CN102639499A - 方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物和方法。所述蛋白酶抑制剂可用于治疗HCV感染。
Description
交叉引用
本申请是2009年4月27日提交的12/430,207的PCT，这是2006年8月18日提交的美国序列号11/506,550的继续申请(continuation-in-part)，它根据美国法典第35章第119(e)条要求2005年8月19日提交的美国序列号60/709,964和2006年6月1日提交的60/810,042的优先权，所述专利各自全部结合到本文中。
发明领域
本发明涉及制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。
发明背景
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人关注的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲型、非乙型肝炎病例的病原体，估计全球人类的血清流行性为3％(A.Alberti等，“Natural History of Hepatitis C(丙型肝炎的自然历史)，”J.Hepatology，31(Suppl.1)，17-24页(1999))。单在美国就可能有接近4百万人被感染。(M.J.Alter等，“The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States(病毒性肝炎在美国的流行病学)，”Gastroenterol.Clin.North Am.，23，437-455页(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States(美国丙型肝炎病毒感染)，”J.Hepatology，31(Suppl.1)，88-91页(1999))。
在首次暴露于HCV后，只有约20％被感染个体产生急性临床肝炎，而其他个体似乎自发解决感染。但是，在几乎70％情况下，病毒建立可持续几十年的慢性感染。(S.Iwarson，“The Natural Course ofChronic Hepatitis(慢性肝炎的自然过程)，”FEMS Microbiology Reviews，14，201-204页(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control ofHepatitis C(丙型肝炎的全球监控)，”J.Viral Hepatitis，6，35-47页(1999))。延长的慢性感染可导致肝脏炎症复发和进行性恶化，这经常引起更严重的疾病比如肝硬化和肝细胞癌。(M.C.Kew，“Hepatitis Cand Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)”，FEMSMicrobiology Reviews，14，211-220页(1994)；I.Saito等，“Hepatitis CVirus Infection is Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展关联)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，6547-6549页(1990))。不幸的是，对于慢性HCV使人进行性虚弱没有广泛有效的治疗。
可用于治疗HCV感染，被描述为蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物公开于WO 02/18369。在该公开中还公开制备这些化合物的方法和中间体，所述化合物导致某些立体碳中心外消旋化。参见例如223-22页。但是，仍然需要用于制备这些化合物的经济的方法。
发明概述
一方面，本发明提供制备式1双环吡咯烷衍生物的方法和中间体，所述衍生物可用于制备蛋白酶抑制剂。
在式1中，R3是可在酸性、碱性或氢化条件下脱除的酸保护基团。在酸性条件下，R3是例如叔丁基；在碱性条件下，R3是例如甲基或乙基；在氢化条件下，R3是例如苄基。
本发明另一方面包括制备式2化合物的方法和中间体，所述化合物也可用于制备蛋白酶抑制剂。
在式2中，
R4是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
R′4是H、任选取代的脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R′5是任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者
R′4和R′5与它们连接的原子一起可形成3-至7-元任选取代的环脂族环。
本文所述方法和中间体还可用于制备下文所示式3蛋白酶抑制化合物的方法。
参考式3，
R1是RW-、P2-、P3-L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-；
P2-是
P3-L2-P2是
P4-L3-P3-L2-P2是
W是键、-CO-、-O-CO-、-NRX-、-NRX-CO-、-O-或-S-；
T是-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；
R是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的杂环脂族、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5是H、脂族、环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基；除了H以外，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自Group J，其中Group J包括卤代基、环脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫基(sulfanyl)、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6，与它们连接的原子一起，可形成5-至7-元任选取代的单环杂环，或者6-至12-元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NRX-的杂原子；
R7和R7′各自独立是H、任选取代的脂族、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者R7和R7′，与它们连接的原子一起，可形成3-至7-元环脂族或杂环脂族环；或者
R7和R6，与它们连接的原子一起，可形成5-至7-元任选取代的单环杂环、5-至7-元任选取代的单环芳基、6-至12-元任选取代的双环杂环或6-至12-元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳基环任选含有另外选自-O-、-S-或-NRX-的杂原子；或者
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统可形成8-至14-元任选取代的双环稠合环系统，其中双环稠合环系统可进一步与任选取代的苯基稠合以形成任选取代的10-至16-元三环稠合环系统；
R8是H或保护基团；
RX是H、脂族、环脂族、(环脂族)脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基；
R2是-(NH-CR4′R5′-C(O)-C(O))-NHR4或-(NH-CR4′R5′-CH(OH)-C(O))-NHR4；
R4是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的杂环脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R′4和R′5各自独立是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的杂环脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R4′和R5′，与它们连接的原子一起，可形成3-至7-元任选取代的环脂族环。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法包括式6氮杂双环辛烷的羧化的步骤，
6
其中R′是C1-5烷基，以得到式7的顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物。
在一些实施方案中，P2、P3和P4各自独立是键、H、任选取代的脂族、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基硫基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷基硫基、任选取代的单-或二烷基氨基、任选取代的单-或二芳基氨基或者任选取代的单-或二杂芳基氨基。
在一些实施方案中，L2和L3各自独立是键、-C(O)-或-SO2-。
在一些实施方案中，R5是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-12烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂环基、C6-10杂环基-C1-6烷基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-6烷基；其各自被1-3个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自Group J；且在R5中至多3个脂族碳原子可被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子或基团以化学上稳定的排列独立置换。
在一些进一步的实施方案中，R5是
在一些实施方案中，R7′是H；R7是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-12烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂环基、C6-10杂环基-C1-6烷基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-6烷基；R1被1-3个各自独立选自Group J的取代基任选取代；且在R1中至多3个脂族碳原子可被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子或基团以化学上稳定的排列置换。
在一些进一步的实施方案中，R7是
在还有一些进一步的实施方案中，R7和R7′，与它们连接的原子一起，形成
在一些实施方案中，R是C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族、C3-10环烯基-C1-12脂族、C3-10杂环基、C3-10杂环基-C1-12脂族、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-12脂族；其各自被1-3个各自独立选自GroupJ的取代基任选取代。
在一些进一步的实施方案中，R是
在还有一些进一步的实施方案中，R是
在还有一些进一步的实施方案中，R是
且R10是H、C1-12脂族、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族、C3-10环烯基-C1-12脂族、C3-10杂环基、C3-10杂环基-C1-12脂族、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-12脂族。
在还有一些进一步的实施方案中，R是
在还有一些进一步的实施方案中，R是
在一些进一步的实施方案中，R是
在一些实施方案中，用于制备式3化合物的方法的羧化步骤包括在络合剂的存在下形成式6化合物的2-阴离子，
然后用二氧化碳处理2-阴离子以产生式7反式-/顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在一些进一步的实施方案中，式6化合物的2-阴离子通过将式6化合物用强锂碱在络合剂和非质子溶剂的存在下处理而制备。
在还有一些进一步的实施方案中，用于制备2-阴离子的碱是仲丁基锂。
在还有一些进一步的实施方案中，用于制备2-阴离子的络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺、鹰爪豆碱或3，7-二(C1-6烷基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，例如3，7-二(正丙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在还有一些进一步的实施方案中，络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺或3，7-二(C1-6烷基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在还有一些进一步的实施方案中，络合剂是D-鹰爪豆碱。
在一些实施方案中，在式7化合物的外消旋混合物中反式-/顺式-比是1∶2。
在一些实施方案中，在式7化合物的外消旋混合物中反式-/顺式-比是40∶60。
在还有一些进一步的实施方案中，在式7化合物的外消旋混合物中反式-/顺式-比是1∶1。
在还有一些进一步的实施方案中，反式-/顺式-比是60∶40。
在还有一些进一步的实施方案中，反式-/顺式-比是80∶20。
在还有一些进一步的实施方案中，反式-/顺式-比是90∶10。
在还有一些进一步的实施方案中，反式-/顺式-比大于98∶2。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括在合适碱的存在下平衡式7化合物
的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸
其中反式-/顺式-比大于80∶20。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括在合适碱的存在下平衡式7的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于98∶2。
在一些进一步的实施方案中，用于平衡式7反式-/顺式-混合物的碱是六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
在一些进一步的实施方案中，碱是六甲基二硅基氨基锂。
在一些进一步的实施方案中，碱是仲丁基锂，络合剂是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷以得到式7的外消旋反式-/顺式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的混合物，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
在一些进一步的实施方案中，反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸是反式-N-叔丁氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括分离外消旋反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸以产生(1S，2S，3R)反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸。
在一些进一步的实施方案中，化合物的外消旋混合物的分离包括步骤i)与旋光性碱形成盐；和ii)使通过步骤i)形成的盐结晶以提供式9的旋光性盐。
在一些进一步的实施方案中，用于分离化合物的外消旋混合物的旋光性碱是(R)α-氨基乙基苯。
在一些进一步的实施方案中，旋光性碱是(S)1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
在一些进一步的实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括将式9的羧酸用含有R3基团的化合物酯化；和脱除-COOR′保护基团以产生式1化合物的步骤，
其中R3是任选取代的烷基或芳烷基。
在还有一些进一步的实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括使式1的氨基-酯与R1COOH在偶联试剂的存在下反应以产生式1a化合物。
在一些实施方案中，式1氨基-酯与R1COOH之间的反应除了偶联剂之外，可进一步在组胺、甘氨酸或赖氨酸的存在下进行。
在一些进一步的实施方案中，R1是P2-。
在一些进一步的实施方案中，R1是P3-L2-P2-。
在一些进一步的实施方案中，R1是P4-L3-P3-L2-P2-。
在一些进一步的实施方案中，R1是RW-。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法进一步包括以下步骤：使式1a化合物的酯水解；以提供羧酸和使由此获得的羧酸与含有R2基团的化合物在偶联试剂的存在下反应以产生式3化合物，其中R2是-(NH-CR4′R5′-CH(OH)C(O))-NHR4。
在一些进一步的实施方案中，R4是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
R4′是H、任选取代的脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R5′是H、任选取代的脂族、任选取代的环脂族、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者
R4′和R5′，与它们连接的原子一起，形成3-至7-元任选取代的环脂族环。
在一些进一步的实施方案中，R2是
本发明进一步涉及制备式4化合物的方法
在一些实施方案中，制备式4化合物的方法包括以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成羧酸的盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的盐酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应，以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)使式33酰胺-三肽酯的酯水解以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式18的氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式35的羟基-四肽；和
xvi)使式35的羟基氧化以产生式4化合物。
在一些实施方案中，用于上文所述步骤xvi)的氧化试剂是次氯酸钠，氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行。
在一些其它实施方案中，用于上文所述步骤xvi)的氧化试剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮(benzoiodooxol-3(1H)-one)。
在一些进一步的实施方案中，方法进一步包括使式4化合物溶于有机溶剂以获得其溶液，然后将酸加入溶液内。合适的有机溶剂可以是其中式4化合物溶解的任何溶剂，如二氯甲烷。酸可以是任何酸，无机或有机酸，如乙酸或丙酸。
在还有一些进一步的实施方案中，方法进一步包括浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。此类浓缩方法可以是，如通过溶剂的自然蒸发而减压(如真空)蒸馏溶剂。其中获得式4化合物的固体形式可以是，如结晶的或半结晶，可以是高于溶入有机溶剂之前的纯度，然后在酸条件下浓缩。
这样，本发明还涉及纯化式4化合物的方法。
在一些实施方案中，方法包括首先使式4化合物溶于有机溶剂以获得其溶液，将酸加入式4化合物的溶液内，然后浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。合适的有机溶剂、酸和固体形式的实例已在上文提供。
本发明进一步以式1a化合物为特征，
其中R1是P2-；
P2-是
R5是H、脂族、环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基；除了H以外，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自Group J，Group J由以下组成：卤代基、环脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6，与它们连接的原子一起，可形成5-至7-元任选取代的单环杂环，或者6-至12-元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NRX-的杂原子；
RX是H、脂族、环脂族、(环脂族)脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基；
R8是H或保护基团；和
R3是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些其它实施方案中，P2-是
在一些进一步的实施方案中，P2-是
本发明进一步涉及上文显示的式1a化合物，其中
R1是P3-L2-P2-；
P3-L2-P2-是
