CN103502203A - 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 - Google Patents

制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。所述方法可包括，例如将L-鸟氨酸的卤化物盐与苯基乙酸银混合。所述方法还可以包括在原位形成苯基乙酸盐。本申请还涉及各种由所述方法获得的组合物，包括晶体形式。

Description

制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月6日提交的第61/390,585号美国申请的优先权，其全文以引用的方式纳入本说明书。
技术领域
本申请涉及药物化学、生物化学和医药领域。特别地，其涉及制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。
背景技术
高氨血症(hyperammonemia)是肝脏疾病的标志且其特征为血流中过多的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床结果且其为复杂的神经精神综合征，可恶化急性或慢性肝衰竭。肝性脑病的特征为精神状态（包括宽范围的神经精神综合征，从脑功能改变的不严重症状至明显的精神学和/或神经学症状，或甚至为深度昏迷）的变化。未代谢的氨的积累已被认为是参与肝性脑病的发病机制的主要因素，但可能还涉及其他机制。
L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐适用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，第2008/0119554号美国公开文本（其全文以引用的方式纳入本说明书）记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯基乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸已通过酶法转化的方法制得。例如，第5,405,761和5,591,613号美国专利（这两个专利的全文均以引用的方式纳入本说明书）记载了将精氨酸酶法转化以形成L-鸟氨酸盐。苯基乙酸钠是市售可得的，并且其也适于作为可注射液用于治疗急性高氨血症。所述可注射液市售名称为AMMONUL。
虽然盐形式可呈现改良的降解特性，但是当治疗患有与肝脏疾病相关的疾病（例如肝性脑病）的患者时，某些盐、特别是钠盐或氯化物的盐可能是不合乎需要的。例如，高的钠摄入可能对肝硬化患者有倾向于腹水、体液过剩（fluid overload）和电解质紊乱的危险。类似地，某些盐由于渗透压升高——即，溶液是高渗的——而难于静脉内给药。为了静脉内给药，高浓度的过多的盐可能需要大量的溶液稀释，这就导致了体液过剩。因此，需要制备L-鸟氨酸和苯基乙酸盐，其有利于治疗肝性脑病或其中广泛存在体液过剩和电解质紊乱的其他病状。
发明内容
本文公开的一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。
本文公开的一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将L-鸟氨酸或其盐与苯基乙酸或其盐混合。
一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将苯基乙酸盐、L-鸟氨酸苯甲酸盐和溶剂混合；以及分离出包含至少70重量%的结晶L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。
在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述方法还包括在混合苯基乙酸盐之前将至少一部分盐从所述中间体溶液中移除，其中所述盐不为L-鸟氨酸盐。
在一些实施方案中，从所述中间体溶液中移除的盐包含至少部分源自L-鸟氨酸盐的阴离子以及至少部分源自苯甲酸盐的阳离子。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐且所述阴离子为氯离子。
在一些实施方案中，所述苯甲酸盐为苯甲酸银且所述阳离子为银离子。
在一些实施方案中，所述方法还包括在将至少一部分盐移除之前加入盐酸。
在一些实施方案中，至少约90重量%的盐从所述中间体溶液中移除。
在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂混合以形成中间体溶液，然后从所述中间体溶液中分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述方法还包括在分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐之前将至少一部分盐从所述中间体溶液中移除，其中所述盐不为L-鸟氨酸盐。
在一些实施方案中，所述方法还包括在移除至少一部分盐之前加入盐酸。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯甲酸盐的分离包括从所述中间体溶液中使L-鸟氨酸苯甲酸盐结晶。
在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐分散在溶液中，所述溶液混有L-鸟氨酸苯甲酸盐和溶剂。
一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括：通过将苯基乙酸和适当的碱在第一溶剂中混合来制备苯基乙酸盐的溶液；将L-鸟氨酸苯甲酸盐与苯基乙酸盐的溶液混合；然后分离出包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。
在一些实施方案中，所述适合的碱选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。
在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第二溶剂混合以形成中间体溶液来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.10重量%的苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于5重量%的苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于3重量%的苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于1重量%的苯甲酸盐。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中，所述苯甲酸盐为苯甲酸银。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少10ppm的银。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少20ppm的银。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少25ppm的银。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于600ppm的银。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于100ppm的银。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于65ppm的银。
在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐为碱金属盐。
在一些实施方案中，所述碱金属盐为苯基乙酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于100ppm的钠。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于20ppm的钠。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为卤盐。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸卤盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于0.1重量%的氯化物。
在一些实施方案中，所述组合物包含不大于0.01重量%的氯化物。
一些实施方案包括用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括：增加包含L-鸟氨酸盐的混合物的pH值直到中间体盐沉淀，其中所述中间体盐不为L-鸟氨酸盐；将中间体盐从所述混合物中分离；将苯基乙酸与所述混合物混合；然后将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从所述溶液中分离。
在一些实施方案中，将所述pH值增加到至少8.0。
在一些实施方案中，将所述pH值增加到至少9.0。
在一些实施方案中，pH值的增加包括添加选自以下的pH改性剂：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡、甲醇钠、叔丁醇钾、二丁胺、色胺、氢化锂、氢化钠、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁或其组合。
在一些实施方案中，所述中间体盐包含至少部分来自L-鸟氨酸盐的阴离子。
在一些实施方案中，所述中间体盐包含至少部分来自pH改性剂的阳离子。
在一些实施方案中，所述pH改性剂选自氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钙、碳酸钙和氢氧化钡。
一些实施方案包括用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将L-鸟氨酸盐、苯基乙酸盐和溶剂混合以形成一种溶液，然后将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从所述溶液中分离。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为卤盐。在一些实施方案中，所述卤盐不为L-鸟氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐为苯基乙酸银。
在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
一些实施方案包括根据本文公开的方法制备的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。
