора с определенным pH и в него добавляют твердое вещество до тех пор, пока больше не будет наблюдаться растворение, и около 100 мг твердого вещества остается в суспензии) в средах, имеющих различный pH: 1, 4, 7, 10 и 13,2. Суспензии постоянно встряхивают на протяжении периода времени 14 дней, и делают измерения на 7 и 14 день. Получают соответствующие буферы для каждого pH, которые подробно описаны ниже. Буфер, имеющий pH 1, получают растворением 372,75 мг хлорида калия в 25 мл деионизированной воды с получением 0,2 М раствора. Впоследствии добавляют 67 мл 0,2 М хлористоводородной кислоты (его получают из 5 М раствора; 10 мл добавляют к 40 мл деионизированной воды, получая 1 М раствор, который разбавляют далее; 20 мл добавляют к 80 мл деионизированной воды, получая требуемый 0,2 М раствор), достигая при этом требуемого pH. Буфер, имеющий pH 4, получают растворением 1,02 г гидрофталата калия в 50 мл деионизированной воды с получением 0,1 М раствора. Буфер, имеющий pH 7, получают растворением 680,00 мг дигидроортофосфата калия в 50 мл деионизированной воды с получением 0,1 М раствора. Впоследствии добавляют 29,1 мл 0,1 М гидроксида натрия (его получают из 1 М раствора; 5 мл добавляют к 45 мл деионизированной воды, получая требуемый 0,1 М раствор), достигая тем самым желаемый pH.
Буфер, имеющий pH 10, получают растворением 210,00 мг бикарбоната натрия в 50 мл деионизированной воды с получением 0,05 М раствора. Впоследствии добавляют 10,7 мл 0,1 М гидроксида натрия (его получают из 1 М раствора; 5 мл добавляют к 45 мл деионизированной воды, получая требуемый 0,1 М раствор), достигая тем самым желаемый pH.
Буфер, имеющий pH 13,2, получают растворением 372,75 мг хлорида калия в 25 мл деионизированной воды с получением 0,2 М раствора. Впоследствии добавляют 66 мл 0,2 М гидроксида натрия (его получают из 1 М раствора; 20 мл добавляют к 80 мл деионизированной воды, получая требуемый 0,2 М раствор), доводя тем самым pH до 13. Затем добавляют по каплям 1 М гидроксид натрия, достигая тре
- 18 034409 буемый pH.
Пример 1. Осаждение кристаллических форм.
Насыщенные растворы фенилацетата L-орнитина подвергают воздействию термоциклирования, охлаждения с термодекструкцией, упаривания или добавления антирастворителя, как описано выше. Для определения типа кристаллической формы (если она имеется) осадок анализируют посредством PLM и XRPD. Результаты представлены в табл. 5.
Из исследований по осаждению было идентифицировано шесть однозначно определяемых кристаллических структур, формы I-VI. Однако формы IV и VI были получены из растворов уксусной кислоты, и результаты ЯМР подтвердили, что эти формы принадлежат ацетату L-орнитина. Между тем в испытаниях 540-611 использовали образцы фенилацетата L-орнитина, изначально выделенного добавлением антирастворителя, этанола. Многие из этих примеров дали форму I, которая представляет собой этанольный сольват, и поэтому полагают, что эти образцы первоначально включали остаточный этанол. Следовательно, форма I не может быть получена при некоторых условиях, когда первоначальный образец не содержит остаточный этанол.
Таблица 5 Примеры получения кристаллических форм
Тест | Способ кристаллизации | Растворитель | Результаты |
1 | Термоциклирование | Циклогексанон | Форма II |
2 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Циклогексанон | Нет твердого вещества |
3 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Циклогексанон | Форма V |
4 | Упаривание | Циклогексанон | Форма V |
5 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Циклогексанон | Нет твердого вещества |
6 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Циклогексанон | Форма II |
7 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Циклогексанон | Форма II |
8 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Циклогексанон | Форма II |
9 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Циклогексанон | Форма II |
10 | Добавление антирастворителя (этанол), (4 °C) | Циклогексанон | Форма I |
11 | Добавление антирастворителя (этанол), (-21 °C) | Циклогексанон | Форма I |
12 | Термоциклирование | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
13 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Этанол/ацетон (50:50) | Нет твердого вещества |
14 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Этанол/ацетон (50:50) | Форма III |
15 | Упаривание | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
16 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
17 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
- 19 034409
18 | Добавление | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
антирастворителя (IPA) | |||
(4°С) | |||
19 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
20 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Этанол/ацетон (50:50) | Форма II |
21 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Этанол/ацетон (50:50) | Форма I |
22 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Этанол/ацетон (50:50) | Форма I |
23 | Термоциклирование | Уксусная кислота | Форма IV |
24 | Регулируемое охлаждение | Уксусная | Нет твердого |
(4°С) | кислота | вещества | |
25 | Регулируемое охлаждение | Уксусная | Нет твердого |
(-21°С) | кислота | вещества | |
26 | Упаривание | Уксусная кислота | Форма II |
27 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Уксусная кислота | Форма VI |
28 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Уксусная кислота | Форма IV |
29 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Уксусная кислота | Форма IV |
30 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Уксусная кислота | Форма IV |
31 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Уксусная кислота | Форма IV |
32 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Уксусная кислота | Форма IV |
33 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Уксусная кислота | Форма IV |
34 | Термоциклирование | 1-пропанол | Форма II |
35 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 1-пропанол | Форма II |
36 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 1-пропанол | Форма II |
37 | Упаривание | 1-пропанол | Форма II |
38 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 1-пропанол | Форма II |
39 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 1-пропанол | Форма II |
40 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | 1-пропанол | Форма II |
41 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 1-пропанол | Форма II |
- 20 034409
42 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 1-пропанол | Форма II |
43 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | 1-пропанол | Форма I/II |
44 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | 1-пропанол | Форма I |
45 | Термо циклирование | Диметилкарбонат | Форма II |
46 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Диметилкарбонат | Нет твердого вещества |
47 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Диметилкарбонат | Форма II |
48 | Упаривание | Диметилкарбонат | Форма II |
49 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Диметилкарбонат | Форма II |
50 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Диметилкарбонат | Форма II |
51 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Диметилкарбонат | Форма II |
52 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Диметилкарбонат | Форма II |
53 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Диметилкарбонат | Форма II |
54 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Диметилкарбонат | Форма I |
55 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Диметилкарбонат | Форма II |
56 | Термоциклирование | NMP [Ы-метил-2пирролидон] | Форма II |
57 | Регулируемое охлаждение (4°С) | NMP | Форма II |
58 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | NMP | Форма II |
59 | Упаривание | NMP | Форма II |
60 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | NMP | Форма II |
61 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | NMP | Форма II |
62 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | NMP | Форма II |
63 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | NMP | Форма II |
64 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | NMP | Форма II |
65 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | NMP | Форма I/II |
- 21 034409
66 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | NMP | Форма II |
67 | Термо циклирование | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
68 | Регулируемое охлаждение (4°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Нет твердого вещества |
69 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Нет твердого вещества |
70 | Упаривание | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
71 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
72 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
73 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
74 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
75 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма II |
76 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма I |
77 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | EtOAc/циклогексан (1:2) | Форма I/II |
78 | Термоциклирование | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
79 | Регулируемое охлаждение (4°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Нет твердого вещества |
80 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
81 | Упаривание | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
82 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
83 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
84 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
85 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
86 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
87 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Форма I |
88 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | EtOAc/толуол (1:2) | Форма II |
89 | Термоциклирование | IPA [изопропиловый спирт]/диизопро пиловый эфир (1:2) | Форма II |
- 22 034409
90 | Регулируемое охлаждение (4°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма V |
91 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
92 | Упаривание | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
93 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
94 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
95 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
96 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
97 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма II |
98 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма I |
99 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | IРА/диизопропил овый эфир (1:2) | Форма I/II |
100 | Термоциклирование | DIPE | Форма II |
101 | Регулируемое охлаждение (4°С) | DIPE | Нет твердого вещества |
102 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | DIPE | Форма V |
103 | Упаривание | DIPE | Форма II |
104 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | DIPE | Форма II |
105 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | DIPE | Форма II |
106 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | DIPE | Форма II |
107 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | DIPE | Форма II |
108 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | DIPE | Форма II |
109 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | DIPE | Форма I |
110 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | DIPE | Форма II |
111 | Термоциклирование | Нитрометан/вода (20%) | Нет твердого вещества |
112 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Нитрометан/вода (20%) | Нет твердого вещества |
113 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Нитрометан/вода (20%) | Нет твердого вещества |
114 | Упаривание | Нитрометан/вода (20%) | Форма II |
115 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Нитрометан/вода (20%) | Нет твердого вещества |
- 23 034409
116 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Нитрометан/вода (20%) | Форма | II |
117 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Нитрометан/вода (20%) | Форма | II |
118 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Нитрометан/вода (20%) | Форма | II |
119 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Нитрометан/вода (20%) | Форма | II |
120 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Нитрометан/вода (20%) | Форма | I |
121 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Нитрометан/вода (20%) | Форма | I/II |
