KR101888215B1 - L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 L-오르니틴 페닐 아세테이트(L-ornithine phenyl acetate)의 제조 공정에 관한 것이다. 상기 공정은 예를 들어, L-오르니틴(L-ornithine)의 할라이드(halide) 염을 실버 페닐 아세테이트(silver phenyl acetate)와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 공정은 또한 인 시츄(in situ)에서 페닐 아세테이트(phenyl acetate) 염을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 결정형을 포함하는, 이러한 공정들로부터 수득된 다양한 조성물에 관한 것이다.

Description

L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법{METHODS OF MAKING L-ORNITHINE PHENYLACETATE}
관련 출원
본 출원은 2010년 10월 6일 출원된 미국 출원번호 제61/390,585호에 기반하여 우선권을 주장하며, 상기 건은 전체가 본 내용에서 참조로 인용된다.
본 출원은 제약화학, 생화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, L-오르니틴 페닐 아세테이트(L-ornithine phenyl acetate) 염류를 제조하는 방법에 대한 것이다.
고암모니아혈증(hyperammonemia)은 간질환의 특징으로서 혈류 내 과량의 암모니아가 특징이다. 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy)은 진행성 고암모니아혈증의 주요 임상 결과로서 급성 또는 만성 간부전이 복합될 수 있는 복합성 신경정신 증후군(complex neuropsychiatric syndrome)이다. 이는 변경된 뇌 기능의 작은 징후로부터 명시적인 정신의학적 및/또는 신경정신적 증상, 또는 심지어는 깊은 혼수상태까지의 범위를 갖는 광범위한 신경정신 증상들을 포함하는 정신 상태에서의 변화를 특징으로 한다. 대사되지 않은 암모니아의 축적이 간성 뇌병증의 발병에 관련된 주요 요소로서 여겨지고 있으나, 추가 메커니즘들이 연관될 수 있다.
L-오르니틴 모노하이드로클로라이드(L-ornithine monohydrochloride) 및 그외 L-오르니틴(L-ornithine) 염류는 고암모니아증 및 간성 뇌병증의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 전체가 통합된, 미국 공개특허 번호 제2008/0119554호는 간성 뇌병증 치료용 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트(phenyl acetate)의 조성물을 기재하고 있다. L-오르니틴은 효소 전환 방법들에 의해 제조되었다. 예를 들어, 전체가 본원에 참고문헌으로 통합된, 미국 등록특허 제5,405,761호 및 제5,591,613호는 아르기닌(arginine)을 효소 전환하여 L-오르니틴 염류을 형성하는 것을 기재하고 있다. 소듐 페닐 아세테이트(sodium phenyl acetate)는 상업적으로 입수가능하며 또한 급성 고암모니아증의 치료를 위한 주사 가능한 용액으로서 허용될 수 있다. 상기 주사 가능한 용액은 AMMONUL로서 판매되고 있다.
염 형태들이 개선된 분해 특성을 나타낼 수 있지만, 특정 염류, 특히 나트륨 또는 클로라이드 염류는 간성 뇌병증과 같은 간질환 관련 질환을 갖는 환자의 치료에 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 높은 나트륨 섭취는 간경변 환자들에게 복수(ascite), 체액 과부하(fluid overload) 및 전해질 불균형(electrolyte imbalance)을 발생시키기 쉬워 위험할 수 있다. 유사하게, 특정 염류는 증가되는 삼투압, 즉 용액이 고장성(hypertonic)이기 때문에 정맥 내 투여가 어렵다. 고농도의 과량의 염류는 정맥 내 투여용 용액을 대용량으로 희석하는 것을 필요로 하므로, 결국 과량의 체액 과부하를 야기한다. 따라서, 간성 뇌병증 또는 체액 과부하 및 전해질 불균형이 일반적인 그외 증상들의 치료에 효과적인 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트의 제조에 대한 요구가 존재한다.
본원에 기재된 일부 구현예들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정을 포함한다.
본원에 기재된 일부 구현예들은 L-오르니틴, 또는 이의 염, 및 페닐 아세트산, 또는 이의 염을 혼합하는 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 공정을 포함한다.
본원에 기재된 일부 구현예들은 페닐 아세테이트 염, L-오르니틴 벤조에이트, 및 용매를 혼합하는 단계; 및 적어도 70 중량%의 결정질 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 공정을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 제 1 용매를 혼합하여 중간체 용액을 형성함에 의해 L-오르니틴 벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 페닐 아세테이트 염을 혼합하는 단계 이전에 상기 중간체 용액으로부터 염의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 염은 L-오르니틴 염이 아니다.
일부 구현예들에서, 상기 중간체 용액으로부터 제거된 상기 염은 L-오르니틴 염으로부터 적어도 일부 유래된 음이온 및 벤조에이트 염으로부터 적어도 일부 유래된 양이온을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 오르니틴 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드이고, 상기 음이온은 클로라이드이다.
일부 구현예들에서, 상기 벤조에이트 염은 실버 벤조에이트이고, 상기 양이온은 은 이온이다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 상기 염의 적어도 일부를 제거하는 단계 이전에 염산을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 염의 적어도 약 90 중량%가 상기 중간체 용액으로부터 제거된다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 용매를 혼합하여 중간체 용액을 형성하고, 상기 중간체 용액으로부터 L-오르니틴 벤조에이트를 분리하여 L-오르니틴 벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 L-오르니틴 벤조에이트를 분리하는 단계 이전에 상기 중간체 용액으로부터 염의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 염은 L-오르니틴 염이 아니다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 상기 염의 적어도 일부를 제거하는 단계 이전에 염산을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, L-오르니틴 벤조에이트의 상기 분리 단계는 상기 중간체 용액으로부터 L-오르니틴 벤조에이트를 결정화시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 페닐 아세테이트 염은 L-오르니틴 벤조에이트 및 용매와 혼합되는 용액 내에 분산된다.
일부 구현예들은 페닐 아세트산 및 적합한 염기를 제 1 용매 내에서 혼합하여 페닐 아세테이트 염의 용액을 제조하는 단계; L-오르니틴 벤조에이트를 페닐 아세테이트 염의 상기 용액과 혼합하는 단계; 및 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 공정을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 적합한 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드 및 알칼리 금속 알콕사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
일부 구현예들에서, 상기 공정은 L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 제 2 용매를 혼합함으로써 중간체 용액을 형성하여 L-오르니틴 벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 약 0.10 중량%의 벤조에이트 염을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 5 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 3 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 1 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드이다.
일부 구현예들에서, 상기 벤조에이트 염은 실버 벤조에이트이다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 10 ppm의 은을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 20 ppm의 은을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 25 ppm의 은을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 600 ppm 이하의 은을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 은을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 65 ppm 이하의 은을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 페닐 아세테이트는 알칼리 금속 염이다.
일부 구현예들에서, 상기 알칼리 금속 염은 소듐 페닐 아세테이트이다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 나트륨을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 20 ppm 이하의 나트륨을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 염은 할라이드 염이다.
일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 할라이드 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드이다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 0.1 중량% 이하의 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물은 0.01 중량% 이하의 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예들은 적어도 중간체 염이 침전될 때까지 L-오르니틴 염을 포함하는 혼합물의 pH 값을 증가시키고, 상기 중간체 염은 L-오르니틴 염이 아니며; 상기 혼합물로부터 상기 중간체 염을 분리하고; 상기 혼합물과 페닐 아세트산을 혼합하고; 및 상기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 분리하는 것을 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 공정을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 pH 값은 적어도 8.0으로 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 pH 값은 적어도 9.0으로 증가된다.
일부 구현예들에서, pH 값을 증가시키는 것은 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 바륨 카르보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 디부틸아민, 트립타민, 리튬 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 부틸 리튬, 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 이의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 pH 조절제를 첨가하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 중간체 염은 L-오르니틴 염으로부터 적어도 일부가 유도된 음이온을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 중간체 염은 상기 pH 조절제로부터 적어도 일부가 유도된 양이온을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 pH 조절제는 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트 및 바륨 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
일부 구현예들은 L-오르니틴 염, 페닐 아세테이트 염 및 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 상기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하는 단계를 포함하는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염을 제조하는 공정을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 염은 할라이드 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 할라이드 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드가 아니다.
일부 구현예들에서, 상기 페닐 아세테이트 염은 실버 페닐 아세테이트이다.
일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드이다.
일부 구현예들은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물들을 포함한다.
도 1은 I형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 I형에 대한 시차 주사 열량측정법(scanning calorimetry) 결과들을 나타낸다.
도 3은 I형의 열중량/시차 열 분석(thermogravimetric gravimetric/differential thermal analysis)을 나타낸다.
도 4는 I형의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 I형에 대한 동적 기상 수착(dynamic vapor sorption) 결과들을 나타낸다.
도 6은 II형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 II형에 대한 시차 주사 열량측정법 결과들을 나타낸다.
도 8은 II형의 열중량/시차 열 분석을 나타낸다.
도 9는 II형의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 II형에 대한 동적 기상 수착 결과들을 나타낸다.
도 11은 III형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 III형에 대한 시차 주사 열량측정법 결과들을 나타낸다.
