KR20120006039A - L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 - Google Patents
L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120006039A KR20120006039A KR1020117026256A KR20117026256A KR20120006039A KR 20120006039 A KR20120006039 A KR 20120006039A KR 1020117026256 A KR1020117026256 A KR 1020117026256A KR 20117026256 A KR20117026256 A KR 20117026256A KR 20120006039 A KR20120006039 A KR 20120006039A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ornithine
- salt
- phenyl acetate
- composition
- crystalline form
- Prior art date
Links
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 title claims abstract description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 157
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 149
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 128
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 55
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 51
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 26
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 23
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 18
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 17
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- WBJBLBKZQYQCQF-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;phenyl acetate Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1 WBJBLBKZQYQCQF-VWMHFEHESA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 claims description 9
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 6
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical group [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GAHBEZQDGUAIRB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate;silver Chemical compound [Ag].CC(=O)OC1=CC=CC=C1 GAHBEZQDGUAIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N benzoic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OPWXRPAHCDZTNU-VWMHFEHESA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940064746 ammonul Drugs 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Polymers 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical class [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/32—Phenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 형태 I, II, III, 및 V, 또는 이의 조합이다. 상기 결정 형태는 간성뇌증과 같은 간질환을 나타내는 환자를 치료하기 위하여 제조될 수 있다. 또한 본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 제제화 방법 또는 투여 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고암모니아혈증은 간질환의 표징으로 혈류 내의 과도한 암모니아를 특징으로 한다. 간성뇌증은 진행성 고암모니아혈증의 일차적인 임상 결과이며 복합 신경정신적 증후군으로, 복합 급성 또는 만성 간부전병이다. 이는 변화된 뇌 기능의 작은 신호로부터 명백한 정신적 및/또는 신경적 증상 또는 심지어 깊은 혼수상태의 광범위한 정신신경 증상을 아우르는 정신 상태의 변화를 특징으로 한다. 대사되지 않은 암모니아가 축적되는 것은 간성뇌증의 병인론에 관여하게 되는 주요 인자로서 알려져 있지만, 알려지지 않은 추가적인 기작에도 관여할 수 있다.
L-오르니틴 모노하이드로클로라이드 및 다른 L-오르니틴 염류는 고암모니아혈증과 간성뇌증의 치료에 사용되어 왔다. 예를 들어, 미국 공개 특허 제2008/0119554호는 간성뇌증의 치료에 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트를 사용하는 것에 대하여 개시하고 있다. 기존의 L-오르니틴은 효소를 이용한 전환법으로 제조되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제5,405,761호 및 제5,591,613호는 아르기닌을 효소를 이용하여 전환하여 L-오르니틴 염류를 생성하는 방법에 대하여 개시하고 있다. 시판되고 있는 페닐 아세테이트 나트륨염은 급성 고암모니아혈증을 치료하는 데 주사액으로 이용가능하다. 상기 주사액은 AMMONUL로서 시판되고 있다.
염 형태의 경우 향상된 분해 특성을 나타낼지라도, 특정 염류, 특히 나트륨 또는 염화물 염류는 간성뇌증과 같은 간질환과 연계된 질환을 가지는 환자를 치료할 때는 바람직하지 않다. 예를 들어, 간경변 환자가 고농도의 염을 섭취하는 경우 복수가 넘치게 되며 전해질 불균형을 야기하여 위험할 수 있다. 또한 특정 염류를 정맥내 투여하는 것은, 삼투압을 증가시키기 때문에, 즉, 용액이 고장액이 되기 때문에 용이하지 않다. 고농도의 잉여 염은 정맥내 투여를 위하여 많은 양의 희석액을 필요로 하기 때문에 최종적으로는 과도한 체액 부하를 유발하게 된다. 따라서 간성뇌증 또는 체액 부하 및 전해질 불균형이 주된 현상으로 나타나는 다른 질병들을 치료하는데 사용가능한 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트 염류의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 간성뇌증 또는 체액 부하 및 전해질 불균형이 주된 현상으로 나타나는 다른 질병들을 치료하는데 사용가능한 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트 염류 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형태를 포함하는 조성물을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 결정형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는데, 상기 특징적 피크는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 적어도 세 개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 여기서 상기 특징적 피크는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ에서의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 202°C의 용융점을 가진다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 하기와 대략 동일한 결정 매개 변수를 가지는 단일 결정성 X-선 결정학적 분석을 나타낸다: 단위 셀 규모: a=6.594(2) Å, b=6.5448(18) Å, c=31.632(8) Å, α=90°, β=91.12(3)°, γ=90°; 결정계: 단사정계; 및 공간군(Space Group): P21. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 하기식으로 표시된다. [C5H13N2O2][C8H7O2]
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 세 개의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ에서 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서 상기 결정 형태는 물 및/또는 에탄올 분자를 포함하는 형태를 가진다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 열중량 분석시, 상기 분자들을 약 11 중량% 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 시차 주사 열량법에 의한 분석시 약 35°C에서 내온체(endotherm)을 포함하는 것을 특징으로 한다. 특정 실시예에서, 상기 결정은 약 203°C에서 용융점을 가진다
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 하기와 대략 동일한 결정 매개 변수를 가지는 단일 결정성 X-선 결정학적 분석을 나타내는 결정형태를 가진다: 단위 셀 규모: a=5.3652(4) Å, b=7.7136(6) Å, c=20.9602(18) Å, α=90°, β=94.986(6)°, γ=90°; 결정계: 단사정계; 및 공간군: P21. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 하기식으로 표시된다.
[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정형태를 가진다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 세 개 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 시차 주사 열량 측정법으로 분석시 약 40°C에서 내온체를 가지는 것을 특징으로 한다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 203°C에서 용융점을 가진다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 세 개 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 시차 주사 열량법으로 측정시, 약 174°C에서 내온체를 포함하는 것을 특징으로 한다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약 196°C의 용융점을 가진다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 결정형태를 적어도 약 50 중량%, 및 벤조산 또는 이의 염을 적어도 약 0.01 중량% 포함하는 조성물을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조산 또는 이의 염을 적어도 약 0.10 중량% 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조산 또는 이의 염을 5 중량% 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조산 또는 이의 염을 1 중량% 이하로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 10 ppm 더 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 20 ppm 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 25 ppm 더 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 600 ppm이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 100 ppm 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 65 ppm 이하로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 조성물을 약 50 mg/mL로 포함하는 수용액은 체액과 등장성이다. 특정 실시예에서, 상기 등장성 용액은 약 280 내지 약 330 mOsm/kg 범위의 오스몰랄 농도를 가진다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 약 1.1 내지 약 1.3 kg/m3 범위의 밀도를 가진다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 용매를 혼합하여 중간물 용액을 형성하는 단계; 페닐 아세테이트와 상기 중간물 용액을 혼합하는 단계; 및 결정성 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 적어도 70 중량%를 포함하는 조성물을 분리하는 단계를 포함하는, L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 방법을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 방법은 상기 페닐 아세테이트를 혼합하기 전에, L-오르니틴 염이 아닌 염의 적어도 일부분을 제거하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 방법은 염의 일부분을 제거하기 전에 염화수소산을 첨가하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 L-오르니틴, 벤조에이트 염 및 용매를 혼합하여 중간물 용액을 형성하는 단계는: L-오르니틴 염을 물에 분산시켜 제 1 용액을 형성하는 단계; 상기 벤조에이트 염을 DMSO에 분산시켜 제 2 용액을 형성하는 단계; 및 상기 제 1 용액 및 제 2 용액을 혼합하여 중간물 용액을 형성하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조에이트 염을 적어도 약 0.10 중량% 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조에이트 염을 5 중량% 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조에이트 염을 1 중량% 이하로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 염산염이다. 특정 실시예에서, 상기 벤조에이트 염은 벤조에이트 은염이다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 10 ppm 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 20 ppm 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 25 ppm 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 600 ppm 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 100 ppm 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 65 ppm 이하로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 페닐 아세테이트는 알칼리 금속염 상태이다. 특정 실시예에서, 상기 알칼리 금속염은 소듐 페닐 아세테이트이다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 나트륨을 100 ppm 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 나트륨을 20 ppm 이하로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 L-오르니틴은 할로겐화물 염 상태이다. 특정 실시예에서, 상기 할로겐화물 염은 L-오르니틴 염산염이다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 염화물을 0.1 중량% 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 염화물을 0.01 중량% 이하로 포함한다.
본 발명은 특정 실시예에서 본 발명에서 개시된 방법 중 임의의 방법으로 수득된 조성물을 개시한다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 염이 아닌 중간염이 침전될 때까지 오르니틴 염을 포함하는 용액의 pH 값을 증가시키는 단계; 상기 중간염을 상기 용액으로부터 분리시키는 단계; 페닐 아세트산을 상기 용액과 혼합하는 단계; 및 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 상기 용액으로부터 분리시키는 단계를 포함하는, L- 오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 방법을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 pH 값은 적어도 8.0까지 증가시킨다. 특정 실시예에서, 상기 pH 값은 적어도 9.0까지 증가시킨다. 특정 실시예에서, 상기 pH 값을 증가시키는 단계는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 디부틸아민, 트립트아민, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 부틸리튬, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 pH 조절제를 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 결정 형태를 약제학적 유효량으로 대상체에 투여함으로써 고암모니아혈증을 치료하거나 완화하는 방법을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 경구적으로 투여된다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 형태 I(Form I), 형태 II(Form II), 형태 III(Form III) 및 형태 V(Form V)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바, 형태 I은 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고; 형태 II는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고; 형태 III은 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며; 및 형태 V는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 형태 I이다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 형태 II이다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 형태 III이다. 특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 형태 V이다.
특정 실시예에서, 형태 I, 형태 II, 형태 III 및 형태 V로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 두 개 결정 형태를 투여한다. 특정 실시예에서, 적어도 두 개의 결정 형태들은 동시에 투여한다.
특정 실시예에서, 상기 결정 형태는 매일 1 내지 3 번 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 약제학적 유효량은 약 500 mg 내지 50 g의 범위에 있다.
특정 실시예에서, 상기 대상체는 간성뇌증을 가지는 것으로 특징으로 한다. 특정 실시예에서, 상기 대상체는 고암모니아혈증을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 특정 실시예에서 알카리 금속염인 L-오르니틴 염, 페닐 아세테이트 은염 및 용매를 혼합하여 용액을 형성하는 단계; 및 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 상기 용액으로부터 분리하는 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 방법을 개시한다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 용액을 500 mL이하의 약제학적 유효량으로 정맥내 투여하는 것을 포함하는 고암모니아혈증의 치료 또는 완화 방법을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 용액은 적어도 약 25 mg/mL의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 용액은 적어도 약 40 mg/mL의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 용액은 300 mg/mL 이하의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 용액은 체액과 등장성이다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 준안정 (metastable) 형태에 압력을 가하여 상 변화를 유도하는 것을 포함하는, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 압축하는 방법을 개시한다.
특정 실시예에서, 상기 준안정 형태는 무정형이다. 특정 실시예에서, 상기 준안정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 20.8° 및 24.4° 2θ으로 구성되는 군으로부터 선택된, 적어도 하나의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 실시예에서, 상기 압력은 소정의 시간 동안 적용된다. 특정 실시예에서, 상기 소정의 시간은 약 1 초 또는 그 이하이다. 특정 실시예에서, 상기 압력은 적어도 약 500 psi이다.
특정 실시예에서, 상기 상 변화는 압력을 가한 후 약 1.1 내지 약 1.3 kg/m3 범위의 밀도를 가지는 조성물을 생성한다.
특정 실시예에서, 상기 상변화는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 조성물은 생성한다.
본 발명은 특정 실시예에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 준안정 형태에 압력을 적용하여 상 변화를 유도함으로써 얻어진 조성물을 개시한다.
도 1은 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 형태 I에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 3은 형태 I의 열중량/시차 열분석법을 나타낸다.
도 4는 형태 I의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 형태 I에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 6은 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 형태 II에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 8은 형태 II의 열중량/시차 열분석법을 나타낸다.
도 9는 형태 II의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 형태 II에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 11은 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 형태 III에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 13은 형태 III의 열중량/시차 열분석을 나타낸다.
도 14는 형태 III의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 형태 III에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 16은 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 형태 V에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 18은 형태 V의 열중량/시차 열분석을 나타낸다.
도 19는 형태 V의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 형태 V에 대한 역동적 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 21은 L-오르니틴 벤조에이트의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 형태 I에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 3은 형태 I의 열중량/시차 열분석법을 나타낸다.
도 4는 형태 I의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 형태 I에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 6은 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 형태 II에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 8은 형태 II의 열중량/시차 열분석법을 나타낸다.
도 9는 형태 II의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 형태 II에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 11은 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 형태 III에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 13은 형태 III의 열중량/시차 열분석을 나타낸다.
도 14는 형태 III의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 형태 III에 대한 역동 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 16은 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 형태 V에 대한 시차 주사 열량 측정법 결과를 나타낸다.
도 18은 형태 V의 열중량/시차 열분석을 나타낸다.
도 19는 형태 V의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 형태 V에 대한 역동적 증기 흡수 결과를 나타낸다.
도 21은 L-오르니틴 벤조에이트의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 시료로부터 얻은 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에서는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염류, 및 특히 상기 염의 결정 형태를 제조하는 방법을 개시한다. 이러한 방법들은 경제적인 공정들을 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 형태의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 대량 생산을 가능하게 한다. 또한 형태 I, II, III 및 V을 위시한 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태들을 개시한다. 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염류는 정맥 내 투여가 가능하지만 무시할 만한 나트륨 부하량을 가지고 있기 때문에, 요구되는 i.v.액의 양을 최소화할 수 있다.
본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염류의 새로운 결정 형태들은 물론 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염류를 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 염은 고농도의 나트륨 또는 염화물 없이, 장기간 안정성을 나타내는 장점을 가지고 있다. 따라서 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 기존에 사용되던 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트의 다른 염류에 비하여 향상된 안정성을 제공할 것으로 기대된다. 또한, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 다른 염류에 비하여 낮은 긴장성(tonicity)을 보여주기 때문에, 더 높은 농도로 정맥 내에 투여될 수 있다. 따라서 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 간성뇌증의 치료에 상당한 임상 효과의 향상을 제공할 것으로 기대된다.