122 | Термоциклирование | Ацетон/вода (20%) | Нет твердого вещества | |
123 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
124 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
125 | Упаривание | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
126 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
127 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
128 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
129 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
130 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
131 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | I |
132 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Ацетон/вода (20%) | Форма | II |
133 | Термо циклирование | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма | II |
134 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма | II |
135 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Нет твердого вещества | |
136 | Упаривание | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма | II |
137 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма | II |
138 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма | II |
- 24 034409
139 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма II |
140 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма II |
141 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма II |
142 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма I |
143 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | 1,4 диоксан/вода (20%) | Форма II |
144 | Термоциклирование | Диэтиловый эфир | Форма II |
145 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Диэтиловый эфир | Нет твердого вещества |
146 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Диэтиловый эфир | Нет твердого вещества |
147 | Упаривание | Диэтиловый эфир | Форма II |
148 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Диэтиловый эфир | Форма II |
149 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Диэтиловый эфир | Форма II |
150 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Диэтиловый эфир | Форма II |
151 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Диэтиловый эфир | Форма II |
152 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Диэтиловый эфир | Форма II |
153 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Диэтиловый эфир | Форма I |
154 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Диэтиловый эфир | Форма I/II |
155 | Термоциклирование | Этиленгликоль | Форма II |
156 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Этиленгликоль | Нет твердого вещества |
157 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Этиленгликоль | Нет твердого вещества |
158 | Упаривание | Этиленгликоль | Нет твердого вещества |
159 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Этиленгликоль | Форма II |
160 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Этиленгликоль | Форма II |
161 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Этиленгликоль | Форма II |
162 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Этиленгликоль | Форма II |
163 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Этиленгликоль | Форма II |
- 25 034409
164 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Этиленгликоль | Форма | II |
165 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Этиленгликоль | Форма | II |
166 | Термо циклирование | меОАс/вода (20%) | Нет твердого вещества | |
167 | Регулируемое охлаждение (4°С) | меОАс/вода (20%) | Нет твердого вещества | |
168 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | меОАс/вода (20%) | Нет твердого вещества | |
169 | Упаривание | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
170 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
171 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
172 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
173 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
174 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
175 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | меОАс/вода (20%) | Форма | I/II |
176 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | меОАс/вода (20%) | Форма | II |
177 | Термоциклирование | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
178 | Регулируемое охлаждение (4°С) | меОН/ацетон (50:50) | Нет твердого вещества | |
179 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | меОН/ацетон (50:50) | Нет твердого вещества | |
180 | Упаривание | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
181 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
182 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
183 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
184 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
185 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | меОН/ацетон (50:50) | Форма | II |
186 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С ) | меОН/ацетон (50:50) | Форма | I |
187 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | меОН/ацетон (50:50) | Форма | I/II |
- 26 034409
188 | Термоциклирование | DMF [диме тилформамид] | Форма II |
189 | Регулируемое охлаждение (4°С) | DMF | Форма II |
190 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | DMF | Форма II |
191 | Упаривание | DMF | Форма II |
192 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | DMF | Форма II |
193 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | DMF | Форма II |
194 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | DMF | Форма II |
195 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | DMF | Форма II |
196 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | DMF | Форма II |
197 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | DMF | Форма I/II |
198 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | DMF | Форма II |
199 | Термо циклирование | 2-бутанол | Форма II |
200 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 2-бутанол | Нет твердого вещества |
201 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 2-бутанол | Нет твердого вещества |
202 | Упаривание | 2-бутанол | Форма II |
203 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 2-бутанол | Форма III |
204 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 2-бутанол | Форма II |
205 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | 2-бутанол | Форма II |
206 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 2-бутанол | Форма II |
207 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 2-бутанол | Форма II |
208 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | 2-бутанол | Форма I/II |
209 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | 2-бутанол | Форма I/II |
210 | Термо циклирование | Кумол | Форма II |
211 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Кумол | Нет твердого вещества |
212 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Кумол | Нет твердого вещества |
213 | Упаривание | Кумол | Форма II |
214 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Кумол | Форма II |
- 27 034409
215 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Кумол | Форма | II |
216 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Кумол | Форма | II |
217 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Кумол | Форма | II |
218 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Кумол | Форма | II |
219 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Кумол | Форма | II |
220 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Кумол | Форма | I/II |
221 | Термоциклирование | Этилформиат | Форма | II |
222 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Этилформиат | Нет твердого вещества | |
223 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Этилформиат | Форма | II |
224 | Упаривание | Этилформиат | Форма | II |
225 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Этилформиат | Форма | II |
226 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Этилформиат | Форма | II |
227 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Этилформиат | Форма | II |
228 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Этилформиат | Форма | II |
229 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Этилформиат | Форма | II |
230 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Этилформиат | Форма | I |
231 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Этилформиат | Форма | I/II |
232 | Термоциклирование | Изобутилацетат | Форма | II |
233 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Изобутилацетат | Нет твердого вещества | |
234 | Регулируемое окружение (-21°С) | Изобутилацетат | Форма | II |
235 | Упаривание | Изобутилацетат | Нет твердого вещества | |
236 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Изобутилацетат | Форма | II |
237 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Изобутилацетат | Форма | II |
238 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Изобутилацетат | Форма | II |
- 28 034409
239 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Изобутилацетат | Форма III |
240 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Изобутилацетат | Форма II |
241 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Изобутилацетат | Форма II |
242 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Изобутилацетат | Форма I/II |
243 | Термоциклирование | З-метил-1- бутанол | Форма II |
244 | Регулируемое охлаждение | З-метил-1- | Нет твердого |
(4°С) | бутанол | вещества | |
245 | Регулируемое охлаждение | З-метил-1- | Нет твердого |
(-21°С) | бутанол | вещества | |
246 | Упаривание | З-метил-1- бутанол | Форма II |
247 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | З-метил-1- бутанол | Форма II |
248 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | З-метил-1- бутанол | Форма II |
249 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | З-метил-1- бутанол | Форма II |
250 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | З-метил-1- бутанол | Форма II |
251 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | З-метил-1- бутанол | Форма II |
252 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | З-метил-1- бутанол | Форма I/II |
253 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | З-метил-1- бутанол | Форма I/II |
254 | Термоциклирование | Анизол | Форма II |
255 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Анизол | Нет твердого вещества |
256 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Анизол | Форма II |
257 | Упаривание | Анизол | Форма II |
258 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Анизол | Форма II |
259 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Анизол | Форма II |
260 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Анизол | Форма II |
261 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Анизол | Форма II/IV |
262 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Анизол | Форма II |
- 29 034409
263 264 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Анизол Анизол | Форма II Форма I |
265 | Термоциклирование | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
266 | Регулируемое охлаждение | IРА/изопропил- | Нет твердого |
(4°С) | ацетат (1:2) | вещества | |
267 | Регулируемое охлаждение | IРА/изопропил- | Нет твердого |
(-21°С) | ацетат (1:2) | вещества | |
268 | Упаривание | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
269 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
270 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
271 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
272 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
273 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
274 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма II |
275 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | IРА/изопропилацетат (1:2) | Форма I |
276 | Термо циклирование | EtOH: 1% Н2О | Форма II |
277 | Регулируемое охлаждение (4°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
278 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
279 | Упаривание | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
280 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
281 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
282 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
283 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
284 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
285 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