도 13은 III형에 대한 열중량/시차 열 분석을 나타낸다.
도 14는 III형의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 III형에 대한 동적 기상 수착 결과들을 나타낸다.
도 16은 V형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 V형에 대한 시차 주사 열량측정법 결과들을 나타낸다.
도 18은 V형에 대한 열중량/시차 열 분석을 나타낸다.
도 19는 V형의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 V형에 대한 동적 기상 수착 결과들을 나타낸다.
도 21은 L-오르니틴 벤조에이트의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 시료로부터 수득된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
본원에 기재된 일부 구현예들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트 염의 제조 방법을 포함한다. L-오르니틴 페닐 아세테이트는 예를 들어, L-오르니틴 벤조에이트와 같은 중간체 염을 통해 제조될 수 있다. 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 식 I의 L-오르니틴 염은 식 II의 벤조에이트 염과 반응하여 중간체 L-오르니틴 벤조에이트를 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112013039494692-pct00001
L-오르니틴의 다양한 염들은 식 I의 화합물로 사용될 수 있으므로, 식 I의 X는 벤조산 또는 페닐 아세트산보다 L-오르니틴과 염을 형성할 수 있는 모든 이온일 수 있다. X는 할라이드(예를 들어, 플로라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드)와 같은 단원자 음이온일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. X는 또한 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 술페이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)), 포스페이트 등과 같은 다원자 음이온일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. X는 유기 또는 무기 기일 수 있다. 일부 구현예들에서, X는 1가 이온이다. 일부 구현예들에서, X는 클로라이드이다.
유사하게, 식 II의 벤조에이트 염은 특별히 제한되지 않으므로, 식 II의 Y는 벤조산과 염을 형성할 수 있는 모든 적합한 이온일 수 있다. 일부 구현예들에서, Y는 알칼리 금속 이온(예를 들어, Li+, Na+, 및 K+) 및 그외 1가 양이온(예를 들어, Ag+)과 같은 단원자 양이온일 수 있다. Y는 또한 암모늄, L-아르기닌, 디에틸아민, 클로린, 에탄올아민, 1H-이미다졸, 트롤아민 등과 같은 다원자 양이온일 수 있다. 일부 구현예들에서, Y는 무기 이온이다. 일부 구현예들에서, Y는 은이다.
L-오르티닌 및 벤조산의 그외 많은 가능한 염들이 각각 식 I 및 II의 화합물들로서 사용될 수 있으며, 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 전체가 참고문헌으로 통합된, Bighley L.D., et al., "Salt forms of drugs and absorption," In: Swarbrick J., Horlan J.C., eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Vol. 12. New York: Marcel Dekker, Inc. pp. 452-499를 참고하라.
중간체 L-오르니틴 벤조에이트(즉, 식 III)는 식 I 및 II의 화합물들을 포함하는 용액을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 식 I 및 II의 화합물들은 각각 물 및 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO)에 별도로 용해시킬 수 있다. 그런 다음, 상기 두 용액들이 서로 혼합되어 L-오르니틴 및 벤조산이 반응하여 식 III의 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 상기 두 개의 염 화합물들은 단일 용액에 직접적으로 용해될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 및 벤조산은 개별 용매들에 용해된 후 이어서 서로 혼합된다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴은 수용액에 용해되고, 벤조산은 유기 용매에 용해되며, 상기 L-오르니틴 및 벤조산 용액이 순차적으로 서로 혼합된다.
L-오르니틴 및 벤조에이트 염들을 혼합할 때 사용될 수 있는 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide; DMSO), 사이클로헥산, 에탄올, 아세톤, 아세트산, 1-프로판올, 디메틸카르보네이트, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트(EtOAc), 톨루엔, 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol; PA), 디이소프로포일 에테르, 니트로메탄, 물, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 메틸 아세테이트(methyl acetate; MeOAc), 메탄올, 2-부탄올, 큐멘(cumene), 에틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 아니솔(anisole), 및 이의 조합들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 벤조에이트 용액은 물을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 L-오르니틴 벤조에이트 용액은 DMSO를 포함한다.
L-오르니틴 및 벤조에이트 염들을 혼합함에 따라, 상대이온들인 X 및 Y는, 여과, 원심분리 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 상기 혼합된 용액으로부터 제거될 수 있는 침전물을 형성할 수 있다. 일부 구현예들에서, X는 클로라이드이고, Y는 은이며, 상기 반응은 AgCl을 갖는 침전물을 제조한다. 반응식 1이 염류로서 식 I 및 II의 화합물을 보이지만, L-오르니틴 및 벤조산의 유리 염기를 혼합하여 L-오르니틴 벤조에이트의 상기 중간체를 형성하는 것은 본 출원의 범주 내에 또한 포함된다. 결과적으로, 상기 침전물을 형성하고 분리하는 것은 임의적이다.
혼합되는 L-오르니틴 및 벤조에이트 염의 반응량은 제한되지 않는다; 그러나, 벤조산에 대한 L-오르니틴의 몰비는 임의로 약 10:90 및 90:10의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 벤조에이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 30:70 및 70:30의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 벤조에이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 40:60 및 60:40의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 벤조에이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 1:1이다.
X 및 Y가 둘 다 무기 이온(예를 들어, X 및 Y는 각각 클로라이드 및 은임)인 구현예에서, 추가량의 X-함유 염이 상대이온 Y의 추가 침전을 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, X가 클로라이드이고 Y가 은인 경우, 실버 벤조에이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 1:1보다 커서, 과량의 클로라이드가 은에 비례하여 존재할 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, 벤조산에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 1:1보다 크다. 그럼에도 불구하고, 추가 클로라이드 염은 L-오르니틴 염(예를 들어, L-오르니틴 하이드로클로라이드)로부터 유도되어야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 염산의 희석 용액들을 첨가하여 은을 추가 제거할 수 있다. 추가 X-함유 염이 첨가될 때는 특정하여 제한되지 않지만, AgCl이 처음 분리되기 전에 첨가되는 것이 바람직하다.
반응식 2에서 보여지는 바와 같이, L-오르니틴 벤조에이트는 식 IV의 페닐 아세테이트 염과 반응하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성할 수 있다. 예를 들어, 소듐 페닐 아세테이트는 L-오르니틴 벤조에이트의 용액과 혼합되어 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성할 수 있다. 페닐 아세테이트의 다양한 염들이 사용될 수 있으므로, 식 IV의 Z는 벤조산 또는 L-아르니틴보다 페닐 아세테이트와 염을 형성할 수 있는 모든 양이온일 수 있다. 일부 구현예들에서, Z는 알칼리 금속 이온(예를 들어, Li+, Na+, 및 K+) 및 그외 1가 이온들(예를 들어, Ag+)과 같은 단원자 양이온일 수 있다. Z는 또한 암모늄, L-아르기닌, 디에틸아민, 클로린, 에탄올아민, 1H-이미다졸, 트롤아민 등과 같은 다원자 양이온일 수 있다. 일부 구현예들에서, Z는 무기 이온이다. 일부 구현예들에서, Z는 나트륨이다.
페닐 아세테이트 염은 페닐 아세트산 및 적절한 염기를 사용하여 용액 내에서 임의로 제조될 수 있다. 이 용액을 L-오르니틴 벤조에이트와 혼합하여 상기 기재한 바와 같은 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 수득할 수 있다. 예로서, 페닐 아세트산을 이소프로판올 내의 소듐 하이드록사이드와 혼합하여 소듐 페닐 아세테이트의 용액을 수득할 수 있다. 그런 다음 소듐 페닐 아세테이트의 상기 용액을 L-오르니틴 벤조에이트와 혼합할 수 있다. 대안적으로, 상기 페닐 아세테이트 염은 임의로 L-오르니틴 벤조에이트와 혼합하기 전에 고체로서 분리될 수 있다.
페닐 아세테이트 염을 제조하기 위한 상기 염기는 특별히 제한되지 않으며 부분적으로 요구되는 페닐 아세테이트 염에 근거하여 선택될 것이다. 예로서, 소듐 페닐 아세테이트는 소듐 하이드록사이드 또는 소듐 메톡사이드를 첨가함에 의해 수득될 수 있다. 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 염기는 알칼리 금속 염기이다. 예를 들어, 상기 염기는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 염기는 알칼리 토금속 염이다. 예로서, 상기 염기는 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 및 바륨 하이드록사이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 염기는 수용성이다. 염기의 비제한적 예는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 칼슘 tert-부톡사이드 및 마그네슘 tert-부톡사이드를 포함한다.
혼합되는 L-오르니틴 염 및 페닐 아세테이트 염의 상대량은 또한 한정되지 않는다; 그러나, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 임의로 약 10:90 및 90:10의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 30:70 및 70:30의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 40:60 및 60:40의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 1:1이다.