본 발명은 L- 오르니틴 페닐 아세테이트의 다양한 동질이상체에 관한 것이다. 상이한 결정 형태의 발생(동질이상)은 특정 분자 및 분자 착물의 특성이다. L-오르니틴 페닐 아세테이트와 같은 착염은 용융점, X-선 회절 패턴, 적외선 흡수 핑거프린트 및 NMR 스펙트럼으로 구별되는 물성을 가지는 다양한 고체를 초래한다. 동질이상체 물성에서의 차이는 일정 체적의 고체에서 인접 분자들(착물)의 방향과 분자간 결합으로 야기된다. 따라서 동질이상체는 동일한 활성의 약학적 성분을 공유하지만, 구별된 유리한 및/또는 불리한 물리화학적 특성을 가지는 별개의 고체물이다.
L-오르니틴
페닐
아세테이트 염을 제조하는 방법
본 발명에서 개시된 특정 실시예는 L- 오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 방법을 포함한다. L-오르니틴 페닐 아세테이트는 예를 들어, L-오르니틴 벤조에이트와 같은 중간염을 통해서 생성될 수 있다. 반응식 1에서 나타난 바와 같이, 식 I의 L-오르니틴 염은 식 II의 벤조에이트 염과 반응하여 중간체 L-오르니틴 벤조에이트를 얻는다.
[반응식 1]
L-오르니틴의 다양한 염류가 식 I의 화합물로 사용될 수 있기 때문에, 식 I의 X는 벤조산 또는 페닐 아세트 산보다는 L-오르니틴과 염을 형성할 수 있는 임의의 이온일 수 있다. X는 할로겐화물(예, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드)과 같은 단원자 분자일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 X는 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 바이트레이트, 설페이트, 나이트레이트, 이소니코티네이트, 실리실레이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트 (예, l,l'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)), 포스페이트 등과 같은 다원자 이온일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시예에서, X는 일가 이온이다. 특정 실시예에서, X는 염화염이다.
식 II의 벤조에이트 염은 특별히 제한되지 않지만, 식 II의 Y는 벤조산과 염을 형성할 수 있는 임의의 적절한 이온일 수 있다. 특정 실시예에서, Y는 알카리 금속 이온(예, Li+,Na+,및 K+)과 같은 단원자 양이온 및 다른 일가 이온(예, Ag+)일 수 있다. Y는 또한 암모늄, L-아르기닌, 디에틸아민, 콜린, 에탄올아민, lH-이미다졸, 트롤아민 등과 같은 다원자 양이온일 수도 있다. 특정 실시예에서, Y는 무기 이온이다. 특정 실시예에서, Y는 은이다.
L-오르니틴 및 벤조산의 다른 가능한 염류는 각각 식 I과 II의 화합물로 사용될 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, Bighley L.D., 등, “Salt forms of drugs and absorption," In: Swarbrick J., Horlan J.C., eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Vol. 12. New York: Marcel Dekker, Inc. pp. 452-499를 참조할 수 있다.
상기 중간체 L-오르니틴 벤조에이트(예, 식 III)는 식 I 및 II의 화합물을 포함하는 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 I 및 II의 화합물을 각각 물과 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 다음 상기 두 개의 용액을 혼합하여 L-오르니틴과 벤조산을 반응시켜 식 III의 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 상기 두 개의 염 화합물을 직접적으로 단일 용액으로 용해시킬 수도 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 및 벤조산을 개별 용매에 녹이고, 그 후 혼합한다. 특정 실시예에서, L-오르니틴을 수용액에 녹이고, 벤조산을 유기 용매에 녹인 후 상기 L-오르니틴 및 벤조산 용액을 혼합한다.
L-오르니틴 및 벤조에이트 염류를 혼합할 때 사용될 수 있는 용매의 종류에는 제한이 없으나, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 사이클로헥산, 에탄올, 아세톤, 아세트 산, 1-프로판올, 디메틸카보네이트, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 톨루엔, 이소프로필 알콜(IPA), 디이소프로필 에테르, 니트로메탄, 물, 1,4 디옥산, 티디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 메틸 아세테이트(MeOAc), 메탄올, 2-부탄올, 큐멘, 에틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 아니솔 및 이의 조합을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 L- 오르니틴 벤조에이트는 물을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 L-오르니틴 벤조에이트 용액은 DMSO를 포함한다.
L-오르니틴 및 벤조에이트 염류를 혼합시, 상대이온(counterion) X 및 Y는 침전물을 형성하고 이는 여과, 원심분리등과 같은 공지의 방법을 사용하여 혼합된 용액으로부터 분리될 수 있다. 특정 실시예에서, X는 클로라이드이고 Y는 은일 경우, 상기 반응은 AgCl 침전물을 생성한다. 비록 반응식 1이 식 I과 II의 화합물을 염류로서 표시하였으나, L-오르니틴 및 벤조산의 자유 염기를 혼합하여 L-오르니틴 벤조에이트의 중간물을 형성하는 것 또한 본 발명의 범위에 속한다. 결론적으로, 상기 침전물을 형성하고 분리하는 방법은 다양하게 선택될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
혼합되는 L-오르니틴 및 벤조에이트 염류의 상대적인 양은 제한이 없으나; L-오르니틴 대 벤조산의 몰 비는 약 10:90 내지 90:10 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 및 벤조에이트는 30:70 내지 70:30의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 벤조에이트의 몰 비는 약 40:60 내지 60:40의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 벤조에이트의 몰 비는 약 1:1이다.
X 및 Y가 둘 다 무기 이온인 경우(예, X 및 Y가 각각 클로라이드 및 은인 경우), X-함유 염을 더 첨가하여 상대이온 Y의 침전을 더욱 조장할 수 있다. 예를 들어, X는 클로라이드이고 Y는 은인 경우, L-오르니틴 염산염 대 벤조에이트의 몰비는 1:1보다 클 수 있기 때문에 클로라이드가 은에 비해 과량으로 존재한다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 벤조산의 몰 비는 약 1:1보다 더 크다. 그럼에도 불구하고, 추가적인 염화물 염은 L-오르니틴 염으로부터 유도되는 것이 필요하지 않다 (예, L-오르니틴 염산염). 예를 들어, 염산의 묽은 용액을 용액에 첨가하여 추가적으로 은을 제거할 수 있다. 비록, 추가적인 X-함유 염이 첨가하는 시점은 특별히 제한되지 않지만, 초기에 AgCl를 분리하기 전에 첨가하는 것이 바람직하다.
반응식 2에서 나타난 바와 같이, 상기 L-오르니틴 벤조에이트를 식 IV의 페닐 아세테이트 염과 반응시켜 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성할 수 있다. 예를 들어, 소듐 페닐 아세테이트를 L-오르니틴 벤조에이트의 용액과 혼합하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성한다. 페닐 아세테이트의 다양한 염류를 사용할 수 있고, 따라서, 식 IV의 Z는 벤조산 또는 L-오르니틴 외에 페닐 아세테이트와 염을 형성할 수 있는 임의의 양이온일 수 있다. 특정 실시예에서, Z는 알카리 금속 이온(예, Li+,Na+,및 K+)과 같은 단원자 양이온 및 다른 일가 이온(예, Ag+)일 수 있다. 또한 Z는 암모늄, L-아르기닌, 디에틸아민, 콜린, 에탄올아민, lH-이미다졸, 트롤아민 등과 같은 다원자 양이온일 수 있다. 특정 실시예에서 Z는 무기이온이다. 특정 실시예에서 Z는 나트륨이다.
혼합되는 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트 염류의 상대적인 양은 제한되지 않는다; 그러나, L-오르니틴 대 페닐 아세테이트의 몰비는 조건적으로 약 10:90 내지 90:10의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 페닐 아세테이트의 몰 비는 약 30:70 내지 70:30의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 페닐 아세테이트의 몰 비는 약 40:60 내지 60:40의 범위에 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 벤조산의 몰 비는 약 1:1이다.
[반응식 2]
식 V의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 공지의 기술을 사용하여 용액으로부터 분리할 수 있다. 예를 들어, L- 오르니틴 페닐 아세테이트가 결정화될 때까지 용매를 증발시킴으로써, 또는 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 용액으로부터 침전될 때까지 L-오르니틴 페닐 아세테이트 용액에 혼합될 수 있는 반용매(anti-solvent)를 첨가함으로써 달성될 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하는 다른 가능한 방법은 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 침전될 때까지 용액의 온도를 조절하는 것이다(예 온도 감소). 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하는 방법은 얻어지는 결정 형태에 영향을 미친다.
분리된 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 건조 등 다양한 추가 공정으로 처리할 수 있다. 특정 실시예에서, 분리된 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 묽은 HCl 용액과 혼합하여 잔류 은을 침전시킨다. 전술한 것과 유사한 방법을 사용하여 용액으로부터 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 다시 분리할 수 있다.
본 발명의 설명에 의거하여, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 L-오르니틴 벤조에이트 외에 다른 중간 염을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, L-오르니틴, 또는 이의 염(예, L-오르니틴 염산염)을 아세트산을 함유하고 있는 용액과 혼합한 후에, L-오르니틴 아세테이트를 페닐 아세트산 또는 이의 염(예, 소듐 페닐 아세테이트)과 혼합하여, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 얻을 수 있다. 반응식 4는 L-오르니틴 아세테이트를 중간염으로 사용하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성하는 예증적 단계를 나타낸다. 특정 실시예에서, 상기 중간염은 L-오르니틴의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 예를 들어, 상기 L-오르니틴 중간염은 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 바이트레이트, 설페이트, 나이트레이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 사이트레이트, 타트레이트, 판토테네이트, 바이타트레이트, 아스코베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠디시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(예, l,l’-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 또는 포스페이트일 수 있다. 상기 중간체의 자유 산은 바람직하게는 페닐 아세트산에 비해 더 약산일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 중간체는 페닐 아세트산의 pKa값보다 더 높은 pKa값을 나타내는 음이온 성분을 가진 L-오르니틴 염이다. 일례로서, L-오르니틴 아세테이트의 경우, 아세트산 및 페닐 아세트산은 각각 약 4.76 및 4.28의 pKa값을 나타낸다.
[반응식 3]
또한 특정 실시예에서, L-오르니틴 벤조에이트와 같은 중간염을 형성하지 않고 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조할 수 있다. 반응식 4는 중간염 형성없이 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 예증적 공정을 나타낸다. L-오르니틴 염이 아닌 염이 용액으로부터 침전될 때까지 pH 조절제를 L-오르니틴 염의 용액에 첨가한다(예, 반응식 4에서 식 I에 의해 설명되는 바와 같이). 일례로, 소듐 메톡사이드(NaOMe)를 L-오르니틴 염산염 용액에 첨가하여 용액으로부터 염화나트륨을 침전시켜 L-오르니틴의 자유 염기를 남길 수 있다. 상기 침전물은 여과, 원심분리 등과 같은 공지의 기술을 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다. 상기 L-오르니틴의 자유 염기(예, 반응식 4에서 식 I-a의 화합물에 의해 설명되는 바와 같이)를 페닐 아세트산 또는 이의 염과 혼합하여(예, 반응식 4에서 식 IV의 화합물에 의해 설명되는 바와 같이), L-오르니틴 페닐 아세테이트를 얻는다. 다음, 식 V의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 전술한 바와 같이 분리할 수 있다.
[반응식 4]
pH 조절제는 염기성 화합물 또는 이의 무수 전구체, 및/또는 화학적으로 보호된 염기를 포함할 수 있다. pH 조절제의 종류에는 제한이 없으나, 예를들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 디부틸아민, 트립트아민, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 부틸리튬, 에틸마그네슘 브로마이드 및 이의 조합을 포함한다. 또한, 첨가되는 pH 조절제의 양은 특별히 제한되지 않는다; 하지만, L-오르니틴 대 pH 조절제의 몰 비는 약 10:90 내지 90:10의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 pH 조절제의 몰 비는 약 30:70 및 70:30의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 pH 조절제의 몰 비는 약 40:60 및 60:40의 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 대 pH 조절제의 몰 비는 약 1:1이다. 특정 실시예에서 상기 pH 조절제를 첨가하여 pH 값을 적어도 약 8.0; 적어도 약 9.0; 또는 적어도 약 9.5로 조절할 수 있다.
특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 다른 공정은 L-오르니틴의 알칼리 금속염을 페닐 아세테이트 염과 반응시키는 것을 포함한다. 예를 들어, L-오르니틴 염산염을 페닐 아세테이트 은염 및 용매와 혼합하여 AgCl를 침전시킨 후에 조건적으로 용액으로부터 분리할 수 있다. 또한 공지의 방법을 사용하여 잔류하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리할 수 있다. 이러한 공정은, 전술한 방법과 대략 동일한 절차와 조건을 사용하여 완수될 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 대 페닐 아세테이트의 몰 비는 10:90 내지 90:10; 30:70 내지 70:30; 40:60 내지 60:40; 또는 약 1:1일 수 있다. 또한, 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 용매의 증발, 반용매의 첨가, 및/또는 온도를 낮춤으로써 분리될 수 있다.
