KR20110074870A

KR20110074870A - 간염을 치료하기 위한 ｐｅｇ-인터페론, 리바비린 및 ｖｘ-950을 포함하는 치료 요법

Info

Publication number: KR20110074870A
Application number: KR1020117008799A
Authority: KR
Inventors: 로버트 에스 카우프만; 시릴 장 카미유 티튜; 라몬 폴로; 히스바이크 루돌프 피터 게르하르트 반; 마리아 글로리아 부몬트; 가스통 라파엘 피치오
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2009-09-24
Publication date: 2011-07-04
Also published as: EP2328656A1; US20130101554A1; JP2012503669A; CA2738477A1; EA201170484A1; WO2010036799A1; MX2011003121A; US20110236351A1; AU2009296653A1; US8871812B2; IL211810A0; CN102316935A

Abstract

본 발명은 환자에서 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위한 항바이러스 치료 및 조성물 및 본원에 개시된 다른 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조성물 및 제형을 포함하는 키트 및 약학 팩에 관한 것이다.

Description

간염을 치료하기 위한 ＰＥＧ-인터페론, 리바비린 및 ＶＸ-950을 포함하는 치료 요법{THERAPEUTIC REGIMEN COMPRISING PEG-INTERFERON, RIBAVIRIN AND VX-950 FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS}

[상호 참조]

본원은 2008년 9월 24일자에 출원된 미국 출원 제61/099,849호, 2008년 10월 30일자에 출원된 미국 출원 제61/109,655호 및 2009년 9월 16일자에 출원된 미국 출원 제61/243,041호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.

2009년 9월 24일자에 생성된 761 바이트의 "08-146PCT_ST25.txt"라 칭하는 서열 목록이 본원에 참조문헌으로 포함된다. 이 서열 목록은 제출된 출원의 개시내용을 벗어나는 임의의 새로운 사항을 포함하지 않는다.

[기술분야]

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염은 주목하지 않을 수 없는 인간의 의학 문제이다. HCV는 전세계적으로 인간 혈청학적 감염률이 3%로 추산되면서 대부분 경우의 비A 간염 및 비B 간염에 대한 원인 인자로서 인식된다. 미국에서만 거의 400만 인구가 감염될 수 있다.

HCV에 감염된 환자 중, 20∼25%는 급성 감염 후 바이러스를 깨끗하게 할 수 있지만, 75∼80%는 만성 C형 간염 감염으로 전개될 것이다. 이는 일반적으로 재발되고 계속해서 악화되는 간 염증을 발생시키고, 이에 의해 대개 더 심각한 질환 상태, 예컨대 간경변 및 간세포암이 발생한다. 불행하게도, 쇠약한 만성 HCV 진행에 대한 광범위한 효과적인 치료가 존재하지 않다.

HCV 게놈은 3010∼3033개 아미노산의 다단백질을 코딩한다. HCV 비구조(NS; nonstructural) 단백질은 바이러스 복제에 대한 필수적인 촉매 기계를 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다단백질의 단백질 가수분해(proteolytic cleavage)에 의해 유도된다.

HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소를 처리하는 것을 돕는 세린 프로테아제 활성을 보유하고, 따라서 바이러스 복제 및 감염성에 필수적인 것으로 생각된다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제의 돌연변이는 바이러스 감염성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. NS3의 첫번째 181개의 아미노산(바이러스 다단백질의 1027-1207번 잔기)은 HCV 다단백질의 모든 4개의 다운스트림 부위를 처리하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 나타났다.

HCV NS3 세린 프로테아제 및 이의 관련 보조인자인 NS4A는 바이러스 효소 모두를 처리하는 것을 돕고, 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 생각된다. 이러한 처리 과정은 인간 면역결핍 바이러스 아스파틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 보이고, 또한 바이러스 효소 처리 과정에도 연관된다. 바이러스 단백질 처리 과정을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 인간에서 강력한 항바이러스제이고, 이것은 이러한 바이러스 생활사의 단계의 방해가 치료학적 활성제로 이어진다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 이는 약물 개발에 대한 매력적인 표적이다.

현재 어떠한 성공적인 항HCV 제제 또는 치료도 존재하지 않는다. 최근까지, HCV 질환에 대한 유일하게 입증된 치료법은 인터페론 치료였다. HCV 감염에 대해 최초로 승인된 치료법은 표준(비-Peg화) 인터페론 알파를 사용한 치료였다. 그러나, 인터페론은 부작용이 상당하고 인터페론 알파 단일치료는 일부(약 25%)의 사례에서만 장기간 완화를 발생시켰다. 치료 요법에 리바비린 추가에 의해 반응률이 약간 증가하였다. 최근 리바비린과 또한 조합된 인터페론의 Peg화 형태(PEG-INTRON^® 및 PEGASYS^®)의 도입에 의해 완화율이 오직 약간 개선되었고 부작용이 오직 일부 감소하였다(페그는 폴리에틸렌글리콜이라 칭함). 최근 치료 표준은 HCV 유전자형과 같은 예후 인자 및 치료에 대한 초기 반응의 드러남에 따라 24∼48주 지속되는 치료 요법이다. 대부분의 HCV 유전자 1형 환자는 Peg화 인터페론-알파-2a/2b 및 리바비린의 48주 요법 후 지속 바이러스 반응(SVR; sustained virologic response)을 얻을 수 없다. 또한, Peg화 인터페론 및 리바비린에 의한 이전 PR 비반응자(무반응자 및 부분 반응자) 및 재발자의 재치료는 각각 10% 및 30% 미만의 SVR율을 얻는다. 효과적인 항HCV 백신에 대한 전망은 여전히 확실하지 않다.

따라서, 항HCV 치료법 및 항HCV 화합물에 대한 적절한 용량 요법에 대한 수요가 존재한다.

HCV 및 다른 질환 및 질병은 간 손상과 관련된다. 또한, 간 손상을 치료하기 위한 치료법 및 적절한 용량 요법에 대한 수요가 존재한다.

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 페그인터페론(PEG-인터페론) 및 리바비린을 VX-950과 함께 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 180 ㎍의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 페그인터페론 및 리바비린을 VX-950과 함께 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1.5 ㎍/kg의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 800 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법에 관한 것이다.

도 1은 C208 연구 설계를 도시한 것이다.
도 2는 시간에 따른 log₁₀ HCV RNA 수치의 평균 변화(NC=F)를 도시한 것이다.
도 3은 4주째에 바이러스 반응 속도를 도시한 것이다.
도 4는 검출가능하지 않은 HCV RNA(<10 IU/㎖)를 갖는 환자(%)를 도시한 것이다.

다음의 구조식과 관련하여 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 PCT 공보 WO 제02/018369호, WO 제2006/050250호 및 WO 제2008/144072호에 기재되어 있다:

VX-950의 다른 설명은 PCT 공보 WO 제07/098270호 및 WO 제08/106151호에서 확인할 수 있다.

따라서, 본 발명의 일 실시양태는 환자에게 VX-950 및 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법을 제공한다. 이러한 약학 조성물에서 VX-950의 양은 약 100 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎, 약 450 ㎎, 약 750 ㎎, 또는 약 1,250 ㎎일 수 있다. 이러한 약학 조성물은 각각 예를 들면 1일당 1회, 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 각각 1종 이상의 제형(예를 들면, 앰플, 캡슐, 크림, 에멀션, 유체, 과립제, 점적제, 주사제, 현탁액, 정제, 산제)일 수 있다. 이러한 약학 조성물은 각각 당업자가 적절하다고 판단하는 바대로 그리고 제형에 따라 1종 이상의 경로(예를 들면, 경구, 점적, 주사, 국소 또는 비경구)로 투여할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, VX-950의 양은 약 300 ㎎ 이상(예를 들면, 약 450 ㎎ 이상, 약 500 ㎎ 이상, 약 750 ㎎ 이상, 약 1,250 ㎎ 이상, 또는 약 1,500 ㎎ 이상)이다. 몇몇 실시양태에서, VX-950의 양은 약 1,500 ㎎ 이하(예를 들면, 약 1,250 ㎎ 이하, 약 750 ㎎ 이하, 약 450 ㎎ 이하, 약 500 ㎎ 이하, 또는 약 300 ㎎ 이하)이다.

VX-950을 투여하기에 바람직한 용량 범위를 제공하기 위해 더 적은 양 및 더 많은 양을 조합할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎ 또는 약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로 투여한다.

몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 450 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 500 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 600 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 750 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 1,000 ㎎의 양으로 투여한다. 또 다른 실시양태에서, VX-950을 약 1,250 ㎎의 양으로 투여한다.

