CN110740988A - 制备l-鸟氨酸苯乙酸盐的方法 - Google Patents

制备l-鸟氨酸苯乙酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本公开内容的实施方案涉及改进的制备L‑鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其中不使用任何银盐或不形成任何L‑鸟氨酸中间体盐如苯甲酸盐。本发明的方法可用于商业规模地制备具有高产率和低杂质的L‑鸟氨酸苯乙酸盐。

Description

制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
技术领域
本公开内容涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本公开内容涉及制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法、组合物及使用其的方法。
背景技术
高氨血症是肝脏疾病的标志，其特征是在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床后果，并且是一种复杂的神经精神综合症，其可并发急性或慢性肝衰竭。其特征在于精神状态的变化，包括宽范围的神经精神症状，从轻微的脑功能改变迹象到明显的精神和/或神经症状，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的积累已被认为是肝性脑病发病机制的主要因素，但可能还与其他机制有关。
L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，美国公开号2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利号5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)记载了精氨酸经酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购获得，也可作为用于治疗急性高氨血症的注射液得到。注射液以AMMONUL市售。
尽管盐形式可以表现出改善的降解性能，但是当治疗患有与肝脏疾病相关的疾病(如肝性脑病)的患者时，某些盐、特别是钠盐或氯化物盐可能是不希望的。例如，高钠摄入可对容易出现腹水、体液超负荷以及电解质失衡的肝硬化患者造成危险。类似地，某些盐由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)而难以静脉内给药。高浓度的过量盐可能需要稀释大量溶液以进行静脉内给药，进而导致过度的体液超负荷。因此，需要有利于治疗肝性脑病或其中存在体液超负荷和电解质失衡的其他病症的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂。
发明内容
本公开内容的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；向所述第一反应混合物中加入第二溶剂，从所述第一反应混合物中分离出氯化钾；将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；以及从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，该方法还包括搅拌第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括使包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物重结晶。
本公开内容的一些实施方案包括通过本文公开的方法制备的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。
本公开内容的一些实施方案包括一种氯化物含量小于约1.5重量％的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物，其中该组合物不含银离子、苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，该组合物不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
具体实施方式
本文公开了制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，特别是大规模和高效地制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。所述方法可使用经济的方法大规模地制备药学上可接受的形式的L-鸟氨酸苯乙酸盐。此外，制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法具有杂质量少的附加优点。
定义
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。所使用的术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不是限制性的。所使用的术语“具有(having)”以及其他形式，例如“具有(have)”、“具有(has)”和“具有(had)”不是限制性的。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”均应解释为具有开放式含义。即，以上术语与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。例如，当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指所述方法至少包括所列举的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指所述化合物、组合物、制剂或装置至少包括所列举的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文所用，常见的有机缩写定义如下：
hr 小时
IPC 过程控制
IR 速释
KCl 氯化钾
KOH 氢氧化钾
ORN 鸟氨酸
PAA 苯乙酸
PAGN 苯乙酰谷氨酰胺
如本文所用，术语“速释”具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括给药后在相对短的时间内从剂型释放药物。
如本文所用，术语“控释”和术语“缓释”各自具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括在延长的时间内从剂型中控释药物。例如，在一些实施方案中，控释或缓释制剂是释放速率明显长于可比较的速释形式的那些制剂。这两个术语可以互换使用。
如本文所用，术语“约”是指与参考数量、值、数目、百分比、量或重量存在偏差的数量、值、数目、百分比、量或重量，对本领域普通技术人员而言，所述偏差被视为对于该类型的数量、值、数目、百分比、量或重量是可接受的。在各种实施方案中，术语“约”是指相对于参考数量、值、数目、百分比、量或重量20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的偏差。