286 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | EtOH: 1% Н2О | Нет твердого вещества |
287 | Термоциклирование | EtOH: 3% Н2О | Форма II |
- 30 034409
288 | Регулируемое охлаждение (4°С) | EtOH: | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
289 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | EtOH: | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
290 | Упаривание | EtOH: | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
291 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | EtOH: | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
292 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
293 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
294 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
295 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
296 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
297 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | EtOH | 3% | H2O | Нет твердого вещества |
298 | Термоциклирование | EtOH | 5% | H2O | Форма II |
299 | Регулируемое охлаждение (4°С) | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
300 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
301 | Упаривание | EtOH | 5% | H2O | Форма II |
302 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
303 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | EtOH | 5% | H2O | Форма II |
304 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
305 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
306 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
307 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | EtOH | 5% | H2O | Нет твердого вещества |
308 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | EtOH | 5% | H20 | Нет твердого вещества |
309 | Термоциклирование | IPA: | 1% | H2O | Форма II |
310 | Регулируемое охлаждение (4°С) | IPA: | 1% | H2O | Нет твердого вещества |
311 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | IPA: | 1% | H2O | Нет твердого вещества |
312 | Упаривание | IPA: | 1% | H2O | Нет твердого вещества |
313 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | IPA: | 1% | H2O | Нет твердого вещества |
- 31 034409
314 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | IPA: | Н2О | Нет твердого вещества | |
315 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | IPA: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
316 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | IPA: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
317 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | IPA: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
318 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | IPA: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
319 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | IPA: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
320 | Термоциклирование | IPA: | 3% | Н2О | Форма II |
321 | Регулируемое охлаждение (4°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
322 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
323 | Упаривание | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
324 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
325 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
326 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
327 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
328 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
329 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
330 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | IPA: | 3% | Н2О | Нет твердого вещества |
331 | Термо циклирование | IPA: | 5% | Н2О | Форма II |
332 | Регулируемое охлаждение (4°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
333 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
334 | Упаривание | IPA: | 5% | Н2О | Форма II |
335 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
336 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
337 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
338 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
- 32 034409
339 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
340 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
341 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | IPA: | 5% | Н2О | Нет твердого вещества |
342 | Термоциклирование | ACN: | 1% | Н2О | Форма II |
343 | Регулируемое охлаждение (4°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
344 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
345 | Упаривание | ACN: | 1% | Н2О | Форма II |
346 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
347 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
348 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
349 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
350 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
351 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
352 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | ACN: | 1% | Н2О | Нет твердого вещества |
353 | Термоциклирование | ACN: | 6% | Н2О | Форма II |
354 | Регулируемое охлаждение (4°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
355 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
356 | Упаривание | ACN: | 6% | Н2О | Форма II |
357 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
358 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
359 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
360 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
361 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
362 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
363 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | ACN: | 6% | Н2О | Нет твердого вещества |
- 33 034409
364 | Термоциклирование | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
365 | Регулируемое охлаждение (4°С) | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
366 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
367 | Упаривание | ACN: | 12% Н2О | Форма II |
368 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | ACN: | 12% Н20 | Нет твердого вещества |
369 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | ACN: | 12% Н2О | Форма II |
370 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | ACN; | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
371 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | ACN: | 12% Н2О | Форма II |
372 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
373 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
374 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | ACN: | 12% Н2О | Нет твердого вещества |
375 | Термоциклирование | DMF[диметилформ -амид]: 5% Н2О | Форма II | |
376 | Регулируемое охлаждение (4°С) | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
377 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | DMF: | 5% Н20 | Нет твердого вещества |
378 | Упаривание | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
379 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
380 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
381 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
382 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
383 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
384 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
385 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | DMF: | 5% Н2О | Нет твердого вещества |
386 | Термоциклирование | DMF: | 15% Н2О | Форма II |
387 | Регулируемое охлаждение (4°С) | DMF: | 15% Н20 | Нет твердого вещества |
388 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | DMF: | 15% Н2О | Нет твердого вещества |
389 | Упаривание | DMF: | 15% Н2О | Нет твердого вещества |
- 34 034409
390 391 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества Нет твердого вещества | |
DMF: 15% Н2О | ||||
392 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества | |
393 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества | |
394 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества | |
395 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества | |
396 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | DMF: 15% Н2О | Нет твердого вещества | |
397 | Термо циклирование | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
398 | Регулируемое охлаждение (4°С) | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
399 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
400 | Упаривание | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
401 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
402 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
403 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
404 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
405 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
406 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | DMF: 30% Н2О | Нет твердого вещества | |
407 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | DMF: 30% Н2О | Форма II | |
408 | Термоциклирование | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Форма II |
409 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
410 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
411 | Упаривание | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
412 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
413 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
- 35 034409
414 | Добавление | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
антирастворителя (IPA) | ||||
(4°С) | ||||
415 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
416 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
417 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
418 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
419 | Термоциклирование | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Форма II |
420 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
421 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
422 | Упаривание | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Форма II |
423 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
424 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
425 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
426 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
427 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
428 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
429 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | 1,4-диоксан: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
430 | Термоциклирование | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Форма II | |
431 | Регулируемое охлаждение (4°С) | 1,4-диоксан: 10% Н20 | Нет твердого вещества | |
432 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Нет твердого вещества | |
433 | Упаривание | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Форма II | |
434 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Нет твердого вещества | |
435 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Нет твердого вещества | |
436 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Нет твердого вещества | |
437 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | 1,4-диоксан: 10% Н2О | Нет твердого вещества |
- 36 034409
438 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | 1,4-диоксан: | Нет твердого вещества |
10% Н2О | |||
439 | Добавление | 1,4-диоксан: | Нет твердого |
антирастворителя (этанол) (4°С) | 10% Н2О | вещества | |
440 | Добавление | 1,4-диоксан: | Нет твердого |
антирастворителя (этанол) (-21°С) | 10% Н2О | вещества | |
441 | Термо циклирование | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
442 | Регулируемое охлаждение (4°С) | МеОН: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
443 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | МеОН: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
444 | Упаривание | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
445 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
446 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
447 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
448 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
449 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | МеОН: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
450 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
451 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | МеОН: 5% Н2О | Форма II |
452 | Термо циклирование | МеОН: 20% Н2О | Нет твердого вещества |
453 | Регулируемое охлаждение (4°С) | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