반응식 2
Figure 112013039494692-pct00002
그런 다음, 식 V의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 공지된 기술들을 사용하여 용액으로부터 분리할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트가 결정화될 때까지 모든 용매를 증발시키거나 또는 대안적으로 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 침전될 때까지 L-오르니틴 페닐 아세테이트 용액 내에 혼합되는 항-용매를 첨가함에 의해서 분리할 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하기 위한 다른 가능한 수단은 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 침전될 때까지 용액의 온도를 조절(예를 들어, 온도를 낮춤)하는 것이다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하는 방법은 수득되는 결정질 형태에 영향을 미친다. 결정질 형태들은 하기에 추가 논의되었으며 또한 세 개의 관련 출원에 기재되었다: (i) 2009년 4월 3일자 출원된 U.S. 가출원 번호 제61/166,676호; (ii) 2010년 4월 1일자로 영국에 출원된 제PCT/US2010/029708호; 및 (iii) 2010년 4월 2일자 출원된 U.S. 출원 번호 제12/753,763호. 이러한 출원들은 전체가 본원에 참고문헌으로 통합되었다.
상기 분리된 L-오르니틴 페닐 아세테이트에 건조 등과 같은 다양한 추가 공정을 실시할 수 있다. 일부 구현예들에서, 그 후에 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 희석 HCl 용액과 혼합하여 잔류 은을 침전시킬 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 상기 기술한 것과 유사한 방법들을 사용하여 용액으로부터 다시 분리할 수 있다.
본 출원의 기재에 의해 안내되어 본 분야의 당업자에 의해 인정되는 바와 같이, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 L-오르니틴 벤조에이트 이외의 중간체 염을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 그러므로, 예를 들어, L-오르니틴 또는 이의 염(예를 들어, L-오르니틴 하이드로클로라이드)을 아세트산을 갖는 용액과 혼합할 수 있다. 그런 다음, L-오르니틴 아세테이트를 페닐 아세트산 또는 이의 염(예를 들어, 소듐 페닐 아세테이트)과 혼합하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 수득할 수 있다. 반응식 3은 중간체 염으로서 L-오르니틴 아세테이트를 사용해 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성하는 공정의 일 예를 나타낸다.
벤조에이트 및 아세테이트 이외의 다른 염들을 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 중간체 염은 L-오르니틴의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 예를 들어, 상기 중간체 L-오르니틴 염은 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 술페이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)), 또는 포스페이트일 수 있다. 상기 중간체의 유리산은 바람직하게는 페닐 아세트산에 비해 더 약한 산이다. 일부 구현예들에서, 상기 중간체는 페닐 아세트산의 pKa 수치보다 더 높은 pKa 수치를 나타내는 음이온 성분을 갖는 L-오르니틴 염이다. 예로서, L-오르니틴 아세테이트에 대하여, 아세트산 및 페닐 아세트산은 각각 약 4.76 및 4.28의 pKa 수치를 나타낸다.
반응식 3
Figure 112013039494692-pct00003
일부 구현예들에서, 또한 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 L-오르니틴 벤조에이트와 같은 중간체 염을 형성하지 않고 제조할 수 있다. 반응식 4는 중간체 염 없이 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 예시 공정을 나타낸다. pH 조절제는, 염이 L-오르니틴 염이 아닌, 용액으로부터 염이 침전될 때까지 L-오르니틴 염(예를 들어, 식 I의 화합물에 의해 반응식 4에서 나타낸 바와 같음)의 용액에 첨가될 수 있다. 예로서, 소듐 클로라이드가 용액으로부터 침전되어 L-오르니틴의 유리 염기를 남길 때까지 소듐 메톡사이드(sodium methoxide; NaOMe)를 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 혼합물에 첨가할 수 있다. 상기 침전물을 여과, 원심분리 등과 같은 공지된 기술을 사용하여 용액으로부터 임의로 분리할 수 있다. L-오르니틴의 유리 염기(예를 들어, 식 I-a의 화합물에 의해 반응식 4에서 도시된 바와 같음)를 페닐 아세트산, 또는 이의 염(예를 들어, 식 IV의 화합물에 의해 반응식 4에 도시된 바와 같음)을 혼합하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 수득할 수 있다. 그런 다음, 식 V의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 상기 기재된 바와 같이 분리할 수 있다.
반응식 4
Figure 112013039494692-pct00004
pH 조절제는 염기성 화합물, 또는 이의 무수 전구체 및/또는 화학적으로 보호된 염기를 포함할 수 있다. pH 조절제의 비제한적인 예들은 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 바륨 카르보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 디부틸아민, 트립타민, 리튬 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 부틸 리튬, 에틸 마그네슘 브로마이드 및 이의 조합들을 포함한다. 또한, 첨가될 pH 조절제의 양은 특별히 제한되지 않는다; 그러나, pH 조절제에 대한 L-오르니틴의 몰비는 임의로 약 10:90 및 90:10의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, pH 조절제에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 30:70 및 70:30의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, pH 조절제에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 40:60 및 60:40의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, pH 조절제에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 1:1일 수 있다. 일부 구현예들에서, pH 조절제는 pH 값을 적어도 약 8.0; 적어도 약 9.0; 또는 적어도 약 9.5로 조절하기 위해 첨가될 수 있다.
일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성하는 다른 공정은 실버 페닐 아세테이트를 L-오르니틴의 할라이드 염과 반응시키는 것을 포함한다(반응식 5). 예로서, L-오르니틴 하이드로클로라이드를 실버 페닐 아세테이트 및 용매와 혼합할 수 있다. 그런 다음, AgCl을 상기 용액으로부터 침전시켜 임의로 분리할 수 있다. 남아있는 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 또한 공지된 방법들을 사용하여 분리할 수 있다. 이 공정은 일반적으로 상기 서술된 동일한 절차들 및 조건들을 사용하여 완료할 수 있다.
혼합될 L-오르니틴 염 및 페닐 아세테이트 염의 상대량은 또한 제한되지 않는다: 그러나, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비가 임의로 약 10:90 및 90:10의 범위에서 선택될 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 30:70 및 70:30의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 40:60 및 60:40의 범위일 수 있다. 일부 구현예들에서, 페닐 아세테이트에 대한 L-오르니틴의 몰비는 약 1:1일 수 있다.
그런 다음, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 공지된 기술들을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트가 결정화될 때까지 모든 용매를 증발시키거나 또는 대안적으로 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 침전될 때까지 L-오르니틴 페닐 아세테이트 용액 내에 혼합되는 항-용매를 첨가함에 의해서 분리할 수 있다. L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하기 위한 다른 가능한 수단은 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 침전될 때까지 용액의 온도를 조절(예를 들어, 온도를 낮춤)하는 것이다.
반응식 5
Figure 112013039494692-pct00005
본원에 기재된 상기 방법들에 따라 수득된 상기 조성물들은 하기 추가로 논의되는 바와 같은 다양한 형태들(예를 들어, 결정형 2, 무정형 등)로 가공할 수 있다. 그리고, 상기 조성물들은 다양한 투여 경로들을 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물들은 고암모니아증 또는 간성 뇌병증을 치료하거나, 개선시키는데 사용될 수 있다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물들
또는, 본원에 기재된 상기 공정에 의해 제조될 수 있는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물들이 본원에 기재되었다. 본 출원의 상기 조성물들은 유리하게는 소량의 무기 염류, 특히 알칼리 금속 염류 및/또는 할라이드 염류를 가지므로, 간성 뇌병증 환자에게 경구 및/또는 정맥내 투여하기에 특히 적합하다. 한편, 이러한 조성물들은 다른 염류(예를 들어, L-오르니틴 하이드로클로라이드 및 소듐 페닐아세테이트의 혼합물들)와 비교했을 때 유사한 안정성 프로필을 나타낼 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물들은 본 출원에서 기재된 상기 공정들 중 하나에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 중간체로서 L-오르니틴 벤조에이트를 사용하는 상기 기재된 공정들 중 어느 것이든 본 출원의 상기 조성물들을 생성할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형(예를 들어, 본원에 기재된 I, II, III 및/또는 V형들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 약 20 중량%의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형(바람직하게는 적어도 약 50 중량% 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 80 중량%)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 필수적으로 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형으로 구성된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 I, II, III 및 V형 중 적어도 두 개(예를 들어, 두 개, 세 개 또는 네 개의 형들)의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 조성물들은 II형을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물들은 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%의 II형을 포함할 수 있다. 유사하게는, 상기 조성물들은 또한 예를 들어 I, III 또는 V형을 포함할 수 있다. 상기 조성물들은 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%의 I, II, III 및/또는 V형들을 임의로 포함할 수 있다.
또한, 본 출원의 범주 내에 무정형의 L-오르니틴 페닐 아세테이트가 포함된다. 무정형들을 제조하기 위한 다양한 방법들이 공지되었다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용액을 동결건조에 의해 진공 하에서 건조하여 무정형 조성물을 수득할 수 있다. 동결건조 방법의 기재에 대해 참고문헌으로 본원에 통합된, 영국에서 공개되고 미국을 지정국으로 하는 PCT 출원 WO 2007/058634를 참조하라.
소량의(만약에 존재한다면) 알칼리 및 할로겐 이온들 또는 염들, 특히, 나트륨 및 클로라이드를 갖는 조성물이 바람직하다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 100 ppm 이하의 알칼리 금속들(바람직하게는 약 20 ppm 이하 및 더 바람직하게는 약 10 ppm 이하)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 100 ppm 이하의 나트륨(바람직하게는 약 20 ppm 이하 및 더 바람직하게는 약 10 ppm 이하)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 0.1 중량% 이하의 할라이드들(바람직하게는 약 0.01 중량% 이하)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 0.1 중량% 이하의 클로라이드(바람직하게는 약 0.01 중량% 이하)를 포함한다.