L-오르니틴
페닐
아세테이트의 조성물
또한 본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 유리하게도 적은 양의 무기 염류, 특히 알칼리 금속 염류 및/또는 할로겐화물 염류를 가지기 때문에, 간성뇌증 환자의 경구 및/또는 정맥 내 투여에 특히 적합하다. 또한 상기 조성물들은 다른 염류와 비교하여 유사한 안정성을 나타낸다(예, L-오르니틴 염산염 및 소듐 페닐 아세테이트의 혼합물). 특정 실시예에서, 상기 조성물은 본 발명에 개시된 공정 중의 하나 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 벤조에이트를 중간체로서 사용하는 개시된 공정 중 임의의 방법을 통하여 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태(예, 본 발명에서 개시된 형태 I, II, III 및/또는 V)를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형태를 적어도 약 20중량%(바람직하게는 적어도 약 50중량%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 80중량%)를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 기본적으로 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태로 구성된다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 형태 I, II, III, 및 V에서 적어도 두 개(예, 둘, 셋 또는 네 개의 형태)의 혼합물을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 형태 II를 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 형태 II를 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%를 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 또한 형태 I, III, 또는 V을 포함한다. 상기 조성물은 형태 I, II, III 및/또는 V를 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%를 포함한다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 무정형 형태 또한 본 발명의 범위에 속한다. 무정형 형태를 제조하는 다양한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용액을 진공 하에서 동결건조로 건조시켜 무정형 조성물을 얻을 수 있다. P.C.T. 발명 제WO2007/058634호(영어 공개, 미국 지정)는 본 발명에서 동결건조의 방법을 개시하기 위한 참조문헌이다.
상기 조성물은 (만약 존재한다면) 적은 양의 알칼리 및 할로겐 이온 또는 염류, 특히 소듐 및 염화물을 가지는 것이 바람직하다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 알칼리 금속을 약 100 ppm(바람직하게는 약 20 ppm이하, 및 더욱 바람직하게는 약 10 ppm) 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 나트륨을 약 100 ppm(바람직하게는 약 20 ppm, 및 더욱 바람직하게는 약 10 ppm)이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 할로겐화물을 약 0.1 중량%(바람직하게는 약 0.01 중량%) 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 염화물을 약 0.1 중량%(바람직하게는 약 0.01 중량%) 이하로 포함한다.
본 발명은 알칼리 금속 및 할로겐화물의 감소된 용량으로 인해, 농축된 등장액을 제조하는 데 적합한 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 L-오르니틴 염산염 및 소듐 페닐 아세테이트의 혼합물을 투여하는 것에 비해, 정맥내로 용이하게 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 약 45 내지 약 55 mg/mL 함유하는 수용액(바람직하게는 약 50 mg/mL)은 체액과 등장성이다(예, 상기 용액은 약 280 내지 약 330 mOsm/kg 범위의 오스몰랄 농도를 나타낸다).
또한 상기 조성물은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 조성물을 제조하는 과정에서 형성된 중간염에서 나온 잔류량의 음이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 개시된 공정 중 일부는 벤조산 또는 이의 염을 가지는 조성물을 산출한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 적어도 약 0.01 중량% 벤조산 또는 이의 염(바람직하게는 적어도 약 0.05 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%)을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 벤조산 또는 이의 염을 약 3 중량% (바람직하게는 약 1 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량%) 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 염 또는 이의 산을, 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%(바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 1 %)의 범위로 포함하며, 여기서 상기 염은 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 바이트레이트, 설페이트, 나이트레이트, 이소니코티네이트, 실리실레이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(예, l,l’-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)), 또는 포스페이트로부터 선택된다.
유사하게도, 아세테이트 중간물을 사용하여 제조된 조성물은 잔류량의 아세트산 또는 아세테이트를 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 아세트산 또는 아세테이트를 적어도 약 0.01 중량%(바람직하게는 적어도 약 0.05 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%)를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 아세트산 또는 아세테이트를 약 3 중량%(바람직하게는 약 1 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량%) 이하로 포함한다.
상기 조성물은 적은 양의 은을 포함할 수 있다. 본 발명에서 개시된 예증적 공정 단계는 벤조에이트 은염을 사용하나, 매우 적은 양의 은을 함유하는 조성물을 생성한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 약 600 ppm(바람직하게는 약 100 ppm, 및 더욱 바람직하게는 약 65 ppm) 이하로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 은을 적어도 약 10 ppm(대안적으로, 은을 적어도 약 20 또는 25 ppm) 포함한다.
약학 조성물
또한 본 발명의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물은 대상체(예, 인간)에게 투여되기 위해 제형화될 수 있다. L- 오르니틴 페닐 아세테이트, 및 본 발명에 개시된 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 사용하여 투여용으로 제형화될 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트는 약학 분야에서는 통상적으로 사용되는 표준 약학 허용 담체(들) 및/또는 부형제(들)를 사용하여 의약품으로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 정확한 성질은 바람직한 투여 경로를 포함한 몇 가지 인자에 의해 결정된다. 일반적으로는, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 경구, 정맥내, 위장내, 피하내, 근육내 또는 복강내 투여용으로 제형화된다.
예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 5 % 덱스트로즈을 함유하는 물, 일반적인 식염수와 같은 등장액, 또는 물일 수 있다. 고형화된 경구 형태는 활성 화합물과 같이, 희석제(예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분); 윤활제(예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르 산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예를 들어, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카로복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈); 붕해제(예를 들어, 전분, 알진산, 알진산 염 또는 전분 글리콜레이트 나트륨염); 비등 혼합물; 색소; 감미제; 습윤제(예를 들어, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트); 및 약학 제형에 일반적으로 사용되는 비독성 및 약학적 비활성 물질을 함유할 수 있다. 또한 약학 제조물은, 공지의 방법, 예를 들어, 혼합, 과립화, 타정, 당코팅 또는 막코팅 등의 방법으로 제조될 수 있다.
경구용 액체 분산액으로는 시럽, 에멀젼 또는 현탁액을 사용할 수 있다. 상기 시럽은, 담체, 예를 들어, 사카로즈 또는 사카로즈와 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨의 혼합액을 포함할 수 있다.
상기 현탁액과 에멀젼은 담체, 예를 들어, 천연검, 아가, 알진산 나트륨염, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 L-오르니틴 페닐 아세테이트와 더불어, 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레이트, 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 및 바람직하게는 적정량의 리도카인 염산염을 포함할 수 있다.
상기 약물은 기본적으로 L-오르니틴 페닐 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성될 수 있다. 상기 약물은 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트 외에 다른 아미노산을 실질적으로 포함하지 않는다. 또한 상기 약물은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 외에 다른 염류를 실질적으로 포함하지 않는다.
경구 제형은 일반적으로 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 약 500 mg 내지 약 100 g의 용량으로 포함한다. 특정 실시예에서 상기 경구 제형은 본 발명에서 개시된 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 약 500 mg 내지 약 50 g의 범위로 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 경구 제형은 알칼리 금속 염류 및 할로겐화물이 실질적으로 포함되어 있지 않다(예를 들어, 알칼리 금속 염류 및 할로겐화물을 미량 함유하는).
또한 정맥내 제형은 L- 오르니틴 페닐 아세테이트를 약 500 mg 내지 약 100 g(바람직하게는 약 1 g 내지 약 50 g) 범위의 투여량을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 정맥내 조성물은 실질적으로 알칼리 금속 염류 및 할로겐화물이 포함되어 있지 않다(예를 들어, 알칼리 금속 염류 및 할로겐화물을 미량 포함하는). 특정 실시예에서, 상기 정맥내 제형은 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 약 5 내지 300 mg/mL(바람직하게는 약 25 내지 200 mg/mL, 및 더욱 바람직하게는 약 40 내지 60 mg/mL)의 농도를 가진다.
상기 조성물, 또는 상기 조성물을 포함하는 약물은 봉입 포장될 수 있다. 봉입 포장은 상기 조성물 또는 약물이 습기 및/또는 주위 공기와 접촉하는 것을 감하거나 방지하여 준다. 특정 실시예에서, 상기 포장은 밀폐 봉입을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 봉입 포장은 진공상태에서 또는 불활성 기체(예, 아르곤)를 사용하여 시행된다. 따라서 포장은 저장된 상기 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 약물의 분해 속도를 저지하거나 늦출 수 있다. 다양한 유형의 봉입 포장은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,560,490호에는 약물용 봉입 포장의 예를 개시하고 있다.
개선된 밀도를 가지는 조성물
본 발명자들은 형태 I을 가지는 조성물(하기 설명)에 충분한 압력을 적용하여 형태 II(하기 설명)로 전이를 유도함으로써 더 큰 밀도를 가지는 조성물을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 형태 I 및 II에 3톤의 힘을 90분간 적용하면 각각 1.197 kg/m3 및 1.001 kg/m3의 밀도를 나타낸다. 놀랍게도, 이러한 조건에서 형태 I은 형태 II로 전환된다; 따라서, 출발물질로서 상이한 결정 형태에 의해 더 큰 밀도가 얻을 수 있다.
따라서 형태 I을 가지는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 조성물에 충분한 압력을 적용하여 형태 II로의 전이를 유발하여 상기 조성물의 밀도를 증가시킬 수 있는 방법이 개시된다. 상 변화를 유도하는데 적절한 양의 힘 또는 압력 크기는 상기 힘 또는 압력이 적용되는 시간에 따라 변한다. 따라서 통상의 기술자는 본 발명의 교시에 따라서 상 변화를 유도하는 적절한 양의 압력과 시간을 정할 수 있다. 특정 실시예에서, 적어도 약 1 톤의 힘(바람직하게는 적어도 약 2 톤 및 더욱 바람직하게는 약 3 톤)이 적용된다. 특정 실시예에서, 적어도 약 500 psi의 압력(바람직하게는 적어도 약 1000 psi, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 2000 psi)이 적용된다.
압력을 적용하기 위한 시간에는 제한이 없다. 예를 들어, 큰 힘(예, 10톤)을 통상적인 정제-크기 펀치에 적용할 때의 시간은 약 1초 이하 일 수 있다. 특정 실시예에서, 압력을 적용하는 시간은 미리 정해진 시간일 수 있다. 예를 들어, 약 0.1 초; 약 1 초; 적어도 약 1 분; 적어도 약 5 분; 또는 적어도 약 20 분일 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 조성물은 형태 I을 적어도 약 10 중량% 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 형태 I을 적어도 약 30중량% 포함한다.
본 발명자들은 증가된 밀도가 적어도 부분적으로는 형태 I에 존재하는 에탄올 용매화물때문 일 것으로 예상하였다. 상기 용매화물에 압력을 주면, 더 적은 결함을 가진 밀집된 구조(예, 결정입계)를 용이하게 형성할 수 있다. 특정 실시예에서, 용매화물 성분을 가지는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 조성물의 밀도를 증가시키는 방법은 상기 조성물에 압력을 충분히 가하여 형태 II로의 전이를 유도하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 압력은 적어도 약 500 psi(바람직하게는 적어도 약 1000 psi, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 2000 psi)이다. 특정 실시예에서, 압력 적용 시간은 미리 지정된 시간일 수있다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 용매화물 형태를 적어도 약 10%(바람직하게는 적어도 약 30%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%)를 포함한다.
본 발명에서 개시된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물은, 예를 들어, 결정 형태를 침전시킴으로써 얻어지는 조성물에 비하여 더 큰 밀도를 가진다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 적어도 약 1.1 kg/m3(바람직하게는 적어도 약 1.15 kg/m3, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 1.18 kg/m3)의 밀도를 가진다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 약 1.3 kg/m3(바람직하게는 약 1.25 kg/m3,및 더욱 바람직하게는 약 1.22 kg/m3) 이하의 밀도를 가진다. 특정 실시예에서, 상기 조성물 약 1.2 kg/m3의 밀도를 가진다.
L-오르니틴
페닐
아세테이트의 결정형태
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태, 특히 결정 형태 I, 형태 II, 형태 III, 및 형태 V가 개시된다. L-오르니틴 페닐 아세테이트는, 특정 실시예에서, 전술한 공정을 사용하여 수득될 수도 있고, 개시된 방법 중 임의의 방법을 사용하여 결정화할 수도 있다.
형태 I(
Form
I)
결정 형태 I을 형성하는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수도 있고, 실제 적절하다고 확인된 많은 방법을 시도하는 것도 가능하다.
예를 들어, 결정 형태 I은 정해진 조건 하에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 결정화함으로써 일반적으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 에탄올을 낮은 온도 (예, 4° 또는 -21°C)에서 첨가하여 포화 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전시키는 것이다. 에탄올 첨가 시 결정 형태 I을 생성하는 용액의 종류에는 제한이 없으나, 예를 들어, 사이클로헥사논, 1-프로판올, 디메틸카보네이트, N-메틸피롤리딘 (NMP), 디에틸 에테르, 2-부탄올, 큐멘, 에틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 3-네틸-l-부탄올 및 아니솔을 포함한다.
상기에 기재된 바에 따라, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정의 맥락에서, 상기 공정은 특정 분리 방법을 이용함으로써 형태 I을 산출할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 저온에서 에탄올을 첨가하여 형태 I을 산출함으로써 분리될 수 있다.
결정 형태 I은 하기 실시예에서 상세히 설명되는 다양한 방법을 이용하여 분석하였다. 도 1은 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 분석된 형태 I의 결정 구조를 나타낸다. 전술한 방법으로 수득된 형태 I은 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ에서 특징적 피크를 나타낸다. L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ에서 선택된 하나 이상의 특징적 피크(예, 하나, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 특징적 피크)를 나타낸다.
당해 분야에서 주지된 바와 같이, 상이한 기기를 이용하여 X-선 회절 패턴을 측정할 때 결과의 다양성으로 인하여, 2세타(2θ) 값이 0.2° 내로 일치할 때 (즉, ±0.2°), 피크 위치가 동일하다고 간주한다. 예를 들어, 미국 약전은 10개의 가장 강력한 회절 피크의 각도 세팅이 ±0.2° 내에서 참조물질의 것과 일치하고 그 피크의 상대적 크기가 20% 이상으로 변하지 않는다면, 일치하는 것으로 기술하고 있다. 따라서 본 발명에서도 인용된 위치의 0.2° 내에서의 피크 위치는 동일한 것으로 간주하였다.
