JP3148223B2 - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents
ラクタムフリーのアミノ酸Info
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Description
造方法、およびそれらアミノ酸を含有する薬剤学的組成
物に関する。
環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認され得るこ
れらの塩が知られている。
5、または6である。これら化合物は、様々な薬効病理
学的特性を有する。一般式(I)の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発される痙攣、およびカルディアゾル痙攣に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物
は、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、こ
れら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低
下症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、
大脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病
の治療に特に効果的である。
法のいずれかによって調製され得る。
てアジドに転化させ、次いで、これに所謂クルチウス反
応を行わせる。
よびnは上記同様(4〜6の整数); b)下記一般式(III)の化合物を、いわゆるホフマン
反応に従って反応させる。
位に従って反応させる。
ましいならば、得られた遊離アミノ酸をエステル化によ
って低級アルキルエステルに転化させるか、または酸な
いし塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る
塩に転化させる。
サン酢酸(ギャバペンチン:gabapentin)は、特に有効
な活性物質であることが知られている。
構造的な関係を示す。しかしながら、γ−アミノ酪酸は
脳血液関門を通過することができない。ギャバペンチン
にはこうした短所がなく、従って毒性が極めて低い非常
に効果的な鎮痙性を示す(ドラッグス・オブ・フューチ
ャー、11/6,518−519/1986)。
調製および貯蔵する場合に問題が生ずる。この問題は、
現在まで部分的に解決されているのみであり、使用可能
な投薬形態を開発する上で障害となっている。第一に、
様々な実行可能な調製方法を使用した場合、明白な理由
なしに、得られた化合物の純度がかなり変化することが
確認された。この問題は、特に精製工程を追加すること
によって、最初は解決できたようであった。しかしなが
ら、その後長期間の貯蔵安定性を調査した場合、かなり
高純度の化合物(I)でさえ、貯蔵の進行によってかな
り異なった安定性を示すことが明らかになった。この安
定性が不充分である原因を正確に決定することは、幾度
試みても不可能であった。なぜなら、この安定性の不充
分さは、最近まで知られていなかった条件に起因してい
たからである。長期間の系統的研究によって初めて、こ
の問題を解決し、安定な活性物質(I)およびその剤形
の調製という問題の解決が導かれた。
び良好な溶解性が期待され得るので、ギャバペンチンの
塩酸塩は前記活性物質に最適な形態であるという仮定の
もとに、まずギャバペンチン塩酸塩を使用した。しかし
ながら、薬剤学的組成物において、この塩は幾つかの場
合に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定であることが
確認された。
化合物の場合に類似した手法でラクタム(VI)を形成す
る。
である。
記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵した場合に
おいても形成される。
反応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分が
遊離するため、乾燥した薬品形態の安定性にとって、更
なる問題がひきおこされる。例えば、タブレットおよび
カプセルは、水分の存在下で粘着化、または軟化する傾
向にある。
けでなく最終調剤の状態において貯蔵する場合、使用さ
れる活性物質のラクタム含有量を、最初からできるだけ
低く維持する試みによって、更に解決できない問題がひ
きおこされる。なぜなら、上記の環化反応が、驚くべき
ことにアルカリ領域においてもひきおこされることが見
出されたからである。
は一定の毒性を示すため、その形成をできるだけ避けな
くてはならない。
00mg/kgを超えるのに対して、これに対応するラクタム
(VI)には、300mg/kgの毒性が測定された。従って、薬
剤学的組成物を貯蔵する場合において、不純物およびこ
のような分解生成物の潜在的な生成を、安全性のため最
小限に減少させる必要がある。
問題として、ラクタム形成の原因は明らかに補助材料に
よる触媒効果であり、いかなる認識可能な論理にも従わ
ないことが見出された。従って、どの補助材料がラクタ
ム形成を促進するかを確証するために、労力を要する一
連の研究が実施されなくてはならなかった。この研究に
より、例えば、ポロクサマー(Poloxamer)NFは完全に
中立に挙動し、単独で存在する場合は、活性物質ギャバ
ペンチンの安定性を損なわないことが示された。一方、
ポリエチレングリコール(PEG)を使用する場合、ラク
タムへの閉環がかなり生じた。高純度の活性物質を用い
た他のテストシリーズにおいて、PEGは賦形剤として実
際に使用可能であることが見出された。
を減衰させるため、薬剤学的組成物の調製においては使
用を避けるべきである:修飾されたコーンスターチ、ナ
トリウムクロスカーメロース(croscarmelose)、グリ
セロールベヘン酸エステル、メタクリル酸共重合体(A
およびCのタイプ)、アニオン交換体、二酸化チタン、
およびアエロシル(Aerosil)200のようなシリカゲル。
にあまり大きな影響を及ぼさない:水酸化プロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビド
ン、ポロクサマー407、ポロクサマー188、ナトリウムデ
ンプングリコレート、コポリビドン、コーンスターチ、
シクロデキストリン、ラクトース、タルク、並びにジメ
チルアミノ−メタクリル酸および中性メタクリル酸エス
テルの共重合体。
るもの)を許容上限である0.5重量%を超さないため
に、および前記活性物質の貯蔵安定性だけでなく対応す
る薬剤学的貯蔵形態の貯蔵安定性を確保するために、以
下の方法が挙げられている。
えばイオン交換体によって対応する塩酸塩より、高純度
の非誘導型遊離アミノ酸として調製する。こうして、残
存する塩酸塩混合物の比率は、20ppm.を超えてはならな
い。他の鉱酸にも同様のことがあてはまる。
ことによって、前記ラクタムを形成する全ての触媒作用
が抑えられなければならない。
らない。これは一般的に、医薬に適用可能な貯蔵条件下
で、薬剤学的組成物または活性物質の生成後1年以内
に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関して0.2重量
%、好ましくは0.1重量%を超さないようにする場合で
ある。
I)の環状アミノ酸、およびそれらを含有する薬剤学的
組成物が提供される。
る。また、前記アミノ酸(VII)に関して、下記一般式
(VIII)のラクタムを0.5重量%未満含有する。
一般式(VIII)のラクタム含有量が調製後1年間0.2重
量%を超えないという上記基準を満足する一般式(VI
I)の環状アミノ酸、および一般式(VII)の化合物を少
なくとも一つ含む薬剤学的組成物を提供する。
ものである。
し、これにギャバペンチンラクタム6.41kgを攪拌しなが
ら添加した。続けて、生成された透明な茶色の溶液を、
還流下で、108℃において6時間煮沸した。次に、この
反応混合物を28℃に冷却するまで放置した。こうして得
られた白色沈殿物を、水40を加えて再度溶解した。更
に未溶解のラクタムを除去するため、1回当りジクロロ
メタン30で3回抽出した。この薄黄色水相を、真空蒸
発器(QVF100)において蒸発乾燥させた。最終的に、13
3Paにおいて、温度は80℃に達した。ほとんど乾燥した
結晶体を、アセトン12.8と攪拌し、吸引した。その
後、アセトン2で洗浄し、60℃において、2時間乾燥
させた。理論収率は、約60%であった。
オン交換樹脂(IRA68)50を充填した。この樹脂を、
脱イオン水300ml中に濃アンモニア水14を溶解した溶
液で再生し、続いて脱イオン水150mlで洗浄した。溶出
液がpH6.8に達し、塩化物がもはや検出されなくなった
ら直ちに、純イオン水43中の1−(アミノメチル)−
シクロヘキサン酢酸塩酸塩8.67kg(40.8mol)を、前記
カラム中に適用した。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用
い速度1.5/min.で溶出し、各15の15の留分に収集し
た。この留分を合わせて、6.65KPa、最高45℃で蒸発さ
せた。白色固体の残渣をメタノール20中に導入し、こ
れを加熱還流し、濾過し、−10℃まで冷却した。こうし
て析出した生成物を遠心分離し、冷メタノール10で洗
浄し、30〜40℃において17時間乾燥した。純粋な1−
(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸4.9kg(理論収
率71%)融点165℃、が得られた。この母液を処理する
ことによって、更に前記化合物0.8kgを得ることができ
た。
Claims (13)
- 【請求項1】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、クロスポビドン、ポロクサマー40
7、ポロクサマー188、グリコール酸ナトリウムデンプ
ン、ラクトース、コポリビドン、コーンスターチ、シク
ロデキストリン、タルク、およびジメチルアミノメタク
リル酸/中性メタクリル酸エステル共重合体からなる群
から選ばれる補助剤を添加することにより、 0.5重量%未満の次式VIIIで表されるラクタム 【化1】 (ここで、nは4〜6の数である) および20ppm未満の鉱酸を伴う、次式VIIで表される誘導
体化されていない環状アミノ酸 【化2】 (ここで、nは4〜6の数である) を固形の薬学的製剤に変換することを特徴とする、前記
式VIIの環状アミノ酸を含有する薬学的製剤の製造方
法。 - 【請求項2】前記鉱酸が塩酸であることを特徴とする請
求項1に記載の製造方法。 - 【請求項3】前記式VIIおよびVIIIにおけるnが5であ
ることを特徴とする、請求項1または2に記載の製造方
法。 - 【請求項4】前記補助剤がコポリビドンであることを特
徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の製造方法。 - 【請求項5】前記式VIIおよびVIIIにおけるnが5であ
ることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。 - 【請求項6】請求項1〜5の何れか1項に記載の方法に
より製造された、0.5重量%未満の次式VIIIで示される
ラクタムを伴う、 【化3】 (ここで、nは4〜6の数である) 次式VIIで表される環状アミン酸 【化4】 (ここで、nは4〜6の数である) を含有する、脳疾患の治療または大脳機能改善のための
薬学的製剤。 - 【請求項7】前記式VIIおよびVIIIにおけるnが5であ
ることを特徴とする、請求項6に記載の薬学的製剤。 - 【請求項8】請求項6または7に記載の、脳疾患の治療
のための薬学的製剤。 - 【請求項9】請求項6または7に記載の、てんかんの治
療のための薬学的製剤。 - 【請求項10】請求項6または7に記載の、めまい発作
の治療のための薬学的製剤。 - 【請求項11】請求項6または7に記載の、運動低下症
のための薬学的製剤。 - 【請求項12】請求項6または7に記載の、頭部外傷の
治療のための薬学的製剤。 - 【請求項13】請求項6または7に記載の、大脳機能改
善のための薬学的製剤。
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