454 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
455 | Упаривание | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
456 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
457 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
458 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
459 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
460 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
461 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | МеОН: 20% Н2О | Форма II |
- 37 034409
462 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | МеОН: | 20% Н2О | Форма I/II |
463 | Термоциклирование | МеОН: | 50% Н2О | Форма II |
464 | Регулируемое охлаждение (4°С) | МеОН: | 50% Н2О | Форма II |
465 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | МеОН: | 50% Н2О | Форма II |
466 | Упаривание | МеОН: | 50% Н2О | Нет твердого вещества |
467 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | МеОН: | : 50% Н2О | Форма II |
468 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | МеОН: | : 50% Н2О | Нет твердого вещества |
469 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | МеОН: | : 50% Н2О | Форма II |
470 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | МеОН: | : 50% Н2О | Нет твердого вещества |
471 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | МеОН: | : 50% Н2О | Форма II |
472 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | МеОН: | : 50% Н2О | Форма I |
473 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | МеОН: | : 50% Н2О | Форма I/II |
474 | Термоциклирование | THF: | 1% Н2О | Форма II |
475 | Регулируемое охлаждение (4°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
476 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
477 | Упаривание | THF: | 1% Н2О | Форма II |
478 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
479 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
480 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
481 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
482 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
483 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
484 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | THF: | 1% Н2О | Нет твердого вещества |
485 | Термоциклирование | THF: | 3% Н2О | Форма II |
486 | Регулируемое охлаждение (4°С) | THF: | 3% Н2О | Нет твердого вещества |
487 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | THF: | 3% Н2О | Нет твердого вещества |
488 | Упаривание | THF: | 3% Н2О | Нет твердого вещества |
- 38 034409
489 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
490 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | THF: 3% Н2О | Форма II | |
491 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
492 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
493 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
494 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
495 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | THF: 3% Н2О | Нет твердого вещества | |
496 | Термоциклирование | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
497 | Регулируемое охлаждение (4°С) | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
498 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
499 | Упаривание | THF: 5% Н2О | Форма II | |
500 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
501 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
502 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | THF: 5% Н2О | Форма II | |
503 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
504 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
505 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
506 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | THF: 5% Н2О | Нет твердого вещества | |
507 | Термо циклирование | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Форма II |
508 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
509 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
510 | Упаривание | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Форма II |
511 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
512 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
- 39 034409
513 | Добавление | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
антирастворителя (IPA) | ||||
(4°С) | ||||
514 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
515 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
516 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
517 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 1% | Нет твердого вещества |
518 | Термоциклирование | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Форма II |
519 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
520 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
521 | Упаривание | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Форма II |
522 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
523 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
524 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
525 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
526 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
527 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
528 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 3% | Нет твердого вещества |
529 | Термо циклирование | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Форма II |
530 | Регулируемое охлаждение (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Нет твердого вещества |
531 | Регулируемое охлаждение (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Нет твердого вещества |
532 | Упаривание | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Форма II |
533 | Добавление антирастворителя (IPA), повышенная температура | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Нет твердого вещества |
534 | Добавление антирастворителя (IPA), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Форма II |
535 | Добавление антирастворителя (IPA) (4°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Нет твердого вещества |
536 | Добавление антирастворителя (IPA) (-21°С) | Бутан-1-ол: Н2О | 5% | Нет твердого вещества |
- 40 034409
537 | Добавление антирастворителя (этанол), температура окружающей среды | Бутан-1-ол: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
538 | Добавление антирастворителя (этанол) (4°С) | Бутан-1-ол: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
539 | Добавление антирастворителя (этанол) (-21°С) | Бутан-1-ол: 5% Н2О | Нет твердого вещества |
540 | Термоциклирование | 1,4-диоксан | Форма I |
541 | Упаривание | 1,4-диоксан | Форма I/II |
542 | Добавление антирастворителя | 1,4-диоксан | Нет твердого вещества |
543 | Термоциклирование | 1-бутанол | Форма I |
544 | Упаривание | 1-бутанол | Форма I/II |
545 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | 1-бутанол | Форма III |
546 | Термоциклирование | Этанол | Форма I |
547 | Упаривание | Этанол | Форма II |
548 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Этанол | Форма I |
549 | Термо циклирование | Ацетон | Форма I |
550 | Упаривание | Ацетон | Форма II |
551 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Ацетон | Форма III |
552 | Термоциклирование | Бензонитрил | Форма I |
553 | Упаривание | Бензонитрил | Форма II |
554 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Бензонитрил | Форма II |
555 | Термоциклирование | Циклогексан | Форма I |
556 | Упаривание | Циклогексан | Форма II |
557 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Циклогексан | Нет твердого вещества |
558 | Термоциклирование | DCM [дихлорметан] | Форма I |
559 | Упаривание | DCM | Форма II |
560 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | DCM | Форма III |
561 | Термоциклирование | DMSO[диметилсульфоксид] | Форма I |
562 | Упаривание | DMSO | Форма II/II |
563 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | DMSO | Нет твердого вещества/нет твердого вещества |
564 | Термоциклирование | EtOAc | Форма I |
565 | Упаривание | EtOAc | Форма II |
566 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | EtOAc | Форма III |
567 | Термоциклирование | Гептан | Форма I |
568 | Упаривание | Гептан | Форма I/II |
569 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Гептан | Нет твердого вещества/нет твердого вещества |
570 | Термоциклирование | IPA | Форма I |
571 | Упаривание | IPA | Форма I/II |
572 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | IPA | Нет твердого вещества |
573 | Термоциклирование | IPA: вода (1%) | Форма I |
574 | Упаривание | IPA: вода (1%) | Форма II |
- 41 034409
575 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | 1РА:вода (1%) | Нет твердого вещества/нет твердого вещества |
576 | Термоциклирование | MeCN [ацетонитрил] | Форма I |
577 | Упаривание | MeCN | Форма II |
578 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | MeCN | Форма I/III |
579 | Термоциклирование | MeCN:BOfla (1%) | Форма I |
580 | Упаривание | MeCN:BOfla (1%) | Форма I/II |
581 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | MeCN:BOfla (1%) | Нет твердого вещества |
582 | Термо циклирование | МЕК | Форма I |
583 | Упаривание | МЕК | Форма I/II |
584 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | МЕК | Форма III |
585 | Термоциклирование | МеОАс | Форма I |
586 | Упаривание | МеОАс | Форма II |
587 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | МеОАс | Форма III |
588 | Термо циклирование | МеОН | Форма I |
589 | Упаривание | МеОН | Форма I/II |
590 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | МеОН | Форма III |
591 | Термоциклирование | MIBK | Форма I |
592 | Упаривание | MIBK | Форма II |
593 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | MIBK | Нет твердого вещества |
594 | Термоциклирование | Нитрометан | Форма I |
595 | Упаривание | Нитрометан | Форма II |
596 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Нитрометан | Форма I |
597 | Термоциклирование | ТВМЕ [третбутилметиловый эфир] | Форма I |
598 | Упаривание | ТВМЕ | Форма II |
599 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | ТВМЕ | Форма I |
600 | Термоциклирование | THE | Форма I |
601 | Упаривание | THE | Форма II |
602 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | THE | Форма 1/III |
603 | Термоциклирование | ТНЕ:вода (1%) | Форма 1 |
604 | Упаривание | ТНЕ:вода (1%) | Форма 1/II |
605 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | ТНЕ:вода (1%) | Нет твердого вещества |
606 | Термо циклирование | Толуол | Форма 1 |
607 | Упаривание | Толуол | Форма II |
608 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Толуол | Форма III |
609 | Термоциклирование | Вода | Нет твердого вещества |
610 | Упаривание | Вода | Форма 1/II |
611 | Добавление антирастворителя (гексан) (4°С) | Вода | Форма III |
- 42 034409
Пример 2. Исследования истинного растворения.
Скорости истинного растворения для форм I, II и III измеряли в различных pH условиях 1,0, 4,5 и 6,7. Результаты представлены ниже в табл. 6. В каждом случае полное растворение достигается меньше чем за 3 мин. Неожиданно для формы II была обнаружена pH зависимость; при этом скорость истинного растворения возрастает с увеличением pH. В противоположность этому скорости растворения форм I и III, по-видимому, не зависят от изменения pH.
Таблица 6 Вычисленные скорости истинного растворения (мг/см2/с)
1,0 | 4,5 | 6,7 | |
Форма I | 0,41 | 0, 44 | 0,37 |
Форма II | 0,26 | 0, 34 | 0, 62 |
Форма III | 0,49 | 0, 44 | 0,45 |
Пример 3. Исследования растворимости.
Растворимость фенилацетата L-орнитина аппроксимировали согласно способам, раскрытым выше. Были тестированы 24 системы-растворителей: 1,4-диоксан, 1-бутанол, этанол, ацетон, бензонитрил, циклогексан, DCM, DMSO, EtOAc, гептан, IPA, IPA (1% Н2О), MeCN, MeCN (1% Н2О), MEK, МеОАс, метанол, MIBK, нитрометан, THF, THF (1% Н2О), толуол и вода. Фенилацетат L-орнитина демонстрировал растворимость в воде, тогда как в остальных перечисленных выше системах-растворителях фенилацетат L-орнитина оказался, по существу, нерастворимым.
Кроме того, получали суспензии фенилацетата L-орнитина в воде и затем их фильтровали. Концентрацию фильтрата анализировали посредством ВЭЖХ, и результаты исследования показывают растворимость фенилацетата L-орнитина, равную около 1,072 мг/мл. Определения растворимости с помощью ВЭЖХ были также проведены для нижеследующих пяти растворителей: этанол, ацетон, метанол, ДМСО и IPA. Эти результаты систематизированы в табл. 7.