이러한 실시양태 중 어느 하나에서, VX-950의 기재된 양을 1일당 1회 투여한다. 대안적으로, VX-950의 양을 1일당 2회(예를 들면, BID; q12h) 투여한다. 대안적으로, VX-950의 양을 1일당 3회(예를 들면, TID; q8h) 투여한다. 음식과 함께 또는 음식 없이 VX-950을 투여할 수 있다.

또한, VX-950을 인간에서 시험하였고 HCV 복제를 억제하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 출원인이 VX-950의 투여가 HCV RNA 수치를 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 중요한 것은 출원인이 Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석법(구입처: Roche Molecular Diagnostics)을 이용하여 바이러스 RNA가 검출 불가능해 지도록 HCV에 감염된 피험자에게의 VX-950의 투여는 바이러스를 억제할 수 있다는 것을 입증한 것이다. 선행 연구에서, 750 ㎎의 VX-950을 8시간마다 (q8h) 투여받는 8명의 피험자 중에서, 4명이 정량 한계보다 낮은 HCV RNA 수치(LLQ 30 IU/㎖)를 가졌고 이 4명의 피험자 중 2명이 검출 한계보다 낮은 HCV RNA 수치(LLD 10 IU/㎖)를 가졌다.

선행 연구에서, 750 ㎎의 VX-950을 8시간마다 14일 동안 투여받은 피험자는 치료 종료시 HCV-RNA가 평균 4 log₁₀ 초과 감소(즉, 10,000배 감소)하였다. 치료 14일 종료시 HCV-RNA의 평균 2 log₁₀ 초과 감소가 다른 2개의 VX-950 용량군 각각에서 관찰되었다. VX-950을 투여받은 모든 피험자는 치료 처음 3일 내에 HCV-RNA가 2 log₁₀ 초과 감소하였고, VX-950을 투여받은 28명의 피험자 중 26명은 치료 처음 3일 내에 HCV-RNA가 3 log₁₀ 감소하였다. 실시예 5 참조.

VX-950에 의해 치료된 환자에서 혈장 바이러스 부하가 신속히 감소하는 것으로 입증되었다. 또한, 투여 종료 후 기준치 HCV RNA 수치로 복귀가 느리게 일어난다는 것이 입증되었다. 구체적으로, 치료 종료 이후 HCV RNA 기준치 수치로의 복귀 속도는 치료시 HCV RNA의 감소 속도보다 느렸다. 검출 불가능한 HCV RNA 수치의 성취와 함께 이러한 결과는 단일치료로서 VX-950의 효과를 나타낸다.

따라서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HCV에 감염된 환자에게 (a) 1일당 3회 8시간마다 약 450 ㎎의 양으로; (b) 1일당 3회 8시간마다 약 750 ㎎의 양으로; (c) 1일당 2회 12시간마다 약 1,250 ㎎의 양으로; 또는 (d) 1일당 3회 8시간마다 약 1,250 ㎎의 양으로 투여할 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일당 2회 약 1,125 ㎎의 양으로; 또는 12시간마다 약 1,125 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 환자의 HCV RNA 수치가 치료 전보다 약 2 log 이상(예를 들면, 약 4 log 이상) 낮아지도록 VX-950을 투여하여 HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 "지속 바이러스 반응"이 성취될 때까지 환자의 바이러스 RNA의 수치가 검출 불가능한 수치로 감소하고 이 검출 불가능한 수치에 머무르게 하도록 VX-950을 투여하여 HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

일반적으로, "RVR", "SVR", "EVR"이란 용어는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 당해 분야에서 널리 허용되는 의미 내에 있다. 예를 들면, "RVR"은 신속한 바이러스 반응을 의미하고, "SVR"은 지속 바이러스 반응을 의미하고, "EVR"은 초기 바이러스 반응을 의미한다. 통상적으로, "RVR"은 4주째에 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 나타내고; "SVR"은 치료 종료 후 48주째에 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 나타내고; "EVR"은 12주째에 HCV RNA의 기준치로부터 ≥2-log10 감소 또는 12주째에 검출 불가능한 HCV RNA를 나타낸다. 상기 기재된 바대로, HCV RNA가 "검출 불가능"하다는 것은 HCV RNA가 현재 상업적으로 이용 가능한 분석에 의해 측정할 때, 바람직하게는 Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석에 의해 측정할 때, 10 IU/㎖ 미만으로 존재한다는 것을 의미한다.

8시간마다 750 ㎎의 VX-950을 이용하는 본 발명의 방법은 최저 수치(trough level)를 높이는 것으로 밝혀졌다. 최저 수치는 약물이 다음 용량 직전 혈장 중 감소하는 농도(즉, 용량 간의 최소 농도)이다. 특히 바이러스 질환에서, 바이러스 복제의 적절한 억제를 유지하기 위해 약물 수치를 특정 농도 초과로 유지하는 것이 중요하다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 8시간마다 1회, 1일당 3회, 매회 약 750 ㎎의 양으로 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 VX-950을 필요로 하는 환자에게 VX-950을 투여하는 방법을 제공한다.

유연한 투여 스케줄을 갖는 것이 유리한 것으로 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 투여는 1일당 3회이지만, 임의로 음식과 함께 매 8시간은 아니다. 몇몇 실시양태에서, VX-950을 음식과 함께 투여한다.

또한, 본 발명은 VX-950을 필요로 하는 환자에게 VX-950을 포함하는 조성물의 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에게 VX-950을 제공하는 방법으로서, 상기 용량은 투여 후 환자에게 약 750 ng/㎖ 이상의 VX-950의 평균 혈장 농도(C_avg)를 제공하는 것인 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, VX-950의 C_avg는 약 1,000 ng/㎖ 또는 약 1,250 ng/㎖이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용량은 실질적으로 VX-950을 약 750 ㎎ 포함한다. 몇몇 실시양태에서, C_avg는 투여 후 3시간, 바람직하게는 2시간, 더 바람직하게는 1시간 내 얻어진다/도달된다. 상기 실시양태의 바람직한 형태에서, VX-950의 C_avg는 약 24시간 동안, 바람직하게는 12주 동안 유지된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 VX-950을 포함하는 하나 이상의 제형을 24시간의 기간 동안 투여하여 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 제형을, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 750 ng/㎖로 유지하도록 투여하는 것인 방법을 제공한다.

상기 실시양태의 특정한 형태에서, 최저 혈장 VX-950 수치를 24시간의 기간 동안 약 800 ng/㎖, 바람직하게는 약 900 ng/㎖, 더 바람직하게는 24시간의 기간 동안 약 1,000 ng/㎖로 유지하도록 상기 제형을 투여한다.

특정한 바람직한 실시양태에서, 치료학적 유효 혈장 농도가 얻어지고 특정 최저 수치가 유지된다. 상기 방법은 VX-950 제제를 투여하여 HCV 감염을 앓는 인간을 치료하는 데 특히 유리하고, 최저 혈장 VX-950 수치가 24시간의 기간 동안 약 750, 800, 900 또는 1,000 ng/㎖로 유지된다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 약 1,500 ng/㎖를 초과하는 최저 수치가 본 발명에 의해 필요치 않은 것으로 생각된다. 따라서, 약 750, 800, 900, 1,000 ng/㎖ 내지 약 1,500 ng/㎖(특히 1,000 내지 약 1,500)의 최저 수치가 본 발명의 범위 내에 있다.

또한, 본 발명은 인간에게 VX-950을 전달하기 위한 VX-950을 포함하는 제형을 제공하고, 상기 제형은 24시간의 기간 동안 1회 이상 투여될 때 24시간의 기간 동안 적어도 약 750 ng/㎖, 800 ng/㎖, 900 ng/㎖ 또는 1,000 ng/㎖ 내지 24시간의 기간 동안 약 1,500 ng/㎖(특히 1,000 ng/㎖ 내지 약 1,500 ng/㎖)인 최저 혈장 VX-950 수치를 유지시킨다.

이상적으로, 본 발명의 방법이 HCV에 감염된 환자를 치료하는 것을 포함할 때, 상기 방법은 비교적 신속히 VX-950의 치료학적 유효 혈장 농도를 얻은 후 효과적인 치료 반응을 얻도록 최저 수치를 유지시키는 것을 포함한다. 효과적인 치료 반응은 바람직하게는 (a) 지속 바이러스 반응의 성취; 및 (b) 적어도 12주까지(12주 이상) 혈장 중 검출 불가능한 HCV RNA의 성취 중 하나 또는 둘 다이다. 본원에서 사용되는 "검출 불가능한" HCV RNA는 HCV RNA가 현재 상업적으로 구입 가능한 분석법에 의해 측정할 때, 바람직하게는 Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석법에 의해 측정할 때 10 IU/㎖ 미만으로 존재한다는 것을 의미한다.