R5是H、脂族、环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基；除了H以外，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自Group J，GroupJ由以下组成：卤代基、环脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6，与它们连接的原子一起，可形成5-至7-元任选取代的单环杂环，或者6-至12-元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选含有选自-O-、-S-或-NRX-的另外的杂原子；
R7是H、任选取代的脂族、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者
R7和R6，与它们连接的原子一起，可形成5-至7-元任选取代的单环杂环、5-至7-元任选取代的单环芳基、6-至12-元任选取代的双环杂环或6-至12-元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳基环任选含有选自-O-、-S-或-NRX-的另外的杂原子；或者
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统可形成8-至14-元任选取代的双环稠合环系统，其中双环稠合环系统可进一步与任选取代的苯基稠合以形成任选取代的10-至16-元三环稠合环系统；
RX是H、脂族、环脂族、(环脂族)脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基；
R8是H或保护基团；和
R3是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，P3-L2-P2-是
在一些实施方案中，P3-L2-P2-是
化合物3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷和3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮也在本发明范围内。
一方面，本发明包括制备式7顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物的方法
所述方法包含式6氮杂双环辛烷的羧化的步骤，
其中R′是C1-5烷基。
在一个实施方案中，羧化步骤包括在络合剂的存在下形成式6化合物的2-阴离子，
和用二氧化碳处理2-阴离子以产生式7反式-/顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物。
在另一个实施方案中，2-阴离子通过用强锂碱在络合剂和非质子溶剂的存在下处理式6化合物而制备。
在进一步的实施方案中，碱是仲丁基锂。
在进一步的实施方案中，络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺、鹰爪豆碱或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在一个实施方案中，络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在一个实施方案中，反式-/顺式-比是1∶1。
在另一个实施方案中，反式-/顺式-比是60∶40。
在另一个实施方案中，反式-/顺式-比是80∶20。
在另一个实施方案中，反式-/顺式-比是90∶10。
在还有另一个实施方案中，反式-/顺式-比大于98∶2。
在一个实施方案中，络合剂是D-鹰爪豆碱。
在一个实施方案中，锂碱是仲丁基锂，络合剂是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷以得到式7外消旋反式-/顺式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的混合物，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
在进一步的实施方案中，反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸是反式-N-叔丁氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸。
一方面，本发明包括制备式4化合物的方法
4
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应，以产生式27的酰胺-酯；
x)脱除步骤ix)酰胺-酯的保护基团Z以产生式28氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)使式33酰胺-三肽酯的酯水解以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式18氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式35的羟基-四肽；和
xvi)使式35的羟基氧化以产生式4化合物。
在一个实施方案中，用于步骤xvi)的氧化试剂是次氯酸钠，氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行。
在另一个实施方案中，用于步骤xvi)的氧化试剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮。
在一个实施方案中，方法进一步包含使式4化合物溶于有机溶剂以获得式4化合物的溶液，然后将酸加入溶液内。
在进一步的实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
在另一个实施方案中，方法进一步包含浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
一方面，本发明包括纯化式4化合物的方法，所述方法包含：
4
i)使式4化合物溶于有机溶剂以获得式4化合物的溶液，
ii)将酸加入式4化合物的溶液内，和
iii)浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
在一个实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
一方面，本发明包括制备式8化合物的方法
所述方法包含使式6氮杂双环辛烷
羧化以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20且R′是C1-5烷基。
在一个实施方案中，方法进一步包含在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
在另一个实施方案中，方法进一步包含在合适碱的存在下平衡式7的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于98∶2。
在一个实施方案中，碱是六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
在进一步的实施方案中，其中碱是六甲基二硅基氨基锂。
一方面，本发明包括制备(1S，2S，3R)反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的方法，所述方法包含使式6的氮杂双环辛烷羧化
以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸
其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20；和分离外消旋反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸混合物，其中R′是C1-5烷基。
在一个实施方案中，分离包含以下步骤：
i)与旋光性碱形成盐；和
ii)使通过步骤i)形成的盐结晶以提供式9的旋光性盐。
在进一步的实施方案中，旋光性碱是(R)α-氨基乙基苯。
在进一步的实施方案中，旋光性碱是(S)1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
一方面，本发明包括制备式1化合物的方法，所述方法包含使式6的氮杂双环辛烷羧化
以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸
其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20；与旋光性碱形成盐；使前一步形成的盐结晶以提供式9的旋光性盐
将式9羧酸用含有R3基团的化合物酯化；和脱除-COOR′保护基团以产生式1化合物
其中R′是C1-5烷基，R3是任选取代的烷基或芳烷基。
在一个实施方案中，R3是叔丁基。
一方面，本发明包括制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供通过描述于权利要求30的方法制备的式7化合物；
ii)与旋光性胺形成盐；
iii)使盐结晶；
iv)使在步骤iii)提供的酸酯化；
v)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
vi)使步骤v)的双环氨基酯与式26被保护氨基酸，
26
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应，以产生式27的酰胺-酯；
vii)从步骤vi)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
viii)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
ix)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
x)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xi)使式33酰胺-三肽酯的酯水解以产生式34的酰胺-三肽酸；
xii)使式34酰胺-三肽酸与式18氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式35的羟基-四肽；和
xiii)使式35的羟基氧化以产生式4化合物。
一方面，本发明包括制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应，以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33酰胺-三肽酯；
xiv)使式33酰胺-三肽酯的酯水解以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式43氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式36的羟基-四肽；和
xvi)使式36的羟基氧化以产生式4化合物。
一方面，本发明包括制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应，以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)使式33酰胺-三肽酯的酯水解以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式44氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式45的羟基-四肽；和
xvi)使式45的羟基氧化以产生式4化合物。
在一个实施方案中，用于步骤xvi)的氧化试剂是次氯酸钠，氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行。
在另一个实施方案中，用于步骤xvi)的氧化试剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮。
在一个实施方案中，方法进一步包含使式4化合物溶于有机溶剂以获得式4化合物的溶液，然后将酸加入溶液内。
在进一步的实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
在一个实施方案中，方法进一步包含浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
一方面，本发明包括通过本文所述任何方法制备的式4化合物。
一方面，本发明包括通过本文所述式7顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物的制备方法制备的式7化合物。
一方面，本发明包括通过本文所述式8化合物的制备方法制备的式8化合物。
一方面，本发明包括通过本文所述外消旋反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸混合物的分离方法制备的式9化合物。
一方面，本发明包括通过本文所述式6氮杂双环辛烷的羧化用式1化合物的制备方法制备的式1化合物。
发明详述
I.定义
为了本发明目的，化学元素根据元素周期表(CAS版本，Handbookof Chemistry and Physics，第75版)而指定。另外，有机化学的一般原理由Thomas Sorrell描述于Organic Chemistry，University ScienceBooks，Sausalito(1999)，和由M.B.Smith和J.March描述于AdvancedOrganic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，New York(2001)，其全部内容通过引用结合到本文中。
如本文描述，本发明的化合物可被一个或多个取代基任选取代，比如在上文一般说明，或者通过本发明的特定类别、亚类或物种举例。
如用于本文术语“脂族”涵盖术语烷基、烯基和炔基，其各自如下文阐述被任选取代。
如用于本文，“烷基”基团指含有1-8(如1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支化的。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个选自J组(“GroupJ”)的取代基取代(即任选取代)，J组由以下组成：卤代基、环脂族(如环烷基或环烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂族)羰基、(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、环脂族氨基或杂环脂族氨基)、磺酰基(如脂族-SO2-)、亚磺酰基、硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基。非限制性地，取代的烷基的一些实例包括羧基烷基(比如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(比如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(环脂族)烷基或卤代烷基。
如用于本文，“烯基”基团指含有2-8(如2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基相同，烯基可以是直链或支化的。烯基的实例包括，但不限于，烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以被一个或多个选自Group J的取代基任选取代，所述取代基比如卤代基、环脂族(如环烷基或环烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂族)羰基、(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、环脂族氨基、杂环脂族氨基或脂族磺酰基氨基)、磺酰基(如烷基-SO2-、环脂族-SO2-或芳基-SO2-)、亚磺酰基、硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。非限制性地，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(比如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(环脂族)烯基或卤代烯基。
如用于本文，“炔基”基团指含有2-8(如2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支化的。炔基的实例包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可以被一个或多个选自GroupJ的取代基任选取代，所述取代基比如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基、巯基、硫基(如脂族硫基或环脂族硫基)、亚磺酰基(如脂族亚磺酰基或环脂族亚磺酰基)、磺酰基(如脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或环脂族-SO2-)、酰氨基(如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环脂族、杂环脂族、芳基、杂芳基、酰基(如(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、氨基(如脂族氨基)、砜基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基或(杂芳基)烷氧基。
如用于本文，“酰氨基”涵盖“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。这些术语，当单独或与另一种基团联合使用，当用于末端时指酰氨基比如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2；当用于内部时它们指酰胺基比如-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY在下文限定。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(比如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
如用于本文，“氨基”基团指-NRXRY，其中RX和RY各自独立是氢、脂族、环脂族、(环脂族)脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，其各自为本文限定和被任选取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(如烷基羰基氨基)时，用-NRX-表示。RX具有上文限定的相同含义。
如用于本文，“芳基”基团单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的一部分，指单环(如苯基)；双环(如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系统，其中单环环系统是芳族或者在双环或三环环系统中至少一个环是芳族。双环和三环基团包括苯并稠合2-至3-元碳环环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基比如脂族(如烷基、烯基或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基(在苯并稠合双环或三环芳基的非芳族碳环环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基(如脂族羰基；(环脂族)羰基；((环脂族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂环脂族)羰基；((杂环脂族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(如脂族-SO2-或氨基-SO2-)；亚磺酰基(如脂族-S(O)-或环脂族-S(O)-)；硫基(如脂族-S-)；氰基；卤代基；羟基；巯基；砜基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨基甲酰基。作为替代，芳基可以未被取代。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基(如单-、二-(比如对、间-二卤代芳基)或(三卤代)芳基)；(羧基)芳基(如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基或(烷氧基羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基或(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基(如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤代-间-氨基芳基；或(间-(杂环脂族)-邻-(烷基))芳基。
如用于本文，“芳脂族”基团，比如“芳烷基”，指被芳基取代的脂族基团(如C1-4烷基)。“脂族”、“烷基”和“芳基”为本文限定。芳脂族比如芳烷基的实例是苄基。
如用于本文，“芳烷基”基团指被芳基取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”两者都已在上文限定。芳烷基的实例是苄基。芳烷基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基比如脂族(如取代或未取代的烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基比如三氟甲基)、环脂族(如取代或未取代的环烷基或环烯基)、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基(如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基)、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