如本文所用，术语“口服剂型”具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括以口服形式向人给药的一种或多种药物的制剂，包括丸剂、片剂、芯剂(core)、胶囊剂、囊片剂(caplet)、散粉剂(loose powder)、液体溶液剂或悬浮剂。
如本文所用，术语“苯乙酸(phenylacetic acid)”也称为苯乙酸(benzeneaceticacid)或2-苯基乙酸。其具有以下化学结构：
Figure BDA0002264056450000041
如本文所用，术语“苯乙酸根”是指具有以下化学结构的苯乙酸的阴离子形式：
Figure BDA0002264056450000042
如本文所用，术语“L-鸟氨酸苯乙酸盐”是指由L-鸟氨酸阳离子和苯乙酸根阴离子组成的化合物。其具有以下化学结构：
Figure BDA0002264056450000043
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药学上的活性物质的用途是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物或制剂中。还可以将补充活性成分掺入组合物或制剂中。另外，可以包括各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其他的此类化合物记载于文献，例如Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ中。对药物组合物中包含各种成分的考虑记载于例如Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第8版，Pergamon Press。
术语“药学上可接受的盐”是指保留优选实施方案的化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸式盐和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生出盐的无机阳离子包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO87/05297(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)中所记载的。
如本文所用，“受试者”是指人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人类灵长类动物或鸟类(例如鸡)，以及任何其他的脊椎动物或无脊椎动物。
如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的而给予药物组合物/制剂。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患病但易患特定疾病或处于患特定疾病的风险中的患者，从而该治疗降低了患者患病的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病的患者进行治疗。
制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
本公开内容的一些实施方案涉及制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。该方法可用于L-鸟氨酸苯乙酸盐的大规模制备中，并且易于扩大而没有大量的杂质如氯离子，或副产物如L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。另外，该方法有利地避免了使用昂贵的纯化技术，例如共沸蒸馏或色谱法。因此，本发明的制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法在大规模制备L-鸟氨酸苯乙酸盐中可提高经济性和纯度。
本公开内容的一些实施方案涉及具有低浓度的杂质和副产物的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物中的杂质和副产物会限制该组合物的商业可用性，这是因为它们对一些患者具有有害或危险的影响。杂质可来自在制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法中使用的盐，例如氯离子、苯甲酸根、银离子等。副产物可归因于环化或二聚反应，例如L-鸟氨酸的环化或二聚。因此，本发明的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物提供了显著的改进，并能够在更广泛的患者人群中具有医学用途。
本公开内容的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；向所述第一反应混合物中加入第二溶剂，从所述第一反应混合物中分离出氯化钾；将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；以及从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。
在一些实施方案中，该方法还包括搅拌第一反应混合物。在一些这样的实施方案中，搅拌步骤进行时间小于约90、80、70、60、50、40、30、20或10分钟，或在由任何两个先前值限定的范围内(例如，约10分钟至约90分钟，约20分钟至约80分钟，约30分钟至约70分钟或约40分钟至约60分钟)。在一个实施方案中，搅拌步骤进行约60至90分钟。作为另一个非限制性实例，可以在冷却第一反应混合物之前和/或之后，以及在向第一反应混合物中添加第二溶剂之前和/或之后进行搅拌。在一些实施方案中，选择搅拌时间以避免沉淀的KCl重新溶解(例如，选择持续时间足够短的搅拌时间)。
在一些实施方案中，该方法还包括在分离氯化钾之前冷却第一反应混合物。在一些这样的实施方案中，将第一反应混合物冷却至小于约10℃。在一个实施方案中，将第一反应混合物冷却至约0至5℃。
在本文所述的方法的一些实施方案中，第一溶剂包含水或为水。在一个实施方案中，将L-鸟氨酸盐酸盐加入到氢氧化钾的水溶液中。第一溶剂的其他非限制性实例包括水和一种或多种极性有机溶剂的混合物，所述极性有机溶剂为例如醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇。
在本文所述的方法的一些实施方案中，第二溶剂包含醇或为醇。在一些这样的实施方案中，第二溶剂包含乙醇或为乙醇。第二溶剂的其他非限制性实例包括醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇或其组合。另外，第二溶剂还可以包含水。
在本文所述的方法的一些实施方案中，添加第二溶剂后的第一反应混合物包含约1:1(v/v)至约1:8(v/v)的第一溶剂：第二溶剂。在一些这样的实施方案中，第一反应混合物包含约1:1(v/v)至约1:8(v/v)的H2O：乙醇。特别地，H2O与乙醇的比率可选自约1:1(v/v)、约1:2(v/v)、约1:3(v/v)、约1:4(v/v)、约1:5(v/v)、约1:6(v/v)、约1:7(v/v)或约1:8(v/v)，或在由任何两个先前值限定的范围内(例如，约1:1(v/v)至约1:8(v/v)、约1:2(v/v)至约1:7(v/v)、约1:3(v/v)至约1:6(v/v)，或约1:4(v/v)至约1:5(v/v))。在一些实施方案中，选择水与乙醇的比率以使L-鸟氨酸维持在溶液中同时使KCl的溶解最小化。在一个实施方案中，水与乙醇的比率为约1:4.3(v/v)。