Таблица 7
Определения растворимости согласно ВЭЖХ
Растворитель | Растворимость (мг/мл) | Площадь пика | Комментарии |
EtOH | <0,0033 | N/A | Небольшой пик |
Ацетон | 0 | 0 | Содержание API за нижним пределом количественного определения (LLOQ) |
МеОН | 0,0033 | 1906,75 | Разрешенный пик |
ДМСО | >0,0033 | N/A | Плечо на ДМСО пике |
IPA | 0 | 0 | Содержание API за LLOQ |
Эти результаты свидетельствуют о том, что оба, и ацетон, и IPA, являются подходящими в качестве антирастворителей для осаждения фенилацетата L-орнитина. В противоположность этому растворители с измеримой растворимостью являются менее благоприятными для осаждения кристаллических форм фенилацетата L-орнитина. Наконец, растворимость фенилацетата L-орнитина также определяли в различных смесях IPA и воды, используя ВЭЖХ. Результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8 Определения растворимостей (IPA/вода) согласно ВЭЖХ
% IPA | Площадь пика | Растворимость (мг/мл) |
100 | 0 | 0 |
90 | 295 | 0,0054 |
80 | 2634 | 0,0455 |
70 | 8340 | 0,1433 |
Пример 4. Мелкосерийный способ получения фенилацетата L-орнитина.
Около 8,4 г (0,049 мол.) L-орнитина HCl растворяли в 42 мл Н2О и отдельно около 11,4 г бензоата серебра растворяли в 57 мл ДМСО. Впоследствии раствор бензоата серебра добавляли к раствору HCl Lорнитина. Перемешивание двух смесей приводило к непосредственному экзотермическому осаждению твердого вещества цвета слоновой кости (AgCl). Твердое вещество удаляли вакуумной фильтрацией, при этом сохраняя фильтрат (бензоат L-орнитина в растворе). К фильтрату добавляли 200 мл IPA, и смесь охлаждали до 4°С. Через приблизительно 3 ч происходило осаждение кристаллического твердого вещества (бензоат L-орнитина), которое выделяли вакуумной фильтрацией. Выход 60%.
7,6 г (0,03 мол.) бензоата L-орнитина растворяли в 38 мл Н2О и около 4,4 г фенилацетата натрия растворяли в 22 мл Н2О. Впоследствии раствор фенилацетата натрия добавляли к раствору бензоата Lорнитина и оставляли перемешиваться в течение около 10 мин. Добавляли около 240 мл IPA (8:2
- 43 034409
1РА:Н2О), и раствор перемешивали в течение 30 мин до его охлаждения до 4°С. Через приблизительно 3 ч при 4°С происходило осаждение кристаллического твердого вещества (фенилацетат L-орнитина). Осадок выделяли вакуумной фильтрацией и промывали 48-144 мл IPA. Выход 57%.
Пример 5. Крупносерийный способ получения фенилацетата L-орнитина.
Две отдельные партии фенилацетата L-орнитина получали следующим образом:
Около 75 кг моногидрохлорида L-орнитина растворяли в 227 кг воды. К полученному раствору добавляли 102 кг бензоата серебра, растворенного в 266 кг ДМСО, при комнатной температуре в пределах 2 ч. В начальной стадии наблюдали сильный разогрев, и происходило осаждение хлорида серебра. Резервуар, содержащий раствор, затем промывали 14 кг ДМСО, и содержимое добавляли к реакционной массе. Для удаления образовавшегося хлорида серебра реакционную массу фильтровали через линзовый фильтр, полученный из 10 кг целлита, и GAF фильтр с порами 1 мм. После фильтрации фильтр промывали дополнительными 75 кг воды. Затем реакционную массу нагревали при 35±2°С и добавляли 80 кг фенилацетата натрия. На этой стадии реакционную массу перемешивали при 35±2°С в течение по меньшей мере 30 мин.
Для осаждения конечного продукта, API, к реакционной массе добавляли 353 кг изопропилового спирта. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°С в пределах 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, и затем продукт выделяли, используя центрифугу.
Получали около 86 кг конечного влажного продукта. Затем продукт сушили при 40±5°С на протяжении от около 6,5 до 8 ч, получая около 75 кг фенилацетата L-орнитина. Выход 63,25%. В табл. 9 представлены измерения, имеющие отношение к конечному продукту.
Таблица 9
Аналитические результаты для крупносерийного способа
Тест | Партия 1 | Партия 2 |
Чистота | 98,80% | 98,74% |
Бензоат | 0, 17% | 0, 14% |
Серебро | 28 ч/млн | 157 ч/млн |
Хлорид | [][0,006% | 0,005% |
Натрий | 7 ч/млн | 26 ч/млн |
Суммарные примеси | 0, 17% | 0, 14% |
Физическая форма | Форма II | Форма II |
Пример 6. Снижение содержания серебра в фенилацетате L-орнитина.
Партия 2 из примера 5 показывала большие количества серебра (157 ч./млн), и поэтому были проведены исследования, направленные на снижение содержания серебра. Были проведены девять опытов; при этом каждый включал растворение около 20 г фенилацетата L-орнитина из партии 2 в 1,9 частях воды и затем последующее добавление 10,8 частей IPA. Кристаллическую форму выделяли при 0°С фильтрацией.
В четырех опытах 8,0 или 80 мг поглотителей тяжелых металлов SMOPEX 102 или SMOPEX 112 добавляли к водному раствору и перемешивали в течение 2 ч. Поглотители тяжелых металлов не снижали содержание серебра ниже 126 ч./млн. Между тем, в другом опыте, использующем общие условия, раскрытые выше, содержание серебра снижалось до 179 ч./млн. В следующем опыте фенилацетат Lорнитина находился в виде суспензии в растворе IPA, а не в кристаллическом виде; однако и в этом опыте содержание серебра не понизилось ниже 144 ч./млн.
Последние три опыта включали добавление разбавленной HCl к раствору с целью осаждения остаточного количества серебра в виде AgCl. Затем осадок удаляли фильтрацией. Три опыта включали добавление: (1) 1,0 г 0,33% HCl при 20°С; (2) 1,0 г 0,33% HCl при 30°С и (3) 0,1 г 3,3% HCl при 20°С. В этих трех опытах содержание серебра снизилось до 30, 42 и 33 ч./млн соответственно, и в каждом опыте выход фенилацетата L-орнитина составлял больше чем 90%. Таким образом, добавление HCl оказалось эффективным для снижения количества остаточного серебра.
Пример 6'. Способ получения фенилацетата L-орнитина без промежуточной соли.
В качестве общей методики гидрохлорид L-орнитина суспендировали в растворителе. После этого реакционную массу нагревали и к ней добавляли основание, метоксид натрия. Образовавшийся при этом NaCl удаляли из системы фильтрацией. Для образования фенилацетата L-орнитина реакционную массу охлаждали, и к реакционной массе добавляли молярный эквивалент фенилуксусной кислоты. Конечный продукт выделяли, промывали и сушили. Резюме пробных опытов для данного способа приводятся в табл. 10.
- 44 034409
Таблица 10
Пробные опыты способа
Пробный опыт | Основание | Экв. основания | Растворитель |
1 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН |
2 | NaOMe 21% в МеОН | 0,95 экв. | IPA |
3 | NaOMe 21% в EtOH | 1,0 экв. | EtOH |
4 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН |
5 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | МеОН w/IPA для осаждения |
6 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | Ацетонитрил |
7 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | Вода/1РА |
8 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | Вода/1РА |
9 | NaOMe 21% в МеОН | 1,0 экв. | Н-бутанол |
Было установлено, что полученный фенилацетат L-орнитина содержит большие количества хлорида (по меньшей мере 1 мас.%) и предположительно включает сходные количества натрия. Выходы составляли около 50% для пробных опытов 2, 4 и 5.
Пример 7. Исследования термической стабильности форм I, II и III.