如用于本文，“双环环系统”包括形成2个环的8-至12-(如9、10或11)元结构，其中2个环具有至少一个共用原子(如2个共用原子)。双环环系统包括双环脂族(如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族、双环芳基和双环杂芳基。
如用于本文，“环脂族”基团涵盖“环烷基”和“环烯基”，其各自如下文阐述被任选取代。
如用于本文，“环烷基”基团指3-10(如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥接)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。“环烯基”基团，如用于本文，指具有一个或多个双键的3-10(如4-8)个碳原子的非芳族碳环环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以被一个或多个选自Group J的取代基任选取代，所述取代基比如脂族(如烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(如(脂族)羰基氨基、(环脂族)羰基氨基、((环脂族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂环脂族)羰基氨基、((杂环脂族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或((杂芳脂族)羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基((如(环脂族)羰基、(环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基-SO2-和芳基-SO2-)、亚磺酰基((如烷基-S(O)-)、硫基(如烷基-S-)、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
如用于本文，“环状部分”包括环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，其各自已在前文限定。
如用于本文，术语“杂环脂族”涵盖杂环烷基和杂环烯基，其各自如下文阐述被任选取代。
如用于本文，“杂环烷基”基团指3-10元单-或双环(稠合或桥接)(如5-至10-元单-或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环戊烷基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合比如四氢异喹啉。“杂环烯基”基团，如用于本文，指具有一个或多个双键的单-或双环(如5-至10-元单-或双环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O或S)。单环和双环杂脂族根据标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可被一个或多个选自Group J的取代基任选取代，所述取代基比如脂族(如烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(如(脂族)羰基氨基、(环脂族)羰基氨基、((环脂族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂环脂族)羰基氨基、((杂环脂族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基((如(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、硝基、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(如烷基亚磺酰基)、硫基(如烷基硫基)、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基))。
“杂芳基”基团，如用于本文，指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O、S或其组合)，其中单环环系统是芳族，或者在双环或三环环系统中至少一个环是芳族。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系统。例如，苯并稠合基团包括与1或2个4-8元杂环脂族部分(如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并基。一些杂芳基的实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡咯基(puryl)、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。
非限制性地，双环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。
杂芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基比如脂族(如烷基、烯基或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环环上)；羧基；酰氨基；酰基(如脂族羰基；(环脂族)羰基；((环脂族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂环脂族)羰基；((杂环脂族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基)；磺酰基(如脂族磺酰基或氨基磺酰基)；亚磺酰基(如脂族亚磺酰基)；硫基(如脂族硫基)；硝基；氰基；卤代基；羟基；巯基；砜基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨基甲酰基。作为替代，杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基(如单-和二-(卤代)杂芳基)；(羧基)杂芳基(如(烷氧基羰基)杂芳基)；氰基杂芳基；氨基杂芳基(如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)；(酰氨基)杂芳基(如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族)羰基)杂芳基或((烷基羰基)氨基)杂芳基)；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基(如(氨基磺酰基)杂芳基)；(磺酰基)杂芳基((如(烷基磺酰基)杂芳基)；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂族)杂芳基；(环脂族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基(如(烷基羰基)杂芳基)；(烷基)杂芳基；和(卤代烷基)杂芳基(如三卤代烷基杂芳基)。
“杂芳脂族”(比如杂芳烷基)如用于本文，指被杂芳基取代的脂族基团(如C1-4烷基)。“脂族”、“烷基”和“杂芳基”已在上文限定。
“杂芳烷基”基团，如用于本文，指被杂芳基取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”两者都已在上文限定。杂芳烷基被一个或多个取代基任选取代，比如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基比如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
如用于本文，“酰基”基团指甲酰基或RX-C(O)-(比如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)其中RX和“烷基”已在前文限定。乙酰基和特戊酰基是酰基的实例。
如用于本文，“芳酰基”或“杂芳酰基”指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前文限定被任选取代。
如用于本文，“烷氧基”指烷基-O-基团，其中“烷基”已在前文限定。
如用于本文，“氨基甲酰基”指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已在上文限定，RZ可以是脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、杂芳基或杂芳脂族。
如用于本文，“羧基”当用作末端基团时指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或者当用作内部基团时指-OC(O)-或-C(O)O-。
如用于本文，“卤代脂族”基团指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
如用于本文，“巯基”基团指-SH。
如用于本文，“磺基”基团当用于末端时指-SO3H或-SO3RX或者当用于内部时指-S(O)3-。
如用于本文，“磺酰胺”基团当用于末端时指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，当用于内部时指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文限定。
如用于本文，“磺酰胺”基团当用于末端时指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者当用于内部时指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ在上文限定。
如用于本文“硫基”当用于末端时指-S-RX，当用于内部时指-S-，其中RX已在上文限定。硫基的实例包括脂族-S-、环脂族-S-、芳基-S-等。
如用于本文“亚磺酰基”当用于末端时指-S(O)-RX，当用于内部时指-S(O)-，其中RX已在上文限定。示例性亚磺酰基包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族(脂族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
如用于本文，“磺酰基”基团当用于末端时指-S(O)2-RX，当用于内部时指-S(O)2-，其中RX已在上文限定。示例性磺酰基包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、((环脂族(脂族))-S(O)2-、环脂族-S(O)2-、杂环脂族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族(酰氨基(脂族)))-S(O)2-等。
如用于本文，“砜基”当用于末端时指-O-SO-RX或-SO-O-RX，当用于内部时指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上文限定。
如用于本文，“卤素”或“卤代基”基团指氟、氯、溴或碘。
如用于本文，“烷氧基羰基”，它被“羧基”涵盖，单独使用或与另一种基团组合使用，指基团比如烷基-O-C(O)-。
如用于本文，“烷氧基烷基”基团指烷基比如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文限定。
如用于本文，“羰基”基团指-C(O)-。
如用于本文，“氧代基”基团指＝O。
如用于本文，“氨基烷基”基团指结构(RX)2N-烷基-。
如用于本文，“氰基烷基”基团指结构(NC)-烷基-。
如用于本文，“脲基”基团指结构-NRX-CO-NRYRZ，“硫脲基”基团当用于末端时指结构-NRX-CS-NRYRZ，当用于内部时指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文限定。
如用于本文，“胍”基团指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上文限定。
如用于本文，“脒基”基团指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上文限定。
一般来讲，术语“邻位”指在包括两个或更多个碳原子的基团上取代基的位置，其中取代基与相邻的碳原子连接。
一般来讲，术语“偕位”指在包括两个或更多个碳原子的基团上取代基的位置，其中取代基与同一个碳原子连接。
术语“末端”和“内部”指基团在取代基内的位置。当基团出现在不再进一步与化学结构其余部分键合的取代基的端部时基团是末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是末端使用的羧基的实例。当基团出现在取代基中部，取代基的端部与化学结构其余部分键合时，基团是内部的。烷基羧基(如烷基-C(O)-O-或烷基-O-C(O)-)和烷基羧基芳基(如烷基-C(O)-O-芳基-或烷基-O-C(O)-芳基-)是用于内部的羧基的实例。
如用于本文，“环状”基团包括单-、双-和三-环环系统，比如环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，其各自已在上文限定。
如用于本文，“桥接双环环系统”指其中环桥接的双环杂环脂族环系统或双环环脂族环系统。桥接双环环系统的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接双环环系统可以被一个或多个取代基任选取代，所述取代基比如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基比如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、砜基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
如用于本文，“脂族链”指支化或直链脂族基团(如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-(CH2)v-，其中v是1-6。支化脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支化脂族链具有结构-(CHQ)v-，其中Q是氢或脂族基团；但是，在至少一种情况下Q应当是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基在上文限定。
短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”互换使用。如本文描述，本发明化合物可被一个或多个取代基任选取代，比如上文一般说明，或通过本发明的特定类别、亚类和物种举例。如本文描述，变量R1、R2和R3，及其它变量，涵盖具体基团，比如烷基和芳基。除非另外提出，变量R1、R2和R3的每种具体基团，及其中含有的其它变量可被本文描述的一个或多个取代基任选取代。具体基团的各取代基被以下的1-3个进一步任选取代：卤代基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族、杂环脂族、杂芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫基取代，烷基硫基可被以下1-3个任选取代：卤代基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另一个实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被以下1-3个任选取代：卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当2个烷氧基与相同原子或相邻原子结合时，2个烷氧基可与它们结合的原子一起形成环。
一般来讲，术语“取代”，无论是否位于术语“任选”之后，指给定结构中的氢基团被指定取代基的基团置换。具体取代基描述于上文的定义和下文对化合物及其实例的说明中。除非另外指示，任选取代的基团在基团每个可取代的位置都可具有取代基，当在任何给定结构中有多于一个位置可被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置的取代基可以相同或不同。环取代基，比如杂环烷基，可与另一个环比如环烷基结合，以形成螺-双环环系统，如两个环共享一个共用原子。本发明设想的取代基组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
短语“稳定或化学上可行的”，如用于本文，指当经受允许其制备、检测和优选其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在40℃或更低的温度，在没有水分或其它化学反应性条件下，保存至少一周，基本不改变的化合物。
如用于本文，将有效量限定为对受治疗患者给予疗效所需的量，典型地取决于患者的年龄、体表面积、体重和病况。动物与人的剂量相互关系(基于毫克每平方米体表)描述于Freireich等，CancerChemother.Rep.，50：219(1966)。可将体表面积用患者的身高和体重大致确定。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如用于本文，“患者”指哺乳动物，包括人。
除非另外声明，本文描绘的结构还意味着包括结构的所有异构体(如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，每种不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明范围内。除非另外声明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围内。另外，除非另外声明，本文描绘的结构还意味着包括区别只在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换，或者碳被13C-或14C-富集碳置换以外具有本结构的化合物在本发明范围内。此类化合物可以例如作为分析工具或探针用于生物测定中。
如用于本文，EDC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，HOBt是1-羟基苯并三唑，HOSuc是N-羟基琥珀酰亚胺，THF是四氢呋喃，TFA是三氟乙酸，DCM是二氯甲烷，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是二甲基甲酰胺，TFA是三氟乙酸，CBZ是苄氧基羰基，TEMPO是2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基。
如用于本文，1H NMR代表质子核磁共振，TLC代表薄层层析。
II.方法和中间体
在一个实施方案中，本发明提供制备式1化合物的方法和中间体，如方案I概括。
方案I
参考方案I，用已知方法将式5的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(R.Griot，Helv.Chim.Acta.，42，67，(1959)转化为合适的式6氨基甲酸烷基酯，其中R′是如叔丁基或异丁基。参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，Inc.(1999)。
通过首先在螯合剂的存在下形成式6的2-阴离子实现式6的N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的羧化(对于类似阴离子的形成，参见例如Daniel.J.Pippel等，J.Org.Chem.，1998，63，2；Donald J.Gallagher等，J.Org.Chem.，1995，60(22)，7092-7093；Shawn T.Kerrick等，J.Am.Chem.Soc.，1991，113(25)，9708-9710；Donald J.Gallagher等，J.Org.Chem.，1995，60(25)，8148-8154；和Peter Beak等，J.Am.Chem.Soc.，1994，116(8)，3231-3239。式6氨基甲酸烷基酯的2-阴离子(未显示于方案I)通过将式6化合物用强锂碱(如叔丁基锂或仲丁基锂)在络合剂(如四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的存在下在合适的非质子溶剂中处理而制备。合适的非质子溶剂包括，如叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。接着，可将式6的2-阴离子用二氧化碳处理以得到式7反式-/顺式-2-甲酸的外消旋混合物，其中反式-/顺式-比是30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、80∶20、90∶10、95∶5或大于98∶2。
在一些实施方案中，络合剂可以为旋光性，比如，例如鹰爪豆碱的旋光异构体。旋光性络合剂可诱发不对称羧化以得到具有约10％-约95％对映体过量(e.e.)的产物(参见例如Beak等，J.Org.Chem.，1995，60，8148-8154)。在合适碱的存在下平衡反式-/顺式-混合物以得到式8的反式为主的酸，其中反式-/顺式-比是80∶20、90∶10、95∶5或大于98∶2。合适的碱包括，如六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
在另一个实施方案中，用3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷作为络合二胺直接得到式8羧酸，异构体的反式-/顺式-比为90∶10、95∶5或大于98∶2，避免平衡步骤。