환자에게 초기 용량을 투여하여 혈장 농도를 비교적 신속히 감소시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 초기 용량은 VX-950 약 1,250 ㎎이다.

본 발명의 특정 제형에서, (초기 용량을 투여하기 위해 사용되는 제형 이외의) 제형은 약 750 ㎎의 VX-950을 포함하고 상기 제형을 8시간마다 1회(즉, q8h) 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950 제형을 8시간마다 1회 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950 제형을 12시간마다 1회 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950에 의한 치료 기간은 현재 치료 표준보다 짧다.

특정한 실시양태에서, VX-950을 약 12주 미만(또는 12주 미만) 동안 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950을 약 8∼12주(또는 8∼12주) 동안 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950을 약 10주(또는 10주) 동안 투여한다.

모델링 데이터는 VX-950에 의한 투여는 10주 내에 야생형 바이러스를 박멸할 수 있다는 것을 나타낸다.

특정한 실시양태에서, VX-950을 약 10주 미만 동안 투여한다.

특정한 실시양태에서, VX-950을 약 2주 동안 투여한다.

출원인은 VX-950의 2주 치료를 받는 환자에서 SVR을 얻었다는 것을 입증하였다.

다른 실시양태에서, VX-950을 약 8주(또는 약 8주 또는 8주) 미만, 약 6주(또는 약 6주 또는 6주) 미만 또는 약 4주(또는 약 4주 또는 4주) 미만 동안 투여한다.

특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 유전자 1형 C형 간염 바이러스에 감염된 환자의 치료를 포함한다. 유전자 1형 HCV 감염은 치료하기 가장 어려운 HCV 균주이고 미국에서 가장 흔한 균주이다.

또한, 출원인은 VX-950의 투여가 생체내에서 네오프테린 및 ALT 수치를 감소시킨다는 것을 입증하였다. 또한, VX-950 투여시 AST(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제) 수치가 감소하였다. ALT는 간 세포에 존재하는 효소이고, 간 세포가 손상되거나 염증이 생길 때, ALT가 세포로부터 혈액으로 유출된다. 간 염증 또는 손상의 마커로서 혈액 ALT 수치가 유용하다.

네오프테린(6-d-에리스로-트리히드록시프로필프테리딘)은 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 대사 동안 생성되는 프테리딘 유도체이다. 네오프테린은 인터페론 감마 또는 인터페론 알파에 의한 활성화시 단핵구 및 거대세포에 의해 주로 생성되고 염증의 마커이다. 흔히 만성 HCV 감염에서 네오프테린 수치가 상승한다. 건강한 사람에서 네오프테린의 예상 혈장 수치는 3.1 내지 7.7 nmol/L이다.

따라서, 출원인은 (HCV) NS3ㆍ4A 프로테아제의 억제제의 투여 동안 단핵구/거대세포 활성의 마커로서 혈청 네오프테린 농도 변화를 측정하였다. 본원에 기재된 바대로, 무작위 이중 맹검 위약 조절 다용량 연구에서 HCV 유전자 1형에 감염된 34명의 환자에서 VX-950을 14일 동안 투여하였다. 환자는 VX-950 450 ㎎ q8h(n=10), 750 ㎎ q8h(n=8), 1,250 ㎎ q12h(n=10) 또는 위약(n=6)을 투여받았다. 전치료시, 7일 및 14일에 및 추적 관찰의 10일에 정량적 경쟁 ELISA(ELItest^® Neopterin(독일 헤니스도르프 브람스))에 의해 혈청 네오프테린 농도를 측정하였다. 최저 검출 한계(LLD)는 2 nmol/L였다. 실시간 PCR(COBAS^® TaqMan HCV Test; 3.0×10¹ 내지 2.0×10⁸의 HCV RNA IU/㎖의 선형 동적 범위; 10의 HCV RNA IU/㎖의 LLD; Roche Diagnostics(미국 뉴저지주 프란치버그))에 의해 연구 동안 빈번한 간격으로 HCV RNA를 평가하였다.

VX-950의 투여 동안, 모든 환자는 모든 용량군에서 적어도 2-log₁₀의 바이러스 부하 감소를 나타냈다. 750 ㎎ q8h 용량군에서, 평균 HCV RNA는 3일에 3.6 log₁₀ 및 14일에 4.3 log₁₀ 감소하였다. 450 ㎎ q8h 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서, 3일 내지 7일에 최대 효과가 나타났고, 이후 7일과 14일 사이에 평균 바이러스 부하가 증가하였다. 추적 관찰 동안 모든 용량군에서 평균 바이러스 부하가 증가하였다. 유리하게, HCV 치료 무경험 환자 및 이전 치료된 환자 둘 다 본 발명의 방법으로부터 이익을 얻었다. 이전 치료된 환자 및 치료 무경험 환자 둘 다 VX-950에 반응하였다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 환자로는 HCV 치료가 시도되지 않았거나, 또는 비반응성 환자, 복귀 환자, 재발 환자 및 돌파 환자를 비롯하여 실패했던 환자를 들 수 있다.

34명 중 23명의 환자(평균 9.33 nmol/L; 정상 상한(ULN: upper limit of normal) 7.7 nmol/L)에서 기준치 네오프테린이 상승하였다. 750 ㎎ 용량군에서, 기준치 및 위약에 비해 14일에 네오프테린 감소가 현저해졌다(750 ㎎ q8h 용량군 기준치 대 14일 10.48±0.84 nmol/L 대 7.32±0.48 nmol/L P = 0.0104, Mann Whitney 시험; 750 ㎎ q8h 용량군 대 위약 14일 7.32±0.48 nmol/L 대 9.81±1.36 nmol/L P = 0.0036, 독립 양측 검정 T 시험). 750 ㎎ q8h 용량군에서만 14일에 평균 네오프테린 수치가 정상치 내 있었다. 450 ㎎ q8h 용량군 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서, 평균 네오프테린 수치 감소가 더 적었다. 위약 군에서 평균 네오프테린 수치가 변하지 않았다. 추적 관찰 동안 모든 용량군에서 평균 네오프테린 수치가 증가했다.

혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수치를 상업적으로 구입가능한 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 모든 군에서 기준치에서 증가된 평균 ALT 수치가 투여 동안 감소하였다. 추적 동안 모든 용량군에서 평균 ALT 수치가 증가하여 기준치로 복귀하였다.

450 ㎎ 용량군 및 1,250 ㎎ 용량군에서 HCV RNA가 7일 후 증가하였지만, 네오프테린, 특히 ALT는 감소하기 시작했다. VX-950 투여 동안 평균 네오프테린 농도 변화는 HCV RNA 및 ALT 수치 감소와 관련된다. 750 ㎎ q8h 용량군에서 평균 네오프테린 농도가 14일에 최대로 감소하였다. 또한, 이는 14일에 HCV RNA 최대 감소를 갖는 용량군이었다. 450 ㎎ q8h 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서 7일 후, ALT 및 네오프테린 수치가 감소하였지만, HCV RNA 수치는 증가하였다. 상기 데이터는 VX-950에 의한 HCV 복제의 억제에 의해 바이러스 감염과 관련된 전신 염증 활성이 현저히 감소한다는 것을 제시한다.

또한, VX-950은 동물 모델에서 ALT 수치 상승을 완화시킨다(WO 제2005/025517호 참조). 구체적으로, SCID 마우스에서의 WT-HCV 프로테아제-SEAP의 발현에 의해 VX-950을 사용한 치료에 의해 완화될 수 있는 ALT 수치 상승을 발생시킨다. 또한, SCID 마우스에서의 WT-HCV 프로테아제 단독의 발현은 시간 및 용량 의존적 ALT 수치 상승을 발생시킨다.

따라서, 본 발명은 환자에서 ALT 수치를 (정상화를 비롯하여) 감소시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 VX-950을 필요로 하는 환자에게 VX-950의 치료학적 유효량(예를 들면, 1일 약 1,350 ㎎, 1일 약 2,250 ㎎ 또는 1일 약 2,500 ㎎)을 투여하는 단계를 포함한다. 환자는 HCV에 감염되거나 또는 감염되지 않을 수 있다.

몇몇 실시양태에서, VX-950을 매일 8시간마다 약 450 ㎎ 또는 약 750 ㎎, 또는 12시간마다 약 1,250 ㎎ 투여한다.