도 2는 형태 I에 대하여 시차 주사 열량 측정법(DSC)으로 얻은 결과를 나타낸다. 이러한 결과들은 35°C에서의 내온체를 의미하며, 이는 형태 II로의 탈용매화 및/또는 탈수와 연관시킬 수 있다. 약 203°C에서의 제 2 변이는 결정물에 대한 용융점을 나타낸다. 탈용매화 및/또는 탈수 변이의 가능한 존재를 확인하기 위하여 형태 I을 열중량/시차 열량 분석법(TG/DTA)으로 분석하였고, 이를 도 3에 나타내었다. 형태 I은 약 35°C에서 11.28 %의 중량 감소를 나타내며, 상기 결과들은 형태 I이 약 35°C에서 탈용매화 및/또는 탈수 변이를 나타내는 것을 시사한다. 약 203°C의 용융점은 또한 TGA 시험에 의해 확인할 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 시차 주사 열량 측정법에 의해 약 35°C에서 내온체를 가지는 것으로 확인되었다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 TGA로 결정시, 약 35°C에서 약 11 %의 중량 감소를 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트 결정형태는 약 203°C의 용융점을 나타낸다.
도 4는 형태 I에 대한 핵자기공명(NMR) 적분 및 화학적 변이를 나타낸다. 상기 적분은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5 (방향족 CH), 3.8 (NH2에 인접한 CH), 3.6 (페닐 아세테이트의 CH2단위체), 3.15 (NH2에 인접한 CH2)및 1.9 (지방족 CH2단위체) ppm (적분: 5: 1 :2:2:4 양성자; 1.2, 0.25, 0.5, 0.5, 1.0). 아민 양성자 및 하이드록실 양성자는 염 형성의 위치 및 양쪽성 이온 둘 다 에서 양성자 교환으로 인하여 관찰되지 않았다. 한편 도 5는 형태 I에 대한 역동적 증기 흡수(DVS) 결과를 나타내며, 약 0.2 중량%의 물 흡수를 나타낸다. DVA 분석 후 XRPD 결과(미도시)는 형태 I이 상이한 동질이상체로 변환되지 않은 것을 보여주었다. 따라서 형태 I은 비-흡습성이며 다양한 범위의 습도에 걸쳐 안정적인 것으로 확인되었다.
40°C/75%RH에서 형태 I의 7일 안정성 연구에 따르면, 형태 II로의 변환은 상기 조건하에서 일어나는 것을 확인하였다. 형태 I은 7일 또는 14일 후에, 진공상태 여부에 관계없이 높은 온도에서(예, 80 또는 120°C) 형태 II로 전환된다. 따라서 형태 I은 준안정성이다.
또한 단일 결정 X-선 회절(SXRD)을 사용하여 -20 ° 및 -123°C에서 형태 I의 구조를 확인하여 표 1 및 표 2에 나타내었다. 표에 나타난 바와 같이, 형태 I은 단위 셀 내에 에탄올 및 물 분자를 가지는 용매화물이다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 식 C15H28N2O6로 표시된다. 일정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 식 [C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O로 표시된다. 특정 실시예에서, L- 오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 결정 매개 변수가 하기와 대략 동일한 단일 결정 X-선 분광분석을 나타낸다: 단위 셀 규모 a=5.3652(4) Å, b=7.7136(6) Å, c=20.9602(18) Å, α=90°, β=94.986(6)°, γ=90°; 단사정 결정계, 및 P21 공간군.
[표 1] -20°C에서 수집된 형태 I의 결정학적 데이터
[표 2] -123°C에서 수집된 형태 I의 결정학적 데이터
형태 II(
Form
II
)
결정 형태 II를 형성하는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수도 있고, 실제 적절하다고 확인된 많은 방법을 시도하는 것도 가능하다.
예를 들어, 결정 형태 II는 지정된 조건 하에서, 일반적으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 결정 형태 II는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 유기 용액을 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 형태 II를 얻는 데 사용될 수 있는 유기 용액의 종류에는 제한이 없으나, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 벤조니트릴, 디클로로메탄(DCM), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세토니트릴(MeCN), 메틸 아세테이트(MeOAc), 니트로메탄, 터트-부틸 메틸 에테르(TBME), 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔을 포함한다. 다른 용매는 형태 I 및 II의 혼합물을 산출할 수 있고, 1,4 디옥산, 1-부탄올, 사이클로헥산, IPA, THF, MEK, MeOAc 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한 형태 II는 IPA와 같이 L-오르니틴 페닐 아세테이트에 대한 반용매를 첨가함으로써 포화 유기용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전시킴으로써 수득될 수 있다. 형태 II는 넓은 범위의 온도(예, 실온, 4°C, 및 -21°C)에 걸쳐 침전될 수 있다. 포화된 유기 용액에 대한 적절한 용매의 종류에는 제한이 없으나, 예를 들어 사이클로헥사논, 1-프로판올, 디메틸 카보네이트, N-메틸피롤리돈(NMP), 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드(DMF), 2-부탄올, 큐멘, 이소부틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 및 아니솔을 포함한다. 대안적으로, 기재된 동일한 용매(예, 사이클로헥사논)를 사용하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용액을 형성할 수 있도 있고, 또한 형태 II는 실온에서 에탄올을 첨가함으로써 침전시킬 수 있다. 또 다른 예로, 형태 II는 기재된 유기 용매를 이용하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 슬러리를 형성하고 25° 및 40°C 간의 온도를 4시간마다 약 18 주기(또는 72시간) 순환시킴으로써 수득될 수도 있다.
따라서, 상기 개시된 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정의 맥락에서, 상기 공정은 특정 분리 방법을 이용함으로써 형태 II를 산출할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 IPA를 첨가하거나 유기 용매를 증발시켜 형태 II를 산출함으로써 수득될 수 있다.
도 6은 XRPD에 의해 분석된 형태 II의 결정성 구조를 나타낸다. 전술한 방법에 의해 수득될 수 있는 형태 II는 대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ에서 특징적 피크를 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.12° 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 특징적 피크(예, 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 특징적 피크)를 가진다.
도 7은 형태 II에 대하여 시차 주사 열량 측정법(DSC)으로 얻은 결과를 나타낸다. 상기 결과들은 약 202°C의 용융점을 나타내며, 이는 형태 I의 용융점과 거의 동일하다. 상기 결과는 형태 I이 약 35°C 이상으로 가열될 때 형태 II로 변환되는 것을 의미한다. 형태 II는 또한 도 8에 나타난 바와 같이, TG/DTA를 사용하여 분석하였을 때 잔류 용매와 연관되어 약 9.7% 중량 감소를 나타내고 있다. 또한 약 202°C의 용융점은 TGA 방법으로도 확인할 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 약 202°C의 용융점을 나타내는 것을 확인하였다.
40°C/75%RH에서 형태 II의 7일 안정성 연구는 관측할 수 있는 상 변화를 확인하는 데 실패하였다. 형태 II는 14일 동안 높은 온도, 다양한 pH 값, UV 광 또는 산소에 노출 되었을 때 안정하였다. 상기 결과를 통하여 형태 II는 매우 안정한 형태인 것을 확인하였다.
도 9는 형태 II에 대한 핵자기공명(NMR) 적분 및 화학적 변이를 나타낸다. 상기 적분은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5 (방향족 CH), 3.8 (NH2에 인접한 CH), 3.6 (페닐 아세테이트의 CH2단위체), 3.15 (NH2에 인접한 CH2)및 1.9 (지방족 CH2단위체) ppm (적분: 5: 1 :2:2:4 양성자; 7.0, 1.4, 2.9, 3.0, 5.9). 아민 양성자 및 하이드록실 양성자는 염 형성의 위치 및 양쪽성 이온 둘 다 에서 양성자 교환으로 인하여 관찰되지 않았다. 도 10은 형태 II에 대한 역동적 증기 흡수(DVS) 결과를 나타내며, 약 0.3 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과(미도시)는 형태 II가 상이한 동질이상체로 변화되지 않은 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여, 형태 II는 비-흡습성이며 다양한 범위의 습도에 걸쳐 안정인 것을 확인하였다.
또한 단일 결정 X-선 회절(SXRD)을 사용하여 23 및 -123°C에서 형태 II의 구조를 분석하여, 그 결과를 표 3 및 표 4에 나타내었다. 표에 나타난 바와 같이, 형태 II는 무정형으로 형태 I과 상이하다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 식 C13H20N2O4로 표시된다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 식 [C5H13N2O2][C8H7O2]로 표시될 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형태는 결정 매개 변수가 하기와 대략 동일한 단일 결정 X-선 분광분석을 나타낸다: 단위 셀 규모 a = 6.594(2) Å, α= 90°, b = 6.5448(18) Å, β= 91.12(3)°, c = 31.632(8) Å, γ= 90°; 단사정 결정계; P21 공간군.
[표 3] -23°C에서 수집된 형태 II의 결정학적 데이터
[표 4] -123°C에서 수집된 형태 II의 결정학적 데이터
형태 III(
Form
III
)
결정 형태 III을 형성하는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수도 있고, 실제 적절하다고 확인된 많은 방법을 시도하는 것도 가능하다.
예를 들어, 결정 형태 III은 아세톤과 물의 혼합물(예, 동일한 부분 부피의 아세톤과 물)의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액을 약 -21°C 온도에 위치시킴으로써 수득될 수 있다. 또한, 2-부탄올의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액에 IPA를 첨가함으로써 실온에서 형태 III을 생성할 수 있다. 예를 들어, 형태 III은 약 -21°C의 저온에서 이소부틸 아세테이트의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화용액에 IPA를 첨가함으로써 수득될 수 있다.
따라서, 상기 개시된 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정의 맥락에서, 상기 공정은 특정 용매 및 분리 방법을 이용함으로써 형태 III을 생성할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 아세톤과 물의 혼합물 내에서 형성시킨 후에 약 -21°C의 냉동 환경에 두어 형태 III을 수득할 수 있다.
도 11은 XRPD로 분석한 형태 III의 결정 구조를 나타낸다. 전술한 방법으로 수득될 수 있는 형태 III은 대략 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ에서 특징적 피크를 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 대략 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 특징적 피크(예, 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 특징적 피크)를 가진다.
도 12는 형태 III에 대하여 시차 주사 열량 측정법(DSC)으로 얻은 결과를 나타낸다. 상기 결과들은 형태 III의 용융점은 약 203°C이며, 이는 형태 I 및 형태 II의 용융점과 대략 동일하다. 또한, 형태 III은 약 40°C에서 내온체를 나타낸다. 형태 III은 또한 도 13에 나타난 바와 같이, TG/DTA를 사용하여 분석할 경우 용융점 이하에서는 유의할만한 중량 감소를 보이지 않는다. 또한 약 203°C의 용융점은 TGA 시험으로 확인할 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 약 203°C의 용융점을 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형태는 시차 주사 열량 측정법에 의해서 약 40°C에서 내온체를 가지는 것으로 확인되었다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 무정형이다.
40°C/75%RH에서 형태 III의 7일 안정성 연구에 따르면, 상기 조건하에서 형태 II로의 변환이 일어났다. 반대로, 형태 II는 7일 또는 14일 후에, 진공상태 여부에 관계없이 고온에서 안정하다. 상기 결과를 통하여, 형태 III은 준안정성이나 형태I 보다는 안정한 것을 확인하였다.
도 14는 형태 III에 대한 핵자기공명(NMR) 적분 및 화학적 변이를 나타낸다. 상기 적분은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5 (방향족 CH), 3.8 (NH2에 인접한 CH), 3.6 (페닐 아세테이트의 CH2단위체), 3.15 (NH2에 인접한 CH2)및 1.9 (지방족 CH2단위체) ppm (적분: 5: 1 :2:2:4 양성자; 4.2, 0.8, 1.7, 1.7, 3.0). 아민 양성자 및 하이드록실 양성자는 염 형성의 위치 및 양쪽성 이온 둘 다 에서 양성자 교환으로 인하여 관찰되지 않았다. 도 15는 형태 III에 대한 역동적 증기 흡수(DVS) 결과를 나타내며, 약 2.0 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후에 XRPD 결과(미도시)를 통해 형태 III이 상이한 동질이상체로 변화되지 않은 것을 확인한다. 형태 III은 형태 I 및 II에 비하여 물 흡수율은 높으나, 여전히 비-흡습성이며 다양한 범위의 습도에 걸쳐 안정인 것을 확인하였다.
형태 V(
Form
V)
결정 형태 V를 형성하는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수도 있고, 실제 적절하다고 확인된 많은 방법을 시도하는 것도 가능하다.
예를 들어, 결정 형태 V는 사이클로 헥사논의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액을 약 -21°C 냉각된 온도 환경에 위치시킴으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기와 동일한 포화 용액에서 용매를 증발시킴으로써 형태 V를 생성할 수 있다.
형태 V는 디이소프로필 에테르를 용매로서 사용하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화용액으로부터 형성된다. 예를 들어, 약 1:2의 디이소프로필 에테르 및 IPA 용매 비율을 함유하는 포화용액을 약 4°C의 냉각 온도에 두었을 때 형태 V를 산출하게 된다. 또한 디이소프로필 에테르 용매만을 포함하는 용액을 약 -21°C의 냉각 온도에 두었을 때 형태 V를 생성할 수 있다.
도 16은 XRPD로 분석한 형태 V의 결정 구조를 나타낸다. 전술한 방법으로 수득될 수 있는 형태 V는 대략 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ에서 특징적 피크를 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 대략 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ 로부터 선택되는 하나 이상의 특징적 피크(예, 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 다섯 개의 특징적 피크)를 가진다.
도 17은 형태 V에 대하여 시차 주사 열량 측정법(DSC)으로 분석한 결과를 나타낸다. 상기 결과를 통해 형태 V의 용융점은 약 196°C이며, 이는 다른 형태들의 용융점보다 낮다. 또한, 형태 V는 약 174°C에서 내온체를 나타낸다. 형태 V는 또한 도 18에 나타난 바와 같이, 열중량 분석법(TGA)을 사용하여 분석할 경우 용융점 이하에서는 유의할만한 중량 감소를 보이지 않았다. 따라서 형태 V는 무정형인 것을 확인하였다. 약 196°C의 용융점은 또한 TGA 시험으로 확인할 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 약 196°C의 용융점을 나타낸다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 시차 주사 열량 측정법에 의해서 약 174°C에서 내온체를 가지는 것을 확인하였다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태는 무정형이다.