可将式8化合物的外消旋混合物分离以提供式9的单种对映体。可使用分离外消旋氨基酸的已知方法，包括但不限于使旋光性胺盐结晶、用旋光性醇制备2-羧酸酯然后结晶或层析分离、和制备旋光性N-烷氧基羰基衍生物然后结晶或层析。在一个实施方案中，使式8化合物的(R)α-氨基乙基苯或(S)1-氨基-1，2，3，4-四氢萘盐结晶以产生式9的胺盐。
通过例如硫酸氢钠水溶液提取获得的式9的盐的游离酸用例如二碳酸二叔丁酯(Boc2O)酯化，以得到式10的酯。在已知条件(例如有机溶剂比如叔丁基甲基醚或四氢呋喃中的甲磺酸)下脱除-COOR′保护基团，提供式1化合物。
在另一个实施方案中，式3的双环吡咯烷基化合物(如由下文显示的化合物17示例)可按照方案II概括制备。
方案II
参考方案II，式12樟脑亚胺通过使式11甘氨酸叔丁酯与(1S)-(-)樟脑在路易斯酸比如三氟化硼醚合物的存在下反应而制备。式12的胺对环戊烯甲酸甲酯的迈克尔加成得到式13的加合物。通过使粗产物从异丙醇和水的混合物中重结晶获得所示化合物13的单种异构体。在乙酸钠的存在下用羟胺除去樟脑亚胺接着环化得到式14的内酰胺酯。任选地，可将反应混合物用琥珀酸酐处理以促进回收式14的期望产物和式15的樟脑衍生物。将式14的内酰胺通过用碱比如氢化钠然后用氯甲酸苄酯处理转化为其式16的苄氧基羰基衍生物。将式16的内酰胺用氢化物还原剂比如硼烷-二甲基硫化物-哌啶还原提供式17的氨基甲酸酯。可在还原条件(比如钯催化剂如氢氧化钯存在下的氢气)下实现苄氧基羰基保护基团的脱除，以得到期望的式17双环吡咯烷酯。通过形成盐比如式1a的草酸盐任选实现式17酯的离析。
本发明进一步提供式2化合物的制备方法。式2化合物的一个具体实例，其中R′4是H，R′5是正丙基，R4是环丙基，显示于下文式18。
一方面，化合物18可按照方案III概括制备。
方案III
在方案III中，式20Cbz-原缬氨酸的甲氧基甲基酰胺通过使式19的Cbz-原缬氨酸与甲氧基甲胺在偶联试剂比如EDC的存在下反应而制备。将式20化合物用氢化物试剂比如氢化铝锂或二异丁基氢化铝在-20℃至10℃的温度下还原提供式21的原缬氨酸化合物。通过使式21化合物与碱金属氰化物比如氰化钾，在碱金属硫代亚硫酸盐比如硫代亚硫酸钠的存在下反应，实现相应的式22羟腈的制备。在HCl的存在下在合适溶剂比如二噁烷中，在约50℃至110℃的提高温度下水解式22化合物，产生相应的3-氨基-2-羟基己酸(未显示)，将其通过与Cbz-羟基琥珀酰亚胺反应转化为式23的Cbz衍生物。用化合物23通过与环丙胺在偶联试剂比如EDC的存在下反应制备式24的环丙基酰胺。在已知还原条件(比如钯催化剂存在下的氢气)下实现Cbz基团的脱除以得到式18化合物。
在另一个实施方案中，如下文方案IV说明，用帕塞里尼(Passerini)反应(参见例如A.Doemling等，Angew.Chem.，2000，112，3300-3344)制备式18的环丙基酰胺。
方案IV
参考方案IV，使Cbz-缬氨酸21与式25的环丙基异氰化物(购自Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC 29172，USA)在三氟乙酸的存在下，任选在不对称催化剂的存在下反应提供式24的环丙基酰胺。参见例如Schreiber等，Org.Lett.2004，6，4231。中间体三氟乙酸酯(未显示)在离析中水解以直接得到化合物24。在如前描述的还原条件下实现Cbz保护基团的脱除以得到式18化合物。
在另一个实施方案中，可根据描述于美国专利号6,020,518、6,087,530和6,639,094的方法制备式23的羟基-酸化合物，所述专利各自通过引用全部结合到本文中。
虽然显示于上文方案III和IV的方法说明具体化合物(式18化合物)的合成，在方案III和IV中的方法可用于产生其它式2化合物。
在另一个实施方案中，如方案V说明，本发明进一步提供用于制备式4化合物的方法和中间体。
方案V
参考方案V，使式1的双环氨基酯，其中R3是叔丁基，与式26的被保护氨基酸(其中Z是胺保护基团，可在不同于用于脱除R3保护基团的酸性、碱性或氢化条件下脱除)在偶联试剂的存在下反应，以得到式27的酰胺-酯。从式27的酰胺-酯脱除保护基团Z以得到式28的胺-酯化合物。
使式28的含氨基化合物与被保护氨基酸29在偶联试剂的存在下反应得到式30的三肽。
脱除式30三肽的保护基团Z提供式31的游离氨基-三肽。
使式31的氨基-三肽与式32的吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应得到式33的酰胺-三肽酯。
水解式33酰胺-三肽酯的酯提供式34的酰氨基-三肽酸。
使式34的酰氨基-三肽酸与式18的氨基-羟基酰胺在偶联试剂的存在下反应得到式35的羟基-肽。
在最后步骤中，使式35化合物的羟基氧化提供式4化合物。
可用多种已知的氧化试剂实现化合物35的氧化，所述氧化试剂比如：丙酮中的铬酸；戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮)；TEMPO存在下的次氯酸钠，和任选碱金属卤化物比如溴化钠。
在一些实施方案中，35的羟基构型是R和S异构体的混合物，R和S异构体比率为约90∶10至约10∶90，典型地比率为约60∶40至约40∶60。
在另一个实施方案中，化合物35的羟基具有约90％ee对映体过量的R构型。
在进一步的实施方案中，化合物35的羟基具有约90％ee对映体过量的S构型。
如本文所述获得的任何中间体，可以从反应混合物离析或不从反应混合物离析使用。可通过连接适当的RW-、P2-、P3-L2-P2或P4-L3-P3-L2-P2-部分衍生期望的蛋白酶抑制剂。可用相应羧酸或其反应性等同物，在标准酰胺成键或偶联条件下，进行胺与此类部分的偶联。典型的偶联反应包括合适溶剂、胺浓度范围为约0.01至10M、优选约0.1至约4.0M、必需的羧酸、碱和肽偶联试剂。
如果胺不离析就使用，偶联可以原位在用于制备胺的反应混合物的溶剂中，或在不同的溶剂中进行。可向该反应混合物内加入必需的羧酸，将反应物维持在约0℃至100℃、优选约20℃至约40℃范围的温度。然后将碱和肽偶联试剂加入混合物内，将其维持在约0℃至约60℃、优选约20℃至约40℃范围的温度。碱典型地是叔胺碱，比如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、N-甲基咪唑，优选三乙胺或二异丙基乙胺。所用碱量一般为至多约20当量每当量胺，优选至少约3当量碱。肽偶联试剂的实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、二-对甲苯酰基碳二亚胺、BDP(1-苯并三唑二乙基磷酸酯-1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、氰尿酰氟、氰脲酰氯、TFFH(四甲基氟甲脒六氟磷酸盐)、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)、TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)、HATU(N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸酰氯)、PyBOP((1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)鏻四氟磷酸盐)、BrOP(溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)或PyBrOP(溴代三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)。EDC、HOAT、BOP-Cl和PyBrOP是优选的肽偶联试剂。肽偶联试剂的量的范围为约1.0至约10.0当量。可用于形成酰胺键的反应的任选试剂包括DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或活性酯试剂，比如HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(羟基氮杂苯并三唑)、HOSu(羟基琥珀酰亚胺)、HONB(内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺)，量的范围为约1.0至约10.0当量。
作为替代，可将胺用反应当量的R1羧酸处理，比如RW-C(＝O)X1、P2-C(＝O)X1、P3-L2-P2-C(＝O)X1或P4-L3-P3-L2-P2-C(＝O)X1，其中C(＝O)X1是在偶联反应中比COOH更有反应性的基团。-C(＝O)X1基团的实例包括其中X1是Cl、F、OC(＝O)R(R是如脂族或芳基)、-SH、-SR、-SAr或-SeAr的基团。
在本领域已知用于本文的酸和胺保护基团(参见例如T.W.Greene& P.G.M Wutz，“Protective Groups in Organic Synthesis，”第三版，JohnWiley & Sons，Inc.(1999)，和该书的更早版本。合适的酸保护基团的实例包括叔丁氧基、苄基氧基、烯丙基氧基和甲氧基甲氧基。合适的胺保护基团的实例包括9-芴基氨基甲酸甲酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、三氟乙酰胺和对甲苯磺酰胺。已知多种化学基团可用作蛋白酶抑制剂的RW-、P2-、P3-L2-P2或P4-L3-P3-L2-P2-部分。此类基团的实例报道于下列公开：WO 97/43310、US 20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US 20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、US 6,265,380、US6,608,027、US 20020032175、US 20050080017、WO 98/22496、US5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243和WO 02/18369，其通过引用全部结合到本文中。
虽然在方案V中只说明式4化合物的单种立体异构体，但是，本发明旨在包括描绘于表I的式4的所有立体异构体。所有这些立体异构体都可按照相同方法用含不同立体构型的碳原子的试剂制备，如
III.实施例
为了更全面地理解本发明而阐述下列制备实施例。这些实施例只用于说明的目的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
制剂1：3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
方法1
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的三颈5L烧瓶内，在氮气气氛下，边搅拌边加入1-丙基-4-哌啶酮(100g，0.71mol)、多聚甲醛(50g，1.67mol)和乙醇(2.0L)。加入乙酸(90mL，1.56mol)，将混合物加温至40℃。在单独烧瓶内使丙胺(64mL，0.78mol)溶于乙醇(500mL)中。经7-8小时将该溶液加入上述混合物内。将混合物在40℃再搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。将混合物经Celite
垫过滤，用乙醇(2次，各100mL)漂洗Celite
。真空浓缩溶液，加入二甘醇(1.0L)。在单独烧瓶内使氢氧化钾(160g)溶于水(190mL)中。将溶液加入二甘醇混合物内，同时搅拌，然后将混合物加温至85℃。经2小时加入肼一水合物(96mL)，将所得混合物在85℃再搅拌1小时。充氮气，将混合物加温至160℃浴温，同时在Dean-Stark分水器中收集馏出物。使下层水相返回反应烧瓶内，同时收集上层产物相。重复该过程直至产物不再蒸馏成为与水的共沸混合物。在该过程中罐温(pot temperature)从135变为160℃。将收集的上层相馏分合并，溶于庚烷(160mL)中。用水(2次，各120mL)洗涤溶液，将合并的水相用庚烷(2次，各100mL)提取。将合并的有机相浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.60(dd，J＝10.88，2.04Hz，4H)，2.23(dd，J＝10.88，4.58Hz，4H)，2.12(t，J＝7.74Hz，4H)，1.91-1.84(m，2H)，1.44-1.35(m，6H)，0.85(t，J＝7.25Hz，6H)
方法2
在配备机械搅拌器、热电偶和冷凝器的四颈12L烧瓶中，在氮气气氛下，将乙酸(260mL，4.67mol)加入1-丙基-4-哌啶酮(300g，2.12mol)、多聚甲醛(150g，5.00mol)和乙醇(6.00L)的混合物内。将不均匀的混合物加温至40℃，经7.5小时时间加入丙胺(192mL，2.34mol)在乙醇(1.50L)中的溶液。添加完成后将混合物在40℃维持1.5小时。使混合物冷却至22-25℃并过滤。将收集的固体用乙醇(2次，各200mL)洗涤，将合并的滤液真空蒸馏(90mmHg，50-55℃)浓缩至约1.0L。加入二甘醇(2.60L)，接着加入氢氧化钾(477g)在水(570mL)中的溶液。将反应混合物加热至85℃，经2小时加入肼一水合物(279mL)。添加完成后在85℃继续加热1小时，然后将混合物加热至155℃，同时收集馏出物，它形成2层。将下层周期性返回反应混合物内。继续在155-165℃加热直至上层的蒸馏停止。将上层产物层用庚烷(480mL)稀释，用水(2次，各240mL)洗涤。用庚烷(2次，各300mL)提取合并的水相。将合并的庚烷提取物浓缩以提供标题化合物，为淡黄色液体。
制剂2：(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(18)
将配备顶置式搅拌器、加料漏斗、热电偶和氮气/氢气入口的250mL圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酸(10.0g，0.035mol)和N-羟基琥珀酰亚胺(9.0g，0.078mol，2.2摩尔当量)加入烧瓶内，接着加入105mL DMF。在20±5℃搅动混合物直至获得澄清溶液(大约15分钟)。使烧瓶冷却至-9.8℃(冰/丙酮浴)。将EDC·HCl(13.6g，0.071mol，2.0摩尔当量)以一个部分加入烧瓶内。让烧瓶内容物在-5±5℃搅拌3小时。使反应烧瓶内容物冷却至-10±3℃，经加料漏斗加入环丙胺(4.89g，0.085mol，2.4摩尔当量)，同时维持温度范围为5±3℃。让反应混合物在5±5℃搅拌60分钟，然后缓慢加温至室温，搅拌过夜。将反应混合物转移至更大的圆底烧瓶，在室温下加入水(270mL)猝灭。将DMF/水层用35-40℃的EtOAc(150mL)的3个部分提取，将合并的EtOAc提取物用水(2次，各300mL)洗涤，接着用10％NaHCO3溶液(300mL)洗涤，最后用水(300mL)洗涤。在大气压下浓缩EtOAc层，加入庚烷(100mL)。继续在80±5℃蒸馏，加入另外的庚烷(50mL)使产物从溶液中结晶。将混合物在85℃保持2小时，缓慢冷却至室温，保持1小时。将产物真空过滤，在25mmHg在30℃干燥过夜以得到粗产物(12.86g)。将粗产物的11.44g部分置于250mL圆底烧瓶内，加入50mL MTBE，将浓稠浆料在室温下搅拌3小时。过滤产物，滤饼用MTBE(50mL)洗涤。对干燥产物(6.4g)取样进行重量％测定(92.2重量％)和HPLC A％(100A％)。
将配备顶置式搅拌器、压载舱、热电偶和氮气/氢气入口的1.0L步琪(Buchi)氢化容器用氮气吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酰胺(49.9g，0.156mol，如上所述制备)和20％Pd(OH)2/碳(2.85g，0.002mol，50％重量水)加入容器内，接着加入700mL MeOH。在40℃搅动混合物直至原料溶解(大约15分钟)。将容器和压载舱用氮气吹扫2次至40psig，用氮气排至大气压，用氢气加压至40psig 2次，每次都排至大气。将压载舱最后加压至400psig，经压载舱将容器加压至30psig。使氢化容器保持在40℃和30psig氢气(经压载舱调节)2小时。将容器用氮气排至大气压，对浆料取样进行残留原料的HPLC分析(1.8％；两种非对映体限值都＝0.5％)。将容器用氢气再吹扫和再加压至30psig，在40℃再保持30分钟。将容器用氮气排至大气压，对浆料样品进行残留氨基-酰胺的HPLC分析(1.1％；两种非对映体限值都＝0.5％)。将容器用氢气再吹扫和再加压，在40℃再保持40分钟。将容器排至大气压，在氮气气氛下保持过夜。
对样品进行残留被保护氨基-羟基酰胺的HPLC分析(没有检测到；两种非对映体限值都≤0.5％)。在搅拌过夜过程中一部分产物结晶出溶液，加入另外300mL MeOH以溶解产物。将浆料加温至45℃以确保溶解，然后经45℃的Celite
床过滤。将湿滤饼用MeOH(250mL)漂洗，将滤液在大气压下蒸馏至约150mL体积。加入乙酸乙酯(300mL)，在大气压下继续蒸馏，再次达到150mL体积。再重复2次该程序。将庚烷(150mL)加入75℃的烧瓶内，使内容物冷却至室温，最后在冰/水浴中达到5℃。收集结晶的产物，将湿滤饼用庚烷(75mL)洗涤，在40℃减压干燥过夜。离析游离氨基-酰胺，为灰白色固体(21.2g，0.114mol，73.1％收率)，HPLC纯度为98.5A％，重量/重量测定为94.2重量％。
实施例1：N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(6)
方法1
在氮气下向配备机械搅拌器、500mL加料漏斗和温度计的2L 3-颈圆底烧瓶内加入3-氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐(100g，0.677mol)、碳酸钾(187g，1.35mol)、叔丁基甲基醚(220mL)和水(160mL)，同时搅拌。使混合物冷却至14-16℃。在单独500mL Erlenmeyer烧瓶中加入Boc2O(二碳酸二-叔丁酯)(145g，0.644mol)和叔丁基甲基醚(190mL)。搅拌混合物直至获得完全溶解。将溶液倒入加料漏斗内，加入上述反应混合物中，保持反应温度低于25℃。加入水(290mL)以溶解固体，将混合物搅拌10-15分钟。在分离下层水相后，将有机相用5％aq.NaHSO4(2次，各145mL)洗涤，然后用水(145mL)洗涤。将有机相浓缩，加入甲基叔丁基醚(1.3L)以得到标题化合物在叔丁基甲基醚中的溶液。参见例如R.Griot，Helv.Chim.Acta.，42，67(1959)。
方法2
将碳酸钾(187g，1.35mol)在水(160mL)中的溶液加入3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(100g，0.677mol)和叔丁基甲基醚(220mL)的混合物内，使所得混合物冷却至14-16℃。加入Boc2O(145g，0.644mol)在叔丁基甲基醚(190mL)中的溶液，同时维持温度低于35℃。添加之后，将混合物搅拌1小时，然后过滤。用MTBE(50mL)洗涤固体。相分离，将有机相用5％aq.NaHSO4(2次，各145mL)和水(145mL)洗涤，真空浓缩至300mL。加入MTBE(300mL)，浓缩混合物以除去水至小于550ppm。将浓缩物用MTBE(400mL)稀释以提供标题化合物在MTBE中的溶液。
实施例2：rac-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(7)
方法1
将实施例1方法1的溶液加入配备机械搅拌器、加料漏斗、ReactIR探针和温度计的5L 4-颈烧瓶内。将3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(183g，0.88mol)加入烧瓶内。在ReactIR仪器上开始数据收集，使溶液冷却至-72至-75℃。将仲丁基锂(600mL，在环己烷中1.6M)缓慢加入反应混合物内，保持反应温度低于-69℃。用ReactIR仪器监测添加，在对于连续3次扫描(2分钟间隔)1698cm-1吸光度已消失且1654cm-1吸光度停止增加后停止添加。将溶液在-75至-72℃搅动3小时。将CO2在氮气中的10％混合物小心地充入反应混合物内，保持反应温度低于-70℃。在CO2吸光度出现在ReactIR谱(2350cm-1)后停止充气。将混合物加温至0-5℃，加入30重量％NaHSO4溶液(1.4L)。将混合物加温至22-25℃，搅拌30分钟。分离水相，用水(700mL)洗涤有机相。倾析水相，将有机相浓缩以提供标题化合物。
方法2
在配备机械搅拌器、加料漏斗、ReactIR探针和温度计的烧瓶中，将3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(183g，0.87mol)在MTBE(300mL)中的溶液加入实施例1方法2的N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的溶液内，使混合物冷却至-75至-72℃。加入仲丁基锂溶液(510mL，1.6M)，保持反应温度低于-70℃，直至1698cm-1吸光度已消失且1654cm-1吸光度停止增加。将溶液在-75至-72℃搅拌3小时。将反应混合物用N2中的10％CO2充气，保持反应温度低于-70℃。当CO2吸光度出现在ReactIR谱(2339cm-1)时停止充气。将混合物加温至0-5℃，加入30重量％NaHSO4溶液(1.4L)，将混合物加温至22-25℃，然后搅拌30分钟。相分离，检查水相以确保pH低于3。将有机相用水(700mL)洗涤，然后浓缩至300mL。加入乙酸乙酯(1.7L)，将混合物浓缩至300mL 2次以得到标题化合物在乙酸乙酯中的溶液。
实施例3：(1S，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-铵(9a)
方法1
将乙酸乙酯(2.3L)加入实施例2方法1的残留物中，用Celite垫过滤混合物。加入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(56.7g，0.385mol)，将溶液在22-25℃搅拌3-4小时。过滤混合物，用乙酸乙酯(200mL)漂洗固体。将固体在20-30℃真空干燥4小时以得到标题化合物。
向配备温度控制器、机械搅拌器、回流冷凝器和氮鼓泡器的3-颈RBF内，加入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(88.98g，0.22mol)、乙酸乙酯(712mL)和2-丙醇(666mL)。在搅拌下将混合物加温至70-75℃。将混合物搅拌15-30分钟，然后经1小时冷却至-5至-10℃。将所得浆料过滤，用冷乙酸乙酯(180mL)漂洗固体以得到标题化合物，为白色固体。
方法2
将实施例2方法2的外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲酸的乙酸乙酯溶液加入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(56.7g，0.385mol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液内。将混合物在22-25℃搅拌3-4小时，然后过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤固体。将产物在20-30℃真空干燥4小时以得到标题化合物。
将如上制备的盐(89.0g)、乙酸乙酯和2-丙醇的混合物加温至70-75℃直至完全溶解。经2小时使混合物冷却至-5至-10℃，搅拌3-4小时。过滤混合物，将产物在35-40℃干燥以得到标题化合物。
实施例4：(1S，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(R)-1-苯基乙铵(9b)
向外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲酸(4.66g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液内加入(R)-α-甲基苄胺(56.7g)，将溶液在22-25℃搅拌16小时。过滤混合物，用乙酸乙酯漂洗固体。将固体在20-30℃真空干燥4小时以得到标题化合物。
实施例5：(1S，3aR，6aS)-叔丁基八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯草酸酯
方法1
将按照实施例3方法1制备的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(81.7g，0.203mol)、叔丁基甲基醚(400mL)和5％NaHSO4-H2O(867mL，0.304mol)的混合物搅拌30分钟直至全部固体溶解。将有机相用水(334mL)洗涤，然后浓缩至259mL。加入叔丁基甲基醚(334mL)，将溶液再浓缩至259mL。再重复2次添加-浓缩过程。在最终浓缩后，加入t-BuOH(158mL)和二甲基氨基吡啶(5.04g，41.3mmol)。加入Boc2O(67.6g，0.31mol)在叔丁基甲基醚(52.0mL)中的溶液。在环境温度下搅拌5小时后，加入叔丁基甲基醚(158mL)和5％水性NaHSO4-H2O(260mL)，搅拌所得混合物。将有机相用5％水性NaCl(2次，各260mL)洗涤。将有机相浓缩至320mL，加入四氢呋喃(320mL)。将有机相再浓缩至320mL，加入四氢呋喃(320mL)。再一次浓缩至320mL后，加入甲磺酸(80.1g，0.62mol)，将溶液在环境温度下搅拌4.5小时。将反应混合物加入K2CO3的30％水溶液(571mL)内并搅拌。用乙酸异丙酯(320mL)提取水相。将合并的有机相浓缩至320mL，加入乙酸异丙酯(320mL)。将有机溶液再浓缩至320mL。用水(320mL)洗涤有机相。将乙酸异丙酯(320mL)加入有机相内，使溶液浓缩至192mL。第二次加入乙酸异丙酯(320mL)，使有机溶液浓缩至192mL。经2小时将草酸(24.1g，267mmol)在乙酸异丙酯(448mL)中的溶液加入有机溶液内。将混合物搅拌2-4小时，过滤浆料。将白色固体用乙酸异丙酯(100mL)漂洗，在35-40℃真空干燥以得到标题化合物。
方法2
搅拌按照实施例3方法2的方法制备的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(148g，0.609mol)、叔丁基甲基醚(726mL)和5％NaHSO4-H2O(1.58L，0.913mol)的混合物直至所有固体都溶解。相分离，用水(726mL)洗涤有机相。将有机相浓缩至约400mL。加入叔丁基甲基醚(726mL)，将混合物浓缩至590mL。重复加入叔丁基甲基醚和浓缩以得到350mL终体积。加入二甲基氨基吡啶(8.42g，68.9mmol)和叔丁醇(260mL)，接着经0.5小时加入Boc2O(112g，0.52mol)在MTBE(88mL)中的溶液。将混合物在22-25℃搅拌5小时。加入5％硫酸氢钠在水中的溶液，将混合物搅拌0.5小时。将有机相用5％氯化钠(2次，各440mL)洗涤，浓缩至270mL。加入四氢呋喃(540mL)，将混合物浓缩至270mL；再重复2次该程序以得到270mL终体积。经0.5小时加入甲磺酸(67mL)，同时维持温度低于30℃，将混合物在22-25℃搅拌12小时。将混合物加入碳酸钾的30％水溶液(478mL)内，同时维持22-25℃温度。过滤混合物，相分离，用乙酸异丙酯(2次，各540mL)提取水相。将有机相浓缩至270mL，然后用乙酸异丙酯(540ml)蒸发2次以得到540mL终体积。将有机相用水(2次，540mL)洗涤，然后用乙酸异丙酯(320mL)蒸发2次以得到320mL终体积。加入另外的乙酸异丙酯(429mL)，接着经2小时加入草酸(40.4g，0.448mol)在叔丁基甲基醚(321mL)中的溶液，维持22-25℃温度。将混合物在22-25℃搅拌3小时然后过滤。用乙酸异丙酯(100mL)洗涤滤饼，将产物在35-40℃真空干燥以得到标题化合物，为白色固体。
实施例6：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(27)
方法1
将配备顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的3-L 3-颈圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟。在单独烧瓶中，将硫酸(46.2mL，0.867mol)用442mL水稀释。让溶液稍微冷却。将Cbz-L-叔亮氨酸二环己基胺盐(330.0g，0.739mol)加入反应烧瓶内。将叔丁基甲基醚(1620mL)加入反应器内，搅拌混合物以使盐悬浮。经约10分钟将上文制备的酸溶液加入反应器内，保持温度在20±5℃。将混合物在室温下搅拌约1小时，然后用水(455mL)缓慢稀释。停止搅动，让层沉降。取出下层(水性)相以提供1100mL pH 1的无色溶液。向烧瓶中剩余的有机相内加入另外的水(200mL)。将混合物在室温下搅拌约1小时。停止搅动，让层沉降。取出下层(水性)相以提供500mL pH 2的无色溶液。将有机相加热至约35℃，用DMF(300mL)稀释，减压浓缩至蒸馏明显放慢的点，留下约500mL浓缩物。将浓缩物不漂洗就转移至1-L Schott瓶内。浓缩物(澄清的无色溶液)重511.6g。基于溶液测定分析和溶液重量，溶液含有187.2g(0.706mol)Cbz-L-叔亮氨酸。
向配备顶置式搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的5-L 4-颈圆底烧瓶内加入HOBT·H2O(103.73g，0.678mol，1.20摩尔当量)、EDC·HCl(129.48g，0.675mol，1.20摩尔当量)和DMF(480mL)。使浆料冷却至0-5℃。经47分钟将Cbz-L-叔亮氨酸的酸在DMF(491.3g，0.745mol，1.32摩尔当量)中的36.6重量％溶液加入反应混合物内，同时保持温度在0-5℃。将反应混合物搅拌1小时27分钟。经53分钟加入3-氮杂双环(3.3.0)辛烷-2-甲酸叔丁酯在乙酸异丙酯中的溶液(28.8重量％，414.3g，0.564mol)，同时保持反应温度在0-5.1℃。经约1小时将反应混合物加温至20±5℃。经5分钟加入4-甲基吗啉(34.29g，0.339mol，0.60摩尔当量)。将反应混合物搅动16小时，然后将乙酸异丙酯(980mL)加入反应溶液内。在4分钟内将组胺·2HCl(41.58g，0.226mol，0.40摩尔当量)在水(53.02g)中的溶液加入反应混合物中，接着加入4-甲基吗啉(45.69g，0.45mol，0.80摩尔当量)。3.5小时后对反应混合物取样。加入水(758mL)，将混合物搅拌约20分钟，然后让其沉降11分钟。相分离。将水相用乙酸异丙酯(716mL)提取，合并有机相。通过将37重量％盐酸(128.3mL)加入水(1435ml)中制备1N aq.HCl。将有机相用1N盐酸洗涤约20分钟。通过使K2CO3(171g，1.23mol，2.19摩尔当量)溶于水(1540mL)中制备10重量％aq.K2CO3溶液。将有机相用10重量％aq.K2CO3溶液洗涤约20分钟。对最终的澄清、非常轻微的黄色有机溶液(重1862.1g)取样和进行溶液测定。基于溶液测定和溶液重量，溶液含有238.3g(0.520mol)标题化合物产物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.37ppm(5H，s)，7.25-7.33ppm(1H，m)，5.03ppm(2H，s)，4.17ppm(1H，d)，3.98ppm(1H，d)，3.67-3.75ppm(2H，m)，2.62-2.74ppm(1H，m)，2.48-2.56ppm(1H，m)，1.72-1.89ppm(2H，m)，1.60-1.69ppm(1H，m)，1.45-1.58ppm(2H，m)，1.38ppm(9H，s)，1.36-1.42ppm(1H，m)，0.97ppm(9H，s).
方法2
将碳酸钾(73.3g)在水(220mL)中的溶液加入(1S，2S，5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯草酸酯(80.0g)在乙酸异丙酯(400mL)中的混悬液内，同时维持约20℃温度。将混合物搅拌0.5小时，相分离，将有机相用25％w/w水性碳酸钾(80mL)洗涤以得到游离碱的溶液。在单独的烧瓶中，将水性硫酸(400mL，0.863M)加入Cbz-叔亮氨酸二环己基胺盐(118.4g)在叔丁基甲基醚(640mL)中的混悬液内，同时维持约20℃温度。将混合物搅拌0.5小时，相分离，将有机相用水(200mL)洗涤。相分离，将N-甲基吗啉(80mL)加入有机相内，将其在40℃减压浓缩至80mL以得到游离酸，为在N-甲基吗啉中的溶液。将该溶液在0-10℃加入EDC·HCl(50.8g)HOBt水合物(40.6g)在N-甲基吗啉(280mL)中的混合物内。将混合物在约5℃搅拌1小时。在0-20℃加入上文的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯的溶液，接着加入N-甲基吗啉(32mL)。将混合物搅拌6小时，然后用乙酸异丙酯(600mL)接着用1N HCl(400mL)稀释。搅拌0.5小时后，相分离，将有机相用25％w/w水性碳酸钾(400mL)和水(80mL)洗涤。将混合物搅拌约1小时，相分离以得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
方法3
在20-25℃使(1S，2S，5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯草酸酯(1.0当量)悬浮于乙酸异丙酯(6体积)中，加入碳酸钾(3.0当量)在水(3.5体积)中的溶液。将混合物搅拌3小时，然后相分离。用水(2体积)洗涤有机相。
在20-25℃使Cbz-叔亮氨酸二环己基胺盐(1.05当量)悬浮于乙酸异丙酯(6体积)中，加入在水(5体积)中的硫酸(1.3当量)。将混合物搅拌30分钟，相分离，将有机相用水(各2.5体积)洗涤2次。
将上述2种溶液合并，然后冷却至0-5℃。使HOBt水合物(1.1当量)和EDC(1.1当量)悬浮于混合物中，将混合物搅拌6小时。用水(5体积)洗涤混合物，在20-25℃将所得有机相用L-赖氨酸(1当量)和N-甲基吗啉(NMM)(2当量)处理以破坏过量活化的酯。然后将混合物用5％碳酸钾(5体积)、1N盐酸(5体积)、5％碳酸钾(5体积)和2次用水(各5体积)洗涤以得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例7：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(28)
方法1
用氮气吹扫1L步琪氢化器3次。将(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(通过实施例6方法1的方法制备)在乙酸异丙酯(39.39g，0.086mol)中的12.8重量％溶液的307.8g部分加入反应器内。将乙酸异丙酯(100mL)加入反应器内。制备50％水和湿的20％Pd(OH)2/碳(3.97g)在乙酸异丙酯(168mL)中的浆料，加入反应器内，开始搅动。将反应器用氮气加压至30psig，向下排气至大气压。将其重复2次。将反应器用氢气加压至30psig，向下排气至大气压。将其重复2次。将反应器用氢气加压至30psig，在环境温度下搅拌1小时。将混合物用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗过滤以除去催化剂。用乙酸异丙酯(80mL)洗涤滤饼。将该程序用起始Cbz化合物的12.8重量％溶液617g和290.6g再重复2次。将3次氢化的材料合并，减压(28”Hg)蒸馏。对所得溶液(468.68g)测定标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.96ppm(1H，d)，3.67ppm(1H，dd)，3.53ppm(1H，dd)，3.19ppm(1H，s)，2.66-2.75ppm(1H，m)，2.49-2.53ppm(1H，m)，1.75-1.92ppm(2H，m)，1.66-1.74ppm(1H，m)，1.48-1.60ppm(4H，m)，1.38ppm(9H，s)，1.36-1.42ppm(1H，m)，0.91ppm(9H，s)
方法2
将实施例6方法2的Cbz衍生物27的溶液加入氢化装置中的20％Pd(OH)2/水(50％，12.2g)内。将装置用氢气加压至30psi，然后在约20℃搅拌2小时。过滤混合物以除去催化剂，用乙酸异丙酯(160mL)洗涤滤饼。将合并的滤液用约4体积庚烷在40℃蒸发2-3次以除去乙酸异丙酯。将所得浆料冷却至0℃，过滤，真空干燥产物以得到标题化合物。
方法3
将实施例6方法3的(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯在乙酸异丙酯中的溶液加入20％Pd(OH)2(2重量％负载，50％湿)内，将混合物在2bar和20-25℃氢化2小时。过滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(2体积)洗涤。将滤液在40℃减压浓缩至10体积以得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例8：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(30)
方法1
向配备顶置式搅拌器、热电偶、加料漏斗、氮气出口和冰/水浴的3L 3-颈圆底烧瓶内加入HOBt·H2O(51.74g；0.338mol，1.05摩尔当量)、EDC·HCl(64.8g；0.338mol，1.05摩尔当量)，接着加入DMF(197.1g，208.8mL)，开始搅动。使浆料冷却至0-5℃，然后制备酸29(98.45g；0.338mol，1.05摩尔当量)在DMF(172.4g；182.9mL)中的溶液，加入加料漏斗内。将其经约30分钟加入批料内，维持温度在0-5℃。一旦添加完成则将反应混合物在0-5℃搅动2小时。将胺28在乙酸异丙酯中的溶液(450g溶液；含有104.4g酸29，0.322mol)加入加料漏斗内，经1小时滴加，维持温度在0-5℃。样品分析指示不完全反应，加入另外的EDC盐酸盐(3.89g)。3小时后，样品分析显示剩余1.8％胺28。制备HOBT·H2O(2.59g；0.0169mol)和EDC·HCl(3.24g；0.0169mol)在DMF(10.44mL)中的浆料，冷却至0-5℃。制备酸29(4.92g；0.169mol)在DMF(10.44mL)中的溶液，经30分钟加入EDC·HCl和HOBT在DMF中的浆料内，维持反应温度在0-5℃。将混合物在0-5℃搅拌1小时，然后加入维持0-5℃的原来的混合物内。将混合物在约25℃搅拌14小时。制备组胺·2HCl(11.84g；0.064mol)在水(8.9mL)中的溶液，经5-10分钟加入反应混合物内。经约10分钟将4-甲基吗啉(13.01g；0.129mol)进料加入批料内，维持批料温度在20±5℃。将反应混合物用乙酸异丙酯(443mL)然后用水(585mL)稀释。加入碳酸钾(57.8g)在水(585mL)中的溶液，将混合物搅拌0.5小时。使层分离，用乙酸异丙酯(2次，各235mL)提取水层2次。将合并的有机相用水中的18％水性HCl(585mL)洗涤，然后用水(585mL)中的NaHCO3(43.25g)洗涤。使层分离以得到产物30在乙酸异丙酯中的浅黄色溶液，重1159.3g(1275mL)，在乙酸异丙酯中含有16.0w/w％30。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.74(1H，d)，7.36(5H，m)，7.34-7.26(1H，m)，5.01(2H，s)，4.51(1H，d)，4.02(1H，t)，3.96(1H，d)，3.73(1H，m)，3.66(1H，m)，3.68(1H，m)，2.53(1H，m)，1.86-1.76(2H，m)，1.70-1.30(10H，m)，1.39(9H，s)，1.15-0.85(5H，m)，0.96(9H，s).
方法2
将Cbz酸29(59.62g)在N-甲基吡咯烷酮(126mL)中的溶液加入EDC.HCL(39.23g)HOBt水合物(31.34g)在N-甲基吡咯烷酮(221mL)中的混悬液内，同时维持温度为约0℃。添加后，将混合物在约0℃搅拌1.5小时。将胺28(63.24g，按照实施例7方法2制备)在乙酸异丙酯(632mL)中的溶液加入混合物内，维持温度约0℃。添加后让混合物加温至室温并搅拌5小时。加入碳酸钾(20.17g)在水(316mL)中的溶液，同时维持温度约20℃。将混合物剧烈搅拌0.5小时。相分离，将有机相与水(316mL)中的碳酸钾(105.3g)剧烈搅拌。将有机相分离，用1N HCl(316mL)洗涤，然后用水(158mL)洗涤以得到标题化合物30在乙酸异丙酯中的12.7％w/w溶液。
方法3
向(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(1当量)在乙酸异丙酯(10体积)中的溶液内加入NMP(5体积)，接着加入EDC(1.15当量)、HOBT水合物(1.0当量)和(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(29，1.05当量)，将混悬液在20-25℃搅拌4小时。用5％碳酸钾(5体积)洗涤混合物。加入甘氨酸(1当量)、NMM(2当量)和水(1体积)的混合物，将混合物搅拌4小时。然后将混合物用5％碳酸钾(5体积)、1N盐酸(5体积)、5％碳酸钾(5体积)和2次用水(各5体积)洗涤以得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例9：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(31)
方法1
在60-加仑哈司特镍合金(Hastelloy)氢化反应器加入Cbz肽30(15.1kg)在乙酸异丙酯(109kg)中的溶液。将该溶液在50℃真空减小至68L。然后使混合物冷却至25±5℃，加入MeOH(15.4kg)。将该混合物流入容器内，干燥反应器。向干燥的反应器内加入Pd(OH)2/C(20％，1.51kg)。将含有Cbz肽30的溶液加入反应器内，用氢气(30psi)覆盖。将反应在20±5℃以150-220rpm搅拌2小时。完成后，分批加入活性炭(0.97kg)在乙酸异丙酯(6.8kg)中的浆料，将混合物搅拌15分钟。将混合物经Celite
(2.0kg)经由Sparkler过滤器和通过0.1-um过滤筒过滤。用乙酸异丙酯(33.0kg)漂洗反应器，将漂洗液与反应混合物合并。将系统另外用乙酸异丙酯(25.6kg)和MeOH(5.73kg)的混合物漂洗。将合并的有机物在65℃真空减小至30L。使溶液冷却至20-30℃，加入庚烷(30.8kg)。再次开始蒸馏，使混合物减小至30L。重复该程序，总计4次添加庚烷(如上)和溶剂减小(如上)。使混合物冷却至0-5℃，将产物过滤和用庚烷(12.6kg)洗涤。将湿固体(14.0kg)在15-20℃真空干燥至恒重以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.97(1H，d)，4.49(1H，d)，3.96(1H，d)，3.76(1H，m)，3.67(1H，m)，3.05(1H，d)，2.70(1H，m)，2.53(1H，m)，1.87-1.77(2H，m)，1.7-1.3(10H，m)，1.39(9H，s)，1.2-0.85(5H，m)，0.96(9H，s).
方法2
将实施例8方法1的化合物30的溶液加入压力反应器中的50％湿20重量％Pd(OH)2/碳(3.16g)内。用氢气以30psi加压反应器，将混合物搅拌约1小时。过滤催化剂，用乙酸异丙酯洗涤过滤器，将合并的有机物蒸馏至约65mL。将混合物用庚烷(316mL)蒸发几次直至分析指示＜0.5％乙酸异丙酯。将所得浆料稀释至320mL然后加温至回流。使溶液缓慢冷却至约5℃，将混悬液搅拌1小时然后过滤。用约65mL庚烷洗涤滤饼，将产物在30℃真空干燥以得到标题化合物，为白色固体。
方法3
将实施例9方法3的(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯在乙酸异丙酯中的溶液，加入20％Pd(OH)2(2重量％负载，50％湿)内，将混合物在2bar和20-25℃氢化2小时。过滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(1体积)洗涤。通过用庚烷(8.6体积)回流蒸馏2次交换溶剂。经1小时使混合物冷却至78℃，然后经2小时冷却至22℃。在22℃1小时后过滤混悬液，用庚烷(3.2体积)洗涤滤饼，将产物在30℃用氮气吹扫真空干燥以得到标题化合物。
实施例10：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(33)
方法1
向100mL圆底烧瓶内加入吡嗪-2-甲酸32(1.6070g，12.95mmol)和DMF(4mL)。在20-25℃搅拌浆料。同时，通过在25mL烧瓶中将CDI(2.1012g，12.96mmol，1摩尔当量)和DMF(8.80g，9.3mL)合并制备CDI溶液。温和加热(30℃)帮助溶解。使CDI溶液冷却至20-25℃，加入吡嗪-2-甲酸的浆料内。继续搅拌1.5小时以确保酸的完全活化，而二氧化碳作为副产物产生。同时，使胺31(5.0002g，10.78mmol)溶于DMF(14.15g，15mL)中，温和加温至30℃帮助材料溶解。使该溶液冷却至20-25℃。使活化的吡嗪溶液也冷却至约15℃。将化合物31的溶液加入活化的吡嗪甲酸内，同时将温度在30℃维持约1小时。让溶液冷却至20-25℃，然后在0℃加入碳酸钾(0.25g)在水(100mL)中的溶液内。过滤混合物，用水(4次，各50mL)洗涤。将滤饼真空干燥，以20-25℃开始并在24小时后加温至30℃，直至滤饼为恒重，以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.19ppm(1H，d，J＝1.3Hz)，8.90ppm(1H，d，J＝2.5Hz)，8.76ppm(1H，dd，J＝2.4Hz，1.5Hz)，8.50ppm(1H，d，J＝9.2Hz)，8.22ppm(1H，d，J＝9.0Hz)，4.68ppm(1H，dd，J＝9.1Hz，6.6Hz)，4.53ppm(1H，d，J＝9.0Hz)，3.96ppm(1H，d，J＝4.2Hz)，3.73ppm(1H，dd，J＝10.5Hz，7.5Hz)，3.68ppm(1H，dd，J＝10.6ppm，3.4ppm)，2.68-2.74ppm(1H，m)，2.52-2.58ppm(1H，m)，1.70-1.88ppm(3H，m)，1.51-1.69ppm(7H，m)，1.31-1.44ppm(2H，m)，1.39ppm(9H，s)，1.00-1.19ppm(4H，m)，0.97ppm(9H，s)，0.91-0.97ppm(1H，m).
方法2
在约30℃将草酰氯(11.29mL)加入吡嗪-2-甲酸32和N-甲基吗啉(59.28mL)在二氯甲烷(150mL)中的溶液内。将混合物搅拌0.5小时，然后在约30℃加入胺31(50.0g)在二氯甲烷(150mL)中的溶液。0.5小时后，用水(250mL)洗涤混合物。将水相用二氯甲烷(100mL)提取以得到标题化合物在二氯甲烷中的溶液，直接用于下一步(实施例11，方法2)。
实施例11：(1S)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(34)
方法1
在0℃将浓HCl(150g，0.015mol，1.2摩尔当量)缓慢加入吡嗪基肽33(50.0g)在甲酸(100.0g)中的搅拌溶液内。3.3小时后，将反应混合物用166.5g冰水稀释。加入二氯甲烷(100mL)，将反应搅拌10分钟以溶解产物。相分离，用二氯甲烷(100mL)提取水层。将合并的有机相用水(75mL)洗涤，然后在50℃，1atm浓缩至约1/3体积。在室温下加入甲苯(100mL)，将均匀溶液在≤56℃真空蒸发至约1/3体积。将混合物冷却至20-25℃，而沉淀物形成。缓慢加入庚烷(75mL)，将浆料搅拌10-15分钟。过滤浆料，将滤饼用庚烷(50mL)洗涤。将固体在20-25℃真空干燥以得到化合物34。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)0.88-1.20(m，5H)，0.99(s，9H)，1.31-1.91(m，12H)，2.52(m，1H)，2.61(m，1H)，3.70(m，2H)，4.09(d，J＝4.2Hz，1H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝9.1，6.6Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝9.2Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，9.22(d，J＝1.3Hz，1H)，12.55(br s，1H).
方法2
使实施例10方法2的起始化合物33的二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，然后加入浓HCl(200mL)，同时维持温度＜10℃。将混合物搅拌3小时，然后用水(200mL)稀释，同时维持温度＜10℃。相分离，用二氯甲烷(100mL)提取水相。将合并的有机相用水(100mL)洗涤，用二氯甲烷提取水洗涤相。将合并的有机提取物在反向Dean-Stark分水器中回流以使水共沸。将混合物蒸馏浓缩至最小体积，然后用甲苯(500mL)稀释，然后在大气压下蒸馏浓缩至250mL。经约6小时使混合物缓慢冷却至20℃。过滤所得浆料，将滤饼用甲苯(100mL)洗涤，然后在约45℃在真空烘箱中干燥以提供标题化合物，为淡黄色粉末，含有约17％甲苯。
实施例12：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(35)
方法1
将配备顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL 3-颈圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟。将肽-酸34(25.0g，0.049mol)、EDC-HCl(10.35g，0.054mol，1.1摩尔当量)和HOBt-H2O(8.27g，0.054mol，1.1摩尔当量)加入烧瓶内，接着加入175mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌1小时，然后经20分钟加入羟基酰胺-胺18(11.1g，0.054mol，1.1摩尔当量)在二氯甲烷(75mL)中的混悬液内，同时维持温度低于10℃。完成添加后，以2部分加入N-甲基吗啉(5.94mL，0.054mol，1.1摩尔当量)。让混合物加温至室温，搅拌3小时。加入200mL水中的NaHCO3(8.0g)猝灭反应。相分离，将有机层用水(175mL)、0.5N aq.HCl(200mL)、水(3次，各200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤以得到标题化合物35的16％重量二氯甲烷溶液。
方法2
经30分钟将N-甲基吗啉(38.19mL，347.3mmol)加入肽-酸34(100.0g，89.2重量％，173.7mmol)、HOBt水合物(26.79g，87.6重量％，173.7mmol)、EDCI(36.62g，191.04mmol)和羟基酰胺-胺18在二氯甲烷中的混合物内，同时维持温度0-5℃。添加后，将混合物加温至20℃，搅拌5小时。然后将混合物用水(500mL)稀释，搅拌约0.5小时。相分离，将有机相用1N HCl(500mL)、5重量％水性碳酸氢钠(500mL)洗涤以得到标题化合物在二氯甲烷中的溶液，98.5％AUC纯度，95％溶液收率。
方法3
使肽酸34(1.00当量)、EDCI(1.10当量)、HOBt水合物(1.00当量)和羟胺18·HCl(1.05当量)悬浮于CH2Cl2(5体积)中，使混合物冷却至0-5℃。经30-60分钟加入NMM(2.0当量)，同时维持反应温度低于5℃。经30分钟将反应混合物加温至20-25℃，再搅拌5小时。将反应用水(5体积)、1N HCl(5体积)和5重量％水性NaHCO3(5体积)洗涤以提供标题化合物在CH2Cl2中的溶液。
实施例13：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)
方法1
将配备顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL 3-颈圆底烧瓶用氮气吹扫几次。将羟基酰胺肽酰胺35(128.64g，16-17重量％，20.6g和30mmol的35)在二氯甲烷中的二氯甲烷溶液加入反应烧瓶内，接着加入15％w/w aq.NaBr(13mL)和7.5％w/w aq.NaHCO3(52mL)。将溶液在冰浴中冷却至5±3℃。将溶于二氯甲烷(3mL)中的TEMPO(0.7g)加入反应混合物内。在单独的Erlenmeyer烧瓶中，将10-13％NaOCl溶液(23.25mL，滴度＝108mg/mL，2.51g，33.7mmol，1.12摩尔当量)用水(70mL)稀释。将NaOCl溶液经加料漏斗以维持温度低于8℃的速率加入反应混合物内。让反应混合物在5±3℃搅拌1小时。使层分离，将有机层用10％(w/w)aq.Na2SO3(100mL)猝灭，用水(100mL)洗涤。将有机相减压减小至干，将固体用乙酸乙酯(100mL)粉碎，在布氏漏斗上过滤以得到标题化合物。
方法2
将TEMPO(1.09g，6.95mmol)加入实施例12方法2的35的二氯甲烷溶液内，接着加入碳酸氢钠(21.89g，260.5mmol)在水(400mL)中的溶液，使混合物冷却至0-5℃。经2小时加入次氯酸钠(122.17g，11.64重量％，191.04mmol)的溶液，同时维持温度0-5℃。将混合物在0-5℃搅拌1小时，然后相分离。将有机相用水(500mL)、1重量％水性亚硫酸氢钠(500mL)和水(500mL)洗涤，然后抛光过滤(polish filter)。将混合物在38-42℃、710mm Hg蒸馏，至体积约320mL。加入乙酸乙酯(44mL)，接着立即加入1.5g 4的晶种，将混合物在38-42℃搅拌15分钟。经3小时加入乙酸乙酯(800mL)，同时维持温度为38-42℃。然后将混合物在38-42℃、200-250mm Hg蒸馏，至体积约400mL。经0.5小时加入另外的乙酸乙酯(200mL)。经1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在相同温度再搅拌1小时。过滤混合物，将滤饼用乙酸乙酯(2次，各300mL)洗涤，用氮气放气(bleed)在45-55℃真空干燥以得到标题化合物4，为白色固体。
方法3
将TEMPO(0.06当量)加入实施例12方法3的35的CH2Cl2溶液内，在20-25℃搅拌溶液直至所有TEMPO溶解。向该溶液内加入NaHCO3(1.5当量)在水(4体积)中的溶液。使所得双相混合物冷却至0-5℃。在维持反应温度为0-5℃的同时，经2-3小时加入10-13重量％NaOCl溶液(1.10当量)，将混合物再搅拌1小时。使层分离，将有机层在0-5℃用H2O(5体积)、1重量％Na2SO3(5体积)和H2O(5体积)洗涤。将冰醋酸(0.12当量)加入化合物4在CH2Cl2中的溶液内以稳定化合物4。
实施例14：式4化合物的重结晶.
将实施例13方法3的化合物4的溶液经Celite过滤，将滤液溶液通过真空蒸馏在低于20℃减小至3.1-3.3体积。蒸馏后，使溶液达到38-42℃，然后加入EtOAc(0.80体积)，接着加入化合物4晶种(1.5重量％，相对于实施例12的34)。将所得混合物在38-42℃搅拌15分钟。经3小时将EtOAc(8体积)加入该混合物内，同时维持温度为38-42℃。然后将浆料的总体积通过真空蒸馏在38-42℃减小至3.9-4.1体积。经30分钟向该混合物内加入EtOAc(2体积)，同时维持批料温度为38-42℃。然后经1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2次，各3体积)洗涤，用氮气放气在45-55℃真空干燥6小时。
向干燥的滤饼内加入2.2-2.4体积CH2Cl2至3.1-3.3体积的总体积。使混合物达到38-42℃以得到均匀溶液。加入EtOAc(0.80体积)，接着加入化合物4晶种(1.5重量％，相对于实施例12的34)。将所得混合物在38-42℃搅拌15分钟。经3小时将EtOAc(8体积)加入该混合物内，同时维持温度为38-42℃。然后将浆料的总体积通过真空蒸馏在38-42℃减小至3.9-4.1体积。经30分钟向该混合物内加入EtOAc(2体积)，同时维持批料温度为38-42℃。然后经1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2次，各3体积)洗涤，用氮气放气在45-55℃真空干燥12小时以得到纯化的化合物4。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.78(m，2H)，0.87(m，2H)，0.91(s，9H)，0.91(t[被遮蔽]，3H)，0.98(m，4H)，1.08(m，1H)，1.20(m，4H)，1.29(m，1H)，1.40(m，1H)，1..42(m，2H)，1.46(m，1H)，1.48(m，1H)，1.60(m，1H)，1.70(m，1H)，1.79(m，1H)，1.83(m，2H)，1.88(m，1H)，1.94(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(bs，1H)，2.96(bs，1H)，3.63(d，1H)，3.99(d，1H)，4.70(s，1H)，4.82(d，1H)，4.89(t，1H)，5.65(bs，1H)，7.74(bs，1H)，8.00(bs，1H)，8.06(bs，1H)，8.29(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.77(s，1H)，9.42(s，1H).
实施例15：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代-己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)
步骤a：反式-N-环丙基-2-己酰胺(37)
将配备顶置式搅拌器、温度计和加料漏斗的烧瓶放在氮气气氛下，然后加入(E)-己-2-烯酸(89.8g，787mmol)、EDCI(158.3g，826mmol)、HOBt(112.0g，826mmol)和IPAc(890mL)，然后冷却至0±5℃。将NMM(99.1mL，1.6mol)加入加料漏斗，然后将其加入温度维持为0±5℃的反应混合物内。将混合物搅拌30分钟，然后加入环丙胺(60.0mL，866mmol)，经16小时让反应加温至25±5℃。通过加入盐酸(500mL，1.0N)洗涤反应混合物，将混合物剧烈搅拌30分钟，然后让其静置30分钟；使层分离，重复洗涤程序。加入氢氧化钠(500mL，1.0N)，然后将混合物剧烈搅拌30分钟，然后让其静置30分钟；使层分离，重复碱洗程序。加入水(500mL)，然后将混合物剧烈搅拌30分钟，然后让其静置30分钟；使层分离，重复洗涤程序。将合并的有机相减压浓缩至1/3原体积，然后加入IPAc(600mL)；将其重复2次，此时形成白色沉淀物。然后将浆料在大气压下浓缩至2/3原体积，然后冷却至50±5℃。缓慢加入N-庚烷(890mL)，同时使反应冷却至-5±5℃，在该温度保持4小时。将固体过滤，用冷正-庚烷(2×250mL)洗涤，干燥以提供化合物37，为精细的白色固体。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)7.89(s，1H)，6.58(dt，J＝15.2，7.0Hz，1H)，5.80(dt，J＝15.2，1.3Hz，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.64-0.60(m，2H)，0.42-0.38(m，2H).
步骤b：N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-甲酰胺(38)或(2S，3R)-N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-甲酰胺(39)
方法1
将配备顶置式搅拌器、温度计和加料漏斗的烧瓶放在氮气气氛下，然后加入叔丁基过氧化氢(TBHP；95mL，5.5M，522mmol)和四氢呋喃(THF；200mL)。使反应冷却至-20±5℃，将正丁基锂(n-BuLi；235mL，2.5M，587mmol)加入加料漏斗内，缓慢加入，保持反应温度低于-5±5℃。完成添加后，将反应加温至0±5℃，加入THF(20mL)中的化合物37(19.80g，130mmol)，维持温度在0±5℃，随后使温度上升至25±5℃，将反应搅拌12小时。在此之后加入IPAc(200mL)和饱和水性亚硫酸氢钠(200mL)，将反应搅拌60分钟。使层分离，用IPAc(2次，各75mL)提取水层。将合并的有机相经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.43(m，2H)，0.59(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.32-1.59(m，4H)，2.62(m，1H)，2.96(m，1H)，3.10(d，J＝2Hz，1H)，7.99(br s，1H).
方法2(立体特异性的)
将配备搅拌棒、温度计和加料漏斗的烧瓶放在氮气气氛下，然后加入钐(III)异丙氧化物(Sm(O-i-Pr)3，430mg，1.3mmol)、三苯基氧化胂(Ph3As＝O；420mg，1.3mmol)、S-(-)1，1’-双-2-萘酚((S)-BINOL)，370mg，1.3mmol)、
分子筛(13g)和THF(20mL)，然后在25±5℃搅拌30分钟。然后加入叔丁基过氧化氢(2.8mL，5.5M，16mmol)。将混合物在25±5℃搅拌30分钟，然后加入THF(2.0mL)中的化合物37(2.0g，13mmol)。将反应搅拌14小时，在此之后反应已达到95％完成，如通过HPLC确定。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过加入10％柠檬酸溶液(50mL)猝灭。将有机相分离，经Celite过滤。减压蒸馏溶剂得到化合物39，为浅黄色油。产物的1H NMR与外消旋化合物38的基本相同。
方法3
向配备机械搅拌器并含有在0℃的CH2Cl2(100mL，10体积)中的化合物37(10.0g，65.3mmol)和脲过氧化氢(UHP)(25.0g，4.0当量)的3-颈250mL圆底烧瓶，加入三氟乙酸酐(41.1g，27.2mL，3.0当量)。将反应混合物加热至35±5℃，搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温后，加入另一等分试样的三氟乙酸酐(13.7g，9.0mL，1.0当量)。将反应混合物再加热至35±5℃，再搅拌3小时。然后使反应混合物再冷却至0℃，通过缓慢加入饱和NaHCO3(5体积)猝灭，搅拌30分钟。分离有机层，用CH2Cl2(50mL，5体积)提取水性层。将合并的有机层干燥和蒸发以得到粗产物，N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-甲酰胺(38)，为浅黄色油。粗产物不进一步纯化就用于下一步。
步骤c：3-叠氮基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(40)
将配备顶置式搅拌器、温度计和回流冷凝器的烧瓶放在氮气气氛下，然后加入化合物38(20.0g，118mmol)、叠氮钠(NaN3；31.0g，473mmol)、硫酸镁(MgSO4；14.0g，118mmol)和甲醇(MeOH；200mL)。将混合物加热至65±5℃2小时，然后冷却至25±5℃，经Celite 545垫过滤。减压除去溶剂，产生浓稠油，将其吸收在IPAc(250mL)中，然后用水(3×250mL)洗涤。将有机相经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩以提供化合物40，为白色固体。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)7.87(s，1H)，5.97(d，J＝6.0，1H)，4.02(dt，J＝6.0，3.8Hz，1H)，2.70-2.65(m，1H)，1.60-1.20(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，0.63-0.58(m，2H)，0.51-0.46(m，2H).
步骤d：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(41)
将化合物40(15.1g，71.3mmol)、Pd/C(1.5g，5重量％，50％湿)和MeOH(150mL)加入压力容器中，然后用氮气吹扫5分钟。将容器密封，用氮气加压至1bar，然后释放3次。用氢气重复相同程序。在第3次用氢气吹扫后，向容器内加入压力为3bar的3氢气。搅动反应，维持25±5℃的温度14小时，在此之后将反应混合物经Celite 545垫过滤，除去溶剂以提供粗化合物41(8.48g)，为黄色固体。向该材料内加入乙腈(ACN；150mL)，将反应加热至回流，此时所有固体溶解。然后使混合物冷却至25±5℃，将形成的白色针状物收集，用冷ACN洗涤并干燥以提供纯化的化合物41。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.05(br s，3H)，4.20(d，J＝3.2，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，1.51-1.20(m，4H)，1.17(d，J＝6.5Hz，1H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，0.64-0.60(m，2H)，0.54-0.49(m，2H).
步骤e：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺脱氧胆酸盐(42).
向配备机械搅拌器并含有THF(100mL)中的外消旋3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺41(10.0g，53.69mmol)的3-颈250mL圆底烧瓶内加入脱氧胆酸(15.8g，40.27mmol，0.75当量)。将反应混合物在65±5℃温度搅拌2小时。经1小时让所得均匀混合物冷却至22-25℃温度，然后在该温度范围再维持4小时。将沉淀的固体过滤收集，用THF(10mL)洗涤，干燥过夜以得到12.2g 3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺脱氧胆酸盐42，为白色固体。
步骤f：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(43).
边搅拌边向配备机械搅拌器并含有脱氧胆酸盐(42)在2-丙醇(62mL)中的混合物的3-颈250mL圆底烧瓶内加入异丙醇中的5-6N HCl溶液(66mL，3当量)。将所得溶液在75±5℃加热1小时，经1小时让其冷却至22-25℃温度，然后在该温度范围再维持4小时。将沉淀的固体过滤收集，用2-丙醇(12mL，1体积)洗涤，干燥过夜以得到7.2g盐酸盐43，为白色固体。
步骤g：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((2S，3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(36)
将CH2Cl2(6体积)加入容器内，冷却至0-5℃。将羧酸34(1.00当量)、HOBt活性剂(1.10当量)、EDCI(1.10当量)和胺-盐酸盐43(1.10当量)按照这种特定顺序加入相同容器内。经30-60分钟加入NMM(2.0当量)，同时维持反应温度低于5℃。经30分钟将反应混合物加温至20-25℃，再搅拌12小时。将反应用水(5体积)、1N HCl(5体积)和5重量％水性NaHCO3(5体积)洗涤以得到手性羟基-肽36在CH2Cl2中的溶液。1H NMR(500MHz，DMSO-d6).0.47(m，2H)，0.58(m，2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80-1.83(m，21H)，0.94(s，9H)，2.58(m，1H)，2.65(m，1H)，2.70(m，1H)，3.64(dd，J＝3.2，10.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝7.8.10.2Hz，1H)，3.80(dd，J＝4.0，5.8Hz 1H)，4.04(m，1H)，4.26(d，J＝3.0Hz，1H)，4.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝6.4，9.0Hz，1H)，5.56(d，J＝5.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.51(d，J＝9.1Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.5，2.4Hz，1H)，8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，9.19(d，J＝1.4Hz，1H).
步骤h：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)
在20-25℃将本实施例步骤g的最终含有手性羟基-肽36的CH2Cl2溶液加入NaHCO3(1.5当量)在水(4体积)中的溶液内。将TEMPO(0.06当量)加入混合物内。使所得双相混合物冷却至0-5℃。在维持反应温度在0-5℃的同时，经2-3小时加入10-18重量％NaOCl溶液(1.10当量)，再搅拌1小时。使层分离，将有机层在0-5℃用水性5重量％NaCl溶液(5体积)、水性1重量％Na2SO3和水性5重量％NaCl溶液(5体积)洗涤。加入冰醋酸(0.12当量)，所得化合物4在CH2Cl2中的溶液继续进入下一步。
步骤i：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)的双重重结晶.
将本实施例步骤h的有机层在小于或等于20℃的温度通过真空蒸馏减小至3.1-3.3体积。蒸馏后，使溶液达到38-42℃。加入EtOAc(0.80体积)，接着加入化合物4晶种(1.5重量％，相对于在本实施例步骤g加入的羧酸34)。将所得混合物在38-42℃搅拌15分钟。经3小时将EtOAc(8体积)加入该混合物内，同时维持温度为38-42℃。然后将浆料总体积在30-40℃通过真空蒸馏减小至3.9-4.1体积。经30分钟将EtOAc(2体积)加入该混合物内，同时维持批料温度在38-42℃。然后经1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2×3体积)洗涤，用氮气放气在45-55℃真空干燥5小时。
将滤饼冷却至环境温度，转移至烧瓶内，在其中使其溶于CH2Cl2(3.7体积)中。将化合物4在CH2Cl2中的溶液过滤，然后转移入反应器内。将烧瓶用CH2Cl2(1.3体积)洗涤，过滤洗涤液，然后转移至批料。将有机层在小于或等于20℃通过真空蒸馏减小至3.6-3.8体积。蒸馏后，使溶液达到38-42℃。加入EtOAc(0.93体积)，接着加入化合物4的晶种(1.73重量％，相对于在本实施例步骤g加入的羧酸34)。将所得混合物在38-42℃搅拌15分钟。经3小时将EtOAc(9.4体积)加入该混合物内，同时维持温度为38-42℃。然后将浆料总体积在30-40℃通过真空蒸馏减小至4.5-4.7体积。经30分钟将EtOAc(2.3体积)加入该混合物内，同时维持批料温度在38-42℃。然后经1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2×3.5体积)洗涤，用氮气放气在45-55℃真空干燥8小时。NMR数据：参见实施例14。
实施例16：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代-己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)
步骤a：(2R，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(44)的制备.
将外消旋化合物24(用显示于方案IV(段落[0151]-[0152])的方法合成)经过HPLC而层析分离为其(2S，3S)和(2R，3S)非对映体。使化合物24的(2R，3S)非对映体(35.5g)溶于甲醇(355mL)中，加入氢氧化钯/碳(Pearlman催化剂，2.13g)。将系统用氮气冲洗，然后使氢气鼓泡通过2小时。过滤溶液接着蒸馏溶剂。加入乙酸乙酯(250mL)2次，将混合物再次蒸馏至最小体积。再次加入乙酸乙酯，使溶液浓缩至约100mL。加入庚烷(100mL)，将所得浆料在0℃搅拌30分钟。将化合物44过滤收集，用冷庚烷洗涤，在40℃干燥过夜。1H NMR[(2R，3S)24](500MHz，DMSO-d6)：0.43(m，2H)，0.57(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12-1.55(m，4H)，3.76(m，1H)，3.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.35(d，J＝6.2Hz，1H)，6.58(br d，J＝6.2Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.74(br d，J＝4.8Hz，1H).1H NMR[44](500MHz，DMSO-d6)：0.47(m，2H)，0.59(m，2H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.45(m，4H)，2.65(m，1H)，2.79(m，1H)，3.63(d，J＝3.4Hz，1H)，7.72(br d，J＝3.8Hz，1H).
步骤b：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((2R，3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(45)
使化合物44(4.0g，7.8mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，将溶液冷却至10℃，加入1-羟基苯并三唑水合物(1.36g，8.9mmol)。搅拌30分钟后，使温度进一步下降至0℃。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.72g，9.0mmol)，继续搅拌1小时。加入化合物34(1.77g，9.5mmol)，在0℃继续搅拌30分钟。让混合物加温至室温并搅拌过夜。然后将混合物按顺序用水性碳酸氢钠、稀盐酸和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，再浓缩3次，然后溶于～4体积中，冷却至0℃。滴加庚烷直至固体开始变厚，然后加快添加速率直至加入总计50mL庚烷。在0℃搅拌30分钟后，过滤收集产物。在40℃干燥过夜后，离析化合物45，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)0.43(m，2H)，0.57(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.8-1.8(m，21H)，0.93(s，9H)，2.58(m，1H)，2.65(m，1H)，2.63(dd，J＝3.2Hz，10.6，1H)，3.73(dd，J＝7.7，10.4Hz，1H)，3.81(dd，J＝2.7，5.9Hz，1H)，3.98(m，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.54(d，J＝9.3Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.4，9.1Hz，1H)，5.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝4.3Hz，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(dd J＝1.6，2.3Hz，1H)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H)，9.19(d，J＝1.5Hz，1H).
