JP3261123B2 - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents
ラクタムフリーのアミノ酸Info
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Description
酸、その製造方法、およびそれらアミノ酸を含有する薬
剤学的組成物に関する。
式(I)の環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認
され得るこれらの塩が知られている。
5、または6である。これら化合物は、様々な薬効薬理
学的特性を有する。一般式(I)の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発される痙攣、およびカルディアソル痙攣に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物
は、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、こ
れら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低
下症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、
大脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病
の治療に特に効果的である。
〜c)の方法のいずれかによって調製され得る。
酸誘導体を経てアジドに転化させ、次いで、これに所謂
クルチウス反応を行わせる。
よびnは上記同様(4〜6の整数) b)下記一般式(III)の化合物を、いわゆるホフマン
反応に従って反応させる。
転位に従って反応させる。
しいならば、得られた遊離アミノ酸をエステル化によっ
て低級アルキルエステルに転化させるか、または酸ない
し塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る塩
に転化させる。
シクロヘキサン酢酸(ギャバペンチン:gabapentin)
は、特に有効な活性物質であることが知られている。
の構造的な関係を示す。
門を通過することができない。ギャバペンチンにはこう
した短所がなく、従って毒性が極めて低い非常に効果的
な鎮痙性を示す(ドラッグス・オブ・フューチャー、11
/6, 518-519/1986)。
の化合物を、調製および貯蔵する場合に問題が生ずる。
この問題は、現在まで部分的に解決されているのみであ
り、使用可能な投薬形態を開発する上で障害となってい
る。第一に、様々な実行可能な調製方法を使用した場
合、明白な理由なしに、得られた化合物の純度がかなり
変化することが確認された。この問題は、特に精製工程
を追加することによって、最初は解決できたようであっ
た。しかしながら、その後長期間の貯蔵安定性を、調査
した場合、かなりの高純度の化合物(I)でさえ、貯蔵
の進行によってかなり異なった安定性を示すことが明ら
かになった。この安定性が不充分である原因を正確に決
定することは、幾度試みても不可能であった。なぜな
ら、この安定性の不充分さは、最近まで知られていなか
った条件に起因していたからである。長期間の系統的研
究によって初めて、この問題を解決し、安定な活性物質
(I)およびその剤形の調製という問題の解決が導かれ
た。
安定性および良好な溶解性が期待され得るので、ギャバ
ペンチンの塩酸塩は前記活性物質に最適な形態であると
いう仮定のもとに、まずギャバペンチン塩酸塩を使用し
た。しかしながら、薬剤学的組成物において、この塩は
幾つかの場合に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定で
あることが確認された。
化合物の場合に類似した手法でラクタム(VI)を形成す
る。
ある。
タムは、前記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵
した場合においても形成される。
応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分が遊
離するため、乾燥した薬品形態の安定性にとって、更な
る問題がひきおこされる。例えば、タブレットおよびカ
プセルは、水分の存在下で粘着化、または軟化する傾向
にある。
粋な形態だけでなく最終調剤の状態において貯蔵する場
合、使用される活性物質のラクタム含有量を、最初から
できるだけ低く維持する試みによって、更に解決できな
い問題がひきおこされる。なぜなら、上記の環化反応
が、驚くべきことにアルカリ領域においてもひきおこさ
れることが見出されたからである。
に、ラクタムは一定の毒性を示すため、その形成をでき
るだけ避けなくてはならない。