알칼리 금속들 및 할라이드들의 감소된 양은 농축된 등장액들을 제조하기에 적합한 조성물을 제공한다. 이와 같이, 이러한 조성물들은 예를 들어 L-오르니틴 하이드로클로라이드 및 소듐 페닐 아세테이트의 혼합물들의 투여에 비해 정맥내로 좀더 용이하게 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 물(water) 중의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 약 45 내지 약 55 mg/mL 용액(바람직하게는 약 50 mg/mL)은 체액들에 대해 등장성을 나타낸다(예를 들어, 상기 용액은 약 280 내지 약 330 mOsm/kg 범위의 오스몰농도(osmolality)를 나타냄).
상기 조성물들은 또한 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트 조성물의 제조 공정 동안에 형성된 중간체 염으로부터 잔여량의 음이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 상기 공정들 중 일부는 벤조산 또는 이의 염을 갖는 조성물을 생산한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 약 0.01 중량%의 벤조산 또는 이의 염(바람직하게는 적어도 약 0.05 중량% 및 더 바람직하게는 약 0.1 중량%)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 3 중량% 이하의 벤조산 또는 이의 염(바람직하게는 약 1 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 범위(바람직하게는 약 0.1 내지 약 1%)의 염, 또는 이의 산을 포함하며, 상기 염은 아세테이트, 아스파테이트, 포르메이트, 옥살레이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 술페이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 또는 포스페이트로부터 선택될 수 있다.
유사하게는, 아세테이트 중간체를 사용하여 제조된 조성물은 잔량의 아세트산 또는 아세테이트를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 약 0.01 중량%의 아세트산 또는 아세테이트(바람직하게는 적어도 약 0.05 중량% 및 더 바람직하게는 약 0.1 중량%)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 3 중량% 이하의 아세트산 또는 아세테이트 (바람직하게는 약 1 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하)를 포함한다.
상기 조성물들은 또한 소량의 은을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 예시 공정은 예를 들어, 실버 벤조에이트를 사용하나, 의외로 소량의 은을 갖는 조성물들을 생산한다. 그러므로, 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약 600 ppm 이하의 은(바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더 바람직하게는 약 65 ppm 이하)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 적어도 약 10 ppm의 은(대안적으로 적어도 약 20 또는 25 ppm의 은)을 포함한다.
약학적 조성물들
상기 기재된 상기 공정들에 의해 제조된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 조성물들은 또한 피검자(예를 들어, 인간)에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 L-오르니틴 페닐 아세테이트 및 상기 조성물들은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여용으로 제형화될 수 있다. 그러므로, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 제약 분야에서 일반적인 약학적으로 허용가능한 표준 담체(들) 및/또는 부형제(들)과 함께 약제로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 정확한 성질은 요구되는 투여 경로를 포함하는 여러 요소에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 경구, 정맥 내, 위 내(intragastric), 피하, 혈관 내 또는 복 강내 투여를 위해 제형화된다.
상기 약학적 담체 또는 희석제는 예를 들어, 물 또는, 물 또는 일반 식염수 내의 5% 덱스트로스와 같은 등장액일 수 있다. 고형의 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제들, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제들, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제들, 예를 들어, 전분, 검 아라빅, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 탈응집제들(disaggregating agent), 예를 들어, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate); 포화제들(effervescing mixture); 색소들; 감미료들; 레시틴, 폴리소르베이트류, 라우릴설페이트류(laurylsulphate)와 같은 습윤제들; 및 일반적으로 약학적 조성물에 사용되는 비-독성 및 약리학적으로 비활성인 물질을 포함할 수 있다. 이러한 약학적 제형들은 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅, 또는 필름-코팅 공정에 의해 공지된 방식들로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 분산물들은 시럽류, 에멀전류 또는 현탁액류일 수 있다. 상기 시럽류는 담체, 예를 들어, 사카로스 또는 글리세린을 갖는 사카로스 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
현탁액류 및 에멀전류는 담체, 예를 들어, 천연 검, 아가, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육내 주입용 상기 현탁액류 또는 용액류는 L-오르니틴 페닐 아세테이트와 함께, 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 살균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 요구되는 경우, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다.
상기 약제는 필수적으로 L-오르니틴 페닐 아세테이트 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어질 수 있다. 그러므로, 이러한 약제는 실질적으로 L-오르니틴 및 페닐 아세테이트 이외에 다른 아미노산들을 포함하지 않는다. 게다가, 이러한 약제는 L-오르니틴 페닐 아세테이트 이외에 매우 소량의 다른 염류를 포함한다.
경구 제형들은 일반적으로 약 500 mg 내지 약 100 g 범위의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 투여량을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, 상기 경구 제형은 약 500 mg 내지 약 50 g 범위의 본원에 기재된 L-오르니틴 페닐 아세테이트 조성물들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 경구 제형은 실질적으로 알칼리 금속 염류 및 할라이드류를 포함하지 않는다(예를 들어, 소량 이하의 알칼리 금속 염류 및 할라이드류를 포함함).
정맥 내 제형들은 또한 일반적으로 약 500 mg 내지 약 100 g (바람직하게는 약 1 g 내지 약 50 g) 범위의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 투여량을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 정맥내 제형은 알칼리 금속 염류 및 할라이드류를 실질적으로 포함하지 않는다(예를 들어, 소량 이하의 알칼리 금속 염류 및 할라이드류를 포함함). 일부 구현예들에서, 상기 정맥내 제형은 약 5 내지 약 300 mg/mL의 L-오르니틴 페닐 아세테이트(바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg/mL 및 더 바람직하게는 약 40 내지 약 60 mg/mL)의 농도를 갖는다.
상기 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 약제는 임의로 밀봉된 패키징 내에 포함될 수 있다. 상기 밀봉된 패키징은 상기 조성물 또는 약제들이 수분 및/또는 대기와 접촉하는 것을 감소시키거나 예방할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 패키징은 허메틱 실(hermetic seal)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 패키징은 진공 하에서 또는 상기 밀봉된 패키지 내에서 불활성 가스(예를 들어, 아르곤)와 함께 밀봉되었다. 따라서, 상기 패키징은 상기 패키징 내에서의 상기 조성물 또는 약제의 분해 속도를 저해하거나 감소시킬 수 있다. 다양한 유형의 밀봉 패키징이 본 분야에 공지되었다. 예를 들어, 전체가 본원에 참고문헌으로서 통합된, 미국 특허 번호 제5,560,490호는 약제용 예시 밀봉 패키지를 기재한다.
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형들
또한, 본원에서는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형들, 및 특히 결정질 I형, II형, III형 및 V형을 기재한다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트는 상기 기재된 공정들을 사용하여 수득된 후 본원에 기재된 방법들 중 어느 것을 이용하여 결정화될 수 있다.
I형
결정질 I형을 제조하기 위한 정확한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이는 실제로 적합하다고 발견된 다수의 방법들을 제공하는 것만이 가능하다.
그러므로, 예를 들어, 결정질 I형은 일반적으로 제어된 조건들 하에서 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 결정질화하여 수득될 수 있다. 예로서, 감소된 온도(예를 들어, 4℃ 또는 -21℃)에서 에탄올을 첨가함에 의해 포화 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전시키는 것이다. 에탄올의 첨가에 따라 결정질 I형을 산출하는 상기 용액에 대한 예시 용매는 시클로헥사논, 1-프로판올, 디메틸카르보네이트, N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidine; NMP), 디에틸 에테르, 2-부탄올, 큐멘, 에틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 3-네틸-1-부탄올 및 아니솔을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 상기 기재된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 제조 공정에 따라, 상기 공정은 특정한 분리 방법들을 이용함에 의해 I형을 생산할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 감소된 온도에서 에탄올 첨가에 의해 분리하여 I 형을 생산할 수 있다.
결정질 I형을 실험 방법 섹션에서 추가로 상세히 기술된 다양한 기술들을 사용하여 특성화하였다. 도 1은 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction; XRPD)에 의해 결정된 I형의 결정 구조를 보인다. 상기 기재된 방법들에 의해 수득될 수 있는 I형은 대략 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ에서 특유의 피크들을 나타낸다. 그러므로, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 대략 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ로부터 선택된 하나 이상의 특유의 피크들(예를 들, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특유의 피크들)을 갖는다.
본 분야에 널리 공지된 바와 같이, X-선 회절 패턴들이 다른 기구들에서 측정되었을 때 실험적 변동성 때문에, 두 세타(2θ) 수치들이 0.2°(즉, ±0.2°) 내로 일치할 경우 상기 피크 위치들은 동일한 것으로 추정된다. 예를 들어, 유나이티드 스테이츠 파마코피아(United States Pharmacopeia)는, 가장 강한 10개의 회절 피크들의 각도 설정(angular setting)이 참고물질의 각도 설정과 ±0.2° 내에서 동일하고, 상기 피크들의 상대적 강도들이 20% 초과까지 변하지 않는다면, 동질성이 확인됨을 기술하였다. 따라서, 본원에서 언급된 상기 위치들의 0.2° 내의 피크 위치들은 동일한 것으로 추정된다.