附图说明
图1为形式I的X射线粉末衍射图。
图2示出了形式I的差示扫描量热法结果。
图3示出了形式I的热重分析/差热分析。
图4示出了由形式I的样品得到的1H核磁共振谱。
图5示出了形式I的动态气体吸附结果。
图6为形式II的X射线粉末衍射图。
图7示出了形式II的差示扫描量热法结果。
图8示出了形式II的热重分析/差热分析。
图9示出了由形式II的样品得到的1H核磁共振谱。
图10示出了形式II的动态气体吸附结果。
图11为形式III的X射线粉末衍射图。
图12示出了形式III的差示扫描量热法结果。
图13示出了形式III的热重分析/差热分析。
图14示出了由形式III的样品得到的1H核磁共振谱。
图15示出了形式III的动态气体吸附结果。
图16为形式V的X射线粉末衍射图。
图17示出了形式V的差示扫描量热法结果。
图18示出了形式V的热重分析/差热分析。
图19示出了由形式V的样品得到的1H核磁共振谱。
图20示出了形式V的动态气体吸附结果。
图21示出了由L-鸟氨酸苯甲酸盐的样品得到的1H核磁共振谱。
图22示出了由L-鸟氨酸苯基乙酸盐的样品得到的1H核磁共振谱。
具体实施方式
本文公开的一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。L-鸟氨酸苯基乙酸盐可例如通过中间体盐，例如L-鸟氨酸苯甲酸盐来制备。如方案1所示，式I的L-鸟氨酸盐可与式II的苯甲酸盐反应以得到中间体L-鸟氨酸苯甲酸盐。
方案1
Figure BDA00003299213500061
各种L-鸟氨酸的盐可用在式I的化合物中，且因此式I中的X可为除苯甲酸或苯基乙酸之外任何能够与L-鸟氨酸形成盐的离子。X可为单原子的阴离子，例如，但不限于卤化物（例如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物）。X也可为多原子的阴离子，例如但不限于乙酸根、天冬氨酸根、甲酸根、草酸根、碳酸氢根、碳酸根、硫酸根、硝酸根、异烟酸根、水杨酸根、柠檬酸根、酒石酸根、泛酸根、酒石酸氢根,抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、glucaronate、糖二酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根（即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根)、磷酸根等。X可以为有机或无机基团。在一些实施方案中，X为单价离子。在一些实施方案中，X为氯化物。
类似地，式II的苯甲酸盐未被具体限定，且因此式II中的Y可为任何能够与苯甲酸形成盐的离子。在一些实施方案中，Y可以为单原子的阳离子，例如碱金属离子（例如Li+、Na+和K+）以及其他单价离子（例如Ag+）。Y也可以为多原子的阳离子，例如铵、L-精氨酸、二乙基胺、胆碱、乙醇胺、1H-咪唑、三乙醇胺等。在一些实施方案中，Y为无机离子。在一些实施方案中，Y为银。
L-鸟氨酸和苯甲酸的许多其他可能的盐可分别用于式I和II的化合物，并且可由本领域技术人员容易地制备。参见，例如Bighley L.D.,et al.,“Salt forms of drugs and absorption,”记载于:Swarbrick J.,Horlan J.C.,eds.Encyclopedia of pharmaceutical technology,第12卷，New York:Marcel Dekker,Inc.第452-499页，其全文以引用的方式纳入本说明书。
中间体L-鸟氨酸苯甲酸盐（即式III）可通过将包含式I和II的化合物的溶液混合来制备。例如，式I和II的化合物可单独地分别溶解在水和二甲基亚砜(DMSO)中。然后可将两个溶液混合以使L-鸟氨酸和苯甲酸反应以形成式III的盐。或者，可将两种盐化合物直接溶解于单一溶液中。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸溶解在分开的溶剂中，随后混合。在一些实施方案中，L-鸟氨酸溶解在水溶液中，苯甲酸溶解在有机溶剂中，随后将L-鸟氨酸和苯甲酸溶液混合。
可在混合L-鸟氨酸和苯甲酸盐时使用的溶剂的非限制性实例包括乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、环己烷、乙醇、丙酮、乙酸、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯、异丙醇(IPA)、二异丙基醚、硝基甲烷、水、1,4-二氧六环、二乙醚、乙二醇、乙酸甲酯(MeOAc)、甲醇、2-丁醇、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇、苯甲醚及其结合。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液包含水。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液包含DMSO。
通过将L-鸟氨酸和苯甲酸盐混合，抗衡离子X和Y可形成沉淀，其可使用已知的方法如过滤、离心等从混合的溶液中移除。在一些实施方案中，X为氯化物，Y为银离子，且所述反应生成含AgCl的沉淀。尽管方案1示出了作为盐的式I和II的化合物，但将L-鸟氨酸的游离碱与苯甲酸混合以形成L-鸟氨酸苯甲酸盐的中间体也在本申请的范围内。因此，形成沉淀并分离沉淀是任选的。
L-鸟氨酸和与之混合的苯甲酸盐的相对量没有限制；但是L-鸟氨酸与苯甲酸的摩尔比例可任选在约10:90和90:10的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯甲酸盐的摩尔比例可在约30:70和70:30的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯甲酸盐的摩尔比例可在约40:60和60:40的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯甲酸盐的摩尔比例为约1:1。
在X和Y均为无机离子（例如X和Y分别为氯化物和银离子）的实施方案中，可加入额外量的含X的盐以促进抗衡离子Y的进一步沉淀。例如，如果X为氯化物且Y为银离子，则L-鸟氨酸盐酸盐与苯甲酸银的摩尔比例可大于1:1以使得存在相对于银离子过量的氯化物。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯甲酸的摩尔比例大于约1:1。然而，额外的氯化物盐不需要来自L-鸟氨酸盐（例如L-鸟氨酸盐酸盐）。例如，可将稀盐酸溶液加入到所述溶液中以进一步移除银离子。尽管没有具体限定何时加入额外的含X盐，但是优选在AgCl被初始分离之前加入。
如方案2所示，L-鸟氨酸苯甲酸盐可与式IV的苯基乙酸盐反应以形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐。例如，苯基乙酸钠可与L-鸟氨酸苯甲酸盐的溶液混合以形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐。可使用各种苯基乙酸盐，且因此式IV中的Z可为除苯甲酸或L-鸟氨酸之外任何能够与苯基乙酸盐形成盐的阳离子。在一些实施方案中，Z可为单原子的阳离子，例如碱金属离子（例如Li+、Na+和K+）以及其他单价离子（例如Ag+）。Z也可以为多原子的阳离子，例如铵、L-精氨酸、二乙基胺、胆碱、乙醇胺、1H-咪唑、三乙醇胺等。在一些实施方案中，Z为无机离子。在一些实施方案中，Z为钠。
苯基乙酸盐可任选在溶液中使用苯基乙酸和适当的碱来制备。该溶液可与L-鸟氨酸苯甲酸盐混合以得到如上所述的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。例如，苯基乙酸可与异丙醇中的氢氧化钠混合以得到苯基乙酸纳的溶液。然后可将苯基乙酸纳的溶液与L-鸟氨酸苯甲酸盐的溶液混合。或者，苯基乙酸盐可在与L-鸟氨酸苯甲酸盐混合之前被任选地作为固体分离。
用于制备苯基乙酸盐的碱没有具体限定并且将部分地根据所需的苯基乙酸盐来选择。例如，苯基乙酸钠可通过加入氢氧化钠或甲醇钠来获得。所述碱可为无机碱或有机碱。在一些实施方案中，所述碱为碱金属的碱。例如，所述碱可包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。在一些实施方案中，所述碱为碱土金属盐。例如，所述碱可包括氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化钡。在一些实施方案中，所述碱为水溶性的。碱的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、甲醇钠、甲醇钾、甲醇钙、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钙和叔丁醇镁。
L-鸟氨酸盐和与之混合的苯基乙酸盐的相对量也没有限制；但是L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可任选在约10:90和90:10的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可在约30:70和70:30的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可在约40:60和60:40的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例为约1:1。
方案2
Figure BDA00003299213500101
然后可使用已知的技术将式V的L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中分离。例如，通过蒸发任意溶剂直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐结晶，或者通过加入在L-鸟氨酸苯基乙酸盐溶液中易混溶的反溶剂直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中沉淀。另一种可能的用于分离L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法是调整溶液的温度（例如降低温度）直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐沉淀。
分离L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法影响所获得的晶形。晶形在下文进一步讨论并公开于三个相关的申请中：(i)第61/166,676号美国临时申请，2009年4月3日提交；(ii)PCT/US2010/029708，2010年4月1日以英文提交；以及(iii)第12/753,763号美国申请，2010年4月2日提交。这些申请的全文以引用的方式纳入本说明书。