본 발명의 또 다른 양태는 HCV 양성 또는 HCV 음성 중 어느 하나인 환자에서 간 손상, 간 염증, 지방증, 지방 간, NAFLD, NASH, 알코올성 지방증 및 라이 증후군 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, HCV 양성 또는 음성 중 어느 하나인 환자에서 간 보호 방법이 본 발명의 범위 내에 있다.

또한, 출원인은 VX-950이 시험관내에서 면역 회피를 차단한다는 것을 입증하였다.

VX-950은 센다이(Sendai) 바이러스 감염 Huh7 세포에서 IFNβ 의존적 유전자 발현을 회복시킨다. IFNβ 프로모터 활성은 WT HCVpro의 존재하에 센다이 바이러스 자극에 반응하여 감소한다. VX-950은 IFNβ 프로모터 활성화의 WT HCVpro 매개 억제를 극복한다.

또한, NS3/4A는 예를 들면 TRIF 의존적 메커니즘(및 바이러스 다단백질 처리 과정)에 의해 선천 방어의 회피에 관련되는 것으로 알려져 있다. 이러한 면역 회피에 의해 바이러스가 영속한다. 따라서, 바이러스 다단백질 처리 과정 및 선천 방어의 회피 둘 다를 억제하는 화합물이 바람직하다. 유리하게, VX-950은 둘 다 억제하는 것으로 보인다. 특히, VX-950은 TLR3 어뎁터 단백질인 TRIF의 분해를 시험관내에서 억제한다.

이론에 구속되고자 함이 없이, 모델링은 VX-950이 NS3 프로테아제에 의한 TRIF 분해를 억제한다는 것을 제시한다. TRIF는 NS3 프로테아제 활성 부위의 비프라임 측에 결합한다. VX-950은 TRIF로서 활성 부위의 동일한 비프라임 측에 결합하고 TRIF 분해를 차단한다.

2개의 VX-950 바이러스 변이체, A156T 및 A156V가 TRIF 또는 4A/4B 중 어느 하나를 분해하는 능력의 감소를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 이러한 바이러스 변이체는 덜 적합하므로, 이는 바이러스 다단백질 처리 과정 및 바이러스 영속 둘 다에서 비효과적이다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 이는 4A/4B 및 TRIF 기질에의 결합에 영향을 미치는 Al56V의 입체 장애와 관련된다.

이는 VX-950이 직접 항바이러스제 및 면역 회피의 억제제 둘 다로서 작용한다는 것을 나타낸다. 따라서, 또한, 본 발명은 숙주 방어의 HCV 프로테아제 매개 회피를 억제하는 방법을 제공한다.

본원에 개시된 생체내 데이터와 함께 이러한 결과는 단일치료로서의 VX-950의 효과를 나타낸다.

본 발명에 따른 VX-950의 양을 단일 제형으로 또는 하나 이상의 제형으로 투여한다. 별개 제형인 경우, 각 제형을 거의 동시에 투여한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 1일당 1회 이상의 투여를 요하는 용량 요법의 경우, 하나 이상의 환제 또는 용량(예를 들면, 1일당 3회 1개의 환제 또는 1일당 3회 3개의 환제)을 1일 각 회에 제공할 수 있다. 본 발명의 대부분의 실시양태는 용량당 2개 이상의 환제를 이용할 것이다.

숙련된 실행자는 환자를 예방적으로 치료하기 위해 본 발명의 방법을 사용하는 경우, 및 환자가 C형 간염 바이러스에 감염된 경우, 상기 방법은 감염을 치료할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 환자에서 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

C형 간염에 감염된 환자를 치료하는 것 이외에, 환자가 C형 간염에 감염되는 것을 예방하기 위해 본 발명의 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 본 발명에 따른 조성물 또는 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.

본원에 개시된 데이터는 병용 치료로서 VX-950의 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 방법은 면역조절제; 항바이러스제; (VX-950 이외의) HCV 프로테아제의 억제제; (NS3/4A 프로테아제 이외의) HCV 생활사에서의 또 다른 표적의 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제, 광범위 바이러스 억제제; 또는 사이토크롬 P-450 억제제; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 제제를 포함하는 또 다른 성분의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 추가 제제는 바이러스 세포 침입의 억제제로부터 선택된다.

항바이러스제로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론 또는 티모신, Peg화 유도 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제(예를 들면, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호 및 제6,054,472; 및 PCT 공보 WO 제97/40028호, WO 제98/40381호 및 WO 제00/56331호에 기재된 화합물; 및 미코페놀산 및 이의 유도체, 예컨대 VX-497, VX-148 및 VX-944(이들로 제한되지는 않음)); 또는 임의의 이들의 조합을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 제제(예를 들면, 비면역조절 또는 면역조절 화합물)로는 WO 제02/18369호(본원에 참조문헌으로 포함됨, 예를 들면, 273쪽, 9∼22줄 및 274쪽 4줄 내지 276쪽 11줄 참조, 이 개시내용은 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다.

또 다른 제제로는 여러 공개된 미국 특허 출원에 기재된 것을 들 수 있다. 이러한 공보는 특히 간염의 치료를 위해 본 발명의 방법에서 VX-950과 조합하여 사용될 수 있는 화합물 및 방법의 추가 교시를 제공한다. 임의의 이러한 방법 및 조성물을 본 발명의 방법 및 조성물과 조합하여 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 간단히 설명하면, 상기 공보로부터의 개시내용은 공보 번호를 참조하여 언급되었지만, 특히 화합물의 교시가 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함된다는 것에 유의해야 한다. 이러한 공보의 예로는 미국 특허 출원 공보 US 제20040058982호, US 제20050192212호, US 제20050080005호, US 제20050062522호, US 제20050020503호, US 제20040229818호, US 제20040229817호, US 제20040224900호, US 제20040186125호, US 제20040171626호, US 제20040110747호, US 제20040072788호, US 제20040067901호, US 제20030191067호, US 제20030187018호, US 제20030186895호, US 제20030181363호, US 제20020147160호, US 제20040082574호, US 제20050192212호, US 제20050187192호, US 제20050187165호, US 제20050049220호 및 US 제20050222236호를 들 수 있다.

또 다른 제제로는 Albuferon™(알부민-인터페론 알파)(구입처: Human Genome Sciences); PEG-INTRON^®(페그인터페론 알파-2b; 구입처: Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); INTRON-A^®(VIRAFERON^®, 인터페론 알파-2b; 구입처: Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); 리바비린(1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드; 구입처: ICN Pharmaceuticals, Inc.(미국 캘리포니아주 코스타 메사); Merck Index, entry 8365, 12판 기재); REBETROL^®(Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); COPEGUS^®(Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); PEGASYS^®(페그인터페론 알파-2a; 구입처: Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); ROFERON^®(재조합 인터페론 알파-2a; 구입처: Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); BEREFOR^®(인터페론 알파 2; 구입처: Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.(미국 코네티컷주 릿지필드)); SUMIFERON^®(천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 Sumiferon(구입처: Sumitomo(일본))); WELLFERON^®(인터페론 알파 n1; 구입처: Glaxo Wellcome Ltd.(영국)); ALFERON^®(천연 알파 인터페론 혼합물; 제조사: Interferon Sciences; 구입처: Purdue Frederick Co.(미국 코네티컷주)); α-인터페론; 천연 알파 인터페론 2a; 천연 알파 인터페론 2b; Peg화 알파 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스 알파 인터페론(Amgen, Inc.(미국 캘리포니아주 뉴버리 파크)); REBETRON^®(Schering Plough, 인터페론-알파-2b + 리바비린); Peg화 인터페론 알파(Reddy, K. R. et al., "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C," Hepatology, 33, 433-438 (2001)); 컨센서스 인터페론(INFERGEN^®)(Kao, J. H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis," J. Gastroenterol. Hepatol., 15, 1418-1423 (2000)); 림프아구종 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 타우(Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, 553-559 (1999)); 인터류킨-2(Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 인터류킨-6(Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C," Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 인터류킨-12(Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 및 1형 보조 T 세포 반응 전개를 개선하는 화합물(Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999))을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 단독의 또는 토브라마이신과 조합된 이중 가닥 RNA, 및 이미퀴모드(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod," J. Am. Acad. Dermatol., 43 S6-11 (2000))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물(Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 65-73)을 들 수 있다. 또한, WO 제02/18369호, 특히 272쪽 15줄 내지 273쪽 8줄을 참조하고, 이 개시내용은 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함된다.