도 2는 I형에 대한 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry; DSC)에 의해 수득된 결과들을 보인다. 이러한 결과들은 II형으로의 탈용매 및/또는 탈수에 아마도 관련되는, 35℃에서의 흡열(endotherm)을 나타낸다. 약 203℃에서의 이차 전이는 결정에 대한 용융점을 나타낸다. 탈용매 및/또는 탈수 전이의 가능한 존재 여부를 확인하기 위해, I형을 도 3에 나타난 바와 같이, 열중량/시차 열 분석(thermogravimetric gravimetric/differential thermal analysis; TG/DTA)에 의해 분석하였다. I형은 약 35℃에서 11.28% 중량 손실을 나타내므로, 이러한 결과들은 I형이 35℃에서 탈용매 및/또는 탈수 전이를 나타냄을 추가 암시한다. 약 203℃의 용융점이 또한 TGA 실험에 의해 관찰될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 약 35℃에서 흡열을 갖는 것으로 시차 주사 열량측정법에 의해 특성화된다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은, TGA에 의해 결정된 바와 같이, 약 35℃에서 약 11%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트들의 결정형은 약 203℃의 용융점을 나타낸다.
도 4는 I형에 대한 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance; NMR) 적분들 및 화학적 시프트들을 보인다. 상기 적분들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 확인한다: 7.5(방향족 CH), 3.8(NH2에 근접한 CH), 3.6(페닐 아세테이트의 CH2 유닛), 3.15(NH2에 근접한 CH2) 및 1.9(지방족 CH2 유닛들) ppm(적분들: 5:1:2:2:4 양성자들; 1.2, 0.25, 0.5, 0.5, 1.0). 아민 양성자들 및 히드록실 양성자들은 쯔비터이온 및 염 형성 부위 둘 다에서의 양성자 교환에 의해 관찰되지 않았다. 한편, 도 5는 I형에 대한 동적 기상 수착(dynamic vapor sorption; DVS) 결과들을 나타내고, 약 0.2 중량%의 수분 흡수율을 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과들(도시하지 않음)은 I형이 다른 다형체로 전이하지 않음을 확인한다. 그러므로, I형은 광범위한 습도에서 비-흡습성이고 안정한 것으로 특성화될 수 있다.
40℃/75%RH에서의 I형의 7-일 안정성 연구는 이러한 조건들 하에서 발생하는 II형으로의 변환을 나타낸다. I형은 또한 7일 또는 14일 후에, 진공을 적용하거나 적용하지 않은 증가된 온도들(예를 들어, 80℃ 또는 120℃)에서 II형으로 전환한다. 따라서, I형은 준안정성이다.
단결정 X-선 회절(single crystal X-ray diffraction; SXRD)을 또한 -20℃ 및 -123℃에서 I형의 구조를 결정하기 위해 사용하였으며, 그 결과들을 표 1 및 2에 요약했다. 상기 결과들은 I형이 유닛 셀 내에서 에탄올 및 물 분자들을 갖는 용매화물임을 확인한다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 식 C15H28N2O6에 의해 표시될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 식 [C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O에 의해 표시될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 하기와 대략 동일한 결정 파라미터를 갖는 단결정 X-선 결정학적 분석을 나타낸다: a=5.3652(4) Å, b=7.7136(6) Å, c=20.9602(18) Å, α=90°, β=94.986(6)°, γ=90°; 유닛 셀 면적; 단사정계 결정계, 및 P21 스페이스 그룹.
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Figure 112013039494692-pct00007
II 형
결정질 II형을 제조하기 위한 정확한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이는 실제로 적합하다고 발견된 다수의 방법들을 제공하는 것만이 가능하다.
그러므로, 예를 들어, 결정질 II형은 제어된 조건들 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다. 결정질 II형은 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 유기 용액을 증발시켜 제조될 수 있다. II형을 수득하는데 사용될 수 있는 유기 용액들의 비제한적 예들은 에탄올, 아세톤, 벤조니트릴, 디클로로메탄(dichloromethane; DCM), 디메틸 술폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO), 에틸 아세테이트(ethyl acetate; EtOAc), 아세토니트릴(acetonitrile; MeCN), 메틸 아세테이트(methyl acetate; MeOAc), 니트로메탄, tert-부틸 메틸 에테르(butyl methyl ether; TBME), 테트라하이드로푸란, 및 톨루엔을 포함한다. 다른 용매들은 , 1,4 디옥산, 1-부탄올, 사이클로헥산, IPA, THF, MEK, MeOAc 및 물과 같은 I형 및 II형의 혼합물을 산출할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
II형은 또한 IPA와 같은 L-오르니틴 페닐 아세테이트에 대한 항-용매를 첨가하여 포화 유기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전함에 의해 수득될 수 있다. II형은 광범위한 온도(예를 들어 실온, 4℃ 및 -21℃)에 걸쳐 침전될 수 있다. 상기 포화 유기 용액에 대한 적절한 용매들의 비제한적 예들은 사이클로헥사논, 1-프로판올, 디메틸카르보네이트, N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone; NMP), 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF), 2-부탄올, 큐멘, 이소부틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올 및 아니솔을 포함한다. 대안적으로, 동일하게 열거된 용매들(예를 들어, 사이클로헥사논)이 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 용액을 형성하는데 사용될 수 있으며, II형은 주위 조건들에서 에탄올을 첨가함에 의해 침전될 수 있다. 다른 예로서, II형은 또한 상기 열거된 유기 용매들과 함께 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 슬러리를 형성하고 4시간 마다 25℃ 및 40℃ 사이의 온도를 약 18회(또는 72시간) 순환시켜 수득될 수 있다.
따라서, 상기 기재된 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 제조 공정에 따라서, 상기 공정은 특정한 분리 방법들을 이용함에 의해 II형을 산출할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 감소된 온도에서 IPA의 첨가에 의해 분리하여, 또는 상기 유기 용매를 증발시켜 II형을 산출할 수 있다.
도 6은 XRPD에 의해 결정된 II형의 결정질 구조를 보인다. 상기 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 II형은 대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ에서 특유의 피크들을 나타낸다. 그러므로, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트로부터의 결정형은 대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ로부터 선택된 하나 이상의 특유의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 특유의 피크들)을 갖는다.
도 7은 II형에 대해 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 수득된 결과들을 보인다. 이러한 결과들은, I형에 대한 용융점과 거의 동일한 약 202℃의 용융점을 나타낸다. 이는 약 35℃를 넘는 가열에 따라 I형이 II형으로 전환됨을 암시한다. II형은 또한 도 8에 도시한 바와 같이 TG/DTA을 사용하여 분석되어, 잔여 용매와 관련된 약 9.7% 중량 손실을 나타낸다. 약 202℃의 용융점은 또한 TGA 시험에 의해서도 관찰될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 약 202℃의 용융점을 나타낸다.
40℃/75%RH에서 II형의 7-일 안정성 연구는 관찰가능한 상 변화를 생성하는 것에 실패하였다. 사실, II형은 상승된 온도, pH 변화, UV광 또는 산소에 노출되었을 때 14일 동안 안정하였다. 그러므로, II형은 안정한 것으로 간주된다.
도 9는 II형에 대한 핵 자기 공명(NMR) 적분들 및 화학 시프트들을 나타낸다. 상기 적분들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5(방향족 CH), 3.8(NH2에 근접한 CH), 3.6(페닐아세테이트의 CH2 유닛), 3.15(NH2에 근접한 CH2) 및 1.9(지방족 CH2 유닛들) ppm(적분들: 5:1:2:2:4 양성자들; 7.0, 1.4, 2.9, 3.0, 5.9). 아민 양성자들 및 히드록실 양성자들은 쯔비터이온 및 염 형성의 부위 둘 다에서의 양성자 변화 때문에 관찰되지 않았다. 한편, 도 10은 II형에 대한 동적 기상 수착(DVS) 결과를 보이며, 약 0.3 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과들(도시하지 않음)은 II형이 다른 다형체로 전이하지 않았음을 확인한다. 그러므로, II형은 광범위한 습도에 걸쳐 비-흡습성이고 안정한 것으로 특성화될 수 있다.
단결정 X-선 회절(single crystal x-ray diffraction; SXRD)을 또한 23℃ 및 -123℃에서 II형의 구조를 결정하기 위해 사용하였으며, 그 결과들을 표 3 및 4에 요약했다. 상기 결과들은 II형이 무수성이므로 I형과 구조적으로 다름을 증명한다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 식C13H20N2O4에 의해 표시될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 식 [C5H13N2O2][C8H7O2]에 의해 표시될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 하기와 거의 동일한 결정 파라미터들을 갖는 단결정 X-선 결정학적 분석을 나타낸다: a = 6.594(2) Å, α= 90°, b = 6.5448(18) Å, β= 91.12(3)°, c = 31.632(8) Å, γ= 90°의 유닛 셀 면적들; 단사정계 결정계(monoclinic crystal system); 및 P21 스페이스 그룹.