Образцы форм I, II и III хранили при повышенных температурах и обозначенных условиях, в общих чертах представленных в табл. 11. Для достижения пониженного давления образцы форм вакуумировали до 600 фунт/дюйм. Для установления наличия каких-либо изменений, произошедших в веществе, конечные композиции подвергали тестированию методами XRPD, ЯМР, ИК и ВЭЖХ.
Наиболее примечательно то, что форма III не переходит в форму II в условиях вакуума при 120°С, а скорее в этих условиях демонстрирует химическое разложение, причем более высокое в сравнении с формами I и II. Между тем форма III превращается в форму II и демонстрирует существенное химическое разложение при 120°С в отсутствие вакуума.
Во всех испытаниях форма I превращается в форму II, однако наиболее интересно то, что форма I демонстрирует существенное химическое разложение при 120°С в отсутствие вакуума. Таким образом, превращение из формы I не демонстрирует такой же химической стабильности как форма II, что неожиданно, принимая во внимание, что вещество легко превращается в форму II. Форма II оказалась стабильной и она не претерпевала химический распад во всех испытаниях. Таким образом, форма II является наиболее стабильной. Между тем форма III является более стабильной, чем форма I; тем не менее, обе формы демонстрирует существенное химическое разложение при 120°С в отсутствие вакуума.
Таблица 11
Испытания термической стабильности
Испытание | Исходная форма | Температура | Условие | Период | Результаты |
1 | Форма I | 80°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма II, нет разложения |
2 | Форма I | 80°С | Вакуум | 7 дней | Форма II, нет разложения |
3 | Форма I | 80°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма II, нет разложения |
4 | Форма I | 80°С | Вакуум | 14 дней | Форма II, нет разложения |
- 45 034409
5 | Форма II | 80°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма II, нет разложения |
6 | Форма II | 80°С | Вакуум | 7 дней | Форма II, нет разложения |
7 | Форма II | 80°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма II, нет разложения |
8 | Форма II | 80°С | Вакуум | 14 дней | Форма II, нет разложения |
5 | Форма III | 80°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма III, нет разложения |
5 | Форма III | 80°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма III, нет разложения |
6 | Форма I | 120°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма II (>96% API) |
7 | Форма I | 120°С | Вакуум | 7 дней | Форма II (>99,9% API) |
8 | Форма I | 120°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма II (37% API) |
9 | Форма I | 120°С | Вакуум | 14 дней | Форма II (>96% API) |
8 | Форма II | 120°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма II (98,6% API) |
9 | Форма II | 120°С | Вакуум | 7 дней | Форма II (98,7% API) |
10 | Форма II | 120°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма II (>95% API) |
11 | Форма II | 120°С | Вакуум | 14 days | Форма II (>95% API) |
10 | Форма III | 120°С | Нет вакуума | 7 дней | Форма II (<30% API) |
11 | Форма III | 120°С | Вакуум | 7 дней | Форма III (>95% API) |
12 | Форма III | 120°С | Нет вакуума | 14 дней | Форма II (<30% API) |
14 | Форма III | 120°С | Вакуум | 14 дней | Форма III (88,8% API) |
ВЭЖХ результаты для испытаний, демонстрирующих химическое разложение (например, испытание 10 из табл. 11), суммированы в табл. 12. Каждое деградированное вещество демонстрирует общие пики при относительных временах удерживания (RRT) 1,9, 2,2, 2,4 и 2,7, что указывает на наличие общего пути разложения для различных форм.
Таблица 12
ВЭЖХ результаты для деградированных образцов
ВЭЖХ вдент. [ID] | Образец идент. [ID] | Испытуемая форма | Тест на стабильность | Момент времени (день) | Время удерживания основного пика (мин) | Пик(и) Деградация/ примесь | ||
Время удерживания (мин) | % Площадь пика | Время удерживания (мин) | % Площадь пика | |||||
39 | W00045/45/3 | III | 120°С, атмосферное давление | 7 | 2,857 | 35,786 | 6,763 | 6,103 |
7,582 | 45,161 | |||||||
42 | W00045/45/6 | III | 120°С в вакууме (около 600 фунт/дюйм2) | 7 | 2,787 | 88,885 | 7,598 | 9,389 |
51 | W00045/45/1 | I | 120°С, атмосферное давление | 14 | 3,499 | 37,826 | 6,766 | 3,948 |
7,569 | 42,525 | |||||||
9,707 | 3,628 | |||||||
53 | W00045/45/3 | III | 120°С, атмосферное давление | 14 | 3,476 | 30,394 | 6,763 | 5,975 |
7,583 | 56,459 | |||||||
56 | W00045/45/6 | III | 120°С в вакууме (около 600 фунт/дюйм2) | 14 | 3,400 | 87,389 | 7,555 | 11,500 |
- 46 034409
Пример 8. Исследования стабильности форм I, II и III в среде кислорода.
Образцы форм I, II и III хранили в средах, содержащих 100% кислорода, на протяжении 7 или 14 дней и затем анализировали методами ЯМР- и ИК-спектроскопии. Результаты подтверждают, что формы I и II не проявляют никаких признаков деградации по истечении 14 дней. Результаты ИК-спектроскопии по истечении 7 дней были получены только для формы III, и эти результаты также подтверждают отсутствие какого-либо существенного разложения. ТСХ результаты для всех образцов указывают на наличие единственного пятна со сходными значениями Rf.
Пример 9. Исследования стабильности форм I, II и III в условиях ультрафиолетового излучения.
Образцы форм I, II и III подвергали воздействию УФ-излучения на протяжении 7 или 14 дней. Для получения Уф-излучения при 254 ιημ. прилагаемого к образцам, использовали универсальную УФ-лампу CAMAG. Результаты ЯМР- и ИК-спектроскопического исследования образцов форм I, II через 14 дней экспозиции УФ-излучения не подтверждают наличие разложения. Аналогично, форма III согласно данным ЯМР и ИК не демонстрирует никаких следов разложения через 7 дней экспозиции. ТСХ результаты для всех образцов указывают на наличие единственного пятна со сходными значениями Rf.
Пример 10. Исследования стабильности форм I, II и III при различных pH.
Получали суспензию форм I, II и III в воде и доводили pH до любого из 1,0, 4,0, 7,0, 10,0 и 13,2. Суспензии хранили на протяжении 7 или 14 дней, и затем твердые вещества удаляли фильтрацией. Форма I превращалась в форму II во всех образцах. Результаты ЯМР- и ИК-исследования показали, что формы I и II не разлагаются по истечении 14 дней в условиях различного pH, и аналогично ВЭЖХ результаты для всех образцов показывают чистоту около 98% или больше. Форма III согласно результатам ЯМРи ИК-исследования также не демонстрирует какого-либо разложения по истечении 7 дней. ВЭЖХ тесты указывают на чистоту 95% или больше; однако результаты ИК-спектроскопии указывают на то, что форма III превращается в форму II после 7-дневного тестирования. ТСХ результаты для всех образцов указывают на наличие единственного пятна со сходными значениями Rf.
Пример 11. Исследования по сжатию форм I, II и III.
Образцы форм I, II и III подвергали воздействию силы величиной 3 т, используя гидравлический пресс Moore Hydraulic Press, на протяжении около 90 мин. Для определения плотности образца измеряли массу, диаметр и толщину полученной таблетки. Таблетки также анализировали с помощью ЯМР- и ИКспектроскопии. Форма I превращалась в композицию формы II с плотностью 1,197 кг/м3. Форма II не демонстрировала никакого превращения и имела конечную плотность 1,001 кг/м3. Наконец, форма III не демонстрировала никакого превращения и имела конечную плотность 1,078 кг/м3.
Пример 12. Способ получения фенилацетата L-орнитина через ацетатный промежуточный продукт.