分离出的L-鸟氨酸苯基乙酸盐可进行各种附加的处理，例如干燥等。在一些实施方案中，可随后将L-鸟氨酸苯基乙酸盐与稀HCl溶液混合以沉淀残留的银。可使用上文描述的类似方法再次将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中分离出。
如本领域普通技术人员可理解的，根据本申请的教导，可类似地使用除L-鸟氨酸苯甲酸盐外的中间体盐来制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐。因此，例如可将L-鸟氨酸或其盐（例如L-鸟氨酸盐酸盐）与含乙酸的溶液混合。然后可将L-鸟氨酸乙酸盐与苯基乙酸或其盐（例如苯基乙酸钠）混合以得到L-鸟氨酸苯基乙酸盐。方案3阐明了一个使用L-鸟氨酸乙酸盐作为中间体盐来形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法的实例。
除苯甲酸盐和乙酸盐之外还可以使用其他盐。在一些实施方案中，所述中间体盐可以为L-鸟氨酸的可药用盐。例如所述中间体L-鸟氨酸盐可为乙酸盐、天冬氨酸盐、甲酸盐、草酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、糖二酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐（即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)或磷酸盐。所述中间体的游离酸优选为相对于苯基乙酸更弱的酸。在一些实施方案中，所述中间体为具有这样的阴离子组分的L-鸟氨酸盐：该阴离子组分呈现出比苯基乙酸的pKa值更高的pKa值。例如，对于L-鸟氨酸乙酸盐，乙酸和苯基乙酸分别呈现出约4.76和4.28的pKa值。
方案3
在一些实施方案中，也可不经过形成中间体盐如L-鸟氨酸苯甲酸盐来制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐。方案4阐明了一种未经中间体盐而制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的示例性方法。可将pH改性剂加入到L-鸟氨酸盐（例如，如方案4中的式I的化合物所描述）的溶液中直至盐从溶液中沉淀出，其中所述盐不为L-鸟氨酸盐。例如，可将甲醇钠(NaOMe)加入到L-鸟氨酸盐酸盐的混合物中直至氯化钠从溶液中沉淀出以留下L-鸟氨酸的游离碱。可任选使用已知的技术如过滤、离心等将沉淀从溶液中分离出。可将L-鸟氨酸的游离碱（例如，如方案4中的式I-a的化合物所描述）与苯基乙酸或其盐（例如，如方案4中的式IV的化合物所描述）混合以获得L-鸟氨酸苯基乙酸盐。然后可将式V的L-鸟氨酸苯基乙酸盐如前文所述分离出。
方案4
Figure BDA00003299213500131
pH改性剂可包括碱性化合物、或其无水前体、和/或一种用化学方法保护的碱。pH改性剂的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二丁基胺、色胺、氢化锂、氢化钠、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁以及其结合。此外，对pH改性剂的加入量没有具体限定；但是L-鸟氨酸与pH改性剂的摩尔比例可任选在约10:90和90:10的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与pH改性剂的摩尔比例可在约30:70和70:30的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与pH改性剂的摩尔比例可在约40:60和60:40的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与pH改性剂的摩尔比例为约1:1。在一些实施方案中，可加入pH改性剂以调节pH值至至少约8.0；至少约9.0；或至少约9.5。
在一些实施方案中，另一种用于形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法包括使L-鸟氨酸的卤盐与苯基乙酸银反应（方案5）。例如，可将L-鸟氨酸盐酸盐与苯基乙酸银和溶剂混合。然后，AgCl沉淀且任选从溶液中分离出。还可使用已知的方法将剩余的L-鸟氨酸苯基乙酸盐分离出。可使用上文列出的大体上相同的步骤和条件完成该方法。
L-鸟氨酸盐和与之混合的苯基乙酸盐的相对量也没有限制；但是L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可任选在约10:90和90:10的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可在约30:70和70:30的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例可在约40:60和60:40的范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸与苯基乙酸盐的摩尔比例为约1:1。
然后，可使用已知的技术将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中分离出。例如，通过蒸发任何溶剂直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐结晶，或者通过加入在L-鸟氨酸苯基乙酸盐中易混溶的反溶剂直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中沉淀出。另一种可能的用于分离L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法为调整溶液的温度（例如降低温度）直至L-鸟氨酸苯基乙酸盐沉淀。
方案5
Figure BDA00003299213500141
可将根据本说明书公开的方法获得的组合物加工为如下文进一步讨论的各种形式（例如晶形2，非晶形等）。并且可配制所述组合物以用于不同的给药途径。在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗或改善高氨血症或肝性脑病。
L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物
本文还公开了可通过本说明书公开的方法形成的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。有利的是，本申请的组合物具有较低量的无机盐，特别是碱金属盐和/或卤化物盐，且因此特别适用于口服给药和/或静脉内给药至患有肝性脑病的患者。同时，这些组合物可呈现与其他盐（例如，L-鸟氨酸盐酸盐和苯基乙酸钠的混合物）相比类似的稳定性。在一些实施方案中，所述组合物可通过本申请公开的方法之一来获得。例如，任何公开的使用L-鸟氨酸苯甲酸盐作为中间体的方法可得到本申请的组合物。
在一些实施方案中，所述组合物可包含晶体形式的L-鸟氨酸苯基乙酸盐（例如本说明书公开的形式I、II、III和/或V）。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约20重量%的晶体形式的L-鸟氨酸苯基乙酸盐（优选至少约50重量%，且更优选至少约80重量%）。在一些实施方案中，所述组合物基本上由晶体形式的L-鸟氨酸苯基乙酸盐组成。在一些实施方案中，所述组合物包含形式I、II、III和V的至少两种（例如，两种、三种或四种形式）的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包含形式II。例如，所述组合物可包含至少约20%；至少约50%；至少约90%；至少约95%；或至少约99%的形式II。类似地，所述组合物还可以包含例如形式I、III或V。所述组合物可任选地包含至少约20%；至少约50%；至少约90%；至少约95%；或至少约99%的形式I、II、III和/或V。
非晶形的L-鸟氨酸苯基乙酸盐也在本申请的范围内。本领域已知多种用于制备非晶形的方法。例如，可通过冻干法在真空下将L-鸟氨酸苯基乙酸盐的溶液干燥以得到非晶形组合物。参见PCT申请WO2007/058634，其以英文公布且指定美国，并且将其公开的冻干法以引用的方式纳入本说明书。
优选的是所述组合物具有较低量（如果有的话）的碱性和卤素离子或盐，特别为钠和氯化物。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约100ppm的碱金属（优选不大于约20ppm，且最优选不大于约10ppm）。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约100ppm的钠（优选不大于约20ppm，且最优选不大于约10ppm）。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约0.1重量%的卤化物（优选不大于约0.01重量%）。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约0.1重量%的氯化物（优选不大于约0.01重量%）。
降低碱金属和卤化物的含量可提供一种适用于制备浓缩等渗溶液的组合物。因此，与例如给药L-鸟氨酸盐酸盐和苯基乙酸钠的混合物相比，这些组合物可更易于静脉内给药。在一些实施方案中，约45至约55mg/mL（优选约50mg/mL）的L-鸟氨酸苯基乙酸盐在水中的溶液与体液等渗（例如，所述溶液呈现约280至约330mOsm/kg的范围的同渗重摩（osmolality））。
所述组合物还可以包含残留量的阴离子，所述阴离子来自L-鸟氨酸苯基乙酸盐组合物的制备过程中形成的中间体盐。例如，本说明书公开的某些方法制备出具有苯甲酸或其盐的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.01重量%的苯甲酸或其盐（优选至少约0.05重量%，且更优选约0.1重量%）。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约3重量%的苯甲酸或其盐（优选不大于约1重量%，且更优选不大于约0.5重量%）。在一些实施方案中，所述组合物包含盐或其酸，其含量范围为约0.01重量%至约3重量%（优选约0.1%至约1%），其中所述盐选自乙酸盐、天冬氨酸盐、甲酸盐、草酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐（即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)或磷酸盐。