도 19는 형태 V에 대한 핵자기공명(NMR) 적분 및 화학적 변이를 나타낸다. 상기 적분은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5 (방향족 CH), 3.8 (NH2에 인접한 CH), 3.6 (페닐 아세테이트의 CH2단위체), 3.15 (NH2에 인접한 CH2)및 1.9 (지방족 CH2단위체) ppm (적분: 5: 1 :2:2:4 양성자; 4.2, 0.8, 1.7, 1.7, 3.0). 아민 양성자 및 하이드록실 양성자는 염 형성의 위치 및 양쪽성 이온 둘 다 에서 양성자 교환으로 인하여 관찰되지 않았다. 한편 도 19는 형태 V에 대한 역동적 증기 흡수(DVS) 결과를 나타내며, 약 0.75 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과(미도시)는 형태 V가 형태II로 전환되나 화학적 조성은 변하지 않는다는 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여 형태 V은 비-흡습성이나 다양한 범위의 습도에 걸쳐 안정적이지 않은 것을 확인하였다.
40°C/75%RH에서 형태 V의 7일 안정성 연구에 따르면, 상기 조건하에서 형태 II로의 변환이 일어났다; 하지만, 화학적 조성은 변하지 않았기 때문에 형태 III은 준안정성인 것을 확인하였다.
간
대상부전
또는 간성뇌증을 치료하는 방법
L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 본 발명에서 개시된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 상기 조성물들 중 임의의 것을 대상체에 투여하여 간 대상부전 또는 간성뇌증의 발병을 치료하거나 개선시킬 수 있다. 따라서, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 대상체, 예를 들어, 급격한 악화 (precipitating event)후 만성 간질환을 앓고 있는 대상체의 상태를 향상시키는 데 투여될 수 있다. 다른 예로서, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간 대상부전 또는 간성뇌증의 발병을 막거나 지연시킬 수 있다.
간성뇌증을 치료하기 위해, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 조합하여 대상체에 투여할 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌증 환자의 상태를 개선시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌증과 관련된 증상을 완화시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌증을 퇴치할 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌증의 위험에 처해진 사람에서 초기 간성뇌성의 가능성을 예방하거나 감소시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌증의 위험에 처해진 사람에서 초기 간성뇌증의 정도를 완화시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 간성뇌성의 위험에 처해진 사람에서 초기 간성뇌성을 지연시킬 수 있다.
간 대상부전 및 간성뇌증의 발전은 보통 “급격한 악화(precipitating events)" (또는 “급성 발병”)을 포함한다. 이러한 급격한 악화는 위장관 출혈, 감염 (패혈증), 문정액 혈전증 및 탈수를 포함한다. 그러한 급성 발병의 개시는 입원으로 이어진다. 환자는 이러한 급성 발병들의 하나 또는 복합 상태를 겪을 수 있다.
급성 발병을 가진 또는 의심되는 개체는 본 발명에 따라서 L-오르니틴 페닐 아세테이트로 처리하여 간을 대상부전 상태로 진행할 가능성을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 결론적으로, L- 오르니틴 페닐 아세테이트는 간성뇌증과 같은 간 대상부전의 의학적 결과의 가능성을 예방하거나 감소시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 사용하여 간 기능을 보존할 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트을 사용하는 것은 따라서, 간질환 환자의 생명을 연장시킬 수 있다. 일 실시예에서, 위장관 출혈의 대사 결과, 예를 들어, 출혈 후 기간에서, 고암모니아혈증, 저이소루이신혈증(hypoisoleucemia) 및 감소된 단백질 합성 등이 예방된다.
일반적으로, 대상체의 치료는 급격한 악화 (급성 발병) 개시 또는 의심되는 개시 후 가능하면 빨리 시작된다. 바람직하게는, 대상체의 치료는 반복된 급성 발병 전에 시작하는 것이다. 더욱 바람직하게는, 대상체의 치료는 첫번째 급성 발병 후에 시작한다. 따라서, 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트으로 치료되는 대상체는 급격한 악화 (급성 발병)의 개시 또는 의심되는 개시가 일어난 것으로 확인되는 것이다. 치료는 일반적으로 급성 발병의 시작 후에 즉각적으로 주어진다. 급성 발병 또는 의심되는 급성 발병의 증상(들)이 검출된 후, 즉 의사, 준의료자 또는 간호사와 같은 의료종사자에 의해 진단된 후, 치료가 시작될 수 있다. 대상체가 입원시 치료를 시작할 수 있다. 급성 발병 또는 의심되는 급성 발병의 증상(들)이 검출된 후 6 시간, 3 시간, 2 시간 또는 1 시간 내에 치료를 시작할 수 있다. 그러므로 대상체의 치료는 급성 발병 또는 의심되는 급성 발병의 증상(들)이 검출된 후 1 시간 내지 48 시간, 예를 들어, 1 내지 36 시간 또는 1 내지 24 시간에 시작될 수 있다.
급성 발병 또는 의심되는 급성 발병의 증상(들)이 검출된 후 최대 8 주간, 예를 들어, 최대 6 주간, 최대 4 주간 또는 최대 2 주간 동안 치료할 수 있다. 따라서, 급성 발병 또는 의심되는 급성 발병의 증상(들)이 검출된 후 최대 48 시간, 예를 들어, 최대 36 시간 또는 최대 24 시간 동안 치료할 수 있다. 일반적으로, 치료는 급성 악화로부터 회복이 명백히 나타나는 시간까지 수행된다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트는 또한 고암모니아혈증을 치료하거나 개선하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 혈액내 과도한 암모니아 수준을 가지는 것으로 확인된 환자 또는 혈액내 과도한 암모니아 증상을 나타내는 환자에게 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여할 수 있다. 또한, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 첨가하여 고암모니아혈증의 위험을 감소시킬 수 있다. 특정 실시예에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트는, 정해지지 않은 시간 동안 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 일일 용량을, 환자 일생 동안 또는 의사가 환자가 고암모니아혈증에 대한 위험을 더 이상 나타내지 않는다고 확증할 때까지, 투여할 수 있다. 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 투여하여 고암모니아혈증의 위험을 감소시킨다. 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 L- 오르니틴 페닐 아세테이트를 경구적으로 투여하여 고암모니아혈증을 예방한다.
본 발명의 다른 측면은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 약제학적 유효량을 개체에 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 개체란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간, 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다. 또한, 본 발명에서 약제학적 유효량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하게 조절될 수 있음은 당업자에게 명백하다. 예를 들어, Fingl 등. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics." 이것은 전체로서, 특히 Ch. 1, p.1을 본 발명에서 참조한다. 바람직한 결과에 필요한 투여량인, 유효 투여량의 결정은 통상적인 약학적 방법을 사용하여 당해분야의 기술자에 의해 완수될 수 있다. 통상적으로, 생성물을 인간 임상 적용하는 것은 처음에는 적은 투여 수준으로 개시하지만, 투여량이 바람직한 효과가 달성될 때까지 증가된다. 대안적으로, 시험관 내 연구에서 허용되는 것을 사용하여, 확립된 약학적 방법으로써, 본 발명에 의해 확인된 상기 조성물들의 유효 투여량 및 투여 경로를 확립할 수 있다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 전형적인 투여량은 약 0.02 내지 약 1.25 g/체중 kg (바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.6 g/체중kg) 범위이다. 그러므로, 투여량은 약 500 mg 내지 약 50 g (바람직하게는 약 5 g 내지 약 40 g, 및 더욱 바람직하게는 약 10 g 내지 약 30 g) 범위이다.
단일 일일 투여량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 다중 투여분, 예를 들어, 두 번, 세 번, 네 번 또는 다섯 번으로 투여될 수 있다. 그러한 다중 투여는 한 달 또는 이 주일 또는 일 주일에 걸쳐서 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 단일 투여분 또는 다중 투여분, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5 회 투여량이 매일 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
X-선 분말
회절
(
XRPD
)
시료를 4° 및 50° 2θ 사이에서 스캐닝하면서, XRPD 분석을 Bruker D8 어드밴스 또는 Seimens D5000 상에서 수행하였다. Bruker D8 장치를 사용하는 실시예에서, 약 5 mg의 시료를 XRPD가 영점 백그라운드인 단일 96 웰 시료 홀더상에서 가볍게 압축하였다. 다음 상기 시료를 전송모드의 Bruker D8-Discover 회절분석기에 적재하고 하기 실험 조건하에서 분석하였다.
작동기기 D8-Discover
원 데이터 출처 BRUKER-binary V3 (.RAW)
주사 축 Gonio
출발 위치 [°2θ.] 4.0000
종결 위치 [°2θ.] 49.9800
스텝 크기 [°2θ.] 0.0200
주사 스텝 시간 [s] 39.1393
주사 유형 연속
오프셋 [°2θ.] 0.0000
발산 슬릿 유형 고정
발산 슬릿 크기 [°] 2.0000
시료 길이 [mm] 10.00
수납 슬릿 크기 [mm] 0.1000
측정 온도 [0C] 25.00
양극 물질 Cu
K-알파 1 [Å] 1.54060
K-알파2 [Å] 1.54443
K-베타 [Å] 1.39225
K-A2 / K-Al 비율 0.50000
발전기 세팅값 40 mA , 40 kV
회절분석기 유형 미지
회절분석기 수 0
고니오미터 반경 [mm] 250.00
초점 거리-발산 슬릿 [mm] 91.00
입사광 단색화장치 없음
회전 없음
Seimens D5000 장치를 사용하는 실시예에서, 약 5 mg의 시료를 얇은 층의 지지 그리스를 포함하는 유리 슬라이드 상에 가볍게 압축하였다. 다음, 하기 실험 조건을 사용하여, 회전시키면서, 시료을, 반사 방식으로 운행하는 Seimens D5000 회절분석기에 적재하고 분석하였다.
원 데이터 출처 Siemens-binary V2 (.RAW)
출발 위치 [°2θ.] 3.0000
종결 위치 [°2θ.] 50.000
스텝 크기 [°2θ.] 0.0200
주사 스텝 시간 [s] 0.8
주사 유형 연속
오프셋 [°2θ.] 0.0000
발산 슬릿 유형 고정
발산 슬릿 크기 [°] 1.0000
시료 길이 [mm] 다양
수납 슬릿 크기 [mm] 0.2000
측정 온도 [°C] 20.00
양극 물질 Cu
K-알파l [Å] 1.54060
K-알파2 [Å] 1.54443
K-베타 [Å] 1.39225
K-A2 / K-Al 비율 0.50000 (공칭)
발전기 세팅 40 mA, 40 kV
회절분석기 유형 d5000
회절분석기 수 0
고니오미터 반경[mm] 217.50
입사광 단색화장치 없음
회절빔 단색화장치 (Graphite)
회전 실행
단일 결정 X-선 회절(
SXRD
)
Mo-Kα 광으로 작동하는 Bruker Smart Apex 회절분석기를 사용하여 모든 측정을 수행하였다.별다른 언급이 없으면, 데이터는 2θ 및 φ의 세 개 개별 세팅에서 수집한 60 ω-스캔 10s 이미지에서 얻었다.
시차 주사 열량 측정법(
DSC
)
약 5 mg의 시료를 알루미늄 DSC 팬에 놓고 관통된 알루미늄 뚜껑으로 봉입하였다 (비-밀폐식으로). 다음 상기 시료 팬을 Seiko DSC6200 (냉각기 구비)에 적재하고, 냉각하고 250C에서 유지하였다. 일단 안정한 열유동 반응이 얻어지면, 시료와 대조군을 10 0C/분의 주사 속도로 2500C로 가열하고, 결과된 열 유동 반응을 관찰하였다. 분석전에, 상기 기기를 인듐 대조 표준물을 사용하여 온도 및 열-유동 검량하였다. 열적 사건의 온도가 개시 온도로 인용되는 Muse 측정 소프트웨어를 제조자의 지침대로 측정하여 시료 분석을 수행하였다.
열중량
/시차 열량 분석(
TG
/
DTA
)
약 5 mg의 시료를 알루미늄 팬에 칭량하고 동시 열중량/시차 열량분석기(DTA)에 적재하고 실온에서 유지하였다. 다음, 상기 시료를 10 °C/분의 속도로 25 0C에서 300 0C로 가열하고 이 시간 동안 시료 중량 변화를 임의의 열적 사건(DTA)과 함께 관찰하였다. 질소를 정화 가스로서 20 cm3/분의 유동 속도로 사용하였다. 분석 전에, 상기 기기를, 100 mg 대조 중량 및 인듐 대조 표준물을 사용하여 각각 중량 및 온도 검량하였다.
역동
증기 흡수(
DVS
)
약 10 mg 시료를 와이어-메쉬 증기 흡수 천칭 팬에 놓고 Scientific and Medical Systems (SMS) 제품인 DVS-I 역동 증기 흡수 천칭에 적재하였다. 다음 더 이상의 중량 변화가 기록되지 않을 때까지 0% 습도 환경을 유지하여 시료를 건조하였다. 다음 시료를 10% 증가분으로, 0 - 90% 상대 습도 (RH) 증가를 수행하는 데, 안정한 중량이 얻어질 때까지 (99.5% 단계 완수) 각 단계에서 시료를 유지한다. 흡수 사이클이 완료된 후, 다음 시료를 동일한 방식으로 건조시킨다. 흡수/탈수 사이클 동안 중량 변화를 도식화하여, 시료의 흡습 성질을 결정한다.
1
H 핵자기공명(
NMR
)
1HNMR을 Bruker AC200 상에서 수행하였다. 각 시료의 NMR을 d-H2O에서 수행하였고, 각 시료를 약 5 mg 농도로 준비하였다. L-오르니틴 벤조에이트 및 L-오르니틴 페닐 아세테이트에 대한 NMR 스펙트럼을 도 21 및 22에 각각 나타내었다.