Для получения суспензии растворяли 25 мг L-орнитин HCl в 5 объемах Н2О и затем добавляли избыточное количество уксусной кислоты (около 5 объемов). Подвергали суспензию воздействию термоциклирования между 25 и 40°С каждые 4 ч на протяжении около 3 дней. Добавляли 1 экв. фенилуксусной кислоты (по отношению к L-орнитину) и перемешивали на протяжении около 4-6 ч (возможен разогрев). Использовали IPA в качестве антирастворителя, добавляя его в количестве, достаточном для получения отношения 70:30 (IPA:H2O). Выделяли продукт, используя вакуумную фильтрацию и сушку на протяжении 4-8 ч при 80°С для удаления остаточной уксусной кислоты.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина, включающий перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного раствора;удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата Lорнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из циклогексанона, ацетона, этанола, уксусной кислоты, 1-пропанола, диметилкарбоната, N-метилпирролидона (NMP), этилацетата, циклогексана, толуола, изопропилового спирта, диизопропилового эфира (DIPE), нитрометана, воды, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, этиленгликоля, метилацетата, метанола, диметилформамида (DMF), 2-бутанола, кумола, этилформиата, изобутилацетата, 3-метил-1-бутанола, анизола, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана (ТГФ), 1-бутанола, бензонитрила, дихлорметана (ДХМ), диметилсульфоксида (ДМСО), метилэтилкетона (MEK), метилизобутилкетона (MIBK) и третбутилметилового эфира (ТВМЕ) и их комбинаций;где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,1° 2θ.
- 2. Способ получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина, включающий- 47 034409 перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного раствора;удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата Lорнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из циклогексанона, этанола, ацетона, 1-пропанола, диметилкарбоната, N-метилпирролидона (NMP), этилацетата, циклогексана, толуола, изопропилового спирта, диизопропилового эфира (DIPE), нитрометана, воды, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, метилацетата, метанола, диметилформамида (DMF), 2-бутанола, кумола, этилформиата, изобутилацетата, 3-метил-1-бутанола, анизола, изопропилацетата, 1-бутанола, бензонитрила, дихлорметана (ДХМ), диметилсульфоксида (ДМСО), гептана, ацетонитрила, MEK, MIBK, ТГФ и третбутилметилового эфира (ТВМЕ) и их комбинаций;где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4° 2θ.
- 3. Способ получения кристаллической фенилацетатной соли L-орнитина, включающий перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя с получением промежуточного раствора;удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора до перемешивания с фенилацетатом, где указанная соль не является солью L-орнитина;перемешивание фенилацетата с указанным промежуточным раствором и кристаллизацию и выделение композиции, содержащей кристаллическую форму фенилацетата Lорнитина из одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из 1-бутанола, ацетона, дихлорметана (ДХМ), этилацетата, MEK, ацетонитрила, метилацетата, метанола, ТГФ, толуола и воды и их комбинаций;где фенилацетат находится в виде соли щелочного металла; и где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере три пика, которые выбраны из группы, состоящей из приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8° 2θ.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где способ дополнительно включает добавление хлористоводородной кислоты до удаления по меньшей мере части соли.
- 5. Способ по любому из пп.1-3, где перемешивание соли L-орнитина, бензоата серебра и растворителя включает диспергирование соли L-орнитина в воде с получением первого раствора;диспергирование бензоата серебра в ДМСО с получением второго раствора и перемешивание указанного первого раствора и указанного второго раствора с получением указанного раствора.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где соль щелочного металла фенилацетата представляет собой фенилацетат натрия.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль.
- 8. Способ по п.7, где галогенидная соль представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанная композиция содержит не больше чем 5 мас.% бензоата серебра.
- 10. Способ по п.9, где указанная композиция содержит не больше чем 1 мас.% бензоата серебра.
- 11. Способ по любому из пп.7-10, где указанная композиция содержит не больше чем 600 ч./млн серебра.
- 12. Способ по п.11, где указанная композиция содержит не больше чем 100 ч./млн серебра.
- 13. Способ по п.12, где композиция содержит не больше чем 65 ч./млн серебра.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где указанная композиция содержит не больше чем 100 ч./млн натрия.
- 15. Способ по п.14, где указанная композиция содержит не больше чем 20 ч./млн натрия.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, где композиция содержит не больше чем 0,1 мас.% хлорида.
- 17. Способ по п.16, где композиция содержит не больше чем 0,01 мас.% хлорида.
- 18. Способ по п.1, где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2θ приблизительно 6,0°, 13,9°, 14,8°, 17,1°, 17,8° и 24,1°.
- 19. Способ по п.2, где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2θ приблизительно 4,9°, 13,2°, 17,4°, 20,8° и 24,4°.- 48 034409
- 20. Способ по п.3, где кристаллическая форма фенилацетата L-орнитина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях угла 2Θ приблизительно 5,8°, 14,1°, 18,6°, 19,4°, 22,3° и 24,8°.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16667609P | 2009-04-03 | 2009-04-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500650A1 EA201500650A1 (ru) | 2015-10-30 |
EA034409B1 true EA034409B1 (ru) | 2020-02-05 |
Family
ID=42828717
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201500650A EA034409B1 (ru) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | Способы получения кристаллического фенилацетата l-орнитина |
EA201171216A EA023051B1 (ru) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | Кристаллические формы фенилацетата l-орнитина и их применение |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201171216A EA023051B1 (ru) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | Кристаллические формы фенилацетата l-орнитина и их применение |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8173706B2 (ru) |
EP (4) | EP3686183B1 (ru) |
JP (6) | JP6144488B2 (ru) |
KR (6) | KR102217081B1 (ru) |
CN (3) | CN102421432B (ru) |
AU (1) | AU2010232521B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1013657A2 (ru) |
CA (5) | CA3205755A1 (ru) |
CY (1) | CY1119843T1 (ru) |
DK (3) | DK3686183T3 (ru) |
EA (2) | EA034409B1 (ru) |
ES (3) | ES2652187T3 (ru) |
HK (1) | HK1248558A1 (ru) |
HR (2) | HRP20221232T8 (ru) |
HU (2) | HUE035921T2 (ru) |
IL (2) | IL215449B (ru) |
LT (2) | LT3686183T (ru) |
MX (3) | MX2020009699A (ru) |
NO (1) | NO2413924T3 (ru) |
NZ (3) | NZ619235A (ru) |
PL (2) | PL3686183T3 (ru) |
PT (2) | PT2413924T (ru) |
SG (3) | SG10201406300YA (ru) |
SI (1) | SI2413924T1 (ru) |
WO (1) | WO2010115055A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201107189B (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2007006171A (es) | 2004-11-26 | 2007-10-08 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y acetato. |
NZ619235A (en) * | 2009-04-03 | 2015-06-26 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
EP3517110A1 (en) | 2009-06-08 | 2019-07-31 | UCL Business PLC | Treatment of inflammation using l-ornithine phenylacetate |
US8068011B1 (en) | 2010-08-27 | 2011-11-29 | Q Street, LLC | System and method for interactive user-directed interfacing between handheld devices and RFID media |
WO2012048043A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
CN102993037B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-03-04 | 南京工业大学 | 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法 |
CN105481725B (zh) * | 2014-09-18 | 2019-01-22 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法 |
BR112017010761B1 (pt) | 2014-11-24 | 2022-10-18 | Ucl Business Plc | Tratamento de doenças associadas à ativação de célula estrelada hepática com o uso de terapias de redução de amônia |
DK3285756T3 (da) | 2015-04-20 | 2023-05-08 | Ocera Therapeutics Inc | Formuleringer af l-ornithinphenylacetat |
WO2017031131A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
WO2017053613A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
KR20180086431A (ko) * | 2015-11-13 | 2018-07-31 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제제 |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
EP3621947A4 (en) | 2017-05-11 | 2021-03-10 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES |
TWI775921B (zh) | 2017-08-14 | 2022-09-01 | 美商胺細拉健康公司 | 用於治療和高血氨症或肌肉耗損中之一者或兩者相關之肝疾病及失調之組合物及方法 |
JP2021527670A (ja) | 2018-06-20 | 2021-10-14 | アクセラ・ヘルス・インコーポレイテッドAxcella Health Inc. | 筋肉中の脂肪浸潤の治療のための組成物及び方法 |