类似地，使用乙酸盐中间体制备的组合物可具有残留量的乙酸或乙酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.01重量%的乙酸或乙酸盐（优选至少约0.05重量%，且更优选约0.1重量%）。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约3重量%的乙酸或乙酸盐（优选不大于约1重量%，且更优选不大于约0.5重量%）。
所述组合物还可包含较低量的银。本说明书公开的示例性方法利用例如苯甲酸银，但是仍制备出具有出人意料的低含量的银的组合物。因此，在一些实施方案中，所述组合物包含不大于约600ppm的银（优选不大于约100ppm，且更优选不大于约65ppm）。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约10ppm的银（或者至少约20或25ppm的银）。
药物组合物
可将通过上文公开的方法制备的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物配制为用来给药至受试者（例如人）。也可将L-鸟氨酸苯基乙酸盐、以及相应的本文公开的组合物配制为用来与可药用载体或稀释剂一起给药。因此，可如药学领域的常规步骤将L-鸟氨酸苯基乙酸盐配制成具有标准可药用载体和/或赋形剂的药剂。制剂的确切性质将取决于几个因素，包括所需的给药途径。通常，将L-鸟氨酸苯基乙酸盐配制成用于口服给药、静脉内给药、胃内给药、皮下给药、血管内给药或腹腔内给药。
所述药物载体或稀释剂可以为，例如水或等渗溶液，例如在水或生理盐水中的5%葡萄糖。固体口服剂型除活性化合物之外可包含稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羧基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐；以及通常用在药物制剂中的非毒性和无药理活性物质。这些药物制剂可以已知的方法——例如，通过混合、粒化、压片、包糖衣或薄膜的方法——制备。
用于口服给药的液体分散剂可为糖浆剂、乳剂或悬浮剂。糖浆剂可包含作为载体的例如蔗糖或含甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
悬浮剂和乳剂可包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮剂或溶液剂除L-鸟氨酸苯基乙酸盐之外可包含可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类（例如丙二醇），以及如果需要还包含适当量的盐酸利多卡因。
所述药剂可主要由L-鸟氨酸苯基乙酸盐和可药用载体组成。因此，这类药剂除L-鸟氨酸和苯基乙酸盐之外基本上不包含其他氨基酸。此外，这类药剂除L-鸟氨酸苯基乙酸盐之外还包含非主要量的其他盐。
口服制剂通常可包含约500mg至约100g范围剂量的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。因此，在一些实施方案中，所述口服制剂包含范围为约500mg至约50g的本说明书公开的L-鸟氨酸苯基乙酸盐组合物。在一些实施方案中，所述口服制剂基本上不含有碱金属盐和卤化物（例如含有不多于痕量的碱金属盐和卤化物）。
静脉内制剂通常也可包含约500mg至约100g范围（优选约1g至约50g）剂量的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。在一些实施方案中，所述静脉内制剂基本上不含有碱金属盐和卤化物（例如含有不多于痕量的碱金属盐和卤化物）。在一些实施方案中，所述静脉内制剂具有约5至约300mg/mL浓度（优选约25至约200mg/mL，且更优选约40至约60mg/mL）的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。
所述组合物、或含所述组合物的药剂可任选放置于密封包装中。密封包装可减少或阻止水分和/或环境空气接触组合物或药剂。在一些实施方案中，所述包装包括气密封口。在一些实施方案中，包装在真空下密封或用密封包装内的惰性气体（例如氩气）来密封。因此，所述包装可抑制或降低储存在包装内的组合物或药剂的降解速率。各种类型的密封包装是本领域已知的。例如美国专利号5,560,490——其全文以引用的方式纳入本说明书——公开了一种用于药剂的示例性密封包装。
L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶体形式
本说明书还公开了L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶体形式，且特别为晶体形式I、形式II、形式III和形式V。在一些实施方案中，可使用上文公开的方法来得到L-鸟氨酸苯基乙酸盐，然后使用本说明书公开的任何方法来结晶。
形式I
用于形成晶形I的精确条件可凭经验确定并且仅可给出许多已发现在实际中适用的方法。
例如晶形I通常可通过在受控的条件下将L-鸟氨酸苯基乙酸盐结晶来得到。例如，通过在降低的温度（例如4°或-21°C）下加入乙醇来从饱和溶液中沉淀出L-鸟氨酸苯基乙酸盐。对于通过加入乙醇来产生晶型I的溶液的示例性溶剂包括，但不限于环己酮、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二乙醚、2-丁醇、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇和苯甲醚。
因此，在上文公开的制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法的上下文中，所述方法可通过利用特定的分离方法来得到形式I。例如，可通过在降低的温度下加入乙醇来分离以得到形式I。
使用各种技术来表征晶形I，所述技术在实验方法部分进一步详细公开。图1示出了形式I的晶体结构，如通过X射线粉末衍射（XRPD）测定。通过上文描述的方法获得的形式I在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ时呈现出特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的特征峰（例如一个、两个、三个、四个或五个特征峰）。
如本领域充分理解的，由于X射线衍射图在不同仪器上测量的实验可变性，如果2θ值在0.2°（即±0.2°）之内，则认为峰位置相同。例如，美国药典写明了如果10个最强衍射峰的角度调整在参照物的±0.2°之内，且峰的相对强度改变不大于20%，则这个识别可确定。因此，在本文描述的位置0.2°之内的峰位置被认为是相同。
图2示出了通过对形式I进行差示扫描量热法(DSC)而获得的结果。这些结果显示出在35°C时吸热，其可能与去溶剂化和/或脱水成为形式II相关。在约203°C的第二转变显示出晶体的熔点。为了探测去溶剂化和/或脱水转变的可能存在，通过热重/差热分析（TG/DTA）来分析形式I，其在图3中示出。形式I在约35°C时显示出11.28%的重量损失，并且因此这些结果进一步表明形式I在约35°C时显示去溶剂化和/或脱水转变。可通过TGA测试观察到约203°C的熔点。因此，在一些实施方案中，通过差示扫描量热法对L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形表征为在约35°C时吸热。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形在约35°C时显示出约11%的重量损失，如通过TGA测定的。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形显示出约203°C的熔点。
图4示出了对形式I的核磁共振(NMR)的积分和化学位移。所述积分确证了L-鸟氨酸苯基乙酸盐的存在：7.5(芳族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯基乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂族CH2单元)ppm(积分：5:1:2:2:4质子：1.2、0.25、0.5、0.5、1.0)。由于在两性离子和盐形成位点之间的质子交换，没有观察到胺质子和羟基质子。同时，图5示出了对于形式I的动态气体吸附(DVS)结果，并显示出约0.2重量%的水吸收。在DVA分析后的XRPD结果（未示出）确证了形式I没有转变成不同的多晶型。因此，形式I可具有在较宽范围的湿度下不吸潮并稳定的特点。
在40°C/75%RH下对形式I的7天稳定性研究显示出在这些条件下存在向形式II的转变。形式I也在升高的温度（例如80°或120°C）下——施用或不施用真空——7天或14天后转化为形式II。因此，形式I为亚稳定的。
在-20°和-123°C下的单晶X射线衍射(SXRD)也用于测定形式I的结构，并且结果总结在表1和2中。所述结果确证了形式I为晶胞内含乙醇和水分子的溶剂化物。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形可由式C15H28N2O6表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形可由式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形呈现出具有大约等于下述晶体参数的单晶X射线结晶分析结果：晶胞尺寸a=5.3652(4)
Figure BDA00003299213500201
b=7.7136(6)
Figure BDA00003299213500202
c=20.9602(18)
Figure BDA00003299213500203
α=90°、β=94.986(6)°、γ=90°；单斜晶系，以及P21空间群。
表1–在-20°C下采集的形式I的结晶数据
Figure BDA00003299213500204
表2–在-123°C下采集的形式I的结晶数据
Figure BDA00003299213500211
形式II
用于形成晶形II的精确的条件可凭经验确定并且仅可能给出许多已发现在实际中适用的方法。
例如晶形II可通过在受控的条件下的结晶化反应来得到。晶形II可通过例如蒸发L-鸟氨酸苯基乙酸盐的饱和有机溶液来制备。可用于得到形式II的有机溶液的非限制实例包括乙醇、丙酮、苯甲腈、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、乙酸甲酯(MeOAc)、硝基甲烷、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃和甲苯。其他溶剂可产出形式I和形式II的混合物，例如但不限于1,4-二氧六环、1-丁醇、环己烷、IPA、THF、MEK、MeOAc和水。