용해도 추정
약 25 mg의 시료를 바이얼에 놓고 적절한 용매 시스템을 5 배 부피 증가분으로 첨가하였다. 각 첨가 간에, 혼합물을 용해에 대하여 점검하고, 아무런 용해가 없으면, 혼합물을 50 0C로 가온하고 다시 점검하였다. 이러한 과정을 용해가 관찰될 때까지 또는 용매의 100 배 부피가 첨가될 때까지 계속하였다.
HPLC
용해도 결정
각 용매의 슬러리를 제조하고 시료를 약 48 시간 동안 25°C에서 진탕하였다. 다음 각 시료를 필터를 통해 수거하고, 여과물을 HPLC 바이얼로 옮겨 분석하였다. 데이터로부터, 각 용매에 대한 L-오르니틴 페닐 아세테이트 용해도를 결정하였다.
온도 사이클링 실험
용해도 추정으로부터 얻어진 정보를 이용하여,24 개 선택된 용매 시스템에서 시료 슬러리를 만들었다. 이 슬러리를 40 0C또는 25°C에서 4 시간 사이클로 72 시간동안 순환시켰다. 고형물을 명백한 열화 징후 (예, 색깔 변화)를 육안으로 점검하고, 열화되지 않았으면, 여과하여 분리하였다. 고형물을 분석전에 주위 조건에서 약 24 시간 동안 건조시켰다.
충돌 냉각(
Crash
Cooling
) 실험
시료를 함유한 상기 24개의 선택된 용매 시스템에 함유된 시료의 포화 용액을 4°C 및 -21 0C환경에서 약 48 시간 두여 충돌 냉각 실험을 수행하였다. 임의의 고형 물질을 회수하고 고형물을 분석전에 주위 환경에서 약 24 시간 주위 온도에서 건조시켰다.
증발 실험
시료가 포화용액을 주위 조건에서 자유롭게 증발시킴으로써 증발 실험을 수행하였다. 다음 고형물질을 물질이 증발되어 건조된 후 회수하고 분석하였다.
반용매
첨가 실험
반용매를 시료의 포화 용액에 첨가함으로써 반용매 첨가 실험을 수행하였다. 더 이상의 침전이 없을 때까지 첨가를 계속하였고, 시료를 24 시간 동안 여러 온도로 조정하였다: 높은 온도, 주위 온도, 4°C 또는 -21°C. 다음, 고형물을 분리하고, 분석전에 주위 환경에서 24 시간동안 건조시켰다.
편광 현미경(
PLM
)
고해상도 라이카 카메라 및 이미지 캡쳐 소프트웨어 (Firecam V.1.0)을 구비한 Leica Leitz DMRB 편광 광학 현미결을 사용하여 결정성의 존재 (복굴절)를 결정하였다. 별다른 언급이 없는 한 모든 이미지는 10x 대물렌즈를 사용하여 기록되었다.
은 분석
모든 은 분석은 Agilent 7500ce ICP-MS 상에서 수행하였다.
고유 용해 속도
약 100 mg의 각 형태를 다이 (직경 12 mm)에 놓고 다이를 수압 압축기에서 약 2 분간 5 톤의 압력하에서 압축함으로써 디스크로 압축하였다. 패들을 사용하여 매체를 교반하는 용해 기기 Sotax AT7를 사용하여 EP2 및 USP2로 확인하였다. 각 형태는 정지 디스크 상태에서 (예, 디스크를 시간=0 초에서 첨가하고 매체의 바닥까지 떨어지도록 하였다) 하기 pH 조건 하에서 실험하였다; 1.0, 4.5 및 6.7. 매체의 1 cm3분량을 시간 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 및 120 초에서 용해 용기로부터 추출하고 API 농도에 대하여 HPLC로 시험하였다. 용해 곡선을 그리고 곡선 상의 처음 6 또는 7 개 점으로부터, 고유 용해 속도 곡선을 계산하였다. 모든 시험은 37°C 및 150 rpm의 패들 속도에서 수행하였다.
HPLC
-
UV
기기 상세
기기: Agilent 1200
컬럼: Gemini C 18, 5μm, 150.0 x 4.6mm
컬럼 온도: 40 0C
이동상 A: 인산염 완충액
이동상 B: 아세토니트릴
용출: 구배
λ: 210nm
주입 부피: lOμL
유동 속도: 1 mL/분
박막 크로마토그래피(
TLC
)
상기 시료를 함유하는 용액의 작은 스팟을 바닥에서 약 1 센티미터 떨어진 플레이트에 놓았다. 다음, 플레이트를 메탄올:에틸 아세테이트 (95:5) 용매 혼합물을 함유하는 TLC 탱크에 넣었다. 용매를 모세관 작용으로 상승 이동시켜 용해되어 있는 시료 혼합물과 만나게 되면 용매 혼합물에 의해 플레이트 상에서 상승 운반된다. 결과 분석을 위하여 스팟의 수를 점검하고 각 스팟에 대한 Rf값을 계산하였다.
적외선(
IR
)
적외선 분광분석을 Bruker ALPHA P 분광분석기 상에서 실시하였다. 충분한 양의 물질을 분광분석기의 플레이트의 중앙에 놓고, 하기 매개 변수를 사용하여 스텍트럼을 얻었다:
해상도: 4 cm-1
백그라운드 주사 횟수: 16 스캔
시료 주사 횟수: 16 스캔
데이터 수집: 4000 내지 400 cm-1
결과 스펙트럼: 투과도
소프트웨어: OPUS version 6
안정성 연구:
pH
1, 4, 7, 10 및 14
슬러리 (과포화 용액: pH 용액 및 고형물 약 250 μl를 첨가하여 용해가 더 이상 관찰되지 않도록 하고 약 100 mg의 고형물을 슬러리화하였다)를 각 형태에 대하여 다양한 pH 환경에서 준비하였다; pH 1, 4, 7, 10 및 13.2. 슬러리를 14일 동안 지속적으로 진창하고 7 및 14일에 측정였엿다. 적절한 완충액을 각 pH에 대하여 준비하였고, 하기에 상세히 설명한다.
염화 칼륨 372.75 mg을 탈이온수 25 ml에 녹여 0.2 M 용액을 만듦으로써 pH 1을 가지는 완충액을 제조하였다. 다음, 후속적으로, 0.2 M 염산 67 ml을 첨가하여 (이것은 5 M 용액으로부터 제조하였다; 10 ml를 탈이온수 40 ml에 첨가하여 1 M 용액을 만들고 이를 더 희석시켰다; 20 ml를 탈이온수 80 ml에 첨가하여 소정의 0.2 M 용액을 만들었다) 원하는 pH를 조성하였다.
칼륨 수소 프탈레이트 1.02 g을 탈이온수 50 ml에 녹여 0.1 M 용액을 조성함으로써 pH 4의 값을 가지는 완충액을 제조하였다.
인산 칼륨 일염기성 680.00 mg을 탈이온수 50 ml에 녹여 0.1 M 용액을 만듦으로써 pH 7의 완충액을 제조하였다. 다음, 0.1 M 수산화 나트륨 29.1 ml를 첨가하여 (이것은 1 M 용액으로부터 제조되었다; 5 ml를 탈이온수 45 ml에 첨가하여 원하는 0.1 M 용액을 얻었다) 원하는 pH를 얻었다.
중탄산 나트륨 210.00 mg을 탈이온수 50 ml에 녹여 0.05 M 용액을 만듦으로써 pH 10의 완충액을 제조하였다. 다음, 0.1 M 수산화 나트륨 10.7 ml을 첨가하여 (이것은 1 M 용액으로부터 제조되었다; 5 ml를 탈이온수 45 ml에 첨가하여 소정의 0.1 M 를 만들었다) 원하는 pH를 얻었다.
염화 칼륨 372.75 mg을 탈이온수 25 ml에 용해하여 0.2 M 용액을 만듦으로써 pH 13.2의 완충액을 제조하였다. 다음, 0.2 M 수산화 나트륨 66 ml을 첨가하여 (이것은 1 M 용액으로부터 제조하였다; 20 ml를 탈이온수 80 ml에 첨가하여 0.2 M 용액을 만든다) pH를 13으로 조절하였다. 다음, 1 M 수산화 나트륨을 점적하여 원하는 pH를 얻었다.
실시예
1: 결정 형태 침전
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화용액을 전술한 바와 같이, 온도 사이클링, 충동 냉각, 증발 또는 반용매 첨가 실험하였다. 침전물을 PLM 및 XRPD을 이용하여 결정 형태(만약 존재한다면)를 분석하였다. 그 결과는 표 5에 나타내었다.
상기 침전 연구로부터 형태 I 내지 VI의 독특한 결정 형태들을 확인하였다. 그러나 아세트산 용액으로부터 수득된 형태 IV 및 VI는 NMR 결과를 통해 L-오르니틴 아세테이트임을 확인하였다. 한편, 시험 540-611은 에탄올 반용매 첨가에 의해 분리된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 시료를 이용하였다. 이러한 많은 예로 형태 I을 생성하였고, 이는 에탄올 용매화물이며, 따라서 이러한 시료들은 원래 잔류 에탄올을 포함하는 것을 확인하였다. 결론적으로, 형태 I은 원 시료가 잔류 에탄올을 함유하지 않는 한 특정 조건에서는 생산되지 않는다는 것을 확인하였다.
[표 5] 결정 형태의 제조예
실시예
2: 고유 용해 연구
형태 I, II, 및 III에 대한 고유 용해 속도를 1.0, 4.5 및 6.7의 pH 조건에서 측정하였다. 그 결과는 표 6에 나타내었다. 표 6에 나타난 바와 같이, 3분 이내에 완전한 용해된 것을 확인하였다. 놀랍게도, 형태 II의 pH 의존성이 관찰되었다; 고유 용해 속도가 pH에 따라 증가되었다. 반대로, 형태 I 및 III은 pH의 변화에 관계없이 동일한 속도로 용해되는 것을 확인하였다.
[표 6] 계산된 고유 용해 속도 (mg/cm2/s)
실시예
3: 용해도 연구
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용해도를 전술한 방법에 따라서 추정하였다. 24개 용매 시스템을 시험하였다: 1,4 옥산, 1-부탄올, 에탄올, 아세톤, 벤조니트릴, 사이클로헥산, DCM, DMSO, EtOAc, Heptane, IPA, IPA (1% H2O),MeCN,MeCn(1%H2O),MEK,MeOAc,메탄올, MIBK, 니트로메탄, THF, THF (1% H2O),톨루엔 및 물. L-오르니틴 페닐 아세테이트는 물에서 용해도를 나타낸 반면, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 나머지 용매 시스템에서는 실질적으로 불용성인 것을 확인하였다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트를 함유한 수(water) 슬러리를 또한 제조한 후에 상기 슬러리를 여과하였다. 여과물 농도를 HPLC로 분석한 결과, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용해도가 약 1.072 mg/mL라는 것을 확인하였다.
다섯 개 용매에 한 용해도를 HPLC로 확인하였다: 에탄올, 아세톤, 메탄올, DMSO 및 IPA. 그 결과는 표 7에 나타내었다.
[표 7] HPLC 용해도 결정
상기 결과는 아세톤 및 IPA 둘 다 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전하는 데 반용매로서 적절하다는 것을 의미한다. 반대로, 측정할 수 있는 용해도를 가진 용매는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형태를 침전시키는 데 유용하지 않다.
또한, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용해도를 IPA 및 물의 다양한 혼합물을 이용하여 HPLC로 확인하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 8] HPLC 용해도 결정(IPA/물)
실시예
4: L-오르니틴
페닐
아세테이트를 생성하기 위한 소규모 배치 공정
L-오르니틴 HCl 약 8.4 g(0.049 몰)을 H2O 42mL에 용해하고, 벤조에이트 은염 약 11.4g을 DMSO 57 mL에 용해하였다. 그리고 상기 벤조에이트 은염 용액을 L-오르니틴 HCl 용액에 첨가하였다. 두 개 혼합물은 즉각적으로 발열반응을 일으키며 크림성 흰색 고형물(AgCl)을 침전시켰다. 상기 고형물을 진공 여과로 제거하고 여과물을 회수하였다(용액내 L-오르니틴 벤조에이트). IPA 200 mL를 여과물에 첨가하고 혼합물을 4°C로 냉각시켰다. 약 3 시간 후에 결정성 고형물이 침전되었고(L- 오르니틴 벤조에이트), 이를 진공 여과하여 분리하였다. 수율: 60 %
상기 L-오르니틴 벤조에이트 7.6 g(0.03 몰)을 H2O 38 mL에 용해하고, 소듐 페닐 아세테이트 약 4.4g을 H2O 22 mL에 용해하였다. 그리고 상기 소듐 페닐 아세테이트 용액을 상기 L-오르니틴 벤조에이트 용액에 첨가하고 약 10분간 교반하였다. 약 240 mL의 IPA(8:2 = IPA:H2O)를 첨가하고 용액을 4°C로 냉각하기 전에 30분간 교반하였다. 4°C에서 약 3시간 후에 결정성 고형물이 침전하였다(L-오르니틴 페닐 아세테이트). 침전물을 진공 여과하여 분리하고 48 내지 144 mL의 IPA로 세척하였다. 수율: 57 %
실시예
5: L-오르니틴
페닐
아세테이트를 생성하기 위한 대규모 배치 공정
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 두 개의 개별 배치를 하기와 같이 제조하였다:
L-오르니틴 모노하이드로클로라이드 약 75 kg을 물 227 kg에 용해하였다. 이 용액에 266 kg의 DMSO에 용해된 102 kg의 벤조에이트 은염을 실온에서 2 시간 내에 첨가하였다. 강한 발열 반응이 관찰되었고 염화은이 침전되었다. 상기 용액을 담은 용기를 반응물에 첨가된 14 kg의 DMSO로 세척하였다. 형성된 염화은을 제거하기 위해, 반응물을 10 kg의 셀라이트로 만든 렌즈 필터와 l mm GAF 필터 상에서 여과하였다. 여과 후, 필터를 추가의 75 kg의 물로 세척하였다. 다음, 반응물을 35±2°C에서 가열한 후에 80 kg의 소듐 페닐 아세테이트를 첨가하였다. 이때, 반응물을 35±2°C에서 적어도 30 분간 교반하였다.