在本文所述的方法的一些实施方案中，将苯乙酸溶解在第三溶剂中，之后与第一反应混合物混合。在一些这样的实施方案中，第三溶剂包含乙醇或为乙醇。第三溶剂的其他非限制性实例包括醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇或其组合。另外，第三溶剂还可以包含水。
在本文所述的方法的一些实施方案中，氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.1:1，至少约1.15:1，至少约1.2:1，至少约1.3:1，至少约1.4:1，或至少约1.5:1，或在由任何两个先前值限定的范围内。在一个实施方案中，氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为约1.1:1。在另一个实施方案中，氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为约1.15:1。在另一个实施方案中，氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为约1.2:1。
在本文所述的方法的一些实施方案中，所分离的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物的氯化物含量小于约2.5重量％、2.4重量％、2.3重量％、2.2重量％、2.1重量％、2.0重量％、1.9重量％、1.8重量％、1.7重量％、1.6重量％、1.5重量％、1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％，或在由任何两个先前值限定的范围内(例如，约2.5％至约0.1％，约2.0％至约0.5％或约1.5％至约1.0％)。不囿于任何特定的理论，出乎意料地发现，所分离的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物的氯化物含量可以影响L-鸟氨酸苯乙酸盐的纯化(例如重结晶)。具体地，当初始分离后的L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物的氯化物含量大于约2.5重量％至2.8重量％时，重结晶效率较低。此外，还会发生有机盐歧化和氯化物(即Cl-)含量增加。在一个实施方案中，通过本文所述的方法制备的组合物的氯化物含量小于约2.5重量％。在另一个实施方案中，组合物的氯化物含量小于约1.5重量％。在又一个实施方案中，组合物的氯化物含量小于约1.0重量％。
在本文所述的方法的一些实施方案中，该方法还包括使包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物重结晶。重结晶可以使用单一溶剂或溶剂混合物，例如水与一种或多种极性溶剂(如醇和/或多元醇)的混合物来实现。作为非限制性实例，从水和甲醇的溶剂混合物中重结晶组合物。在一些其他实施方案中，重结晶中使用的水和甲醇的体积比为约1:1至约1:10，例如，约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，或由任何两个先前值限定的范围。在一个实施方案中，水和甲醇的体积比为约1:8。在本文所述方法的一些实施方案中，重结晶组合物的氯化物含量小于约0.1重量％、小于约0.09重量％、0.08重量％、0.07重量％、0.06重量％、0.05重量％、0.04重量％、0.03重量％、0.02重量％或0.01重量％，或在由任何两个先前值限定的范围内(例如，约0.01％至约0.1％，约0.02％至约0.09％，约0.03％至约0.08％或约0.04％至约0.07％)。
在本文所述的方法的一些实施方案中，所分离的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物包含小于约5.0％、4.0％、3.0％、2.0％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的L-鸟氨酸环化或二聚副产物，或在由任何两个先前值限定的范围内。在制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的过程中可能形成某些副产物。例如，L-鸟氨酸的环化导致形成内酰胺(即，(S)-3-氨基哌啶-2-酮)，其在涉及高温的制备方案中是重要的副产物。另外，已知氨基酸如L-鸟氨酸可以在某些条件下、例如在高温下的碱性条件下二聚，其中两个L-鸟氨酸分子可以发生分子间缩合。本文所述的方法避免了在高温下使用任何蒸馏来分离L-鸟氨酸苯乙酸盐的需要，从而减少或防止形成任何L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。在一些实施方案中，所分离的组合物包含小于约1.0％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。在一些其他实施方案中，所分离的组合物基本上不含或不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
L-鸟氨酸苯乙酸盐的药物组合物
本文公开的一些实施方案包括包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物，特别是通过本文所述的方法制备的组合物。在一些实施方案中，组合物的氯化物含量小于约1.5重量％，并且在一些实施方案中，组合物不含银离子、苯甲酸或其盐。在一些其他实施方案中，组合物的氯化物含量小于约1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.09重量％、0.08重量％、0.07重量％、0.06重量％、0.05重量％、0.04重量％、0.03重量％、0.02重量％或0.01重量％，或在由任何两个先前值限定的范围内(例如，约1.5％至约0.01％，约1.2％至约0.05％，或约1.0％至约0.1％)。在一个实施方案中，组合物的氯化物含量小于约0.1重量％。在一些实施方案中，组合物包含小于约1.0％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。在一些其他实施方案中，组合物包含小于约1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。在一些其他实施方案中，组合物基本上不含或不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