Figure 112013039494692-pct00008
Figure 112013039494692-pct00009
III 형
결정질 III형을 제조하기 위한 정확한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이는 실제로 적합하다고 발견된 다수의 방법들을 제공하는 것만이 가능하다.
그러므로, 예를 들어, 용액이 아세톤 및 물의 혼합물(예를 들어, 아세톤 및 물의 동일한 용적부)인, 약 -21℃의 냉각 온도 조건에 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액을 배치함에 의해 III형이 수득될 수 있다. 다른 예로서, 2-부탄올 내의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액에 IPA를 첨가하여, 주위 조건들에서 완료하였을 때 III형을 생산할 수 있다. 게다가, III형은, 예를 들어, 이소부틸 아세테이트 내의 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액에 IPA를 첨가하고 약 -21℃의 감소된 온도에서 완료하였을 때 수득될 수 있다.
따라서, 상기 기재된 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정에 따라서, 상기 공정은 특정 용매들 및 분리 방법들을 사용하여 III형을 생산할 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴 페닐 아세테이트를 아세톤 및 물의 혼합물 내에서 형성한 후 -21℃의 냉각 환경에 위치시켜 III형을 생산하였다.
도 11은 XRPD에 의해 결정된 바와 같은 III형의 결정질 구조를 보인다. 상기 기재된 방법들에 의해 수득될 수 있는 III형은 대략 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ에서 특유의 피크들을 나타낸다. 그러므로, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 대략 5.8°14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ로부터 선택된 하나 이상의 특유의 피크들(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 특유의 피크들)을 갖는다.
도 12는 III형에 대한 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 수득된 결과들을 보인다. 이러한 결과들은 I형 및 II형에 대한 용융점과 거의 동일한 약 203℃의 용융점을 나타낸다. 따라서, III형은 약 40℃에서 흡열을 나타낸다. III형은 또한 도 13에 도시된 바와 같이 TG/DTA을 사용하여 분석되었으며, 용융점 이전에 유의성이 없는 질량 손실을 나타낸다. 그러므로, III형은 무수성으로서 특성화될 수 있다. 약 203℃의 용융점은 또한 TGA 실험에 의해 관찰될 수 있었다. 따라서, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 약 203℃의 용융점을 나타낸다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 시차 주사 열량측정법에 의해 약 40℃에서 흡열을 갖는 것으로 특성화되었다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 무수성이다.
40℃/75%RH에서의 III형의 7-일 안정성 연구는 이러한 조건들 하에서 발생하는 II형으로의 변환을 나타낸다. 그에 반해, II형은 7일 또는 10일의 기간 동안 진공 하 또는 진공이 없는 상승된 온도에서 안정하다. 따라서, III형은 아마도 준안정성이나, I형보다는 더 안정하다.
도 14는 III형에 대한 핵 자기 공명 (NMR) 적분들 및 화학 시프트들을 보인다. 상기 적분들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5(방향족 CH), 3.8(NH2에 근접한 CH), 3.6(페닐 아세테이트의 CH2 유닛), 3.15(NH2에 근접한 CH2) 및 1.9(지방족 CH2 유닛들) ppm(적분들: 5:1:2:2:4 양성자들; 4.2, 0.8, 1.7, 1.7, 3.0). 아민 양성자들 및 히드록실 양성자들은 쯔비터이온 및 염 형성의 부위 둘 다에서의 양성자 변화 때문에 관찰되지 않았다. 한편, 도 15는 은 III형에 대한 동적 기상 수착(DVS) 결과를 보이며, 약 2.0 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과들(도시하지 않음)은 III형이 다른 다형체로 전이하지 않았음을 확인한다. 그러므로, III형은 I형 및 II형에 비해 더 큰 물 흡수를 나타낸다; 그러나 III형은 여전히 실온에서 광범위한 습도에 걸쳐 비-흡습성이고 안정한 것으로 특성화될 수 있다.
V형
결정질 V형을 제조하기 위한 정확한 조건들은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이는 실제로 적합하다고 발견된 다수의 방법들을 제공하는 것만이 가능하다.
그러므로, 예를 들어, 약 -21℃의 냉각 온도 환경에 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액을 위치시켜 V형을 수득할 수 있으며, 상기 용액은 사이클로헥사논이다. 다른 예로서, 용매를 증발시킬 때 동일한 포화 용액이 V형을 생산할 수 있다.
V형은 또한 용매로서 디이소프로필 에테르를 갖는 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 포화 용액으로부터 형성된다. 예를 들어, 디이소프로필 에테르 및 IPA의 약 1 내지 2의 용매 비율을 갖는 포화 용액이 약 4℃의 냉각된 온도 환경에서 위치할 때 V형을 산출할 것이다. 유사하게, 용매 디이소프로필 에테르만을 포함하는 용액이 -21℃의 냉각 온도 환경에서 위치할 때 V형을 생산할 것이다.
도 16은 XRPD에 의해 결정된 바와 같은 V형의 결정질 구조를 보인다. 상기 기재된 방법들에 의해 수득될 수 있는 V형은 대략 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ에서 특유의 피크들을 나타낸다. 그러므로, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 대략 13.7°, 17.4°, 19.8°, 20.6° 및 23.7° 2θ로부터 선택된 하나 이상의 특유의 피크들(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 특유의 피크들)을 갖는다.
도 17은 V형에 대한 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 수득된 결과들을 보인다. 이러한 결과들은, 다른 형태들의 용융점보다 낮은, 약 196℃의 용융점을 나타낸다. V형은 또한 약 174℃에서 흡열을 나타낸다. V형은 또한 도 18에 도시된 바와 같이 열중량 분석(thermal gravimetric analysis; TGA)을 사용하여 분석되며, 용융점 이전에 유의성 있는 중량 손실을 나타내지 않는다. 그러므로, V형은 무수성인 것으로 특성화될 수 있다. 약 196℃의 용융점은 또한 TGA 실험에 의해 관찰될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 약 196℃의 용융점을 나타낸다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정형은 시차 주사 열량측정법에 의해 약 174℃에서 흡열을 갖는 것으로 특성화될 수 있다. 일부 구현예들에서, L-오르니틴 페닐 아세테이트의 결정질은 무수성이다.
도 19는 V형에 대한 핵 자기 공명(NMR) 적분들 및 화학 시프트들을 나타낸다. 상기 적분들은 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 존재를 확인한다: 7.5(방향족 CH), 3.8(NH2에 근접한 CH), 3.6(페닐 아세테이트의 CH2 유닛), 3.15(NH2에 근접한 CH2) 및 1.9(지방족 CH2 유닛들) ppm(적분들: 5:1:2:2:4 양성자들; 4.2, 0.8, 1.7, 1.7, 3.0). 아민 양성자들 및 히드록실 양성자들은 쯔비터이온 및 염 형성의 부위 둘 다에서의 양성자 변화 때문에 관찰되지 않았다. 한편, 도 19는 II형에 대한 동적 기상 수착(DVS) 결과를 보이며, 약 0.75 중량%의 물 흡수를 보인다. DVA 분석 후의 XRPD 결과들(도시하지 않음)은 V형이 II형으로 변이함을 암시하나, 화학 조성은 변화되지 않았다. 그러므로, V형은 비-흡습성으로서 특성화되나, 광범위한 습도에서 안정하지 않다.
40℃/75%RH에서의 V형의 7-일 안정성 연구는 이러한 조건들 하에서 발생하는 II형으로의 전환을 나타낸다; 그러나, 화학적 조성은 변하지 않았다. 따라서, V형은 아마도 준안정성이다.
실시예들 및 실험 방법들
추가 구현예들이 청구범위의 범주를 제한하려는 의도의 어떠한 방식도 아닌 하기 실시예들로 좀더 상세히 기재된다.
실시예 1: L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하기 위한 소규모 배치( batch ) 공정
약 8.4 g(0.049 mole)의 L-오르니틴 하이드로클로라이드를 42 mL H2O에 용해시키고, 개별적으로 약 11.4 g의 실버 벤조에이트를 57 mL DMSO에 용해시켰다. 그런 다음, 상기 실버 벤조에이트 용액을 상기 L-오르니틴 하이드로클로라이드 용액에 첨가하였다. 상기 두 혼합물들의 결합은 거품상의 백색 고체(AgCl)의 즉각적인 발열성 침전을 야기한다. 상기 고체는 진공 여과에 의해 제거되고 여과물(용액 내 L-오르니틴 벤조에이트)을 남겼다. 200 mL의 IPA를 상기 여과물에 첨가하고 혼합물을 4 ℃까지 냉각하였다. 약 3 시간 후 결정질 고체가 침전되고(L-오르니틴 벤조에이트) 진공 여과로 분리하였다. 수율: 60%.
7.6 g(0.03 mole)의 L-오르니틴 벤조에이트를 38 mL H2O에 용해한 후 및 약 4.4 g의 소듐 페닐 아세테이트를 22 mL H2O에 용해시켰다. 그런 다음, 상기 소듐 페닐 아세테이트 용액을 상기 L-오르니틴 벤조에이트 용액에 첨가하고 약 10분 동안 교반하면서 두었다. 약 240 mL의 IPA (8:2 IPA:H2O)를 첨가한 후 상기 용액을 4℃로 냉각하기 전에 30분 동안 교반하였다. 4 ℃에서 약 3시간 후 결정질 고체(L-오르니틴 페닐 아세테이트)가 침전되었다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고 48-144 mL의 IPA로 세척하였다. 수율: 57%.