최종 API를 침전시키기 위하여, 353 kg의 이소프로필 알코올을 반응물에 첨가하였다. 다음 반응물을 6 시간 내에 0±3°C로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후에 생성물을 원심분리로 분리하였다.
약 86 kg의 습윤 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 40±5°C에서 약 6.5 내지 8 시간 동안 건조하여 약 75 kg의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 생성하였다. 수율: 63.25. 표 9는 상기 최종 생성물과 관련된 측정치를 기재하고 있다.
[표9] 대규모 배치 공정용 분석 결과
실시예
6: L-오르니틴
페닐
아세테이트내에서의
은 함유량 감소
실시예 5에서 얻은 배치 2는 고함량의 은(157 ppm)을 함유하고 있었기 때문에 은 함량을 감소시키기 위해 하기의 실험을 수행하였다. 아홉 번 시도하였다; 각각은 배치 2로부터 얻은 약 20 g의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 1.9 중량부 물에 용해한 후 10.8 중량부 IPA를 첨가하였다. 결정 형태를 여과하여 0°C에서 분리하였다.
네 번의 시도에 대해서는, 8.0 mg 또는 80 mg의 중금속 스캐빈저 SMOPEX 102 또는 SMOPEX 112를 수용액에 첨가하여 2 시간 교반하였다. 상기 스캐빈저들은 은 함유량을 126 ppm 이하로 낮추는 데 실패하였다. 한편, 다른 시도에서는 전술한 일반적인 방법들을 적용하여 은 함유량을 179 ppm으로 저하시켰다. 또 다른 시도에서는 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트을 결정화시키기 보다는 IPA의 용액에서 슬러리화하였다; 그러나, 이러한 시도 또한 은 함유량을 144 ppm 이하로 낮추는 데는 실패하였다.
마지막 세 번의 시도는 묽은 HCl을 상기 용액에 첨가하여 잔류량의 은을 AgCl로서 침전시키 방법으로 수행하였다. 생성된 침전물은 여과하여 제거하였다. 상기 세 번의 시도는: (1) 1.0 g의 0.33 % HCl을 20°C에서; (2) 1.0 g의 0.33 % HCl을 30°C에서; 및 (3) 0.1 g의 3.3 % HCl을 20°C에서 첨가하였다. 상기 세 번의 시도는 은 함유량을 각각 30 ppm, 42 ppm, 및 33 ppm로 저하시켰고. 각 시도는 90% 이상의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 생성하는 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여 HCl을 첨가하는 것이 잔류량의 은을 줄이는 데 효과적이라는 것을 확인하였다.
실시예
6. 중간염
생성없이
L-오르니틴
페닐
아세테이트를 제조하는 공정
일반적 공정으로서, L-오르니틴 염산염을 용매에 현탁하였다. 이 후, 반응물을 가열하고, 염기 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. NaCl을 형성시키고 여과하여 제거하였다. 반응물을 냉각하고 페닐 아세트산의 몰 당량을 반응물에 첨가하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성하였다. 최종 생성물을 여과하고, 세척하고 건조시켰다. 이러한 공정을 표 10에 요약하여 나타내었다.
[표 10] 공정 실험
수득된 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 많은 양의 염화물을 가지는 것으로 나타나며(적어도 약 1 중량%), 유사한 양의 소듐을 포함하는 것으로 나타났다. 실험 시도 2, 4, 및 5에 대하여 수율은 약 50 % 였다.
실시예
7: 형태 I,
II
, 및
III
의 열적 안정성 연구
형태 I, II 및 III의 시료를 고온에서 저장하고 표 11에서 설정된 바와 같이 조건을 규정하였다. 진공은 600 psi로 적용하여 감압을 만들었다. 최종 조성물은 XRPD, NMR, IR 및 HPLC로 분석하여 상기 물질에 대한 임의의 변화를 확인하였다.
가장 뚜렷하게, 형태 III은 진공상태 120°C에서 형태 II로 전이되지 않았지만, 상기 조건 하에서, 형태 I 및 II에 비하여 더 큰 화학적 열화를 나타내었다. 한편, 형태 III은 형태 II로 전환되며 진공 상태가 아닌 120°C에서 실질적인 화학적 열화를 나타내었다.
형태 I은 모든 시도에서 형태 II로 전환되었으나, 흥미롭게도, 형태 I은 진공이 없는 상태의 120°C에서 실질적인 화학 열화를 나타내었다. 형태 I로부터 전환되는 것은 형태 II와 동일한 화학적 안정성을 보이지 않으면서 물질이 용이하게 형태 II로 전환된다는 것을 고려하면 놀라운 것이다.
형태 II는 안정하며 모든 시도에서 화학적으로 열화되지 않았다. 한편, 형태 III은 형태 I보다는 안정하나, 둘 다 진공 상태가 아닌 120°C에서 실질적인 화학적 열화를 보여주었다. 상기 결과들을 통하여, 형태 II가 가장 안정한 형태인 것을 확인하였다.
[표 11] 열적 안정성 시험
화학적 열화를 보이는 실험에 대한 HPLC 결과(예, 표 11에서 실험 10)를 표 12에 나타내었다. 각 열화된 물질은 1.9, 2.2, 2.4, 및 2.7의 상대 보유 시간(RRT)에서 공통적인 피크를 나타내며, 이는 상이한 형태에 대한 공통적인 열화 경로를 시사한다.
[표 12] 열화된 시료에 대한 HPLC 결과
실시예
8: 형태 I,
II
및
III
의 산소 안정성 연구
형태 I, II 및 III의 시료를 100% 산소 환경에서 7 또는 14일간 저장하고 NMR 및 IR로 분석하였다. 그 결과에 따르면, 형태 I 및 II는 14일 후에도 아무런 열화 징후를 보이지 않는 것을 확인하였다. 형태 III에 대하여 7일에 IR 분석을 실시한 결과 유의할 만한 열화가 없는 것으로 확인하였다. 모든 시료에 대한 TLC 결과는 유사한 Rf값을 가진 단일 스팟을 나타내었다.
실시예
9: 형태 I.
II
및
III
의
UV
안정성 연구
형태 I, II 및 III의 시료를 자외선(UV)에 7일 또는 14일 간 노출하였다. CAMAG 범용 UV 램프를 사용하여 254 mμ의 세팅에서 시료를 노출하였다. NMR 및 IR 결과는 14 일 후에 형태 I 및 II에서 유의할 만한 열화가 없는 것으로 나타내었다. 유사하게, 형태 III은 NMR 및 IR에 의해 분석된 결과 7일 후에 열화를 나타내지 않는 것을 확인하였다. 모든 시료에 대한 TLC 결과는 유사한 Rf값을 가지는 단일 스팟으로 나타내었다.
실시예
10: 형태 I,
II
및
III
의
pH
안정성 연구
형태 I, II 및 III의 슬러리를 물로 형성하고 pH 값을 1.0, 4.0, 7.0, 10.0, 및 13.2로 조절하였다. 슬러리를 7일 또는 14 일간 보관한 다음 고형물을 여과하여 제거하였다. 모든 시료에서 형태 I은 형태 II로 전환된 것을 확인하였다. NMR 및 IR 결과를 통하여 다양한 pH 값에서 14일 동안 열화되지 않았으며, HPLC 결과에서도 약 98% 이상의 순도를 확인할 수 있었다. 또한 형태 III도 NMR 및 IR 결과를 통하여 7일 동안 열화를 나타내지 않는 것을 확인하였다. HPLC 실험 결과를 통하여 약 95% 이상의 순도를 나타내는 것을 확인하였다; 그러나 IR 결과에 따르면, 형태 III은 7일동안 형태 II로 전환된 것을 확인하였다. 모든 시료에 대한 TLC 결과는, 유사한 Rf값을 가진 단일 스팟으로 나타내었다.
실시예
11: 형태 I,
II
및
III
의 압축 연구
형태 I, II 및 III의 시료를 무어 수압 프레스(Moore Hydraulic Press)를 사용하여 약 90 분 동안 3 톤의 힘으로 압축하여 정제화하였다. 상기 정제의 질량, 직경 및 두께를 측정하여 밀도를 결정하였다. 또한 정제를 NMR 및 IR로 분석하였다. 형태 I은 1.197 kg/m3의 밀도를 가지는 형태 II의 조성물로 전이된 것을 확인하였다. 형태 II는 전이를 나타내지 않았으며 1.001 kg/m3의 최종 밀도를 가지는 것을 확인하였다. 형태 III은 전이를 나타내지 않았으며 1.078 kg/m3의 최종 밀도를 가지는 것을 확인하였다.
실시예
12: 아세테이트 중간체를 통한 L-오르니틴
페닐
아세테이트의 생성 공정
25 mg의 L-오르니틴 HCl을 5 배 부피의 H2O에 녹인 다음, 과량의 아세트산(약 5 배 부피)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 상기 슬러리를 매 4시간마다 약 3일간 25° 및 40°C 사이의 온도 순환 처리하였다. 페닐 아세트산 1 당량(L-오르니틴에 대하여)을 첨가하고 약 4-6 시간 교반하였다(가능하다면 가열하면서). 반용매로서 IPA를 충분히 첨가하여 70:30(IPA:H2O) 비율을 얻었다. 그리고 진공 여과하여 분리하고 약 4-8 시간 동안 80 0C에서 건조시켜 임의의 잔류 아세트산을 제거하였다.
Claims (96)
- L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정 형태를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8°, 및 24.1° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 2 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8°, 및 24.1° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 세 개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 2 항 및 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8°, 및 24.1° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 202℃의 용융점을 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 하기와 대략 동일한 결정 매개 변수를 가지는 단일 결정성 X-선 결정학적 분석을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물:
단위 셀 규모: a=6.594(2) Å, b=6.5448(18) Å, c=31.632(8) Å, α=90°, β=91.12(3)°, γ=90°; 결정계: 단사정계; 및 공간군: P21. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 화학식 [C5H13N2O2][C8H7O2]로 표시되는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 8 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 세 개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항, 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 물 및/또는 에탄올 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 결정 형태는 열중량 분석시 물 및/또는 에탄올 분자를 약 11 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항, 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 시차 주사 열량 측정법 분석시 약 35℃에서 내온체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 13 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 203℃의 용융점을 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항, 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 하기와 대략 동일한 결정 매개 변수를 가지는 단일 결정성 X-선 결정학적 분석을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물:
단위 셀 규모: a=5.3652(4) Å, b=7.7136(6) Å, c=20.9602(18) Å, α=90°, β=94.986(6)°, γ=90°; 결정계: 단사정계; 및 공간군: P21. - 제 1 항, 제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 화학식 [C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O로 표시되는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 17 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 세 개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 17 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항, 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 시차 주사 열량 측정법 분석시 약 40℃에서 내온체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 20 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 203℃의 용융점을 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 22 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 세 개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 23 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항, 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 시차 주사 열량법 분석시 약 174℃에서 내온체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 25 항에 있어서,
상기 결정 형태는 약 196℃의 용융점을 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 적어도 약 50 중량%의 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 결정 형태, 및 적어도 약 0.01 중량%의 벤조산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제 28 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 약 0.10 중량%의 벤조산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 5 중량% 이하의 벤조산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 1 중량% 이하의 벤조산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 10 ppm의 은을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 20 ppm의 은을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 25 ppm의 은을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 600 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 100 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 65 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 32 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물을 약 50 mg/mL 농도로 포함하는 수용액은 체액과 등장성인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 38 항에 있어서,
상기 등장액은 약 280 내지 330 mOsm/kg 범위의 오스몰랄 농도를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 32 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약 1.1 내지 1.3 kg/m3 범위의 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 하기 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 제조방법:
L-오르니틴 염, 벤조에이트 염, 및 용매를 혼합하여 중간물 용액을 만드는 단계;
상기 중간물 용액과 페닐 아세테이트를 혼합하는 단계; 및
결정성 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 적어도 70 중량%를 포함하는 조성물을 분리하는 단계. - 제 41 항에 있어서,
상기 제조방법은 페닐 아세테이트를 혼합하기 전 중간물 용액으로부터 L-오르니틴 염이 아닌 염의 적어도 일부분을 제거하는 단계를 더 포함하는, 제조방법. - 제 42 항에 있어서,
상기 제조방법은 적어도 일부분의 염을 제거하기 전 염화수소산을 첨가하는 단계를 더 포함하는, 제조방법. - 제 41 항 및 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-오르니틴 염, 벤조에이트 염, 및 용매를 혼합하는 단계는 L-오르니틴 염을 물에 분산시켜 제 1 용액을 형성하는 단계; 벤조에이트 염을 DMSO에 분산시켜 제 2 용액을 형성하는 단계; 및 상기 제 1 용액 및 제 2 용액을 혼합하여 중간물 용액을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 약 0.10 중량%의 벤조에이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 45 항에 있어서,
상기 조성물은 5 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 46 항에 있어서,
상기 조성물은 1 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 41 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 염산염인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 41 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 벤조에이트 염은 벤조에이트 은염인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 49 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 10 ppm의 은을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 50 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 20 ppm의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 51 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 25 ppm의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 49 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 600 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 53 항에 있어서,
상기 조성물은 100 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 54 항에 있어서,
상기 조성물은 65 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제 41 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 페닐 아세테이트는 알칼리 금속염 상태인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 56 항에 있어서,
상기 알칼리 금속염은 소듐 페닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 57 항에 있어서,
상기 조성물은 100 ppm 이하의 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 58 항에 있어서,
상기 조성물은 20 ppm 이하의 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 41 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-오르니틴은 할로겐화물 염 상태인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 60 항에 있어서,
상기 할로겐화물 염은 L-오르니틴 염산염인 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 61 항에 있어서,
상기 조성물은 0.1 중량% 이하의 염화물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 62 항에 있어서,
상기 조성물은 0.01 중량% 이하의 염화물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 41 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 수득한 조성물.