形式II也可通过加入对于L-鸟氨酸苯基乙酸盐的反溶剂如IPA来将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从饱和有机溶液中沉淀出。形式II可在较宽范围的温度内（例如，室温、4°C和-21°C）沉淀。用于饱和有机溶液的适合的溶剂的非限制性实例包括环己酮、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二异丙基醚、二乙醚、乙二醇、二甲基甲酰胺(DMF)、2-丁醇、异丙基苯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇和苯甲醚。或者，相同的列出的溶剂（例如环己酮）可用于形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐的溶液，并且形式II可通过在环境条件下加入乙醇来沉淀。作为另一个实例，形式II还可通过与列出的有机溶剂形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐的浆液并且将温度在25°和40°C之间每4个小时循环1次，共约18个循环（或72小时）而得到。
因此，在制备上文公开的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法的上下文中，所述方法可通过利用特定的分离方法来制备形式II。例如，可通过加入IPA或蒸发有机溶剂来分离L-鸟氨酸苯基乙酸盐以制备形式II。
图6示出了通过XRPD测定的形式II的晶体结构。可通过上文公开的方法获得形式II，其在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ时呈现出特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的特征峰（例如一个、两个、三个、四个、五个或六个特征峰）。
图7示出了通过对形式II进行差示扫描量热法(DSC)而获得的结果。这些结果显示出约202°C的熔点，其与形式I的熔点大致相同。这表明形式I通过加热约35°C以上而转变为形式II。形式II也使用TG/DTA来分析，如图8所示，并且呈现出约9.7%的与残留溶剂相关的重量损失。可通过TGA测试观察到约202°C的熔点。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形呈现出约202°C的熔点。
在40°C/75%RH下对形式II的7天稳定性研究没有产生可观察到的相变。事实上，当形式II暴露于升高的温度、变化的pH、紫外光或氧气时其在14天内是稳定的。因此，形式II被认为是稳定的。
图9示出了形式II的核磁共振(NMR)积分和化学位移。所述积分确证了L-鸟氨酸苯基乙酸盐的存在：7.5(芳族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯基乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂族CH2单元)ppm(积分：5:1:2:2:4质子：7.0、1.4、2.9、3.0、5.9)。由于在两性离子和盐形成位点之间的质子交换，因此没有观察到胺质子和羟基质子。同时，图10示出了对于形式II的动态气体吸附(DVS)结果，并显示出约0.3重量%的水吸收。在DVA分析后的XRPD结果（未示出）确证了形式II没有转变成不同的多晶型。因此，形式II可具有在较宽范围的湿度下不吸潮并稳定的特点。
在23°和-123°C下的单晶X射线衍射(SXRD)也用于测定形式II的结构，并且结果总结在表3和4中。所述结果确证了形式II为无水的并因此在结构上与形式I不同。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形可由式C13H20N2O4表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形可由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形呈现出具有大约等于下述晶体参数的单晶X射线结晶分析结果：晶胞尺寸a=6.594(2)
Figure BDA00003299213500231
α=90°、b=6.5448(18)
Figure BDA00003299213500232
β=91.12(3)°、c=31.632(8)
Figure BDA00003299213500233
γ=90°；单斜晶系，以及P21空间群。
表3–在23°C下采集的形式II的结晶数据
Figure BDA00003299213500234
表4–在-123°C下采集的形式II的结晶数据
Figure BDA00003299213500235
形式III
用于形成晶形III的精确的条件可凭经验确定并且仅可能给出许多已发现在实际中适用的方法。
例如形式III可通过将L-鸟氨酸苯基乙酸盐的饱和溶液置于约-21°C的冷却的温度环境中来获得，其中所述溶液为丙酮和水的混合物（例如，等体积份的丙酮和水）。作为另一个实例，在环境条件下进行时，将IPA加入到L-鸟氨酸苯基乙酸盐在2-丁醇的饱和溶液中可得到形式III。此外，当在约-21°C的降低的温度下进行时，形式III可通过例如将IPA加入到L-鸟氨酸苯基乙酸盐在乙酸异丁酯的饱和溶液中来获得。
因此，在上文公开的制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法的上下文中，所述方法可通过利用特定的溶剂和分离方法来制备形式III。例如，可在丙酮和水的混合物中形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐，随后将其置于约-21°C的冷却的环境中以制备形式III。
图11示出了通过XRPD测定的形式III的晶体结构。可通过上文公开的方法获得形式III，其在大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ时呈现出特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的特征峰（例如一个、两个、三个、四个、五个或六个特征峰）。
图12示出了通过对形式III进行差示扫描量热法(DSC)而获得的结果。这些结果显示出约203°C的熔点，其与形式I和形式II的熔点大致相同。另外，形式III显示在约40°C吸热。形式III也使用TG/DTA来分析，如图13所示，并且在熔点之前没有显示出显著的重量损失。因此，形式III可具有无水的特点。可通过TGA测试观察到约203°C的熔点。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形显示出约203°C的熔点。在一些实施方案中，通过差示扫描量热法表征L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形为在约40°C时吸热。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形为无水的。
在40°C/75%RH下对形式III的7天稳定性研究显示出在这些条件下存在向形式II的转变。相反，形式II在升高的温度下——施用或不施用真空——7天或10天内是稳定的。因此，形式III最可能为亚稳定的，但是比形式I更稳定。
图14示出了形式III的核磁共振(NMR)积分和化学位移。所述积分确证了L-鸟氨酸苯基乙酸盐的存在：7.5(芳族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯基乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂族CH2单元)ppm(积分：5:1:2:2:4质子：4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)。由于在两性离子和盐形成位点之间的质子交换，因此没有观察到胺质子和羟基质子。同时，图15示出了形式III的动态气体吸附(DVS)结果，并显示出约2.0重量%的水吸收。在DVS分析后的XRPD结果（未示出）确证了形式III没有转变成不同的多晶型。因此，形式III显示出与形式I和II相比更大的吸水量；但是形式III仍然具有在室温下在较宽范围的湿度下不吸潮并稳定的特点。
形式V
用于形成晶形V的精确的条件可凭经验确定并且仅可能给出许多已发现在实际中适用的方法。
例如形式V可通过将L-鸟氨酸苯基乙酸盐的饱和溶液置于约-21°C的冷却的温度环境中来获得，其中所述溶液为环己酮。作为另一个实例，当蒸发溶剂时相同的饱和溶液可得到形式V。
形式V也从含有作为溶剂的二异丙基醚的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的饱和溶液形成。例如，当将二异丙基醚和IPA的溶剂比为约1至2的饱和溶液置于约4°C的冷却的温度环境时，其将得到形式V。类似地，当将仅具有溶剂二异丙基醚的溶液置于约-21°C的冷却的温度环境中时，其可得到形式V。
图16示出了通过XRPD测定的形式V的晶体结构。可通过上文公开的方法获得形式V，其在大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ时呈现出特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的特征峰（例如一个、两个、三个、四个或五个特征峰）。
图17示出了通过对形式V进行差示扫描量热法(DSC)而获得的结果。这些结果显示出约196°C的熔点，其低于其他形式的熔点。形式V还显示在约174°C吸热。形式V也使用热重分析（TGA）来分析，如图18所示，并且在熔点之前没有显示出显著的重量损失。因此，形式V可具有无水的特点。可通过TGA测试观察到约196°C的熔点。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形显示出约196°C的熔点。在一些实施方案中，通过差示扫描量热法表征L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形为在约174°C时吸热。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐的晶形为无水的。
图19示出了对形式V的核磁共振(NMR)积分和化学位移。所述积分确证了L-鸟氨酸苯基乙酸盐的存在：7.5(芳族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯基乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂族CH2单元)ppm(积分：5:1:2:2:4质子：4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)。由于在两性离子和盐形成位点之间的质子交换，因此没有观察到胺质子和羟基质子。同时，图19示出了形式V的动态气体吸附(DVS)结果，并显示出约0.75重量%的水吸收。在DVS分析后的XRPD结果（未示出）表明了形式V转变成形式II，而其化学组成未改变。因此，形式V具有不吸潮，但是在较宽范围的湿度下不稳定的特点。