실시예 2: L-오르니틴 페닐 아세테이트를 생산하기 위한 대규모 배치( batch ) 공정
L-오르니틴 페닐 아세테이트의 두 개의 개별 배치(batch)들이 하기와 같이 제조되었다:
약 75 kg의 L-오르니틴 모노하이드로클로라이드를 227 kg의 물에 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액에 266 kg의 DMSO에 용해된 102 kg의 실버 벤조에이트를 실온에서 2시간 내에 첨가하였다. 처음에, 강한 발열이 관찰되었으며, 실버 클로라이드가 침전되었다. 그런 다음, 상기 용액을 함유하는 상기 리시버(receiver)를, 반응 매스(reaction mass)에 첨가되는 14 kg의 DMSO로 세척하였다. 형성된 실버 클로라이드의 제거를 위해, 상기 반응 매스를 10 kg의 셀라이트로 제조된 렌즈 필터 및 1 mm의 GAF 필터로 여과하였다. 여과 후, 상기 필터를 추가 75 kg의 물로 세척하였다. 상기 반응 매스를 여과 후 다른 탱크에 위치시켜 잔여 실버 클로라이드로의 오염을 방지하였다. 그런 다음, 상기 반응 매스를 35±2℃에서 가열하고 80 kg의 소듐 페닐 아세테이트를 첨가하였다. 이 시점에서 상기 반응 매스를 적어도 30분 동안 35±2℃에서 교반하였다.
최종 산물의 침전을 위해, 353 kg의 IPA를 상기 반응 매스에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 매스를 6시간 동안 0±3 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후 상기 산물을 원심분리하여 교반하였다.
약 86 kg의 최종 습윤 산물을 수득하였다. 그런 다음, 상기 산물을 6.5 내지 8시간 동안 40±5℃에서 건조시켜 약 75 kg의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제공하였다. 수율: 63.25%. 표 5는 상기 최종 산물에 관한 측정치들을 요약한 것이다.
Figure 112013039494692-pct00010
실시예 3: 소듐 페닐 아세테이트 용액의 인시츄 ( in situ ) 제조
페닐 아세트산(Phenyl acetic acid; PAA)을 이소프로판올의 용액에 용해시켰다. 약 1 몰 당량의 소듐 하이드록사이드를 상기 용액에 첨가하고 교반하였다. 상기 수득된 용액을 약 1 몰 당량의 L-오르니틴 벤조에이트를 갖는 용액에 적하하여 투여하였다. 일반적으로 실시예 2에 기재된 것과 동일한 공정들을 사용하여 이 용액으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 침전시켰다. 수율: 53.5%. 백색 분말을 추가로 특성화하고 "실험 A"라는 제목 하에 표 6에 요약하였다.
실시예 4: L-오르니틴 페닐 아세테이트를 분리하기 위한 물/ IPA 용매 비율
수율 및 산물 순도에서의 용매 조성의 효과를 고려하기 위한 여러 연구들이 완료되었다. 상기 실험들은 실시예 2 및 3과 유사한 공정을 사용하여 완료되었으며 표 6에 상술하였다.
실험 A, B, 및 D는 물/IPA의 다양한 비율들을 포함하며 IPA의 상대량을 증가시킴에 의해 수율이 개선될 수 있음을 증명하였다. 실험 D는 IPA를 혼합함에 따라 상기 산물을 결정화하는 것이며 실험 A 및 B는 상기 용액을 냉각시켜 상기 산물을 수득하는 것을 포함한다. 게다가, 실험 F는 반응 매스의 용적을 감소시키는 것이 또한 최종 산물의 침전을 촉진할 수 있음을 증명한다.
실험 C, E 및 G는 IPA를 첨가하기 전에 상기 반응 매스로부터 물을 제거하는 증류 단계를 포함한다. 실험 C, E 및 G에 대한 수율은 각각 70.0%, 51.2% 및 68.0%이었다.
Figure 112013039494692-pct00011
실시예 5: L-오르니틴 페닐 아세테이트 내의 은 함량의 감소
실시예 2의 배치 2가 더 많은 양의 은(157 ppm)을 나타내므로, 은 함량을 감소시키기 위한 실험 공정이 진행되었다. 9개 실험들이 완료되었다; 각각 일반적으로 배치 2로부터 1.9 부(part)의 물로 약 20 g의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 용해시킨 후 10.8 부의 IPA를 첨가하는 것을 포함한다. 여과에 의해 결정형을 0 ℃에서 분리하였다.
4개 실험에서, 8.0 mg 또는 80 mg의 중금속 스캐빈저 SMOPEX 102 또는 SMOPEX 112를 상기 수용액에 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 스캐빈저는 126 ppm 미만으로 은 함량을 감소시키는데 실패하였다. 여전히 다른 실험에서, 상기 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 IPA의 용액 내에서 결정화되기보다는 붕괴(crashing)된다; 그러나 상기 실험은 또한 은 함량을 144 ppm 미만으로 감소시키는데 실패하였다.
상기 마지막 3개 실험들은 희석된 HCl을 첨가하여 AgCl로서 은의 잔량을 침전시키는 것을 포함한다. 그런 다음, 상기 침전물을 여과하여 제거하였다. 상기 3개 실험들은 하기를 첨가하는 것을 포함한다: (1) 20℃에서 1.0 g의 0.33% HCl; (2) 30℃에서 1.0 g의 0.33% HCl; 및 (3) 20℃에서 0.1 g의 3.3% HCl. 상기 3개의 실험들은 각각 30 ppm, 42 ppm, 및 33 ppm로 은 함량을 감소시키고, 각 실험은 90% 초과의 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 생산한다. 따라서, HCl의 첨가는 잔여 은의 양을 감소시키는데 효과적이다.
실시예 6: 알칼리 금속 알콕사이드 염기를 사용하여 L-오르니틴 유리 염기로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
일반 공정으로서, L-오르니틴 하이드로클로라이드를 용매에 현탁하였다. 그런 다음, 상기 반응 매스를 가열하고, 염기, 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. NaCl이 형성되고 여과를 통해 상기 시스템으로부터 제거되었다. 상기 반응 매스를 냉각하고 몰 당량의 페닐 아세트산을 상기 반응 매스에 첨가하여 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 형성하였다. 상기 최종 산물을 분리하고 세척한 후 건조하였다. 이 공정에 대한 실험의 요약을 표 7에 제공하였다.
Figure 112013039494692-pct00012
결과적으로 생성된 L-오르니틴 페닐 아세테이트는 다량의 클로라이드(적어도 약 1 중량%)를 나타냄이 발견되었으며 아마도 유사한 양의 나트륨을 포함한다. 수율은 실험 2, 4, 및 5에서 약 50%이었다.
실시예 7: 중간체 염 없이 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
일반적으로 실시예 6에서와 동일한 공정을 사용하여 추가 연구를 완료하였다. 결과들을 표 8에 나타냈다:
Figure 112013039494692-pct00013
실시예 8: 카르보네이트 염기를 사용하여 L-오르니틴 유리 염기로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
몰량으로 1 부의 L-오르니틴 하이드로클로라이드를 약 10.6 부의 에탄올에 현탁하였다. 그런 다음, 상기 반응 매스(현탁액)를 약 50℃까지 가열하고 약 1부의 칼슘 카르보네이트를 첨가하였다. 상기 반응 매스를 약 2시간 동안 교반하였다. 유리 L-오르니틴 염기를 여과를 통해 분리하여 분말을 수득하였으며, CaCl2 는 용액 내에 남아있었다. 상기 여과된 분말을 물에 용해하고 여과하여 미반응된 칼슘 카르보네이트를 제거하였다. 몰량으로 약 1 부의 이소프로판올 내의 페닐 아세트산을 L-오르니틴 수용액과 혼합하였다. 최종 산물을 용액으로부터 침전시키고 분리하고 세척한 후 건조하였다. 수율: 44.5%.
실시예 9: 무기 염기를 사용하여 L-오르니틴 유리 염기로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
몰량으로 1 부의 L-오르니틴 하이드로클로라이드를 약 10.6 부의 에탄올에 현탁하였다. 그런 다음, 반응 매스(현탁액)를 약 50℃까지 가열하고 몰량으로 약 0.5 부의 칼슘 하이드록사이드를 첨가하였다. 상기 반응 매스를 약 1.5시간 동안 교반하였다. 유리 L-오르니틴 염기를 여과하여 분리하고 에탄올로 세척하였다. 여과된 고체를 물에 용해시키고 이소프로판올 내의 페닐 아세트산(1.0 당량)을 실온에서 L-오르니틴 수용액에 적하하여 첨가하였다. 실온에서 적어도 30분간 교반한 후, IPA를 첨가하여 최종 산물을 침전시켰다. 상기 최종 산물을 분리하고 세척한 후 건조하였다. 수율: 43.95%.