숙련된 실행자는 VX-950이 바람직하게는 경구로 투여된다는 것을 이해할 것이다. 인터페론은 경구 투여 형태가 개발 중에 있지만 통상적으로 경구로 투여되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 어떠한 것도 본 발명의 방법 또는 복합제를 어떠한 특별한 제형 또는 요법으로 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명에 다른 복합제의 각각의 성분을 별개로, 함께 또는 임의의 이들의 조합으로 투여할 수 있다. 숙련된 실행자는 인터페론의 용량이 통상적으로 IU 단위(예를 들면, 약 400만 IU 내지 약 1,200만 IU)로 측정된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 인터페론을 마이크로그램으로 투여할 수 있다. 예를 들면, Peg-Intron의 표준 용량은 1.0∼1.5 ㎍/㎏/wk이고, PEGASYS의 표준 용량은 180 ㎍/wk이다.

리바비린을 통상적으로 경구로 투여하고, 리바비린의 정제 형태는 현재 상업적으로 구입 가능하다. 리바비린 정제의 일반적인 표준 1일 용량(예를 들면, 약 200 ㎎ 정제)은 약 800 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎이다. 그럼에도 불구하고, 본원에서의 어떠한 것도 본 발명의 방법 또는 복합제를 임의의 특정한 제형 또는 요법으로 제한하지 않는다. 통상적으로, 리바비린은 이의 상업용 제품 라벨에 기재된 용량 요법에 따라 투여할 수 있다. 당업자는 체중에 따라 리바비린의 용량 범위가 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 또한 부작용을 줄이기 위해 용량을 줄일 수 있다는 것을 인식할 것이다.

몇몇 양태에서, 본 방법은 제1 단계 및 제2 단계의 2 단계에 걸쳐 제제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 제1 단계는 약 12 또는 24주 미만의 기간일 수 있고, 제2 단계는 약 12주 이상일 수 있고, 예를 들면, 제2 단계는 약 12∼36주일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 단계는 12주이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 단계는 36주이다. 몇몇 실시양태에서, 제1 단계와 제2 단계의 합은 약 24 내지 48주(예컨대 24주, 36주 또는 48주)이다. 일부 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계는 기간이 동일할 수 있다.

제1 단계, 제2 단계 또는 단계 둘 다 중 어느 하나에서 VX-950을 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 단계에서만 VX-950을 투여한다. 제1 단계에서만 VX-950을 투여할 때, VX-950을 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여할 수 있고 제2 단계에서 하나 이상의 제제를 투여한다. 다른 제제는 하나 이상의 항바이러스제, 본원에 기재된 하나 이상의 다른 제제 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 특정 제제는 동일하다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1회 투여하고, 리바비린을 1일당 1회 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 3회 750 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 180 ㎍의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다. 다른 특정한 실시양태에서, VX-950을 8시간마다 투여한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b이고, VX-950을 8시간마다 투여한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 3회 750 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1.5 ㎍/kg의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 800 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b이다. 다른 특정한 실시양태에서, VX-950을 8시간마다 투여한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b이고, VX-950을 8시간마다 투여한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 180 ㎍/kg의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다. 다른 특정한 실시양태에서, VX-950을 12시간마다 투여한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b이고, VX-950을 12시간마다 투여한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1.5 ㎍/kg의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 800 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다. 다른 특정한 실시양태에서, VX-950을 12시간마다 투여한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b이고, VX-950을 12시간마다 투여한다.

상기 실시양태 중 몇몇에서, 환자의 적어도 65%가 4주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 75%가 4주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 80%가 4주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 85%가 4주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다.

상기 실시양태 중 몇몇에서, 환자의 적어도 80%가 12주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 84%가 12주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 85%가 12주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 90%가 12주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 적어도 93%가 12주째에 검출 가능한 HCV RNA 수치를 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론 알파-2a와 리바비린의 복합제의 22주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 46주 투여(제2 단계)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 22주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 46주 투여(제2 단계)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 22주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 46주 투여(제2 단계)를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 20주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 44주 투여(제2 단계)를 포함한다.

다른 추가 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 20주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 44주 투여(제2 단계)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 20주 투여(제2 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여(제1 단계) 후, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 44주 투여(제2 단계)를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약 12주 동안 상기 기재된 임의의 제1 단계를 수행할 수 있고 약 12주 동안 제2 단계를 수행할 수 있다. 대안적으로, 약 12주 동안 제1 단계를 수행할 수 있고 약 24주 동안 제2 단계를 수행할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약 12주 동안 제1 단계를 수행할 수 있고 약 36주 동안 제2 단계를 수행할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 약 8주 동안 상기 기재된 임의의 제1 단계를 수행할 수 있고 약 16주 동안 제2 단계를 수행할 수 있다. 대안적으로, 약 8주 동안 제1 단계를 수행할 수 있고 약 28주 동안 제2 단계를 수행할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약 8주 동안 제1 단계를 수행할 수 있고 약 40 동안 제2 단계를 수행할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 방법은 48주 미만 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 방법은 24주 미만 동안 페그인터페론과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 방법은 48 미만 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 방법은 24주 미만 동안 페그인터페론 및 리바비린과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 2주(또는 2주) 동안 VX-950을 투여한 후, 약 22주(또는 22주) 또는 약 46주(또는 46주) 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 모델링 데이터는 VX-950 치료 이후 약 10∼24주(또는 8∼26주) 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하여 V36A/M, T54A, R155K/T, A156S A156V/T, V36A/M-R155K/T 및 V36A/M-A156V/T와 같은 VX-950 내성 변이체를 주로 박멸할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 요법 중 몇몇은 24∼48주 지속되는 관리 치료 요법의 현행 표준에서 치료 감소를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법은 4주 RVR 및 12주 검출 불가능한 상태를 성취할 수 있다.

VX-950의 8주 내지 12주 치료 후의 바이러스 재발은 VX-950 내성 변이체와 관련되고, 24주 또는 48주 치료에 의한 재발률은 특히 치료에 대해 우수한 초기 반응을 보이는 피험자에서 본질적으로 동일하다.

12주, 가능하게는 적게 8주 동안 VX-950, 페그인터페론 및 리바비린에 의한 치료는 명확한 야생형 바이러스에 충분한 것으로 보인다.

따라서, 본 발명은 VX-950을 인터페론과 조합하여 투여하는 방법을 또한 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 인터페론을 약 10주(또는 10주), 약 12주(또는 12주), 약 14주(또는 14주) 동안 투여한다. 또한, 리바비린을 임의로 전체 요법을 비롯(이들로 제한되지는 않음)하여 요법의 전부 또는 일부 동안 투여한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950과 페그인터페론의 복합제의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12±4주(예를 들면, 8주, 12주 또는 16주) 동안 VX-950과 페그인터페론의 복합제의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 24주(또는 24주) 동안 VX-950과 페그인터페론의 복합제의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 24±4주(예를 들면, 20주, 24주 또는 28주) 동안 VX-950과 페그인터페론의 복합제의 투여를 포함한다.

의심을 피하기 위해, 본 발명은 약 24주(또는 24주)의 전체 치료 요법 동안 약 8주(또는 8주) 동안 VX-950 및 인터페론을 투여한 후, 약 16주(또는 16주) 동안 인터페론을 투여하는 것을 포함하는 요법을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 약 24주(또는 24주)의 전체 치료 요법 동안 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950 및 인터페론을 투여한 후, 약 12주(또는 12주) 동안 인터페론을 투여하는 것을 포함하는 요법을 제공한다. 이러한 요법은 임의로 약 24주(또는 24주)의 전체 요법을 비롯(이들로 제한되지는 않음)하여 요법의 전부 또는 일부 동안 리바비린의 투여를 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 투여 후, 약 12주(또는 12주) 동안 페그인터페론 및 리바비린의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 투여 후, 약 36주(또는 36주) 동안 페그인터페론 및 리바비린의 투여를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 24주(또는 24주) 동안 VX-950, 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 투여 후, 약 24주(또는 24주) 동안 페그인터페론 및 리바비린의 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 방법은 VX-950(1,250 ㎎)의 로딩 용량 이후 VX-950 750 ㎎ q8h + 페그인터페론과 리바비린의 복합제의 제공을 포함한다.

본 발명과 관련하여 사용되는 사이토크롬 P450 모노옥시게나제("CYP") 억제제는 VX-950의 대사를 억제할 것으로 기대된다. 따라서, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 VX-950의 대사를 억제하기에 효과적인 양일 것이다. 따라서, VX-950의 생체이용률 또는 이에 대한 노출이 CYP 억제제의 부재하에 VX-950과 비교하여 증가하게 하는 양으로 CYP 억제제를 투여한다. CYP 억제제로는 리토나비르(WO 제94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안드로마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루오섹틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리스로마이신, VX-944 및 VX-497을 들 수 있다. 바람직한 CYP 억제제로는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안드로마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

사이토크롬 P50 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있다(미국 특허 제6,037,157호 및 문헌[Yun et al., Drug Metabolism & Disposition, 21, 403-407(1993)] 참조). 피험자에서 VX-950 및 CYP 억제제의 병용 투여의 영향을 평가하는 방법이 또한 공지되어 있다(US 제2004/0028755호). 복합제의 약동학적 영향을 측정하기 위해 본 발명과 관련하여 임의의 상기 방법을 사용한다.

본 발명의 일 실시양태는 CYP3A4의 억제제 및 VX-950을 투여하는 방법을 제공한다.

본원의 방법은 (a) VX-950와 또 다른 제제의 복합제; 또는 (b) 하나 이상의 제형의 VX-950의 투여 또는 병용 투여를 포함할 수 있다. 병용 투여는 각각의 억제제를 동일 제형으로 또는 여러 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 여러 제형으로 투여할 때, 억제제를 거의 동시에 또는 다른 제형의 투여 즈음 임의의 기간을 비롯한 여러 시간에 투여할 수 있다. 별개 제형을 임의의 순서로 투여할 수 있다. 즉, 임의의 제형을 다른 제형 전에, 다른 제형과 함께 또는 다른 제형 후에 투여할 수 있다.

VX-950 및 임의의 추가 제제를 별개 제형으로 제제화할 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 제형의 수를 감소시키기 위해, VX-950 및 임의의 추가 제제를 임의의 복합제로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별개 제형을 동시에 또는 여러 시간에 투여할 수 있다. 생물학적 효과가 유리하게 되는 시간 기간 내에 제형을 투여해야 하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 요법 및 제형에 따라, VX-950 및 약학적으로 허용되는 담체는 샘플 또는 환자에서 바이러스 부하를 감소시키기 위한 유효량(또는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 유효량)으로 존재하고, 상기 바이러스는 바이러스 생활사에 필요한 NS3/4A 세린 프로테아제를 코딩한다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 추가 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물로, 복합제 조성물로 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.

화합물의 약학적으로 허용되는 염을 상기 조성물에서 사용하는 경우, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염 중에서 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼 설포네이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염으로 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기에 의한 염, 예컨대 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산에 의한 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 들 수 있다.

또한, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제에 의해 염기성 질소 함유 기를 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.

또한, 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착시켜 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물을 변경시킬 수 있다. 이러한 변경은 당업계에 공지되어 있고 소정의 생체계(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능하게 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고 배출 속도를 변경시키는 것을 들 수 있다.

본 조성물에서 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 특히 인간에게의 약학 투여를 위해 제제화된다.

본 발명의 약학 조성물(및 본 발명의 방법, 복합제, 키트 및 팩에서 사용되는 조성물)을 경구로, 비경구로, 설하로, 흡입 분무에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장고를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 경구로 또는 정맥내로 투여하고, 더 바람직하게는, 조성물을 경구로 투여한다.

본 발명의 조성물 및 본 발명에 따른 조성물의 무균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 무균 주사용 제제는, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 무균 고정유가 종래 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에서 유용하고, 특히 폴리옥시에틸화 버전의 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및 현탁액을 비롯하여 약학적으로 허용되는 제형의 제제에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 다른 유화 제제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에서 통상 사용되는 생체이용률 향상제를 또한 제조의 목적을 위해 사용할 수 있다.

VX-950 및 추가 제제를 포함하는 본 발명의 조성물에서, VX-950 및 추가 제제는 단일치료 요법에서 통상 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 더 바람직하게는 약 10 내지 80%의 용량 수치로 존재해야 한다.

본 발명의 약학 조성물을 캡슐, 정제, 환제, 산제, 과립제, 수성 현탁액 또는 용제를 비롯(이들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음)한 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구로 투여할 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제를 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도에 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다. 허용되는 액체 제형으로는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 들 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약학 조성물을 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 제제를 혼합하여 이를 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯한 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함할 때 본 발명의 약학 조성물을 국소로 투여할 수 있다. 각각의 부위 또는 기관을 위해 적합한 국소 제제를 용이하게 제조한다.

당업계에서는 약학 조성물을 또한 리포솜 형태로 투여할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 출원인은 VX-950이 경구로 생체 이용가능하다는 것을 입증하였다. 따라서, 경구 투여를 위해 본 발명의 바람직한 약학 조성물을 제제화한다.

CYP 억제제의 경우, 1일 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏(체중)의 용량 수치가 통상적일 것이다. 1일 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 약 1.1 내지 약 25 ㎎/㎏의 용량 수치가 더 통상적일 것이다.

리토나비르의 바람직한 제형의 경우, 미국 특허 제6,037, 157호 및 이 특허에 인용된 문헌: 미국 특허 제5,484,801호, 미국 특허 출원 제08/402,690호 및 PCT 공보 WO 제95/07696호 및 WO 제95/09614호를 참조한다.

본 발명과 관련하여 만성 또는 급성 치료로서 투여를 사용할 수 있다. 단일 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물(w/w)을 약 5% 내지 약 95% 함유할 것이다. 바람직하게는, 상기 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다.

환자의 병증 개선시, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 복합제의 유지 용량을 투여할 수 있다. 이후, 투여 용량 또는 빈도 또는 둘 다를 증상의 함수로서 증상이 원하는 수치로 감소할 때 병증 개선이 유지되는 수치로 감소시킬 수 있고, 치료가 중단되어야 한다. 그러나, 환자는 질환 증상의 어떠한 재발시에 장기간 기준으로 간헐 치료를 필요로 할 수 있다.

또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강생태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 복합제, 주치의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도, 선행 치료사, 공종이환 또는 병행 약제, 기준치 바이러스 부하, 인종, 질환 기간, 간 기능 상태 및 간 섬유증/간경변의 정도 및 치료 목표(이식전 순환 바이러스 제거 또는 바이러스 박멸)를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다는 것이 이해되어야 한다. 활성 성분의 양은 기재된 특정 화합물 및 조성물에서의 추가 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 성질에 따라 달라질 것이다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 바이러스 생활사에 필요한 바이러스로 코딩된 NS3/4A 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스에 감염된 환자에게 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, HCV 감염을 앓는 환자를 치료하기 위해 본 발명의 방법을 사용한다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전히 박멸하거나 이의 중증도를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 환자는 포유동물이다. 더 바람직하게는, 환자는 인간이다.

본원에서의 용량은 생체내에서 사용하기에 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 이는 임의의 목적을 위해 VX-950의 양을 사용하는 것에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 투여하기 위한 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 생물학적 물질을 전처리하는 방법을 제공한다. 상기 생물학적 물질로는 혈액 및 이의 성분, 예컨대 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 소집단 등; 기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분, 및 환자에게 주입되는 다른 유체, 예컨대 식염수, 덱스트로스 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 혼합하는 단계를 포함하는 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, 조성물 내 VX-950의 용량은 본 발명의 임의의 실시양태에 따르는 것인 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 대안적인 실시양태는 조성물이 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본원에 기재된 용량으로 포함하는 치료 요법을 제공한다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 치료 요법은 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 더 포함한다.

또한, 약학 조성물을 단일 팩키지, 일반적으로 블리스터 팩으로 치료의 전체 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방할 수 있다. 환자가 항상 환자 팩에 포함된 팩키지 인서트에 접근하여 통상 전통적인 처방전을 잃어버린다는 점에서 약사가 벌크 공급으로부터 약물의 환자 공급으로 분할하므로 환자 팩은 전통적인 처방전에 비해 이점을 갖는다. 팩키지 인서트의 포함은 주치의의 지시에 대한 환자 순응도를 개선하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 정확한 사용을 환자에게 지시하는 팩키지 인서트를 포함하는 단일 환자 팩 또는 각각의 제제의 환자 팩에 의한 본 발명의 복합제의 투여는 본 발명의 바람직한 추가 특징인 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 추가 양태는 (본 발명에 따른 용량의) VX-950 및 본 발명의 복합제의 사용에 대한 지시를 포함하는 정보 인서트를 포함하는 팩이다. 본 발명의 임의의 조성물, 제형, 치료 요법 또는 다른 실시양태가 약학 팩에서 존재할 수 있다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 약학 팩은 본원에 기재된 추가 제제를 하나 이상 더 포함한다. 추가 제제(들)를 동일 팩 또는 별개 팩으로 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 각각의 약학 성분의 단일 또는 복수의 약학 제제; 저장 동안 및 투여 전에 약학 제제(들)를 하우징하는 용기; 및 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함하는 HCV 감염의 치료에서 또는 HCV 감염의 예방에서 사용하기 위한(또는 또 다른 본 발명의 방법에서 사용하기 위한) 환자를 위한 팩키지된 키트이다.