在40°C/75%RH下对形式V的7天稳定性研究显示出在这些条件下存在向形式II的转变；但是其化学组成未改变。因此，形式Ｖ最可能为亚稳定的。
实施例和实验方法
其他实施方案在以下的实施例中进一步详细公开，其绝非意图限制权利要求的范围。
实施例1：制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的小规模分批法
分别将约8.4g(0.049摩尔)的L-鸟氨酸盐酸盐溶解于42mLH2O中并将约11.4g苯甲酸银溶解于57mL DMSO中。随后，将苯甲酸银溶液加入L-鸟氨酸盐酸盐溶液中。将两种混合物结合立即得到放热的乳白色固体(AgCl)沉淀。将固体通过真空过滤而移除固体并保留滤液（溶液中含L-鸟氨酸苯甲酸盐）。将200mL IPA加入到滤液中并将混合物冷却至4°C。在约3小时后沉淀出结晶固体（L-鸟氨酸苯甲酸盐），其通过真空过滤分离。收率：60%。
将7.6g(0.03摩尔)L-鸟氨酸苯甲酸盐溶解于38mL H2O中并将约4.4g苯基乙酸钠溶解在22mL H2O中。随后，将苯基乙酸钠加入L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液中并搅拌约10分钟。加入约240mL IPA(8:2IPA:H2O)并将溶液在冷却至4°C之前搅拌30分钟。在4°C下约3小时后沉淀出结晶固体（L-鸟氨酸苯基乙酸盐）。所述沉淀通过真空过滤而分离并用48-144mL IPA洗涤。收率：57%。
实施例2:制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的大规模分批法
两个单独批次的L-鸟氨酸苯基乙酸盐如下制备：
将约75kg的L-鸟氨酸单盐酸盐溶解于227kg水中。在室温下、在2小时内向得到的溶液中加入102kg溶解于266kg DMSO中的苯甲酸银。最开始观察到强放热且氯化银沉淀。然后将含有所述溶液的接收器用14kg加入到反应物料中的DMSO洗涤。为了移除形成的氯化银，将反应物料用由10kg硅藻土和1mm GAF过滤器制成的镜头过滤器过滤。在过滤后，将过滤器用另外的75kg水洗涤。在过滤后将反应物料置于不同的罐中以防止被残留的氯化银的污染。然后将反应物料在35±2°C下加热，然后加入80kg苯基乙酸钠。此时将反应物料在35±2°C下搅拌至少30分钟。
为了使最终产物沉淀，将353kg IPA加入到反应物料中。然后在6小时内将反应物料冷却至0±3°C、搅拌1小时，然后将产物在离心机中分离。
得到约86kg的最终湿产物。然后将产物在40±5°C下干燥约6.5至8小时以提供约75kg的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。收率：63.25%。表5总结了与最终产物相关的测量值。
表5–对于大规模分批方法的分析结果
Figure BDA00003299213500271
实施例3：原位制备苯基乙酸纳溶液
将苯基乙酸(PAA)溶解在异丙醇溶液中。将约1摩尔当量的氢氧化钠加入到溶液中并搅拌。将得到的溶液逐滴加入到含约1摩尔当量L-鸟氨酸苯甲酸盐的溶液中。使用总体上与实施例2描述的步骤相同的步骤来从所述溶液中沉淀出L-鸟氨酸苯基乙酸盐。收率：53.5%。将白色粉末进一步表征并总结在表6中标题“试验A”下。
实施例4:用于分离L-鸟氨酸苯基乙酸盐的水/IPA溶剂比例
进行几个研究以考虑所述溶剂组成对收率和产物纯度的影响。所述试验使用与实施例2和3相似的方法进行并且在表6中详细列出。
试验A、B和D包括不同比例的水/IPA并证明了收率可通过增加IPA的相对量来提高。试验D通过混合IPA来使产物结晶，而试验A和B包括将溶液冷却以获得产物。此外，试验F证明了反应物料的体积减少也可促进最终产物的沉淀。
试验C、E和G包括一个蒸馏步骤，从而在加入IPA之前将水从反应物料中移除。试验C、E和G的收率分别为70.0%、51.2%和68.0%。
表6–对于水/IPA比例的实验结果
Figure BDA00003299213500281
Figure BDA00003299213500291
实施例5:减少L-鸟氨酸苯基乙酸盐中的银含量
实施例2的批次2呈现了更高含量的银(157ppm)，并且因此对步骤进行测试以减少银的含量。完成9个试验；每个试验总体包括将约20g来自批次2的L-鸟氨酸苯基乙酸盐溶解至1.9份的水中，随后加入10.8份的IPA。在0°C下通过过滤分离到晶形。
对于4个试验，将8.0mg或80mg重金属清除剂SMOPEX102或SMOPEX112加入到水溶液中并搅拌2小时。所述清除剂没有将银含量减少至小于126ppm。在另一个试验中，L-鸟氨酸苯基乙酸盐在IPA溶液中粉碎，而没有结晶；但是该试验也没有将银含量减少至小于144ppm。
后三个试验包括将稀HCl加入到溶液中以将剩余量的银作为AgCl沉淀。然后将沉淀通过过滤移除。这三个试验包括：(1)在20°C下加入1.0g0.33%HCl；(2)在30°C下加入1.0g0.33%HCl；以及(3)在20°C下加入0.1g3.3%HCl。这三个试验分别将银含量降低至30ppm、42ppm和33ppm，并且每个试验均得到大于90%的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。因此，HCl的加入在减少残留的银的含量方面是有效的。
实施例6：通过使用碱金属醇盐的碱由L-鸟氨酸游离碱来制备 L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
作为一般的步骤，将L-鸟氨酸盐酸盐悬浮在溶剂中。随后，将反应物料加热并加入碱——甲醇钠。形成NaCl并通过过滤将其从体系中移除。将反应物料冷却并将1摩尔当量的苯基乙酸加入到反应物料中以形成L-鸟氨酸苯基乙酸盐。分离最终产物、洗涤并干燥。表7提供了对于该方法的试验的总结。
表7–方法试验
Figure BDA00003299213500301
已发现得到的L-鸟氨酸苯基乙酸盐呈现较高含量的氯化物（至少约1重量%），并且推测包含相似含量的钠。试验2、4和5的收率为约50%。
实施例7：未经中间体盐而制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
其他研究使用与实施例6总体相同的步骤完成。结果示于表8：:
表8–另外的方法试验
Figure BDA00003299213500311
实施例8：通过使用碳酸盐的碱由L-鸟氨酸游离碱来制备L-鸟氨 酸苯基乙酸盐的方法
将1份L-鸟氨酸盐酸盐（以摩尔计）悬浮在约10.6份乙醇中。随后，将反应物料（悬浮液）加热至约50°C并加入约1份碳酸钙。将反应物料搅拌约2小时。通过过滤分离游离的L-鸟氨酸碱以得到粉末，而CaCl2留在溶液中。将经过滤的粉末溶解在水中，然后过滤以移除未反应的碳酸钙。将在异丙醇中的约1份苯基乙酸（以摩尔计）与L-鸟氨酸的水溶液混合。将最终产物从溶液中沉淀并分离、洗涤并干燥。收率：44.5%。
实施例9：通过使用无机碱由L-鸟氨酸游离碱来制备L-鸟氨酸苯 基乙酸盐的方法
将1份L-鸟氨酸盐酸盐（以摩尔计）悬浮在约10.6份乙醇中。随后，将反应物料（悬浮液）加热至约50°C并加入约0.5份氢氧化钙（以摩尔计）。将反应物料搅拌约1.5小时。通过过滤分离游离的L-鸟氨酸碱并用乙醇洗涤。将经过滤的固体溶解在水中，然后在室温下将异丙醇中的苯基乙酸（1.0当量）逐滴加入到L-鸟氨酸的水溶液中。在室温下搅拌至少30分钟后，加入IPA以沉淀出最终产物。将最终产物分离、洗涤并干燥。收率：43.95%。
或者，L-鸟氨酸游离碱也在水溶液中制备。将1份L-鸟氨酸盐酸盐（以摩尔计）溶解在约4.1份水中。随后，将约0.5份氢氧化钙（以摩尔计）加入到溶液中并搅拌约30分钟。然后，游离的L-鸟氨酸碱未通过过滤分离。接下来，将约1份异丙醇中的苯基乙酸与L-鸟氨酸的水溶液混合。将从溶液中沉淀出的最终产物分离、洗涤并干燥。收率：>100%。
实施例10：通过使用氢氧化钡由L-鸟氨酸游离碱来制备L-鸟氨 酸苯基乙酸盐的方法
向1.0当量水溶液中的L-鸟氨酸盐酸盐中加入2.7摩尔当量的氢氧化钡。随后，将反应物料回流2小时，然后将其冷却至室温。将硫酸(6N)缓慢加入以将得到的反应物料酸化至pH为约1.5。通过使用0.2μm过滤器将形成的不溶的硫酸钡滤出。然后通过蒸馏将滤液浓缩并且通过加入氢氧化钡溶液将其中和至pH7-7.5。再次将形成的硫酸钡盐移除。最后，在35°C下，将含氢氧化钠的苯基乙酸（1.13当量）在IPA中的溶液加入到得到的溶液中。加入IPA并将反应混合物冷却至0°C以沉淀出最终产物。将最终产物通过过滤分离、用水和IPA的混合物洗涤并干燥。收率：37.2%。
实施例11：经由乙酸盐中间体制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
将25mg L-鸟氨酸盐酸盐溶解于5体积H2O中，然后加入过量的乙酸（约5体积）以形成浆液。使浆液在约3天内经历每四个小时一次25°C和40°C之间的温度循环。加入1当量的苯基乙酸（相对于L-鸟氨酸）并搅拌约4-6小时（可加热）。充足地加入作为反溶剂的IPA以得到70:30(IPA:H2O)的比例。通过真空过滤分离并在80°C下干燥约4-8小时以移除任何残留的乙酸。
实施例12：由L-鸟氨酸卤化物盐和苯基乙酸盐来制备L-鸟氨酸 苯基乙酸盐的方法
将L-鸟氨酸单盐酸盐溶解在浓度为300-350g/Kg（～3体积水）的水中。在室温下、在两小时内将1摩尔当量的在2.5体积的DMSO（0.4g/g）中的苯基乙酸银加入到生成的溶液中。然后将含所述溶液的接收器用DMSO洗涤并将DMSO加入到反应物料中。用由硅藻土和GAF过滤器制成的镜头过滤器过滤反应物料将形成的氯化银滤除。在过滤后，将过滤器用额外体积的水洗涤。
为了使最终产物沉淀，将IPA加入到反应物料中以达到65-95%IPA的最终浓度范围。然后在6小时内将反应物料冷却至0±3°C，搅拌1小时，然后在离心机中将产物分离。
将分离的湿产物重新溶解在稀HCl水溶液(0.33%)（表示有1-3.5摩尔当量之间的HCl）中。将反应物料通过由硅藻土和GAF过滤器制成的镜头过滤器过滤以移除形成的氯化银。在过滤后，将过滤器用额外体积的水洗涤。
为了使最终产物沉淀，再次将IPA加入到反应物料中以达到60-80%IPA的最终浓度范围。然后在6小时内将反应物料冷却至0±3°C、搅拌1小时，然后将产物在离心机中分离。然后在40±5°C下将最终产物干燥约6.5至8小时以得到结晶的L-鸟氨酸苯基乙酸盐。

Claims (51)

1.用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括：
通过将苯基乙酸和碱在溶剂中混合来制备苯基乙酸盐的溶液；
将L-鸟氨酸苯甲酸盐与所述苯基乙酸盐的溶液混合；以及
分离出包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。