CN110707221B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-09-01 | 北京大学深圳研究生院 | 氨基酸离子液体在制备钙钛矿光电器件中钙钛矿层的应用 |
KR20220110727A (ko) * | 2019-10-16 | 2022-08-09 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 고암모니아혈증의 치료를 위한 오르니틴 페닐아세테이트의 투여량 및 용도 |
WO2023240081A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Yale University | Treatment, amelioration, and/or prevention of inflammatory and autoimmune diseases |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006056794A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Ucl Business Plc | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
NL302572A (ru) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4100161A (en) * | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4320146A (en) * | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4352814A (en) * | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) * | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) * | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
JPH03273578A (ja) | 1990-03-23 | 1991-12-04 | Ricoh Co Ltd | 対物レンズクリーニング装置 |
DE4020980C1 (ru) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
JP3166123B2 (ja) | 1992-09-09 | 2001-05-14 | フアイソンズ・ピーエルシー | 薬剤パッケージング |
US5571783A (en) * | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US6083953A (en) * | 1994-07-28 | 2000-07-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative |
IL139728A (en) | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
WO1997030167A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) * | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) * | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
AU4778700A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) * | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
DE60233558D1 (de) | 2001-03-15 | 2009-10-15 | Takashi Abe | Aminosäurezusammensetzungen zur linderung einer fehlfunktion der leber |
US6503530B1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20030195255A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
EP1541141A1 (en) | 2002-08-30 | 2005-06-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) * | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
CA2565840A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
US20060045912A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Peter Truog | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
RS53324B (en) | 2005-11-17 | 2014-10-31 | Silverstone Pharma Est. | STABLE FORMULATION OF AMORPHIC SALES OF PERINDOPRIL, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, IN PARTICULAR INDUSTRIAL PREPARATION, AND THEIR USE IN HYPERTENSION THERAPY |
NZ619235A (en) * | 2009-04-03 | 2015-06-26 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
EP3517110A1 (en) | 2009-06-08 | 2019-07-31 | UCL Business PLC | Treatment of inflammation using l-ornithine phenylacetate |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
JP2011236160A (ja) | 2010-05-11 | 2011-11-24 | Shinshu Univ | 非アルコール性肝疾患治療薬 |
WO2012048043A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
US9289406B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-03-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods of administering and evaluating nitrogen scavenging drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
BR112017010761B1 (pt) | 2014-11-24 | 2022-10-18 | Ucl Business Plc | Tratamento de doenças associadas à ativação de célula estrelada hepática com o uso de terapias de redução de amônia |
DK3285756T3 (da) | 2015-04-20 | 2023-05-08 | Ocera Therapeutics Inc | Formuleringer af l-ornithinphenylacetat |
WO2017031131A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
-
2010
- 2010-04-01 NZ NZ619235A patent/NZ619235A/en unknown
- 2010-04-01 ES ES10759442.6T patent/ES2652187T3/es active Active
- 2010-04-01 KR KR1020207016586A patent/KR102217081B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 PL PL20161306.4T patent/PL3686183T3/pl unknown
- 2010-04-01 DK DK20161306.4T patent/DK3686183T3/da active
- 2010-04-01 CA CA3205755A patent/CA3205755A1/en active Pending
- 2010-04-01 SG SG10201406300YA patent/SG10201406300YA/en unknown
- 2010-04-01 NO NO10759442A patent/NO2413924T3/no unknown
- 2010-04-01 BR BRPI1013657A patent/BRPI1013657A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-01 EP EP20161306.4A patent/EP3686183B1/en active Active
- 2010-04-01 HR HRP20221232TT patent/HRP20221232T8/hr unknown
- 2010-04-01 EP EP17185173.6A patent/EP3263100B1/en active Active
- 2010-04-01 KR KR1020187008530A patent/KR101975726B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 EA EA201500650A patent/EA034409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 NZ NZ708458A patent/NZ708458A/en unknown
- 2010-04-01 PL PL10759442T patent/PL2413924T3/pl unknown
- 2010-04-01 KR KR1020217004211A patent/KR102399540B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 CA CA2998434A patent/CA2998434C/en active Active
- 2010-04-01 WO PCT/US2010/029708 patent/WO2010115055A1/en active Application Filing
- 2010-04-01 LT LTEP20161306.4T patent/LT3686183T/lt unknown
- 2010-04-01 HU HUE10759442A patent/HUE035921T2/en unknown
- 2010-04-01 ES ES17185173T patent/ES2791524T3/es active Active
- 2010-04-01 SG SG10202010988WA patent/SG10202010988WA/en unknown
- 2010-04-01 JP JP2012503725A patent/JP6144488B2/ja active Active
- 2010-04-01 NZ NZ595706A patent/NZ595706A/en unknown
- 2010-04-01 SI SI201031596T patent/SI2413924T1/en unknown
- 2010-04-01 EA EA201171216A patent/EA023051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 CA CA2757373A patent/CA2757373C/en active Active
- 2010-04-01 KR KR1020227016294A patent/KR20220067001A/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 EP EP22185562.0A patent/EP4101838A1/en active Pending
- 2010-04-01 CA CA3077846A patent/CA3077846C/en active Active
- 2010-04-01 HU HUE20161306A patent/HUE060371T2/hu unknown
- 2010-04-01 SG SG2011071164A patent/SG174982A1/en unknown
- 2010-04-01 DK DK17185173.6T patent/DK3263100T3/da active
- 2010-04-01 LT LTEP10759442.6T patent/LT2413924T/lt unknown
- 2010-04-01 DK DK10759442.6T patent/DK2413924T3/en active
- 2010-04-01 KR KR1020197012203A patent/KR102123243B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 AU AU2010232521A patent/AU2010232521B2/en active Active
- 2010-04-01 EP EP10759442.6A patent/EP2413924B1/en active Active
- 2010-04-01 MX MX2020009699A patent/MX2020009699A/es unknown
- 2010-04-01 MX MX2011010262A patent/MX2011010262A/es active IP Right Grant
- 2010-04-01 PT PT107594426T patent/PT2413924T/pt unknown
- 2010-04-01 KR KR1020117026256A patent/KR101844605B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 CN CN201080021311.6A patent/CN102421432B/zh active Active
- 2010-04-01 MX MX2014008993A patent/MX356608B/es unknown
- 2010-04-01 CN CN201710053850.1A patent/CN106810464B/zh active Active
- 2010-04-01 CN CN201410392027.XA patent/CN104230730B/zh active Active
- 2010-04-01 CA CA2998344A patent/CA2998344C/en active Active
- 2010-04-01 ES ES20161306T patent/ES2928586T3/es active Active
- 2010-04-01 PT PT201613064T patent/PT3686183T/pt unknown
- 2010-04-02 US US12/753,763 patent/US8173706B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-30 ZA ZA2011/07189A patent/ZA201107189B/en unknown
- 2011-10-02 IL IL215449A patent/IL215449B/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-30 US US13/436,642 patent/US8492439B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-08 US US13/937,107 patent/US8785498B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-09 US US14/299,940 patent/US9034925B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031199A patent/JP6010154B2/ja active Active
- 2015-05-18 US US14/715,481 patent/US9604909B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-07 JP JP2016237164A patent/JP6328737B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-24 US US15/469,359 patent/US10173964B2/en active Active
- 2017-12-19 HR HRP20171962TT patent/HRP20171962T1/hr unknown
- 2017-12-20 CY CY20171101334T patent/CY1119843T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079490A patent/JP6647336B2/ja active Active
- 2018-06-27 HK HK18108291.9A patent/HK1248558A1/zh unknown
- 2018-07-17 US US16/037,655 patent/US10550069B2/en active Active
- 2018-12-18 IL IL263784A patent/IL263784A/en unknown
-
2020
- 2020-01-14 JP JP2020003346A patent/JP7086118B2/ja active Active
- 2020-01-31 US US16/778,696 patent/US11161802B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-01 US US17/516,591 patent/US20220162155A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-25 JP JP2022049427A patent/JP2022088504A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006056794A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Ucl Business Plc | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7086118B2 (ja) | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 | |
AU2015221466B2 (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |