JPH04154785A - 光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、補乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効果、
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の式（
１）で示される光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体
、すなわち、（Ｒ）−１゜２．３．４−テトラヒドロベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボ
キサミド誘導体、その酸付加塩、およびその製造方法な
らびにそれを含有する治療用薬剤に関するものである。

（式中、Ｒ１は無置換または置換された飽和環式アルキ
ル基、Ｒ２およびＲ″はハロゲン、無置換または置換さ
れたアルキル基、アリール基、アルケニル基、アシル基
、アリールカルボニル基を表し、ｍおよびｎはＯ〜４の
整数であり、ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ２およびＲ
３はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。） （従来の技術） 下記の式（Ｖ）で示される１、２，３．４−テトラヒド
ロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カ
ルボキサミド誘導体（ラセミ体）は、抗不安効果、学習
改善効果を有する向精神薬として知られている（特開平
２−１４９５８３）。

（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびｍ、ｎは前記と同一で
ある。） （発明が解決しようとする課題） 分子内に不斉炭素を持つ化合物は、はとんどの物理化学
的性質が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体
間では、薬効および毒性の異なる場合があり、有用でな
い方の異性体は、不純物であるとの考え方が一般的にな
ってきた。

特開平２−１４９５８３に開示された式（Ｖ）で示され
る１、２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体は、
不斉炭素を有する化合物であり、２つの光学異性体が存
在する。この化合物を医薬品として使用する場合、どち
らか一方の光学活性体を用いた方が好ましいことが考え
られる。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を
行い、Ｎ−アセチル−３−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル
）アラニン等のＮ−アシル−３−（３−ベンゾ（ｂ）チ
エニル）アラニン（■°）のラセミ体を、アシラーゼ等
のα−アシルアミノ酸を加水分解する酵素で処理し、Ｌ
一体のみを脱アシル加水分解して３−（３−ベンゾ〔ｂ
］チエニル）−Ｌ−アラニン（■”）とし、Ｄ一体を未
分解のままＮ−アシル−３−（３−ベンゾ（ｂ）チエニ
ル）−Ｄ−アラニン（■゛）として残し、２種の光学活
性な中間体を得た。この中間体を例えば後述の方法によ
り、さらに誘導化して（Ｒ）−Ｎ−シクロへキシル−１
，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ（２，
３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ“）および
（Ｓ）−Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３
−カルボキサミド（■°）に導いた。この２種の光学異
性体およびラセミ体を用いて毒性の検討を行い、（Ｒ）
一体が（Ｓ）一体およびラセミ体に比べ、薬効はほとん
ど同じであるが、毒性が低く優れていることを見出し、
本発明を完成するに至った。

（ＩＶ’）　　　　　　　　　　　　　　（Ｈ１’）（
上式中、Ｒ４は無置換または置換されたアルキル基を表
す。） すなわち、本発明は、式（１）で示される光学活性なテ
トラヒドロピリジン誘導体、すなわち、（Ｒ）−１，２
，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−
ｃ）ピリジン−３−力ルポキサミド誘導体、その酸付加
塩、およびその製造方法ならびにそれを含有する治療用
薬剤を提供するものである。

式中、Ｒ１は飽和環式アルキル基であり、環状部分の炭
素数３〜７のものが好ましい。炭素に結合した水素は他
の置換基、例えば、炭素数１〜６のアルキル基やアルコ
キシ基、ハロゲンｉ子、水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基等で置換されていてもよい。

Ｒ２およびＲｆｆはハロゲン原子、アルキル基、アリー
ル基、゛アルケニル基、アシル基、アリールカルボニル
基である。これらの基の炭素数としては１〜２０個程度
であり、炭素原子に結合している水素は、他の基で置換
されていてもよい。置換基としてはハロゲン原子、エス
テル基、炭素数が１〜６個のアルコキシ基、アルキル基
、フェニル基である。Ｒ２およびＲ３の一例を示すと、
塩素原子、２−クロロベンゾイル基、アセチル基、４−
メトキシベンゾイル基、４−アミノブチロイル基、４−
メトキシヘンシル基、メチル基、アリル基、ベンジル基
、４−ニトロベンジル基等である。

ｍおよびｎはＯ〜４の整数である。ｍおよびｎが２以上
の場合、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一でもよいし、異
なってもよい。

また、これらの光学活性体は、１．．２，３．４＝テト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−
３−カルボキサミド誘導体のラセミ体（Ｖ）と、光学活
性マンデル酸等の光学活性な酸を溶媒中で反応させ、生
成した２種のジアステレオマーをその溶媒に対する溶解
度の差を利用し、分離することもできる。

薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、またはマンデル酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸の酸付加塩を挙げ
ることができる。

１．２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体の光学
活性体は、Ｎ−シクロヘキシル−１、２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−
３−カルボキサミドの光学活性体を例にとると、例えば
以下の方法により製造できる。

Ｎ−アシルチオトリプトファンのラセミ体（Ｕ’）の１
．０〜７０％（Ｗ／Ｖ）水ｆｇＨ１好マしくは５．０〜
４０％（Ｗ／Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３，０〜１
１付近、好ましくはｐＨ５゜５〜７．０に調整した水性
溶媒中に、アシラーゼを添加後、反応温度５．　０〜６
０″Ｃ１好ましくは３０〜４５°Ｃ３反応時間０．５〜
３ｏｏ時間、好ましくは５．０〜２４時間攪拌すること
により、Ｎ−アシルチオトリプトファンのし一体のみが
チオトリプトファン（■°）に変換する。

本発明において使用するアシラーゼは、Ｎ−アシルチオ
トリプトファンのし一体のみを加水分解するものであれ
ば、いかなる種類の菌体より取得されたものでもよい。

例えば、糸状菌のアスペルギルス属、ペニシリウム属、
細菌のシュウトモナス属、アクロモバクタ−属、ミクロ
コツカス属および放線菌のストレプトミセスなどが利用
される。

アシラーゼの使用量は、Ｎ−アシルチオトリプトファン
の濃度により異なるが、Ｎ−アシルチオトリプトファン
に対しＯ，１〜１００重量％、特に０、　５〜２．０重
量％程度が好ましい。また、本発明において反応を促進
、さらには安定させるためにコバルトを共存させてもよ
い。使用するコバルトは、塩化コバルト・硫酸コバルト
・酢酸コバルト等水に溶解するものであれば任意のコバ
ルト塩を使用することができる。そして、その濃度は０
．００１〜１００ｍＭの範囲内である。本発明において
使用される水性溶媒としては、水各種の緩衝液、さらに
は水に混合する有機溶媒、例えば、メタノールを適宜加
えてもよい。上記のような方法で得られた反応終了液に
は、生成したし一チオトリプトファンが結晶として析出
し、溶解度の大きい未反応のＮ−アシル−Ｄ−チオトリ
プトファンは溶液として残る。この反応液を固液分離、
例えば、濾過することにより、高収量で光学純度の高い
し一チオトリプトファンを取得することができる。一方
、固液分離した溶液のｐＨを塩酸などで３以下にするこ
とにより、未反応のＮ−アシル−Ｄ−チオトリプトファ
ン（■゛）の結晶を高い純度にて取得することができる
。

また、この時、Ｌ−チオトリプトファンを水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ溶液中で無水酢酸等と処理することに
より、原料のＮ−アセチルチオトリプトファンのラセミ
体に変換することができる。

このＮ−アシル−Ｄ−チオトリプトファンは、酸を用い
てアシル基を加水分解することにより、ラセミ化を起こ
さすＤ−チオトリプトファン（■゛）に導くことができ
る。使用する酸は、塩酸、硫酸等の無機酸、メタンスル
ホン酸、トルフルオロ酢酸等の有機酸等を使用すること
ができる。そして、その濃度は０．　１〜１８規定、好
ましくは１〜１２規定である。

（■′）　　　　　　　　　　　（■′）」７ こうして得られた光学活性なチオトリプトファンは、以
下のような方法で光学活性なＮ−シクロへキシル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３
−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド（ビ、■°）に導
くことができる。

アミノ基の保護には、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、
ヘンシルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、ア
セチル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基等のア
シル型保護基などが用いられるが、好ましくは以後の反
応でラセミ化を起こしにくいウレタン型保護基が適当で
ある。

例えば、ベンジルオキシカルボニル基で保護する場合は
、下記の合成法により得ることができる。

化合物（■’、Ｉ［ｌ’）から化合物（■′）への方法
は、光学活性な（■°、■”）を１〜１０００倍量の水
酸化ナトリウム溶液、好ましくは５〜５０倍量の０．１
〜５規定の水酸化ナトリウム溶液に熔解し、１〜１０当
量、好ましくは１．１〜２当量のベンジルオキシカルボ
ニルクロライドを加えた後、水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈをアルカリ、好ましくは９〜１１に保ちながら反応を
行う。

化合物（■゛）から化合物（■°）を合成する方法は、
通常のカルボン酸とアミンからアミドを合成する方法を
適用できる。例えば、ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法、
カルボン酸を酸クロライドにし縮合する方法等があげら
れる。

ＤＣＣを用いる方法は、例えば、次のような方法で行う
ことができる。

化合物（■°）をＴＨＦ等の溶媒に溶解し、ヒドロキシ
こはく酸イミドを加える。この時、ヒドロキシこはく酸
イミドは１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量であ
る。

生成したジシクロへキシルウレアを濾過で除き、濾液に
シクロヘキシルアミンの溶液を滴下する。

この時、用いる溶媒はクロロホルム、ＴＨＦ等、この時
の試薬に反応しない溶媒を用いることができる。

化合物（■°）から化合物（Ｘ”）を合成する方法は、
酸を用いる方法、接触還元を用いる方法が適用できる。

この場合、分子内に硫黄原子をもつので酸による方法が
好ましい。

メタンスルホン酸、塩酸、硫酸など、通常用いられる酸
を用いることができる。

例えば、化合物（■”）にアニソールを加え、メタンス
ルホン酸を加え反応させる。この時、酸の量は１〜１０
０当量、好ましくは２〜５当量である。反応の温度は０
〜１５５°Ｃ１好ましくは６０〜９０°Ｃである。

化合物（Ｘｏ）から化合物（ビ、■“）を合成する方法
は、デイ−、ゾーエレンズら、ジャーナル　オブ　オー
ガニック　ケミストリ（Ｄ、　Ｓ。

ｅｒｅｎｓ　ｅｔ、　ａｔ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、＋　　４４　　（４）＋　５３５−５４５　（１
９７９））を参考にした。化合物（Ｘ）に対してホルマ
リンは、通常１〜１０当量、好ましくは１．５〜２当量
用いる。この方法において用いられる溶媒は、水および
メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ヘキシ
ルアルコール等の低級アルコール類溶媒の混合溶媒がよ
い。この反応温度は１０〜１００　”Ｃで行われ、好ま
しくは５゜〜７０″Ｃである。反応時間は一般には１〜
３０時間であり、好ましくは２０から２５時間である。

また、反応触媒として１〜１００当量の塩酸、硫酸、Ｐ
−）ルエンスルホン酸等の酸を用いる。

また、光学分割により光学活性な式（１）の化合物を得
るには、次のような方法が挙げられる。

ラセミ体の化合物（Ｖ）に、マンデル酸等の光学活性な
酸を加え、トルエン、キシレン等の溶媒、あるいはトル
エン、キシレン等とメタノール、エタノール、アセトン
、クロロホルム等の混合溶媒を用い、再結晶を行う。こ
の時、エタノール、メタノール等の単独溶媒では光学分
割は進まない。

１回で充分な光学純度が得られないときは、この再結晶
を繰り返す。このエナンチオマーを得るには、この時の
濾液を集め、クロロホルム等の溶媒に溶解し、炭酸水素
ナトリウム溶液等のアルカリ水溶液で酸を除去し、上記
で用いた光学活性な酸のエナンチオマーを用い、同様の
溶媒にて、同様の操作でエナンチオマーが得られる。

最後に、クロロホルム等の溶媒に溶解し、炭酸水素ナト
リウム溶液等のアルカリ水溶液で酸を除去し、光学活性
な式（１）の化合物が得られる。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ （１）　　水道水５００　ｄおよびＮ−アセチルチオト
リプトファン１５０ｇからなるスラリーに、４Ｎ−水酸
化ナトリウム溶液を加えて溶解し、最終ＰＨ６，５に調
整した。この溶液にアシラーゼ（天野製薬３００００単
位）１．Ｏｇと塩化コバルト６水塩０．０７２ｇを加え
、３８°ｃ、ｐＨ６，５にて２４時間攪拌した。反応液
中へ析出したし一チオトリプトファンの結晶を濾過し、
水にて洗浄後、結晶を乾燥して白色のし一チオトリプト
ファン結晶５９．７ｇを得た。この結晶をガスクロ工業
ＩＪＨＰ　Ｌ　ＣカラムのユニシルバックＦ３−５ＯＡ
、溶離液３５％メタノール／　５０　ｍ　Ｍ　　ＫＩＩ
ＺＰＯ４にて分析した結果、純度９９．９５％であった
。