マウス)は8000mg/kgを超えるのに対して、これに対応
するラクタム(VI)には、300mg/kgの毒性が測定され
た。従って、薬剤学的組成物を貯蔵する場合において、
不純物およびこのような分解生成物の潜在的な生成を、
安全性のため最小限に減少させる必要がある。
ろ、更なる問題として、ラクタム形成の原因は明らかに
補助材料による触媒効果であり、いかなる認識可能な論
理にも従わないことが見出された。従って、どの補助材
料がラクタム形成を促進するかを確証するために、労力
を要する一連の研究が実施されなくてはならなかった。
この研究により、例えば、ポロクサマー(poloxamer)N
Fは完全に中立に挙動し、単独で存在する場合は、活性
物質ギャバペンチンの安定性を損なわないことが示され
た。一方、ポリエチレングリコール(PEG)を使用す
る場合、ラクタムヘの閉環がかなり生じた。高純度の活
性物質を用いた他のテストシリーズにおいて、PEGは
賦形剤として実際に使用可能であることが見出された。
(I)の安定性を減衰させるため、薬剤学的組成物の調
製においては使用を避けるべきである:修飾されたコー
ンスターチ、ナトリウムクロスカーメロース(croscarme
lose)、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル酸
共重合体(AおよびCのタイプ)、アニオン交換体、二
酸化チタン、およびアエロシル(Aerosil)200のよう
なシリカゲル。
(I)の安定性にあまり大きな影響を及ぼさない:水酸
化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
クロスポビドン(crospovidone)、ポロクサマー(poloxam
er)407、ポロクサマー188、ナトリウムデンプン
グリコレート、コポリビドン(copolyvidone)、コーンス
ターチ(maize starch)、シクロデキストリン、ラクトー
ス、タルク、並びにジメチルアミノ−メタクリル酸およ
び中性メタクリル酸エステルの共重合体。
チンに関するもの)を許容上限である0.5重量%を超
させないために、および前記活性物質の貯蔵安定性だけ
でなく対応する薬剤学的調剤形態の貯蔵安定性を確保す
るために、以下の方法が挙げられている。
法によって、例えばイオン交換体によって対応する塩酸
塩より、高純度の非誘導型遊離アミノ酸として調製す
る。こうして、残存する塩酸塩混合物の比率は20pp
mを超えてはならない。他の鉱酸にも同様のことがあて
はまる。
正確に選択することによって、前記ラクタムを形成する
全ての触媒作用が抑えられなければならない。
されなければならない。これは一般的に、医薬に適用可
能な貯蔵条件下で、薬剤学的組成物または活性物質の生
成後1年以内に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関
して0.2重量%、好ましくは0.1重量%を起さない
ようにする場合である。
般式(VII)の環状アミノ酸、およびそれらを含有する
薬剤学的組成物が提供される。
る。また、前記アミノ酸(VI)に関して、下記一般式
(VIII)のラクタムを0.5重量%未満含有する。
50%において、一般式(VIII)のラクタム含有量が調
製後1年間0.2重量%を超えないという上記基準を満
足する一般式(VII)の環状アミノ酸、および一般式(V
II)の化合物を少なくとも一つ含む薬剤学的組成物を提
供する。
する目的で提供されるものである。
水22.3Lおよび濃塩酸22.3LをT100反応器
中で混合し、これにギャバペンチンラクタム6.41k
gを撹拌しながら添加した。続けて、生成された透明な
茶色の溶液を、還流下で、108℃において6時間煮沸
した。次に、この反応混合物を28℃に冷却するまで放
置した。こうして得られた白色沈殿物を、水40Lを加
えて再度溶解した。更に未溶解のラクタムを除去するた
め、1回当りジクロロメタン30Lで3回摘出した。こ
の薄黄色水相を、真空蒸発器(QVF100)において
蒸発乾燥させた。最終的に、133Paにおいて、温度
は80℃に達した。ほとんど乾燥した結晶体を、アセト
ン12.8Lと撹拌し、吸引した。その後、アセトン2
Lで洗浄し、60℃において2時間乾燥させた。理論収
率は、約60%であった。
m、幅200mmのクロマトグラフィーカラムに、イオ
ン交換樹脂(IRA68)50Lを充填した。この樹脂
を、脱イオン水300mL中に濃アンモニア水14Lを
溶解した溶液で再生し、続いて脱イオン水150mLで
洗浄した。溶出液がpH6.8に達し、塩化物がもはや
検出されなくなったら直ちに、純イオン水43L中の1
−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸塩酸塩8.6
7kg(40.8mol)を、前記カラム中に適用し