- 하기 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 제조방법:
적어도 L-오르니틴 염이 아닌 중간염이 침전될 때까지 오르니틴 염을 포함하는 용액의 pH 값을 증가시키는 단계;
상기 용액으로부터 중간염을 분리시키는 단계;
상기 용액에 페닐 아세트산을 혼합하는 단계; 및
상기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 분리하는 단계. - 제 65 항에 있어서,
상기 제조방법은 pH 값은 적어도 8.0까지 증가시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 66 항에 있어서,
상기 제조방법은 pH 값은 적어도 9.0까지 증가시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 pH 값을 증가시키는 단계는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 디부틸아민, 트립트아민, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 부틸리튬, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 pH 조절제를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 결정 형태를 약제학적 유효량으로 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하는, 고암모니아혈증의 완화 또는 치료 방법.
- 제 69 항에 있어서,
상기 결정 형태는 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 69 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태는 하기의 형태 I, 형태 II, 형태 III, 및 형태 V로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 방법:
약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 상기 형태 I;
약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8°, 및 24.1° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 상기 형태 II;
약 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 상기 형태 III; 및
약 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ의 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 상기 형태 V. - 제 71 항에 있어서,
상기 결정 형태는 형태 I인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항에 있어서,
상기 결정 형태는 형태 II인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항에 있어서,
상기 결정 형태는 형태 III인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항에 있어서,
상기 결정 형태는 형태 V인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항에 있어서,
상기 결정 형태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 및 형태 V로 이루어진 군에서 적어도 두 개를 선택하여 투여하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 76 항에 있어서,
상기 적어도 두 개를 선택하여 투여하는 방법은 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태를 매일 1 내지 3 회 투여하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 유효량은 약 500 mg 내지 50 g 범위인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 간성뇌증을 나타내는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 71 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 고암모니아혈증을 나타내는 것을 특징으로 하는, 방법. - 하기 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 제조방법:
알칼리 금속염인 L-오르니틴 염, 페닐 아세테이트 은염, 및 용매를 혼합하여 용액을 형성하는 단계; 및
상기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하는 단계. - L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 용액을 500 mL 이하의 약제학적 유효량으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는, 고암모니아혈증의 완화 또는 치료 방법.
- 제 83 항에 있어서,
상기 용액은 적어도 약 25 mg/mL의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 83 항 및 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용액은 적어도 약 40 mg/mL의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 83 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용액은 300 mg/mL 이하의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 83 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용액은 체액과 등장성인 것을 특징으로 하는, 방법. - L-오르니틴 페닐 아세테이트의 준안정 형태에 압력을 가하여 상 변화를 유도하는 것을 특징으로 하는, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 압축하는 방법.
- 제 88 항에 있어서,
상기 준안정 형태는 무정형인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항에 있어서,
상기 준안정 형태는 약 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8°, 및 24.4° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 압력은 미리 정해진 시간 동안 가하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 91 항에 있어서,
상기 미리 정해진 시간은 1 초 또는 그 이하인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 압력은 적어도 500 psi인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 상 변화는 압력을 가한 후 약 1.1 내지 약 1.3 kg/m3 범위의 밀도를 가지는 조성물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 상 변화는 약 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보여주는 조성물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 88 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 수득한 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16667609P | 2009-04-03 | 2009-04-03 | |
US61/166,676 | 2009-04-03 | ||
PCT/US2010/029708 WO2010115055A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187008530A Division KR101975726B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120006039A true KR20120006039A (ko) | 2012-01-17 |
KR101844605B1 KR101844605B1 (ko) | 2018-04-02 |
Family
ID=42828717
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117026256A KR101844605B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020187008530A KR101975726B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020207016586A KR102217081B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020227016294A KR20220067001A (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020217004211A KR102399540B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020197012203A KR102123243B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187008530A KR101975726B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020207016586A KR102217081B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020227016294A KR20220067001A (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020217004211A KR102399540B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐아세테이트, 및 이의 제조방법 |
KR1020197012203A KR102123243B1 (ko) | 2009-04-03 | 2010-04-01 | L-오르니틴 페닐 아세테이트, 및 이의 제조방법 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8173706B2 (ko) |
EP (4) | EP3263100B1 (ko) |
JP (6) | JP6144488B2 (ko) |
KR (6) | KR101844605B1 (ko) |
CN (3) | CN104230730B (ko) |
AU (1) | AU2010232521B2 (ko) |
BR (1) | BRPI1013657A2 (ko) |
CA (5) | CA3077846C (ko) |
CY (1) | CY1119843T1 (ko) |
DK (3) | DK3686183T3 (ko) |
EA (2) | EA034409B1 (ko) |
ES (3) | ES2928586T3 (ko) |
HK (1) | HK1248558A1 (ko) |
HR (2) | HRP20221232T8 (ko) |
HU (2) | HUE035921T2 (ko) |
IL (2) | IL215449B (ko) |
LT (2) | LT3686183T (ko) |
MX (3) | MX2011010262A (ko) |
NO (1) | NO2413924T3 (ko) |
NZ (3) | NZ595706A (ko) |
PL (2) | PL2413924T3 (ko) |
PT (2) | PT2413924T (ko) |
SG (3) | SG10202010988WA (ko) |
SI (1) | SI2413924T1 (ko) |
WO (1) | WO2010115055A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201107189B (ko) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2319581B1 (en) | 2004-11-26 | 2015-02-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
NZ595706A (en) | 2009-04-03 | 2014-01-31 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
EA025735B1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-01-30 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата |
US8068011B1 (en) | 2010-08-27 | 2011-11-29 | Q Street, LLC | System and method for interactive user-directed interfacing between handheld devices and RFID media |
KR101888215B1 (ko) * | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
CN102993037B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-03-04 | 南京工业大学 | 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法 |
CN105481725B (zh) * | 2014-09-18 | 2019-01-22 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法 |
JP6797117B2 (ja) | 2014-11-24 | 2020-12-09 | ユーシーエル ビジネス リミテッド | アンモニア降下療法を用いた肝星細胞活性化関連疾患の処置 |
RU2755904C2 (ru) | 2015-04-20 | 2021-09-22 | Осера Терапьютикс, Инк. | Составы l-орнитин фенилацетата |
US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US20200206174A1 (en) * | 2015-09-25 | 2020-07-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
SG11201802987UA (en) * | 2015-11-13 | 2018-05-30 | Ocera Therapeutics Inc | Formulation of l-ornithine phenylacetate |
US11219611B2 (en) * | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
AU2018266357B2 (en) * | 2017-05-11 | 2022-12-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
EP3668499A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Axcella Health Inc. | Amino acid compositions for the treatment of liver disease |
EP3810123A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
CN110707221B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-09-01 | 北京大学深圳研究生院 | 氨基酸离子液体在制备钙钛矿光电器件中钙钛矿层的应用 |
JP2022552016A (ja) * | 2019-10-16 | 2022-12-14 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 高アンモニア血症を治療するためのオルニチンフェニル酢酸塩の投与量および使用 |
WO2023240081A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Yale University | Treatment, amelioration, and/or prevention of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
NL302572A (ko) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
JPH03273578A (ja) | 1990-03-23 | 1991-12-04 | Ricoh Co Ltd | 対物レンズクリーニング装置 |
DE4020980C1 (ko) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
KR100300691B1 (ko) | 1992-09-09 | 2001-11-22 | 알 지 맥라이트 | 제약학적포장품 |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL116674A (en) | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
AU2251897A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
CA2374273A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
WO2002074302A1 (fr) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Riken | Compositions d'acides amines utilisees pour ameliorer l'insuffisance hepatique |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
AU2003261825A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) * | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
AU2005240257B2 (en) * | 2004-05-06 | 2011-11-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
WO2006059237A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-06-08 | Lunamed, Inc. | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
EP2319581B1 (en) * | 2004-11-26 | 2015-02-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
EP1948224B1 (en) | 2005-11-17 | 2014-03-12 | Silverstone Pharma Est. | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension |
NZ595706A (en) | 2009-04-03 | 2014-01-31 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
EA025735B1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-01-30 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
JP2011236160A (ja) | 2010-05-11 | 2011-11-24 | Shinshu Univ | 非アルコール性肝疾患治療薬 |
KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
RS56757B1 (sr) | 2012-11-21 | 2018-04-30 | Horizon Therapeutics Llc | Postupci davanja i procene lekova za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije |
JP6797117B2 (ja) | 2014-11-24 | 2020-12-09 | ユーシーエル ビジネス リミテッド | アンモニア降下療法を用いた肝星細胞活性化関連疾患の処置 |
RU2755904C2 (ru) | 2015-04-20 | 2021-09-22 | Осера Терапьютикс, Инк. | Составы l-орнитин фенилацетата |
US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
-
2010
- 2010-04-01 NZ NZ595706A patent/NZ595706A/en unknown
- 2010-04-01 SG SG10202010988WA patent/SG10202010988WA/en unknown
- 2010-04-01 EA EA201500650A patent/EA034409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 ES ES20161306T patent/ES2928586T3/es active Active
- 2010-04-01 ES ES17185173T patent/ES2791524T3/es active Active
- 2010-04-01 CA CA3077846A patent/CA3077846C/en active Active
- 2010-04-01 CN CN201410392027.XA patent/CN104230730B/zh active Active
- 2010-04-01 NO NO10759442A patent/NO2413924T3/no unknown
- 2010-04-01 BR BRPI1013657A patent/BRPI1013657A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-01 CN CN201080021311.6A patent/CN102421432B/zh active Active
- 2010-04-01 EA EA201171216A patent/EA023051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 DK DK20161306.4T patent/DK3686183T3/da active
- 2010-04-01 CA CA2998344A patent/CA2998344C/en active Active
- 2010-04-01 KR KR1020117026256A patent/KR101844605B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 WO PCT/US2010/029708 patent/WO2010115055A1/en active Application Filing
- 2010-04-01 DK DK17185173.6T patent/DK3263100T3/da active
- 2010-04-01 HU HUE10759442A patent/HUE035921T2/en unknown
- 2010-04-01 DK DK10759442.6T patent/DK2413924T3/en active
- 2010-04-01 LT LTEP20161306.4T patent/LT3686183T/lt unknown
- 2010-04-01 NZ NZ619235A patent/NZ619235A/en unknown
- 2010-04-01 CA CA2998434A patent/CA2998434C/en active Active
- 2010-04-01 CN CN201710053850.1A patent/CN106810464B/zh active Active
- 2010-04-01 MX MX2011010262A patent/MX2011010262A/es active IP Right Grant
- 2010-04-01 LT LTEP10759442.6T patent/LT2413924T/lt unknown
- 2010-04-01 HU HUE20161306A patent/HUE060371T2/hu unknown
- 2010-04-01 SG SG10201406300YA patent/SG10201406300YA/en unknown
- 2010-04-01 SI SI201031596T patent/SI2413924T1/en unknown
- 2010-04-01 KR KR1020187008530A patent/KR101975726B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 KR KR1020207016586A patent/KR102217081B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 ES ES10759442.6T patent/ES2652187T3/es active Active
- 2010-04-01 AU AU2010232521A patent/AU2010232521B2/en active Active
- 2010-04-01 HR HRP20221232TT patent/HRP20221232T8/hr unknown
- 2010-04-01 SG SG2011071164A patent/SG174982A1/en unknown
- 2010-04-01 PL PL10759442T patent/PL2413924T3/pl unknown
- 2010-04-01 KR KR1020227016294A patent/KR20220067001A/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 EP EP17185173.6A patent/EP3263100B1/en active Active
- 2010-04-01 PL PL20161306.4T patent/PL3686183T3/pl unknown
- 2010-04-01 MX MX2020009699A patent/MX2020009699A/es unknown
- 2010-04-01 CA CA2757373A patent/CA2757373C/en active Active
- 2010-04-01 EP EP20161306.4A patent/EP3686183B1/en active Active
- 2010-04-01 PT PT107594426T patent/PT2413924T/pt unknown
- 2010-04-01 PT PT201613064T patent/PT3686183T/pt unknown
- 2010-04-01 EP EP10759442.6A patent/EP2413924B1/en active Active
- 2010-04-01 EP EP22185562.0A patent/EP4101838A1/en active Pending
- 2010-04-01 JP JP2012503725A patent/JP6144488B2/ja active Active
- 2010-04-01 CA CA3205755A patent/CA3205755A1/en active Pending
- 2010-04-01 MX MX2014008993A patent/MX356608B/es unknown
- 2010-04-01 KR KR1020217004211A patent/KR102399540B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 KR KR1020197012203A patent/KR102123243B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 NZ NZ708458A patent/NZ708458A/en unknown
- 2010-04-02 US US12/753,763 patent/US8173706B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-30 ZA ZA2011/07189A patent/ZA201107189B/en unknown
- 2011-10-02 IL IL215449A patent/IL215449B/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-30 US US13/436,642 patent/US8492439B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-08 US US13/937,107 patent/US8785498B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-09 US US14/299,940 patent/US9034925B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031199A patent/JP6010154B2/ja active Active
- 2015-05-18 US US14/715,481 patent/US9604909B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-07 JP JP2016237164A patent/JP6328737B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-24 US US15/469,359 patent/US10173964B2/en active Active
- 2017-12-19 HR HRP20171962TT patent/HRP20171962T1/hr unknown
- 2017-12-20 CY CY20171101334T patent/CY1119843T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079490A patent/JP6647336B2/ja active Active
- 2018-06-27 HK HK18108291.9A patent/HK1248558A1/zh unknown
- 2018-07-17 US US16/037,655 patent/US10550069B2/en active Active
- 2018-12-18 IL IL263784A patent/IL263784A/en unknown
-
2020
- 2020-01-14 JP JP2020003346A patent/JP7086118B2/ja active Active
- 2020-01-31 US US16/778,696 patent/US11161802B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-01 US US17/516,591 patent/US20220162155A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-25 JP JP2022049427A patent/JP2022088504A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7086118B2 (ja) | L-オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 | |
AU2015221466B2 (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
GRNT | Written decision to grant |