따라서, 본 발명은 VX-950(및 임의로 추가 제제)의 용량의 동시 또는 순차 투여를 위한 키트를 제공한다. 통상적으로, 이러한 키트는 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체 중의(및 1종 또는 복수의 약학 제제 중의) 각각의 화합물 및 임의의 추가 제제(들)의 조성물 및 동시 또는 순차 투여를 위한 기술 설명서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가 투여를 위한 하나 이상의 제형; 저장 동안 및 사용 전에 제형을 하우징하기 위한 용기 수단, 바람직하게는 밀봉 수단; 및 환자가 약물 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함하는 팩키지된 키트를 제공한다. 상기 설명서는 통상적으로 팩키지 인서트, 라벨 및/또는 키트의 다른 구성성분 상의 기술 설명서이고, 제형 또는 형태는 본원에 기재된 바와 같다. 개별 셀 또는 버블에서 다른 것으로부터 분리된 각 제형에 의한 금속 호일-플라스틱 라미네이트의 시트에서와 같이 각 제형을 개별적으로 하우징할 수 있거나, 플라스틱 병에서와 같이 각 제형을 단일 용기로 하우징할 수 있다. 또한, 본 키트는 통상적으로 개별 키트 성분을 팩키징하기 위한 수단, 즉 제형, 용기 수단 및 사용을 위한 기술 설명서를 포함한다. 이러한 팩키징 수단은 판지 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.

본 발명에 따른 키트는 본 발명의 임의의 양태, 예컨대 임의의 조성물, 제형, 치료 요법 또는 약학 팩을 포함한다.

본 발명에 따른 팩 및 키트는 임의로 복수의 조성물 또는 제형을 포함한다. 따라서, 1종의 조성물 또는 1종 이상의 조성물을 포함하는 팩 및 키트는 본 발명 내에 포함된다.

몇몇 예시적인 실시양태가 하기에 설명되고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물을 당업자에게 일반적으로 이용 가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

모든 인용 문헌은 본원에 참조문헌으로 포함된다.

본 발명을 더 완전히 이해하기 위해, 하기의 제조 실시예 및 시험 실시예가 기재되어 있다. 이들 실시예들은 오직 예시 목적을 위한 것이고 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 해석되지 않는다.

VX-950을 당업자에게 공지된 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다(예를 들면 WO 02/18369 참조). 당업계에게 공지된 임의의 적합한 제제를 본 발명에서 사용할 수 있다. 예를 들면, WO 제2005/123075호, WO 제2007/109604호, WO 제2007/109605호 및 WO 제2008/080167호에 기재된 제제를 본 발명에서 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 특정 제제는 실시예 6에 예시되어 있다. 다른 특정 실시예가 포함한다:

여기서, HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50)(히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, HG 등급, Shin-Etsu Chemical Co.)), HPC(히드록시프로필 셀룰로스), PVP(폴리비닐피롤리돈) 및 SLS(라우릴 황산 나트륨)는 WO 제2005/123075호에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 기재된 고체 분산액을 1% HPMC, 0.002% 시메티콘 용액(1 중량% HPMC, 0.002 중량% 시메티콘 및 99 중량% 물) 중에 현탁시킬 수 있다. 추가 예로는 1:1 VX-950:PVPK30, 1 중량% SLS(Refreshed Tox.); Niro-49 중량% HPMCAS/1 중량% SLS/1 중량% SDBS/49% VX-950; 40.5 중량% PVP-VA/10 중량% ETPGS/49.5 중량% VX-950; 40.5 중량% HPMC/10 중량% ETPGS/49.5 중량% VX-950; 49 중량% VX-950, 49 중량% HPMCAS, 1 중량% SLS, 1 중량% SDBS; 및 49 중량% VX-950, 16 중량% HPPh, 33 중량% HPC, 1 중량% SLS, 중량% SDBS를 들 수 있고, PVPK30(폴리비닐 피롤리돈 K30), SDBS(도데실 벤젠 황산 나트륨), HPMCAS(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 비타민 ETPGS, PVP(폴리비닐피롤리돈) 및 SLS(라우릴 황산 나트륨) 및 이들 제제의 제법의 상세한 내용은 WO 제2005/123075호에서 확인할 수 있다. 추가 예로는 WO 제2007/109604호에 기재된 것을 들 수 있다:

ㆍ 55 중량% VX-950, 24.4 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.6 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 55 중량% VX-950, 14.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 29.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 24.4 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.6 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 65 중량% VX-950, 17 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 17 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 70 중량% VX-950, 9.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 39 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 83 중량% VX-950, 8 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 8 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 70 중량% VX-950, 14.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 65 중량% VX-950, 14.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 65 중량% VX-950, 9.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 19.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 14.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 49.5 중량% VX-950, 49.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 83 중량% VX-950, 16 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 82.44 중량% VX-950, 15.89 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 및 1.67 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.75 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.75 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 24.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;

ㆍ 60 중량% VX-950, 39 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액; 및

ㆍ 49.5 중량% VX-950, 49.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE, Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액.

이들 고체 분산액의 제법의 상세한 내용은 WO 제2007/109604호에 기재되어 있다. 추가의 특정 예로 VX-950의 분무 건조된 분산액을 포함하는 정제를 들 수 있고, 이는 WO 제2007/109604호에 기재되어 있다:

추가의 특정 예로 WO 제2008/080167호에 기재된 정제를 들 수 있다:

VX -950 SD 정제화 실험 설계(효능: 250 ㎎ VX -950)

실험 번호 A 제형

실험 번호 C 제형

실험 번호 E 제형

실험 번호 F 제형

모든 인용 문헌은 본원에 참조문헌으로 포함된다.

실시예 1; HCV 레플리콘 세포 분석 프로토콜

C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘을 포함하는 세포를 적절한 보충제와 함께 10% 소 태아 혈청(FBS), G418 0.25 ㎎/㎖를 포함하는 DMEM("배지 A")에서 유지시켰다.

1일에, 레플리콘 세포 단층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고 제거하고 이후 배지 A를 ㎖당 100,000개의 세포의 최종 농도로 희석하였다. 100 ㎕ 중의 10,000개의 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 플레이팅하고, 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 배양하였다.

2일에, 여러 농도의 VX-950을 포함하는 용액을 얻기 위해 100% DMSO 중의 화합물 VX-950을 적절한 보충제와 함께 2% FBS, 0.5% DMSO를 포함하는 DMEM("배지 B")로 연속 희석하였다. DMSO의 최종 농도를 희석 연속을 통해 0.5%에서 유지시켰다.

레플리콘 세포 단층에서의 배지 A를 제거하고, 이후 다양한 농도의 VX-950을 포함하는 배지 B를 첨가하였다. 다른 웰에 어떠한 화합물도 없는 배지 B를 대조군으로서 첨가하였다.

조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 배지 B 중의 VX-950 용액 또는 대조군에 의해 세포를 항온처리하였다. 48시간 항온처리 기간 종료시, 배지 B를 제거하고, 레플리콘 세포 단층을 PBS로 1회 세척하고 RNA 추출 전에 -80℃에서 저장하였다.

처리된 레플리콘 세포 단층과 함께 배양 플레이트를 해동하고, 고정된 양의 또 다른 RNA 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스(BVDV)를 각 웰에서 세포에 첨가하였다. RNA 추출 시약(예컨대, RNeasy 키트로부터 얻은 시약)을 RNA 붕괴를 피하기 위해 즉시 세포에 첨가하였다. 제조업자의 지시에 따라 추출 효율 및 일관성의 개선을 위해 변형하면서 전체 RNA를 추출하였다. 마지막으로, HCV 레플리콘 RNA를 비롯한 전체 세포 RNA를 용리시키고 추가 처리 때까지 -80℃에서 저장하였다.

Taqman 실시간 RT-PCR 정량화 분석을 2개의 특이적 프라이머 및 프로브 세트로 설정하였다. 하나는 HCV를 위한 것이고 다른 하나는 BVDV를 위한 것이었다. 치료된 HCV 레플리콘 세포로부터 얻은 전체 RNA 추출물을 동일한 PCR 웰에서 HCV 및 BVDV RNA 둘 다의 정량화를 위해 PCR 반응에 첨가하였다. 각 웰에서 BVDV RNA의 수치에 기초하여 실험 실패를 알리고 거부하였다. 동일한 PCR 플레이트에서 수행된 표준 곡선에 따라 각 웰에서의 HCV RNA의 수치를 계산하였다. 0% 억제율로서 DMSO 또는 VX-950 비함유 대조군을 사용하여 VX-950 치료로 인한 HCV RNA 수치의 억제 또는 감소의 백분율을 계산하였다. 임의의 VX-950 농도의 적정 곡선으로부터 IC₅₀(HCV RNA 수치의 50% 억제가 관찰되는 농도)을 계산하였다.