〔α〕９＝９゜１７°　（Ｃ０，６，Ｏ，ＩＮ−ＨＣｌ
）であり、ダイセル化学製光学異性体分離カラム・クラ
ウンパックＣＲ（＋）　、溶離液ｐ　Ｈ４，０の１０％
メタノール水で光学純度を調べた結果、Ｌ一体１００％
の純品であることが確認された。

一方、分離母液約５００　ｄに濃塩酸を加え、ｐＨを３
．０に下げ結晶化させた。結晶を濾過で取得後、Ｏ，０
ＩＮ−Ｈ（ｌにて洗浄した結晶を乾燥して、白色のＮ−
アセチル−Ｄ−チオトリプトファン結晶７３．５ｇを得
た。

この結晶は、ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラムのユニシル
パックＦ３−５０Ａ、１ｌＴｉｔ液３５％メタノール／
　５０　ｍ　Ｍ　　ＫＨｚＰＯ４にて分析した結果、純
度９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異
性体分離カラム・キラルセルＯＪ、？８Ｍ液ヘキサン：
２−プロパツールニトリフルオロ酢酸９０：１０：０．
１で光学純度を調べた結果、Ｄ一体９９．７％であった
。

Ｌ−チオトリプトファン ＩＲ（ν□１１　、ｃｍ−’）　　：　３０３０．１６
６５．１５９０（２）Ｎ−アセチル−Ｄ−チオトリプト
ファン０゜５ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｄを加え、
１００°Ｃにて６時間３０分攪拌した。室温にもどし水
２０ｄを加え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを６．５
に調整した。析出した結晶を濾取して乾燥し、Ｄ−チオ
トリプトファン０．４１ｇを得た。

（収率９３．０％） ＩＲ（ν、、。、ｃｍ−’）　　：３０５０．１６７０
．１５８５（３）Ｄ−チオトリプトファン５３．５ｇを
ＩＮ水酸化ナトリウム２４０ｄに溶かし、０°Ｃに冷却
してベンジルオキシカルボニルクロライド５３゜７ｇを
加え、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨを９゜５からＩＯに
調整した。０°Ｃで１時間攪拌した後、エーテルで洗浄
した。６Ｎ塩酸でｐＨを２．５にあわせ、酢酸エチルで
抽出した。０．ＩＮ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

溶媒を留去後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ
−カルボベンゾキシ−Ｄ−チオトリプトファン５８．７
ｇを得た。（収率６８％）ＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣｆ　
：＋　　）　　　：　　３．３６〜３．５０（ｍ、２１
１）、４．７３〜７．８６（ｍ、ＩＨ）、５．１０（ｓ
、２８）、５．３３〜５．５０（ｍ、ＩＨ）、７．１７
〜８．００（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ν、、え、Ｃ１１−’
）　：　３３３０．３０４０．１７３０、ｌ７１５．１
７００．１５４０ （４）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−チオトリプトファン
５８．７ｇおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２０．
９ｇをＴＨＦ３００ｄに溶解し、０°Ｃでジシクロへキ
シルカルボジイミド３７．５ｇを加え、３０分攪拌した
。析出したジシクロへキシルウレアを濾過でのぞき、ク
ロロホルム７００ｄを加え、シクロヘキシルアミン４．
４６ｇをクロロホルム５００ｄに溶かした溶液を滴下し
た。

０°Ｃで１時間攪拌した後、１０％クエン酸溶液、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒の量が３００Ｉｄ１位になるように溶媒を留去し、
エーテルを５００１Ｉ１．加え、１６時間静置した。析
出した結晶を濾取し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−チオ
トリプトファン　シクロへキシルアミド６８．０ｇ（収
率９４％）を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆ！　３　）　　：　０．６３〜２
．００（帽１０Ｈ）、３．２（１〜３．４２（ｍ、２Ｈ
）、３．４４〜３．７６（ｍ、　ＩＨ）、４．２６〜４
．５９（ｍ、ＩＨ）、５．２６〜５．７３（ｍ、２Ｈ）
、７．１３〜７．９２（ｍ、　１０Ｈ） Ｉ　Ｒ（ｖ、、Ｘ、　ｃｍ−’）　　：　３３２５．２
９４０．２８６０．１６９５．１６４５．１６３０．１
５７５．１５５０．１５４０（５）Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｄ−チオトリプトファン　シクロへキシルアミド６
３．７ｇをアニソールに溶解し、メタンスルホン酸４２
、Ｏｇを加え、８０°Ｃで３時間攪拌した。３０°Ｃに
冷却し、エーテル３００ｄを加えた。０°Ｃで１６時間
静置し、酢酸エチル、エーテルで洗浄した。溶媒を留去
してメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で中和し、クロロホルムで抽出した。飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。エタノール−ヘキサンから再結晶
し、Ｄ−チオトリプトファン　シクロへキシルアミド１
８．３ｇを得た（収率５３％）。

ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｊ２３　）　　：　０．８３〜２
．１７（ｍ、　１２旧、２．７６〜２．８３（ｍ、５８
）、７．２０〜８．３（ｍ、５Ｈ）Ｉ　Ｒ（ｖｍｍｘ　
１ｃｍ−１）　　：　３３ｏｏ、２９５０．２８７０．
１６５０．１５６０ （６）Ｄ−チオトリプトファン　シクロへキシルアミド
３２．０ｇをエタノール２００ｄ、水２００　ｄに溶か
し、５Ｎ塩酸３２ｄを加えた。３５％ホルマリン１３．
６ｇを加え、７０〜９０°Ｃで７時間攪拌した。水３０
０　ｒｎｌを加え、結晶を濾取した。メタノール−エー
テルから再結晶し、３−（Ｒ）−Ｎ−シクロへキシル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド２６．５を得
た（収率７１％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３　）　　：０．８〜２．０（ｍ
、　ｌ０Ｈ）、２．５〜４．５（ｍ、６Ｈ）　、７．０
〜８．０（ｍ、５Ｈ）　、８．７３（ｄ、Ｉ＋＋） １　Ｒ（ｖｗｈｍｘ　、ｃｗ＋−’）　　：　３３３０
．２９４０．２８７０．１６７５．１５４５ 実施例２ １００．０ｇのＮ−シクロへキシル−１，２゜３．４−
テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ〔２゜３−ｃ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミドに対し、（Ｓ）−マンデル酸４
８．３ｇ、トルエン：メタノール（２０：　１）２００
０ｄを加え加熱して溶かした。冷却後、濾過して結晶を
トルエン洗浄、乾燥し、−次結晶３９．７ｇを得た。こ
の−次結晶に、トルエン：メタノール（２０：１）２１
０−を加え再結晶を行い、光学純度１００％の３−（Ｒ
）−Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カ
ルボキサミド・　（Ｓ）−マンデル酸塩３２．６ｇを得
た。

得られた：３−　（Ｒ）　−Ｎ−シクロヘキシル−１゜
２．３．４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３
−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド・（Ｓ）−マンデ
ル酸塩・　（Ｓ）−マンデル酸塩の結晶をクロロホルム
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で（Ｓ）−マン
デル酸を除き、３−（Ｒ）　−Ｎ−シクロへキシル−１
，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，
３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド２０．４ｇを取
得した。

この３−　（Ｒ）−Ｎ−シクロへキシル−１，２゜３．
４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ〔２゜３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボキサミド１８．４ｇにメタノール３
１０ｒｎｌを加え、加熱還流して熔かし、冷却後、５Ｎ
塩酸１２．９ａ＋１を加え、さらにエーテル１８０戚を
加え、結晶を濾取し、３−（Ｒ）−Ｎ−シクロへキシル
−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩１３
．７ｇを得た。

旋光度：　〔α）”＝＋１４１°　（Ｃ１，０メタノー
ル） 実施例３ 実施例２の一次結晶の濾液の溶媒を留去してクロロホル
ムに溶かし、飽和炭酸水ナトリウム溶液で洗浄して乾燥
した後、溶媒を留去した。これに、（Ｒ）−マンデル酸
３４．８ｇ、　　トルエン：メタノール（２０：　１）
１２２０＊ｆｆｉを加え、加熱して溶かした。冷却後、
濾過、トルエン洗浄した。これに、トルエン：メタノー
ル（２０：１）６３０ｒｎｌを加え再結晶を行い、３−
　（Ｓ）−Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−
３−カルボキサミド・　（Ｒ）−マンデル酸塩４８．４
ｇ取得した。この結晶をクロロホルムに溶かし、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で（Ｒ）−マンデル酸を除き、乾
燥した後、溶媒を留去し、３−　（Ｓ）−Ｎ−シクロへ
キシル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
ェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド２９
．５ｇを取得した。

これに、メタノール５９０戚を加え、加熱還流して溶解
した。冷却後、５Ｎ塩酸２０．６ｒＲを加え、さらにエ
ーテル３００　ｍｌを加え、３−（Ｓ）−Ｎ−シクロへ
キシル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チ
ェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサミド塩酸
塩２４．０ｇを得た。

旋光度：〔α〕“−−１４３°　（Ｃ１，０メタノール
） （発明の効果） 試験例１ く２週間経口反復投与毒性試験〉 Ｃ，ｒ　ｊ　：　Ｗｉｓｔａｒラット♂に、Ｎ−シクロ
へキシル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）
チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド塩
酸塩のラセミ体、（Ｒ）一体および（Ｓ）一体をそれぞ
れ２００．４００．８００　ｍｇ／ｋｇ各５匹づつ２週
間連続投与し、腎臓に対する影響を見た。結果を表−１
に示した。

表−１ （Ｒ）一体　２００ｍｇ／ｋｇ　　！臓に異常なし４０
０■／ｋｇ　　腎臓に異常なし ８００■／ｋｇ　　種火等の異常あり （２１５例） ラセミ体　　２００ｍｇ／ｋｇ　　腎臓に異常なし４０
０■／ｋｇ　　種火等の異常あり （１１５例） ８００ｍｇ／ｋｇ　　種火等の異常あり（５１５例） （Ｓ）一体　２００ｍｇ／ｋｇ　　種火等の異常あり（
１１５例） ４００■／ｋｇ　　種火等の異常あり （４１５例） ８００ｍｇ／ｋｇ　　種火等の異常あり（５１５例） 試験例２ 〈抗不安作用〉 ウィスター雄性ラット（６週令）を用い、フォーゲル、
ジュー。アール、ベア、ビー、クローデイ−、デイ−、
イー、サイコファルマコロジア（Ｖｏｇｅｌ　Ｊ、　Ｒ
，、Ｂｅｅｒ　Ｂ、、　ａｎｄ　Ｃ１ｏｄｙ　Ｄ、Ｅ、
＋　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌｏｇｉａ　）　
１−７．２１　（１９７１）を参考にしたウォーター　
リック　コンフリクト　テスト（Ｗａｔｅｒ　１ｉｃｋ
　ｃｏｎｆｌｉｃｔ　ｔｅｓｔ）によって、Ｎ−シクロ
ヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）
チェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩
酸塩のラセミ体、（Ｒ）一体および（Ｓ）一体の抗不安
作用を調べた。

本テストは施水したラットに飲水させる。４〜５時間後
に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始した。被
ショック数とは、ラットが水をのみ始めて５分間に受け
た電気ショックの回数であり、飲水すると電気ショック
を被るという葛藤（不安）を押さえるか否かを示すもの
である。すなわち、被ショック数が増加するということ
は、抗不安作用が増強されたことを意味する。表−２に
薬物無投与ラットを１００とした時の値を示した。

表−２ 以上に示した如く、Ｎ−シクロヘキシル−１゜２．３．
４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ）ピ
リジン−３−カルボキサミド塩酸塩の（Ｒ）一体と（Ｓ
）一体の薬効はほとんど同等であるが（試験例２）、（
Ｒ）一体は（Ｓ）一体に比べ毒性が極めて低く（試験例
１）、（Ｒ）一体が医薬品として臨床上極めて有用であ
る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は無置換または置換された飽和環式アル
   キル基、Ｒ＾２およびＲ＾３はハロゲン、無置換または
   置換されたアルキル基、アリール基、アルケニル基、ア
   シル基、アリールカルボニル基を表し、ｍおよびｎは０
   〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ＾２
   およびＲ＾３はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 ） で示される光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロピリジン誘
   導体およびその酸付加塩。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３およびｍは前記と同一であり、Ｒ＾４は
   無置換または置換されたアルキル基を表す。）で示され
   る非天然型アシルアミノ酸のラセミ体を、アシラーゼで
   処理してＬ−体のみを脱アシル化し、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３およびｍは前記と同一である。）で示さ
   れる非天然型Ｌ−アミノ酸と、式（IV）▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｍは前記と同一である。 で示される非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸とに分離し、
   式（IV）の化合物をさらに誘導化して、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍ、ｎは前記と
   同一である。） で示される光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロピリジン誘
   導体を製造する方法。
3. （３）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍ、ｎは前記と
   同一である。） で示されるテトラヒドロピリジン誘導体のラセミ体と、
   光学活性な酸を溶媒中で反応させ、生成した２種のジア
   ステレオマー塩をその溶媒に対する溶解度の差を利用し
   て分離し、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍ、ｎは前記と
   同一である。） で示される光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロピリジン誘
   導体を製造する方法。
4. （４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍ、ｎは前記と
   同一である。） で示される光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロピリジン誘
   導体あるいはその酸付加塩を含有してなる向精神薬。