대안적으로, L-오르니틴 유리 염기를 또한 수용액으로 제조하였다. 몰량으로 1 부의 L-오르니틴 하이드로클로라이드를 약 4.1 부의 물에 용해시켰다. 그런 다음, 몰량으로 약 0.5 부의 칼슘 하이드록사이드를 상기 용액에 첨가하고 약 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 유리 L-오르니틴 염기를 여과하여 분리하였다. 그 후, 이소프로판올 내의 약 1 부의 페닐 아세트산을 상기 L-오르니틴 수용액과 혼합하였다. 용액으로부터 침전된 최종 산물을 분리하고 세척한 후 건조하였다. 수율: >100%.
실시예 10: 바륨 하이드록사이드를 이용하여 L-오르니틴 유리 염기로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
수용액 상태의 1.0 당량의 L-오르니틴 하이드로클로라이드에 2.7 몰 당량의 바륨 하이드록사이드를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 매스를 2시간 동안 환류시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 황산(6N)을 천천히 첨가하여 pH가 약 1.5가 될 때까지 결과적으로 생성된 반응 매스를 산성화시켰다. 형성된 불용성 바륨 설페이트를 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다. 그런 다음, 상기 여과물을 증류하여 농축시키고 바륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH 7-7.5로 중화시켰다. 형성된 바륨 설페이트 염을 다시 제거하였다. 최종적으로, IPA 내에서 소듐 하이드록사이드를 갖는 페닐 아세트산염의 용액(1.13 당량)을 35℃에서 상기 결과적으로 생성된 용액에 첨가하였다. IPA를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하여 최종 산물을 침전시켰다. 최종 산물을 여과하여 분리하고, 물 및 IPA의 혼합물로 세척하고 건조하였다. 수율: 37.2%.
실시예 11: 아세트산 중간체를 통한 L-오르니틴 페닐 아세테이트의 제조 공정
5 vols의 H2O에 25 mg의 L-오르니틴 하이드로클로라이드를 용해한 후 과량의 아세트산(약 5 vols)를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 약 3일 동안 4시간 마다 25 ℃ 및 40℃ 사이의 온도 사이클링에 슬러리를 적용시켰다. 1당량의 페닐 아세트산(L-오르니틴에 대하여)을 첨가하고 약 4-6시간(가능하다면 가열) 동안 교반하였다. 항-용매로서IPA의 사용은 70:30 (IPA:H2O)의 비율을 얻기에 충분하도록 첨가한다. 진공 여과에 의한 분리 및 80℃에서 약 4-8시간 동안의 건조는 잔류 아세트산을 제거한다.
실시예 12: 할라이드 L-오르니틴 염 및 페닐 아세테이트 염으로부터 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제조하는 공정
L-오르니틴 모노하이드로클로라이드를 300 - 350 g/Kg (~3 용적의 물)의 농도로 물에 용해시킨다. 결과적으로 생성된 용액에 1 몰 당량의 은 페닐 아세테이트에 실온에서 2시간 내에 2.5 용적의 DMSO(0.4 g/g) 내의 실버 페닐 아세테이트의 1 몰 당량을 첨가한다. 그런 다음, 상기 용액을 함유하는 리시버를 DMSO로 세척하고 반응 매스에 첨가한다. 상기 형성된 실버 클로라이드를 셀라이트로 제조된 렌즈 필터 및 GAF 필터 상에서 상기 반응 매스를 통해 여과할 수 있다. 여과 후, 상기 필터를 추가 용적의 물로 세척한다.
최종 산물을 침전시키기 위해, 65-95% IPA의 최종 농도 범위로 IPA를 상기 반응 매스에 첨가한다. 그런 다음, 상기 반응 매스를 6시간 내에 0±3℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반한 후 원심분리하여 산물을 분리한다.
상기 분리된 습윤 산물을 1-3.5 사이의 몰 당량의 HCl을 나타내는 희석된 HCl 수용액(0.33%)에 재용해시킨다. 상기 반응 매스를 셀라이트로 제조된 렌즈 필터 및 GAF 필터 상에서 여과하여 형성된 실버 클로라이드를 제거한다. 여과 후, 필터를 추가 용적의 물로 세척한다.
최종 산물을 침전시키기 위해, 60-80% IPA의 최종 농도 범위로 IPA를 상기 반응 매스에 다시 첨가한다. 그런 다음, 상기 반응 매스를 6시간 내에 0±3℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후 원심분리하여 사물을 분리한다. 그런 다음, 최종 산물을 6.5 내지 8시간 동안 40℃에서 건조하여 결정질 L-오르니틴 페닐 아세테이트를 제공한다.

Claims (51)

  1. 용매 내에서 페닐아세트산(phenylacetic acid) 및 염기(base)를 혼합하여 페닐아세테이트(phenylacetate) 염의 용액을 제조하는 단계;
    상기 페닐아세테이트(phenylacetate) 염의 용액을 L-오르니틴 벤조에이트(L-ornithine benzoate)와 혼합하는 단계; 및
    L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate)를 포함하는 조성물을 분리하는 단계를 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 염의 제조 공정.
  2. 제 1 항에 있어서, L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 제 1 용매를 혼합하여 중간체 용액을 형성하는 단계를 포함하는, L-오르니틴 벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 페닐아세테이트 염과 혼합하는 단계 이전에 상기 중간체 용액으로부터 염의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 제거된 염은 L-오르니틴 염이 아닌 것을 특징으로 하는, 공정.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 제거된 염은 상기 L-오르니틴 염으로부터 적어도 일부에서 유래된 음이온 및 상기 벤조에이트 염으로부터 적어도 일부에서 유래된 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드(L-ornithine hydrochloride)이고, 상기 음이온은 클로라이드(chloride)인 것을 특징으로 하는, 공정.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 벤조에이트 염은 실버 벤조에이트(silver benzoate)이고, 상기 양이온은 은 이온인 것을 특징으로 하는, 공정.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 공정은 상기 염의 적어도 일부를 제거하는 단계 이전에 염산을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 제거된 염의 적어도 약 90 중량%가 제거되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  9. 제 1 항에 있어서,
    L-오르니틴 염, 벤조에이트 염 및 제 1 용매를 혼합하여 중간체 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 중간체 용액으로부터 L-오르니틴 벤조에이트를 분리하는 단계를 포함하는, L-오르니틴 벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 L-오르니틴 벤조에이트를 분리하는 단계 이전에 상기 중간체 용액으로부터 염의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 제거된 염은 L-오르니틴 염이 아닌 것을 특징으로 하는, 공정.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 공정이 상기 염의 적어도 일부를 제거하는 단계 이전에 염산을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  12. 제 9 항에 있어서, L-오르니틴 벤조에이트를 분리하는 단계는 상기 중간체 용액으로부터 L-오르니틴 벤조에이트를 결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리(alkali) 금속 하이드록사이드(hydroxide) 및 알칼리(alkali) 금속 알콕사이드(alkoxide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 0.10 중량%의 벤조에이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 중량% 이하의 벤조에이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 10 ppm의 은(silver)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 600 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐아세테이트 염은 알칼리 금속 염인 것을 특징으로 하는, 공정.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 염은 소듐 페닐아세테이트(sodium phenyl acetate)인 것을 특징으로 하는, 공정.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 나트륨(sodium)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1 중량% 이하의 클로라이드(chloride)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  22. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 6.0°±0.2° 2θ, 13.9°±0.2° 2θ, 14.8°±0.2° 2θ, 17.1°±0.2° 2θ, 17.8°±0.2° 2θ 및 24.1°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  23. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 4.9°±0.2° 2θ, 13.2°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 20.8°±0.2° 2θ 및 24.4°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  24. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 5.8°±0.2° 2θ,14.1°±0.2° 2θ, 18.6°±0.2° 2θ, 22.3°±0.2° 2θ 및 24.8°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  25. L-오르니틴 염, 실버 페닐아세테이트(silver phenylacetate) 및 용매를 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    상기 용액에 염산을 첨가하는 단계; 및
    상기 용액으로부터 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 단계;를 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트 염의 제조 공정.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 L-오르니틴 염이 할라이드(halide) 염인 것을 특징으로 하는, 공정.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 L-오르니틴 염은 L-오르니틴 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는, 공정.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐아세트산 및 용매를 혼합하여 실버 페닐 아세테이트를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  29. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 10 ppm의 은을추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  30. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 600 ppm 이하의 은을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  31. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  32. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1 중량% 이하의 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  33. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 6.0°±0.2° 2θ, 13.9°±0.2° 2θ, 14.8°±0.2° 2θ, 17.1°±0.2° 2θ, 17.8°±0.2° 2θ 및 24.1°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  34. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 4.9°±0.2° 2θ, 13.2°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 20.8°±0.2° 2θ 및 24.4°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  35. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 3개의 특유의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 L-오르니틴 페닐아세테이트(L-ornithine phenylacetate) 결정형을 포함하고, 상기 3개의 특유의 피크는 5.8°±0.2° 2θ,14.1°±0.2° 2θ, 18.6°±0.2° 2θ, 22.3°±0.2° 2θ 및 24.8°±0.2° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 공정.
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