在一些实施方案中，组合物包含一种或多种结晶形式的L-鸟氨酸苯乙酸盐或其组合。各种结晶形式的L-鸟氨酸苯乙酸盐已公开于美国公开号2010/0280119中，其以引用的方式纳入本说明书中。具体地，L-鸟氨酸苯乙酸盐的结晶形式包括晶型I(在约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ处显示XRPD特征峰)、晶型II(在约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ处显示XRPD特征峰)，或晶型III(在约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ处显示XRPD特征峰)。如本领域公知的，在不同仪器上测量X-射线衍射图时，由于实验的可变性，如果两个θ(2θ)值在0.2°(即，±0.2°)之内一致，则视为峰位置相同。
本公开内容的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物可以被配制用于向受试者(例如，人)给药。可以将L-鸟氨酸苯乙酸盐以及相应地本文公开的组合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制用于给药。因此，如制药领域中的常规方法，可以将L-鸟氨酸苯乙酸盐与标准的药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制成药物。制剂的确切性质取决于几个因素，包括所需的给药途径。通常，将L-鸟氨酸苯乙酸盐配制用于口服、静脉内、胃内、皮下、血管内或腹膜内给药。
药物载体或稀释剂可以是例如水或等渗溶液，例如5％的于水或生理盐水中的葡萄糖。固体口服形式可含有与活性化合物一起使用的稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；分解剂(disaggregating agent)，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物组合物中的无毒且无药理活性的物质。所述药物制剂可以以已知的方式制备，例如，通过混合、制粒、压片、糖衣法或膜衣法制备。固体口服形式可以提供L-鸟氨酸苯乙酸盐的速释或控释。
用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂或悬浮剂。糖浆可包含例如蔗糖或蔗糖与丙三醇和/或甘露醇和/或山梨糖醇作为载体。悬浮剂和乳剂可包含载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
药物组合物可以基本上由L-鸟氨酸苯乙酸盐和药学上可接受的载体组成。因此，所述药物组合物除了L-鸟氨酸和苯乙酸盐外基本上不含其他氨基酸。此外，所述药物组合物除了L-鸟氨酸苯乙酸盐外还包含少量的其他盐。
口服制剂通常可包含约500mg至约50g的L-鸟氨酸苯乙酸盐剂量。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐为约0.1g至约10g的低剂量。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的剂量为约2.0g、约2.5g、约3.0g、约3.5g、约4.0g、约4.5g、约5.0g、约5.5g、约6.0g、约6.5g、约7.0g、约7.5g、约8.0g、约8.5g、约9.0g、约9.5g或约10.0g，或在由任何两个先前值限定的剂量范围内(例如，5.0g至8.0g)。在一些实施方案中，药物制剂为单一单位剂型。在一些其他实施方案中，药物制剂为两种或更多种单位剂型(即，分次剂量)。在一个实施方案中，口服剂量为约2.5g。在另一个实施方案中，口服剂量为约5g。
静脉内制剂通常还可包含约500mg至约50g(优选约1g至约25g，约2.0g至约20g或约2.5g至约10g)的L-鸟氨酸苯乙酸盐的剂量。在一些实施方案中，静脉内制剂的L-鸟氨酸苯乙酸盐的浓度为约5至约300mg/mL(优选地约25至约200mg/mL，并且更优选地约40至约60mg/mL)。
可将药物组合物任选地放置在密封的包装材料中。密封的包装材料可以减少或防止水分和/或环境空气接触组合物或药物。在一些实施方案中，包装材料包括气密封口。在一些实施方案中，包装材料在密封单元内在真空下密封或用惰性气体(例如氩气)密封。因此，包装材料可以抑制或减少存储在包装材料内的组合物或药物的降解速率。各种类型的密封包装材料是本领域已知的。例如，美国专利号5,560,490(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)公开了一种示例性的用于药物的密封包装材料。
在一些实施方案中，组合物还可包含足够低的氯化物含量。作为非限制性实例，包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物的氯化物含量可小于约1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.09重量％、0.08重量％、0.07重量％、0.06重量％、0.05重量％、0.04重量％、0.03重量％、0.02重量％或0.01重量％。另外，药物组合物可以不含银离子、苯甲酸或其盐，或L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
治疗方法
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或减轻高氨血症的方法，其包括向有需要的受试者口服给予一种如本文所述的包含有效量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的药物组合物。在一些实施方案中，受试者患有急性肝衰竭或慢性肝脏疾病。在一些实施方案中，受试者患有肝硬化或肝代偿失调。在一些这样的实施方案中，慢性肝脏疾病或肝硬化分为Child-Pugh A、B或C级。在一些实施方案中，受试者患有肝性脑病。在一些实施方案中，受试者患有门静脉高压。在一些实施方案中，受试者患有尿素循环障碍。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的施用量为每天约0.1g至约50g，每天约0.5g至约45g，每天约1g至约40g，每天约1.5g至约35g，每天约2g至约30g，每天约2.5g至约25g，每天约3g至约20g或每天约5g至约15g。在一些实施方案中，药物组合物每天给药至少一次。在一些其他实施方案中，药物组合物每天给药两次以上。
实施例
提供以下实施例，包括实验和所得结果，仅用于说明目的，而不应解释为限制本申请。
实施例1：制备粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐的大规模分批方法
在第一反应器中装入4.05kg(61.38mol)KOH，将其溶解在10.4L(10.4kg)H2O中并搅拌直到形成澄清溶液。随后，在约15-25℃下将9.00kg(53.37mol)L-鸟氨酸盐酸盐分两部分加入到KOH溶液中，以形成悬浮液。随后，在15-25℃下将45.0L(35.5kg)乙醇添加到悬浮液中，并搅拌约15-20min。然后将悬浮液冷却至约0-5℃，并在该温度下搅拌至少60min，但不超过90min。单独地，在第二反应器中将8.72kg(64.05mol)苯乙酸(PAA)溶于36.0L(28.4kg)乙醇中，在15-25℃下搅拌直至完全溶解。通过深层过滤将第一反应器的冷悬浮液过滤到PAA溶液中，以除去沉淀的KCl，并在0-5℃下用约18.0L(14.2kg)乙醇洗涤滤饼。将反应混合物在15-25℃下搅拌约15-30min，并形成浓稠的白色悬浮液。将反应混合物在45-55℃下真空浓缩(共沸蒸馏)以达到约90L的最终体积，将其在15-25℃下搅拌至少2h。过滤悬浮液以得到粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐，然后将其用36.0L(28.4kg)乙醇洗涤，并在约50℃下真空干燥至少12h。产率：88.4％(14.00kg)，基于来自氯化物滴定的测试数据计算。