2.权利要求1的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液。
3.权利要求2的方法，还包括在与苯基乙酸盐混合之前从所述中间体溶液中移除至少一部分盐，其中所述移除的盐不是L-鸟氨酸盐。
4.权利要求3的方法，其中所述移除的盐包含至少部分来自L-鸟氨酸盐的阴离子以及至少部分来自苯甲酸盐的阳离子。
5.权利要求4的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐并且所述阴离子为氯离子。
6.权利要求4-5中任一项的方法，其中所述苯甲酸盐为苯甲酸银且所述阳离子为银离子。
7.权利要求3-6中任一项的方法，其中所述方法在所述移除至少一部分盐之前还包括加入盐酸。
8.权利要求3-7中任一项的方法，其中将所述被移除的盐的至少约90重量%移除。
9.权利要求1的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括：
将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液；然后
从所述中间体溶液中分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐。
10.权利要求9的方法，还包括在分离L-鸟氨酸苯甲酸盐之前从所述中间体溶液中移除至少一部分盐，其中所述移除的盐不是L-鸟氨酸盐。
11.权利要求10的方法，其中所述方法在所述移除至少一部分盐之前还包括加入盐酸。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中分离L-鸟氨酸苯甲酸盐包括从所述中间体溶液中结晶L-鸟氨酸苯甲酸盐。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。
14.权利要求1-13中任一项的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第二溶剂混合以形成中间体溶液。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述组合物包含至少约0.10重量%的苯甲酸盐。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于5重量%的苯甲酸盐。
17.权利要求16的方法，其中所述组合物包含不大于3重量%的苯甲酸盐。
18.权利要求17的方法，其中所述组合物包含不大于1重量%的苯甲酸盐。
19.权利要求14-18中任一项的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
20.权利要求14-19中任一项的方法，其中所述苯甲酸盐为苯甲酸银。
21.权利要求20的方法，其中所述组合物还包含至少10ppm的银。
22.权利要求21的方法，其中所述组合物包含至少20ppm的银。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物包含至少25ppm的银。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于600ppm的银。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物包含不大于100ppm的银。
26.权利要求25的方法，其中所述组合物包含不大于65ppm的银。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述苯基乙酸盐为碱金属盐。
28.权利要求27的方法，其中所述碱金属盐为苯基乙酸钠。
29.权利要求28的方法，其中所述组合物包含不大于100ppm的钠。
30.权利要求29的方法，其中所述组合物包含不大于20ppm的钠。
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于0.1重量%的氯化物。
32.权利要求31的方法，其中所述组合物包含不大于0.01重量%的氯化物。
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中所述组合物包括X射线粉末衍射图呈现包含至少一个特征峰的晶体形式，其中所述特征峰选自大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。
34.制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括：
将L-鸟氨酸盐、苯基乙酸银和溶剂混合以形成溶液；然后
将包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物从所述溶液中分离。
35.权利要求34的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为卤化物盐。
36.权利要求35的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
37.权利要求35的方法，其中所述L-鸟氨酸盐不为L-鸟氨酸盐酸盐。
38.权利要求34-37中任一项的方法，还包括通过将苯基乙酸和碱在溶剂中混合来制备苯基乙酸银。
39.权利要求34-38中任一项的方法，其中所述方法还包括在将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从溶液中分离之前将盐酸加入到溶液中。
40.权利要求34-39中任一项的方法，其中所述组合物还包含至少10ppm的银。
41.权利要求40的方法，其中所述组合物包含至少20ppm的银。
42.权利要求40的方法，其中所述组合物包含至少25ppm的银。
43.权利要求34-42中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于600ppm的银。
44.权利要求43的方法，其中所述组合物包含不大于100ppm的银。
45.权利要求43的方法，其中所述组合物包含不大于65ppm的银。
46.权利要求34-45中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于100ppm的钠。
47.权利要求46的方法，其中所述组合物包含不大于20ppm的钠。
48.权利要求34-47中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于0.1重量%的氯化物。
49.权利要求34-48中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于0.01重量%的氯化物。
50.权利要求34-49中任一项的方法，其中所述组合物包括X射线粉末衍射图呈现包含至少一个特征峰的晶体形式，其中所述特征峰选自大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。
51.根据权利要求1-50中任一项的方法制备的组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107708684A (zh) * 2015-04-20 2018-02-16 欧塞拉治疗有限公司 L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂
CN108366983A (zh) * 2015-11-13 2018-08-03 欧塞拉治疗有限公司 L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2319581B1 (en) 2004-11-26 2015-02-25 UCL Business PLC Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy
LT3686183T (lt) 2009-04-03 2022-11-10 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornitino fenilacetatas ir jo gamybos būdai
EP2799067B1 (en) 2009-06-08 2019-04-03 UCL Business PLC Treatment of brain inflammation using L-Ornithine Phenylacetate
TR201903978T4 (tr) 2010-10-06 2019-04-22 Ocera Therapeutics Inc L-ornitin fenil asetat yapım yöntemleri.
CN113633777A (zh) 2014-11-24 2021-11-12 Ucl商业有限公司 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病
AU2016308641B2 (en) 2015-08-18 2022-02-03 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
US11219611B2 (en) 2015-11-13 2022-01-11 Ocera Therapeutics, Inc. Formulations of L-ornithine phenylacetate
JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
PE20200747A1 (es) 2017-08-14 2020-07-24 Axcella Health Inc Composiciones de aminoacidos para el tratamiento de enfermedad hepatica
US10596136B2 (en) 2018-06-20 2020-03-24 Axcella Health Inc. Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN201421432Y (zh) * 2009-02-20 2010-03-10 山东师范大学 一种相干衍射成像处理装置
WO2010115055A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB965637A (en) 1962-04-23 1964-08-06 Tanabe Seiyaku Co L-ornithine l-aspartate
NL302572A (zh) 1962-12-27
GB1067742A (en) 1963-09-16 1967-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate
ZA716628B (en) 1970-10-15 1972-06-28 Richardson Merrell Spa Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue
US4100161A (en) 1974-04-15 1978-07-11 The Johns Hopkins University Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids
US3950529A (en) 1975-02-03 1976-04-13 Massachusetts General Hospital Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same
US4320146A (en) 1978-03-17 1982-03-16 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids
US4228099A (en) 1978-03-17 1980-10-14 The Johns Hopkins University Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders
US4352814A (en) 1979-04-18 1982-10-05 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs
US4284647A (en) 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
US4457942A (en) 1982-08-20 1984-07-03 Brusilow Saul W Process for waste nitrogen removal
US5591613A (en) 1990-07-02 1997-01-07 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine
DE4020980C1 (zh) 1990-07-02 1991-09-26 Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De
JP3127484B2 (ja) 1991-02-28 2001-01-22 味の素株式会社 肝炎治療薬
US5767086A (en) 1992-04-03 1998-06-16 Terrapin Technologies, Inc. Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs
DK0659150T3 (da) 1992-09-09 1997-09-29 Fisons Plc Farmaceutisk emballage.
US5571783A (en) 1993-03-09 1996-11-05 Clintec Nutrition Company Composition and method for treating patients with hepatic disease
JP3273578B2 (ja) * 1993-09-21 2002-04-08 第一化学薬品株式会社 オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法
US5856481A (en) 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
WO1997030167A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating liver disorders
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6258849B1 (en) 1998-07-23 2001-07-10 Stanislaw R. Burzynski Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate
EP1179347A4 (en) 1999-05-21 2002-06-26 Takeda Chemical Industries Ltd HEPATIC FUNCTION REGULATORS
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
JP3211824B1 (ja) 2000-10-26 2001-09-25 味の素株式会社 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法
US20040192751A1 (en) 2001-03-15 2004-09-30 Takeshi Abe Amino acid composition for ameliorating liver failure
US6503530B1 (en) 2001-11-01 2003-01-07 Chunghee Kimberly Kang Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism
US20030105104A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Burzynski Stanislaw R. Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy
US20040229948A1 (en) 2002-04-12 2004-11-18 Summar Marshall L. Method for preventing hepatic encephalopathic episodes
US20030195255A1 (en) 2002-04-12 2003-10-16 Summar Marshall L. Method for treating hepatic encephalopathies
CN1383815A (zh) 2002-05-08 2002-12-11 刘万忠 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法
US20040152784A1 (en) 2002-07-23 2004-08-05 Special Products Limited Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia
EP1541141A1 (en) 2002-08-30 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for hepatic disease
US20050059150A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 Becton, Dickinson And Company Environments that maintain function of primary liver cells
MXPA03009902A (es) 2003-10-29 2005-05-03 Manuel Francisco Lara Och Jose Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio.
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
EP1744770A2 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Osteologix A/S High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts
CA2582255A1 (en) 2004-08-30 2006-08-08 Lunamed, Inc. 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use
EP2319581B1 (en) 2004-11-26 2015-02-25 UCL Business PLC Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy
EP1948224B1 (en) 2005-11-17 2014-03-12 Silverstone Pharma Est. Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension
EP2799067B1 (en) 2009-06-08 2019-04-03 UCL Business PLC Treatment of brain inflammation using L-Ornithine Phenylacetate
TR201903978T4 (tr) 2010-10-06 2019-04-22 Ocera Therapeutics Inc L-ornitin fenil asetat yapım yöntemleri.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN201421432Y (zh) * 2009-02-20 2010-03-10 山东师范大学 一种相干衍射成像处理装置
WO2010115055A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107708684A (zh) * 2015-04-20 2018-02-16 欧塞拉治疗有限公司 L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂
CN113599350A (zh) * 2015-04-20 2021-11-05 欧塞拉治疗有限公司 L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂
CN108366983A (zh) * 2015-11-13 2018-08-03 欧塞拉治疗有限公司 L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂
CN113768863A (zh) * 2015-11-13 2021-12-10 欧塞拉治疗有限公司 L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂
CN110740988A (zh) * 2017-05-11 2020-01-31 欧塞拉治疗有限公司 制备l-鸟氨酸苯乙酸盐的方法

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