步骤c：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺(4)
使化合物45(2.0g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，向该溶液内加入溴化钠(144mg)在水(1.0mL)中的溶液，接着加入碳酸氢钠(300mg)在水(4.0mL)中的溶液。使混合物冷却至0℃，然后加入TEMPO(53mg，0.34mmol)。经10分钟过程滴加进一步用水(9.6mL)稀释的含有次氯酸钠的市售漂白溶液(3.3mL)。将混合物在5℃搅拌1.5小时，然后将有机层分离，用10％水性亚硫酸钠(8mL)然后用盐水洗涤。将所得溶液经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干。在从二氯甲烷/乙酸乙酯结晶后，化合物4显示与实施例14报道的那些相同的波谱性质。
Claims (46)
1.一种制备式7顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物的方法
所述方法包含式6氮杂双环辛烷的羧化的步骤，
其中R′是C1-5烷基。
2.权利要求1的方法，其中羧化步骤包括在络合剂的存在下形成式6化合物的2-阴离子，
和用二氧化碳处理2-阴离子以产生式7反式-/顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
3.权利要求2的方法，其中2-阴离子通过将式6化合物用强锂碱在络合剂和非质子溶剂的存在下处理而制备。
4.权利要求3的方法，其中碱是仲丁基锂。
5.权利要求4的方法，其中络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺、鹰爪豆碱或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
6.权利要求2的方法，其中络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己基二胺或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
7.权利要求2的方法，其中反式-/顺式-比是1∶1。
8.权利要求2的方法，其中反式-/顺式-比是60∶40。
9.权利要求2的方法，其中反式-/顺式-比是80∶20。
10.权利要求2的方法，其中反式-/顺式-比是90∶10。
11.权利要求2的方法，其中反式-/顺式-比大于98∶2。
12.权利要求2的方法，其中络合剂是D-鹰爪豆碱。
13.权利要求3的方法，其中锂碱是仲丁基锂，络合剂是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，以得到式7外消旋反式-/顺式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的混合物，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
14.权利要求13的方法，其中反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸是反式-N-叔丁氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸。
15.一种制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
29
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)水解式33酰胺-三肽酯的酯以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式18氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式35的羟基-四肽；和
xvi)使式35的羟基氧化以产生式4化合物
16.权利要求15的方法，其中用于步骤xvi)的氧化试剂是次氯酸钠，氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行。
17.权利要求15的方法，其中用于步骤xvi)的氧化试剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮。
18.权利要求15的方法，其进一步包含使式4化合物溶于有机溶剂以获得式4化合物的溶液，然后将酸加入溶液内。
19.权利要求18的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
20.权利要求18的方法，其进一步包含浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
21.一种纯化式4化合物的方法，所述方法包含：
i)使式4化合物溶于有机溶剂中以获得式4化合物的溶液，
ii)将酸加入式4化合物的溶液内，和
iii)浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
22.权利要求21的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
23.一种制备式8化合物的方法
所述方法包含使式6氮杂双环辛烷羧化
以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20，R′是C1-5烷基。
24.权利要求23的方法，其进一步包含在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于90∶10。
25.权利要求23的方法，其进一步包含在合适碱的存在下平衡式7的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比大于98∶2。
26.权利要求25的方法，其中碱是六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
27.权利要求26的方法，其中碱是六甲基二硅基氨基锂。
28.一种制备(1S，2S，3R)反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的方法，所述方法包含使式6氮杂双环辛烷羧化
以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸
其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20；和分离外消旋反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸混合物，其中R′是C1-5烷基。
29.权利要求28的方法，其中分离包含以下步骤：
i)与旋光性碱形成盐；和
ii)使步骤i)形成的盐结晶以提供式9的旋光性盐
9
30.权利要求29的方法，其中旋光性碱是(R)α-氨基乙基苯。
31.权利要求29的方法，其中旋光性碱是(S)1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
32.一种制备式1化合物的方法，所述方法包含使式6氮杂双环辛烷羧化
以得到式7顺式和反式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的外消旋混合物
在合适碱的存在下平衡式7化合物的反式-/顺式-混合物以产生式8的反式为主-顺式外消旋酸
其中在式8化合物中反式-/顺式-比大于80∶20；与旋光性碱形成盐；使前一步形成的盐结晶以提供式9的旋光性盐
用含有R3基团的化合物使式9羧酸酯化；和脱除-COOR′保护基团以产生式1化合物
其中R′是C1-5烷基，R3是任选取代的烷基或芳烷基。
33.权利要求32的方法，其中R3是叔丁基。
34.一种制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供通过描述于权利要求30的方法制备的式7化合物；
ii)与旋光性胺形成盐；
iii)使盐结晶；
iv)使在步骤iii)提供的酸酯化；
v)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁基酯；
vi)使步骤v)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应以产生式27的酰胺-酯；
vii)从步骤vi)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
viii)使式28的氨基化合物与式29的被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
ix)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
x)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xi)水解式33酰胺-三肽酯的酯以产生式34的酰胺-三肽酸；
xii)使式34酰胺-三肽酸与式18氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式35的羟基-四肽；和
xiii)使式35的羟基氧化以产生式4化合物
35.一种制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]比咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)水解式33酰胺-三肽酯的酯以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34酰胺-三肽酸与式43氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式36的羟基-四肽；和
xvi)使式36的羟基氧化以产生式4化合物
36.一种制备式4化合物的方法
所述方法包含以下步骤：
i)提供N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下形成N-烷氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子以产生N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物以产生基本纯的反式-N-烷氧基羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使在步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧基羰基以产生(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯；
ix)使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸，
其中Z是胺保护基团，在偶联试剂的存在下反应以产生式27的酰胺-酯；
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z以产生式28的氨基化合物；
xi)使式28氨基化合物与式29被保护氨基酸
在偶联试剂的存在下反应以产生式30的三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z以产生式31的游离氨基-三肽；
xiii)使式31氨基-三肽与吡嗪-2-甲酸在偶联试剂的存在下反应以产生式33的酰胺-三肽酯；
xiv)水解式33酰胺-三肽酯的酯以产生式34的酰胺-三肽酸；
xv)使式34的酰胺-三肽酸与式44的氨基羟基-酰胺
在偶联试剂的存在下反应以产生式45的羟基-四肽；和
xvi)使式45的羟基氧化以产生式4化合物
37.权利要求34、35或36的方法，其中用于步骤xvi)的氧化试剂是次氯酸钠，氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行。
38.权利要求34、35或36的方法，其中用于步骤xvi)的氧化试剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3(1H)-酮。
39.权利要求34、35或36的方法，其进一步包含使式4化合物溶于有机溶剂中以获得式4化合物的溶液，然后将酸加入溶液内。
40.权利要求39的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷，酸是乙酸。
41.权利要求39的方法，其进一步包含浓缩式4化合物的溶液以获得固体形式的化合物。
42.通过权利要求15、34、35或36的方法制备的式4化合物
43.通过权利要求1的方法制备的式7化合物
44.通过权利要求23的方法制备的式8化合物
45.通过权利要求28的方法制备的式9化合物
46.通过权利要求32的方法制备的式1化合物
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014102816A1 (en) * | 2012-12-26 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of telaprevir and intermediates |
| CN104558106A (zh) * | 2013-10-19 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种治疗丙肝药物的制备方法 |
| CN105111129A (zh) * | 2015-08-24 | 2015-12-02 | 上海合全药业股份有限公司 | (1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法 |
Families Citing this family (13)
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|---|---|---|---|---|
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| CN102167680B (zh) * | 2011-03-23 | 2014-07-02 | 合亚医药科技（上海）有限公司 | 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 |
| EP2825534A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | Sandoz AG | Process for the synthesis of telaprevir, or pharmaceutically acceptable salts or solvates as well as intermediate products thereof |
| ITMI20120990A1 (it) * | 2012-06-07 | 2013-12-08 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore delle proteasi virali |
| IN2014MN02533A (zh) * | 2012-06-13 | 2015-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| WO2013189978A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Sandoz Ag | PROCESS FOR PREPARING ß-AMINO ACID DERIVATIVES AND USE OF SAID PROCESS FOR PREPARING TELAPREVIR |
| CN103288671B (zh) * | 2013-06-20 | 2014-10-29 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法 |
| WO2014203208A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of telaprevir and intermediates thereof |
| JP6854771B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-04-07 | ステルス バイオセラピューティックス コープ | 薬学的に適切なペプチドを調製するための方法 |
| KR20230038457A (ko) | 2020-06-10 | 2023-03-20 | 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및 노로바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물 |
| AU2022306289A1 (en) | 2021-07-09 | 2024-01-18 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
| US12065428B2 (en) | 2021-09-17 | 2024-08-20 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022459A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
Family Cites Families (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3211676A1 (de) | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| EP0508307B1 (en) * | 1991-04-08 | 1995-11-29 | Sumitomo Chemical Company Limited | Optically active secondary amine compound; process for producing optically active secondary amine compound and process for producing optically active carboxylic acid by using said compound |
| US5468858A (en) | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| JPH08151344A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-06-11 | Nagase & Co Ltd | ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
| US5861267A (en) | 1995-05-01 | 1999-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity |
| JPH0967344A (ja) | 1995-09-05 | 1997-03-11 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸の製造方法 |
| WO1997043310A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| GB9614804D0 (en) * | 1996-07-15 | 1996-09-04 | Chiroscience Ltd | Resolution process |
| US6153579A (en) | 1996-09-12 | 2000-11-28 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex |
| EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
| ES2234144T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-06-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
| US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
| US6183121B1 (en) | 1997-08-14 | 2001-02-06 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets |
| IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
| EP1066247B1 (en) | 1998-03-31 | 2006-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| DE19836514A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Univ Stuttgart | Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette |
| US6117639A (en) | 1998-08-31 | 2000-09-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity |
| GB9825946D0 (en) | 1998-11-26 | 1999-01-20 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease |
| US20020042046A1 (en) | 1999-02-25 | 2002-04-11 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex |
| US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US7122627B2 (en) | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
| EP1261611A2 (en) | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| IL152022A0 (en) | 2000-04-03 | 2003-04-10 | Vertex Pharma | Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR20030036152A (ko) | 2000-04-05 | 2003-05-09 | 쉐링 코포레이션 | Ｎ-사이클릭 ｐ2 잔기를 포함하는 ｃ형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ｎｓ3-세린 프로테아제 억제제 |
| NZ521456A (en) | 2000-04-19 | 2004-07-30 | Schering Corp | Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
| DK1385870T3 (da) | 2000-07-21 | 2010-07-05 | Schering Corp | Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus |
| HUP0303358A3 (en) | 2000-07-21 | 2005-10-28 | Schering Corp | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them |
| AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| US7244721B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
| AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
| EP1337550B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
| US6653295B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
| AU2002230764A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| WO2002061149A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A quantitative assay for nucleic acids |
| ES2328466T3 (es) | 2001-03-27 | 2009-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composiciones y metodos utiles para la infeccion por hcv. |
| GB0107924D0 (en) | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease |
| WO2003006490A1 (en) | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
| US6824769B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections |
| EP1441720B8 (en) | 2001-10-24 | 2012-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system |
| PL373399A1 (en) | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| US20040180815A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Suanne Nakajima | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| TW200510391A (en) | 2003-04-11 | 2005-03-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
| ATE547412T1 (de) | 2003-04-11 | 2012-03-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere hcv- ns3-ns4a-protease |
| KR20120013450A (ko) | 2003-07-18 | 2012-02-14 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제 |
| MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| NZ545871A (en) | 2003-09-12 | 2010-04-30 | Vertex Pharma | Animal model for protease activity and liver damage |
| EP1664091A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| BRPI0414814A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Schering Corp | inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c |
| KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제 |
| AR045870A1 (es) | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
| WO2005043118A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
| ATE416789T1 (de) | 2003-10-27 | 2008-12-15 | Vertex Pharma | Kombinationen für die hcv-behandlung |
| KR20060120166A (ko) | 2003-10-27 | 2006-11-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이 |
| WO2005042484A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Preparation of 4,5-dialkyl-3-acyl-pyrrole-2-carboxylic acid derivatives by fischer-fink type synthesis and subsequent acylation |
| AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
| DE602005015834D1 (de) | 2004-02-27 | 2009-09-17 | Schering Corp | 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
| WO2005090334A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors |
| US7625390B2 (en) | 2004-04-16 | 2009-12-01 | Cook Incorporated | Removable vena cava filter |
| BRPI0511900A (pt) | 2004-06-08 | 2008-01-22 | Vertex Pharma | composições farmacêuticas |
| CN101072575A (zh) | 2004-10-01 | 2007-11-14 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制 |
| MY141025A (en) | 2004-10-29 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Dose forms |
| CN101277950B (zh) | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
| CN102614490A (zh) | 2006-02-27 | 2012-08-01 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
| WO2007109080A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
| KR101398259B1 (ko) * | 2006-03-16 | 2014-05-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 입체 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 |
| CN101494979A (zh) | 2006-03-20 | 2009-07-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物 |
| KR20140107691A (ko) | 2006-03-20 | 2014-09-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 의약 조성물 |
| CN101479389A (zh) | 2006-04-26 | 2009-07-08 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丙肝病毒感染生物标记 |
| ATE481089T1 (de) | 2006-05-31 | 2010-10-15 | Vertex Pharma | Orale formulierungen mit kontrollierter freisetzung eines interleukin-1-beta-converting- enzyme inhibitors |
| US20100216161A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for identifying protease inhibitors |
| MX2009006806A (es) | 2006-12-22 | 2009-08-27 | Vertex Pharma | Secado por rocio fluidizado. |
| US9005889B2 (en) | 2007-01-16 | 2015-04-14 | The Johns Hopkins University | Synergistic antiviral compositions comprising a viral attachment inhibitor, integration inhibitor, and proviral transcription inhibitor |
| ATE542815T1 (de) | 2007-02-27 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
| CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
| MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
| CN101854936A (zh) | 2007-05-21 | 2010-10-06 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的剂型及其给药方案 |
| JP5443360B2 (ja) | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2011503060A (ja) | 2007-11-05 | 2011-01-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｖｘ−９５０、ｐｅｇ−ｉｆｎおよびリババリンを含むｈｃｖ併用治療剤 |
| AU2009238599A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Treatment of Hepatitis C virus infections with telaprevir (VX-950) in patients non-responsive to treatment with pegylated interferon-alpha-2a/2b and ribavirin |
| RU2011103770A (ru) | 2008-07-03 | 2012-08-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | ПОЛУЧЕНИЕ ЗАЩИЩЕННЫХ СЛОЖНЫХ α-КЕТО-β-АМИНОЭФИРОВ И АМИДОВ |
| KR20110074870A (ko) | 2008-09-24 | 2011-07-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 간염을 치료하기 위한 ｐｅｇ-인터페론, 리바비린 및 ｖｘ-950을 포함하는 치료 요법 |
| WO2010053942A1 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating hepatitis c virus infection |
| JP2012517478A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤 |
| CA2788348A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapies for treating hepatitis c virus infection |
| AR082215A1 (es) | 2010-07-14 | 2012-11-21 | Vertex Pharma | Composicion farmaceutica agradable al paladar |
| WO2013116339A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
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-
2013
- 2013-02-14 US US13/767,577 patent/US8871904B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022459A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014102816A1 (en) * | 2012-12-26 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of telaprevir and intermediates |
| CN104558106A (zh) * | 2013-10-19 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种治疗丙肝药物的制备方法 |
| CN104558106B (zh) * | 2013-10-19 | 2019-12-10 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种治疗丙肝药物的制备方法 |
| CN105111129A (zh) * | 2015-08-24 | 2015-12-02 | 上海合全药业股份有限公司 | (1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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