在该方法中，规模化地共沸蒸馏效果较差，在第一个循环后，悬浮液的母液中产生约10％的H2O。第二次蒸馏后，将混合物搅拌过夜。观察到水含量较低，并且在此期间发生了盐的大量沉淀(在经过滤和干燥的产物中，由高Cl-水平表示)。通过加入额外的水来调节浆料中的水含量并未恢复体系中所需的氯化物分布，然后分离出粗产物。据推测，低的水含量(3％相对8％)和更长的搅拌时间(16h相对2h)共同造成了KCl的沉淀。出乎意料地，粗产物中高的盐含量并未影响其化学计量(由D2O中的1H-NMR--1.000:1.002(PAA/L-ORN)测定)。使用源自IPC样品的材料进行的实验室实验表明，通过常规重结晶降低粗产物中氯化物的含量并不成功，因为粗产物中的氯化物含量为4.57重量％。因此，没有将批料规模化地重结晶。
实施例2：改进的制备粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐的大规模分批方法
在第一反应器(100L)中装入4.05kg(61.38mol)KOH，将其溶解在10.4L(10.4kg)H2O中并搅拌直至形成澄清溶液。随后，在约15-25℃下将9.00kg(53.37mol)L-鸟氨酸盐酸盐分两部分加入到KOH溶液中，以形成悬浮液。随后，在15-25℃下将45.0L(35.5kg)乙醇加入到悬浮液中，并搅拌约15-20min。然后将悬浮液冷却至约0-5℃，并在该温度下搅拌至少60min，但不超过90min。单独地，在第二反应器(450L)中将8.72kg(64.05mol)苯乙酸(PAA)溶于36.0L(28.4kg)乙醇中，并在15-25℃下搅拌直至完全溶解。通过深层过滤将第一反应器的冷悬浮液过滤到PAA溶液中，以除去沉淀的KCl，并在0-5℃下用约36.0L(28.4kg)乙醇洗涤滤饼。将反应混合物在15-25℃下搅拌约2h，并形成浓稠的白色悬浮液。用离心机分离悬浮液，得到粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐，然后将其用36.0L(28.4kg)乙醇洗涤，并在约50℃下真空干燥至少10h。产率：95.1％(13.62kg)；未对测试进行校正。粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐含有约1.28重量％的氯化物(Cl-)。
以下方案示出了实施例2的方法：
实施例3：L-鸟氨酸苯乙酸盐的重结晶
在第一容器中加入13.12kg(48.89mol)实施例2的粗产物L-鸟氨酸苯乙酸盐，随后加入32.8L(32.8kg)H2O，并在15-25℃下搅拌约15-30min，直到完全溶解。然后将所得溶液通过颗粒过滤器(0.2μm)过滤到第二容器中。将颗粒过滤器用262.4L(207.8kg)甲醇洗涤到第二容器中，并形成悬浮液。将悬浮液冷却至0-5℃，并在0-5℃下搅拌约60min，但搅拌不超过90min。冷却后沉淀出结晶固体(L-鸟氨酸苯乙酸盐)。通过离心分离沉淀物，并用52.5L(42.6kg)甲醇洗涤。将最终产品在约50℃下真空干燥至少10h。将干燥的产物通过研磨(1.0mm筛)细化(delump)。产率：总体70.5％(9.72kg)(仅重结晶的产率为74.1％)。重结晶的L-鸟氨酸苯乙酸盐含有约0.08重量％的氯化物(Cl-)。

Claims (26)

1.一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：
将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；
向所述第一反应混合物中加入第二溶剂；
从所述第一反应混合物中分离氯化钾；
将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；和
从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括搅拌所述第一反应混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述第一反应混合物冷却至约0至5℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是水。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包括醇。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙醇。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中添加第二溶剂后的第一反应混合物包含约1:1(v/v)至1:8(v/v)的H2O：乙醇。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中将苯乙酸溶解在第三溶剂中，之后与所述第一反应混合物混合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第三溶剂包括乙醇。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.1:1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中苯乙酸与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.2:1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物的氯化物含量小于约2.5重量％。
14.根据权利要求13所述的方法，其中包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物的氯化物含量小于约1.5重量％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其还包括使包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物重结晶。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物从水和甲醇的溶剂混合物中重结晶。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用于重结晶的水和甲醇的体积比为约1:1至约1:10。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中经重结晶的组合物的氯化物含量小于约0.1重量％。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含小于约5.0％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物包含小于约1.0％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述组合物不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