た。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用い速度1.5L/
minで溶出し、各15Lの15の留分に収集した。こ
の留分を合わせて、6.65KPa、最高45℃で蒸発
させた。白色固体の残渣をメタノール20L中に導入
し、これを加熱還流し、濾過し、−10℃まで冷却し
た。こうして析出した生成物を遠心分離し、冷メタノー
ル10Lで洗浄し、30〜40℃において17時間乾燥
した。純粋な1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢
酸4.9kg(理論収率71%)融点165℃が得られ
た。この母液を処理することによって、更に前記化合物
0.8kgを得ることができた。
Claims (11)
- 【請求項1】 (a)次式VIIIの化合物を含有する次式
VIIの化合物または次式VIIIの化合物のみを、等容量の
濃鉱酸および水の混合物で加水分解して、次式VIIの化
合物の酸付加塩を得る工程と; 【化1】 (nは5である) 【化2】 (nは5である)(b)イオン交換によって、上記式VII
の化合物の酸付加塩を、上記式VIIIの化合物の含有量が
0.5重量%未満で且つ鉱酸陰イオンの含有量が20 ppm未
満である上記式VIIの化合物に変換する工程とを含む、 式VIIIの化合物の含有量が0.5重量%未満で、且つ鉱酸
陰イオンの含有量が20 ppm未満である式VIIの化合物の
製造方法。 - 【請求項2】 前記工程(a)において、前記酸が塩酸
である請求項2に記載の製造方法。 - 【請求項3】 (a)次式VIIIの化合物を含有する次式
VIIの化合物または次式VIIIの化合物のみを単独で、 【化3】 (nは5である) 【化4】 (nは5である)等容量の濃鉱酸および水の混合物で加
水分解して、実質的に上記式VIIIの化合物を含まない上
記式VIIの化合物の酸付加塩を得る工程と; (b)イオン交換により、上記式VIIの化合物の酸付加
塩を、上記式VIIIの化合物の含有量が0.5重量%未満で
且つ前記鉱酸の残留比率が20 ppmを超えないように、上
記式VIIの化合物に変換する工程と; (c)上記式VIIIのラクタムの形成を促進しない薬学的
に許容可能な補助剤(該補助剤は、25℃および大気湿度
50%の保存条件下において、前記薬学的組成物または活
性材料の製造後1年以内のラクタム形成が、前記純粋な
活性材料の0.2重量%を超えないことを保証する)を添
加して、薬学的組成物を形成する工程とを含む、 式VIIの化合物を含有する安定かつ純粋な薬学的組成物
を製造する方法。 - 【請求項4】 前記薬学的に許容可能な補助剤が、水酸
化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
クロスポビドン、ポロクサマー407、ポロクサマー1
88、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、
コポリビドン、コーンスターチ、シクロデキストリン、
タルク、並びにジメチルアミノアクリル酸および中性メ
タクリル酸エステルの共重合体からなる群から選ばれる
請求項3に記載の薬剤学的組成物の製造方法。 - 【請求項5】 前記鉱酸が塩酸である、請求項3に記載
の薬剤学的組成物の製造方法。 - 【請求項6】 前記鉱酸が塩酸である、請求項4に記載
の薬剤学的組成物の製造方法。 - 【請求項7】 (i)対応するラクタムの含有量が0.5
重量%未満であり、且つ鉱酸陰イオンの含有量が20ppm
未満である、活性成分としての結晶性で無水のギャバペ
ンチンと; (ii)25℃および大気湿度50%で1年間保存したとき
に、0.2重量%を超えるギャバペンチンの対応するラク
タムへの変換を促進しない、一以上の薬学的に許容可能
な補助剤とを含有する、乾燥した単位医薬投与形態の安
定で且つ純粋な薬学的組成物。 - 【請求項8】 前記薬学的に許容可能な補助剤が、水酸
化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
クロスポビドン、ポロクサマー407、ポロクサマー1
88、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、
コポリビドンコーンスターチ、シクロデキストリン、タ
ルク、並びにジメチルアミノアクリル酸および中性メタ
クリル酸エステルの共重合体からなる群から選ばれる請
求項7に記載の薬剤学的組成物。 - 【請求項9】 前記乾燥した医薬投与形態が錠剤であ
る、請求項7に記載の薬学的組成物。 - 【請求項10】 前記乾燥した医薬投与形態がカプセル
である、請求項7に記載の薬学的組成物。 - 【請求項11】 前記鉱酸が塩酸である請求項7に記載
の薬学的組成物。
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