22.一种组合物，其根据权利要求1至21中任一项所述的方法制备。
23.一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物，其氯化物含量小于约1.5重量％，其中所述组合物不含银离子、苯甲酸或其盐。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中氯化物含量小于约0.1重量％。
25.根据权利要求23或24所述的组合物，其包含小于约1.0％的L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993037A (zh) * 2012-11-20 2013-03-27 万红贵 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法
CN103502203A (zh) * 2010-10-06 2014-01-08 欧塞拉治疗有限公司 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
AU2015221466A1 (en) * 2009-04-03 2015-09-24 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB965637A (en) 1962-04-23 1964-08-06 Tanabe Seiyaku Co L-ornithine l-aspartate
NL302572A (zh) 1962-12-27
GB1067742A (en) 1963-09-16 1967-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate
ZA716628B (en) 1970-10-15 1972-06-28 Richardson Merrell Spa Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue
FR2113774A1 (en) 1970-11-13 1972-06-30 Roques Ets Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides
US4100161A (en) 1974-04-15 1978-07-11 The Johns Hopkins University Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids
US3950529A (en) 1975-02-03 1976-04-13 Massachusetts General Hospital Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same
US4228099A (en) 1978-03-17 1980-10-14 The Johns Hopkins University Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders
US4320146A (en) 1978-03-17 1982-03-16 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids
US4352814A (en) 1979-04-18 1982-10-05 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs
US4284647A (en) 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
US4457942A (en) 1982-08-20 1984-07-03 Brusilow Saul W Process for waste nitrogen removal
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5139981A (en) 1987-06-24 1992-08-18 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Process for preparing silver(I)-exchanged resins
DE4020980C1 (zh) 1990-07-02 1991-09-26 Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De
US5591613A (en) 1990-07-02 1997-01-07 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine
JP3127484B2 (ja) 1991-02-28 2001-01-22 味の素株式会社 肝炎治療薬
US5767086A (en) 1992-04-03 1998-06-16 Terrapin Technologies, Inc. Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs
US5571783A (en) 1993-03-09 1996-11-05 Clintec Nutrition Company Composition and method for treating patients with hepatic disease
JP3273578B2 (ja) 1993-09-21 2002-04-08 第一化学薬品株式会社 オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法
US5840891A (en) 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
WO1997030167A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating liver disorders
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6258849B1 (en) 1998-07-23 2001-07-10 Stanislaw R. Burzynski Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate
AU4778700A (en) 1999-05-21 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Liver function controlling agents
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
JP3211824B1 (ja) 2000-10-26 2001-09-25 味の素株式会社 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法
US20040192751A1 (en) 2001-03-15 2004-09-30 Takeshi Abe Amino acid composition for ameliorating liver failure
US6503530B1 (en) 2001-11-01 2003-01-07 Chunghee Kimberly Kang Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism
US20030105104A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Burzynski Stanislaw R. Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy
US20040229948A1 (en) 2002-04-12 2004-11-18 Summar Marshall L. Method for preventing hepatic encephalopathic episodes
US20030195255A1 (en) 2002-04-12 2003-10-16 Summar Marshall L. Method for treating hepatic encephalopathies
CN1383815A (zh) 2002-05-08 2002-12-11 刘万忠 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法
US20040152784A1 (en) 2002-07-23 2004-08-05 Special Products Limited Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia
EP1541141A1 (en) 2002-08-30 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for hepatic disease
US20050059150A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 Becton, Dickinson And Company Environments that maintain function of primary liver cells
MXPA03009902A (es) 2003-10-29 2005-05-03 Manuel Francisco Lara Och Jose Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio.
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
WO2005108339A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Osteologix A/S High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts
WO2006059237A1 (en) 2004-08-30 2006-06-08 Lunamed, Inc. 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use
US8389576B2 (en) 2004-11-26 2013-03-05 Ucl Business Plc Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy
LT3686183T (lt) 2009-04-03 2022-11-10 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornitino fenilacetatas ir jo gamybos būdai
CA2763894A1 (en) 2009-06-02 2011-01-13 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy
AU2014250643B2 (en) 2009-06-08 2016-07-14 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate
EP3517110A1 (en) 2009-06-08 2019-07-31 UCL Business PLC Treatment of inflammation using l-ornithine phenylacetate
SI2922576T1 (en) 2012-11-21 2018-04-30 Horizon Therapeutics, Llc Procedures for the administration and evaluation of medicines for the elimination of nitrogen for the treatment of hepatitis encephalopathy
IL281349B (en) 2014-11-24 2022-09-01 Ucl Business Ltd Treatment of diseases related to hepatic stellate cell activity using ammonia-lowering treatments
KR20180006904A (ko) 2015-04-20 2018-01-19 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. L-오르니틴 페닐아세테이트의 제형
WO2017031131A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
US11219611B2 (en) 2015-11-13 2022-01-11 Ocera Therapeutics, Inc. Formulations of L-ornithine phenylacetate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015221466A1 (en) * 2009-04-03 2015-09-24 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
CN103502203A (zh) * 2010-10-06 2014-01-08 欧塞拉治疗有限公司 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
CN102993037A (zh) * 2012-11-20 2013-03-27 万红贵 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法

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