결과에 의하면 VX-950이 약 240 ng/㎖의 IC₅₀ 및 약 476 ng/㎖의 IC₉₀으로 레플리콘 분석에서 상당한 억제 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.

실시예 2; HCV Ki 분석 프로토콜

5 AB 기질 및 생성물의 분리에 대한 HPLC 소구경( microbore ) 방법

이 연구에서 사용된 기질은 다음과 같다:

NH₂-Glu-Asp-Val-Val-(알파)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH. 서열 번호 1.

0.2 M DTT와 함께 DMSO 중에 20 mM 5AB의 스톡 용액을 제조하고, -20℃에서 분액으로 저장하였다. 50 mM HEPES, 100 mM NaCl 및 20% 글리세롤을 포함하도록 pH 7.8의 완충액을 만들었다.

100 ㎕의 분석 용액을 표 1에 따라 제조하였다.

[표 1]

완충액, KK4A, DTT 및 tNS3을 혼합하고, 96웰 플레이트의 웰에 각각 78 ㎕를 분배한 후, 30℃에서 5∼10분 동안 항온처리하였다.

적절한 농도의 VX-950 2.5 ㎕를 DMSO(대조군을 위해서만 DMSO) 중에 용해시키고 각 웰에 첨가한 후, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다.

250 μM 5AB 기질(25 μM 농도는 5AB에 대해 Km과 같거나 또는 약간 더 적다) 20 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 10% TFA 25 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 생성된 혼합물을 30℃에서 20분 동안 항온처리하고, 분석을 위해 이 혼합물을 HPLC 바이알에 (120 ㎕의 분액으로) 옮겼다.

다음의 방법에 의해 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리하였다:

기기 장치: Agilent 1100

탈가스기(Degasser): G1322A

2개 펌프: G1312A

오토샘플러: G1313A

칼럼 온도 조절 챔버: G1316A

다이오드 어레이 검출기: G1315A

칼럼:

Phenomenex Jupiter; 5 마이크론 C18; 300 Å; 150×2 mm; P/O 00F-4053-B0

칼럼 온도 조절 장치: 40 C

주입 용적: 100 ㎕

용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA

용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA

[표 2]

정지 시간: 17분

실행후 시간: 10분.

실시예 3: 내약성 및 약동학 연구

무작위 이중 맹검 위약 조절 단일 용량 상승 연구에서 VX-950을 검사하였다. 25명의 건강한 남성 지원자가 등록하였고, 각각은 VX-950의 복수의 단일 용량(용량 수치를 증가시키면서 적어도 7일 간격으로 VX-950의 3회 용량) 및 위약 1회 용량을 투여받았다.

25 ㎎ 내지 1,250 ㎎의 용량을 평가하였다. 낮은 용량 범위에서 공격적이고 높은 용량 범위에서 보존적인 배가 선량을 조합하고 피보나치(Fibonacci)를 변경시킨 용량 상승 계획을 사용하였다.

결과에 의하면 VX-950이 모든 용량 수치에서 매우 내약성이라는 것을 나타낸다. 심각한 부작용은 연구 동안 보고되지 않았고, 용량 수치가 증가하면서 부작용이 증가하는 것으로 나타나지 않았다.

통계 모멘트 접근을 이용하여 약동학 분석을 수행하였다. 약동학 분석은 VX-950이 3시간의 중앙 t_max로 흡수된다는 것을 나타냈다. 2% 미만의 VX-950이 뇨에서 변함없이 제거되었고, 이는 약물이 주로 대사 경로를 통해 제거된다는 것을 나타내는 것이다.

실시예 4; 감염성 바이러스 분석

VX-950은 감염성 바이러스 분석에서 196 ng/㎖의 IC₅₀을 나타냈다.

실시예 5: VX -950 치료 효과

무작위 위약 조절 다용량 검맹 용량 증가 연구에서 24명의 건강한 피험자 및 36명의 C형 간염 양성 피험자에서 VX-950을 검사하였다.

24명의 건강한 피험자를 각각 8명의 피험자의 3개의 패널로 나눴다. 각각의 패널에서, 6명의 피험자는 VX-950을 투여받았고 2명의 피험자는 위약을 투여받았다. 건강한 피험자에 VX-950을 450 ㎎, 750 ㎎ 또는 1,250 ㎎ q8h로 연속 5일 동안 투여하였다. 건강한 피험자는 나이가 18∼65년(포함)이었고 B형 간염, C형 간염 및 HIV 음성이었다. 남성은 체질량지수가 18.5∼29.0 ㎏/㎡(포함)이었고, 여성은 체질량지수가 18.5∼32.5 ㎏/㎡(포함)이었다.

연속 14일 동안 450 ㎎ q8h, 750 ㎎ q8h, 또는 1,250 ㎎ q12h에서 VX-950을 투여받도록 C형 간염(유전자 1형) 양성 피험자를 각각 12명의 피험자의 3개의 패널로 나눴다. 각각의 패널에서, 10명의 피험자는 VX-950을 투여받았고 2명의 피험자는 위약을 투여받았다. 750 ㎎ 군에서, 투여 전에 2명의 피험자를 배제시켰다. 모든 다른 34명의 피험자가 연구를 완료하였다.

연구에 의하면 VX-950이 모든 용량 수치에서 매우 내약성이었고 심각한 부작용이 연구 동안 보고되지 않았다는 것을 나타낸다; 경증 및 중등증 부작용이 보고되었다. 위약, 450 ㎎ q8h, 750 ㎎ q8h, 및 1,250 ㎎ q12h 군을 투여받는 HCV 양성 피험자 중에서, 33.2%, 10%, 12.5% 및 30%가 각각 치료 무경험이었다.

HCV 양성 피험자를 기준치로의 HCV RNA 수치의 복귀를 모니터링하기 위해 치료 후 시험하였다.

[표 3] 피험자 기준치 특징

[표 4] 카테고리에 의한 HCV RNA의 최대 변화

실시예 6: VX -950의 제제

다음과 같이 경구 제형을 제조하였다. VX-950 및 포비돈 K29/32를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 라우릴 황산 나트륨을 첨가하고 VX-950 용액 중에 분산시켜 균질한 현탁액을 형성하였다. 90℃의 입구 온도 및 56℃의 출구 온도를 사용하여 이 현탁액을 분무 건조하고, 사이클론으로부터 생성물을 수집하였다. 분무 건조된 분산액을 75℃에서 8시간 동안 유동층 건조하였다. 생성된 분말을 유리 바이알로 미리 계량 측정하고, 투여 직전 피험자에 투여하기 위해 물(30 ㎖) 중에 현탁시켰다. 투여와 관련하여, 각각의 바이알을 물의 전체 용적이 90 ㎖인 3개의 별개 분획의 물로 세척하였다.

[표 5]

실시예 7: 인간 혈장에서의 VX -950 검정

인간 혈장에서 VX-950 농도를 결정하기 위한 분석을 당해 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 수행하였다. 예를 들면, 문헌[Wasley, A. et al., Semin. Liver Dis., 20: 1-16, 2000; Alter, H.J. et al., Semin. Liver Dis., 20: 17-35, 2000; Brown, R.S. Jr. et al., Liver Transpl., 9: S10-S13, 2003; DeFrancesco, R. et al., Nature, 436 (7053): 953-960, 2005; Bowen, D.G. et al., J. Hepatol., 42: 408-417, 2005; Hoofnagle, J.H., Hepatology, 36: S21-S29, 2002, Brown, R.S. Jr. et al., Nature, 436 (7053): 973-978, 2005; Chisari, F.V., Nature, 436 (7053): 930-932, 2005]을 참조한다.

구체적으로, 다음의 VX-950 용액을 제조하고 -20℃에서 마개 달린 붕규산 튜브(11.5 ㎖)에 저장하였다:

스톡 용액: 2-프로판올(10.0 ㎖) 중의 VX-950 961 ㎍/㎖

희석 스톡 용액 1: 2-프로판올(5.00 ㎖) 중의 VX-950 96.1 ㎍/㎖

희석 스톡 용액 2: 2-프로판올(10.0 ㎖) 중의 VX-950 9.61 ㎍/㎖

희석 스톡 용액 3: 2-프로판올(10.0 ㎖) 중의 VX-950 0.961 ㎍/㎖

2-프로판올 5.00 ㎖ 중의 화합물 1(VX-950의 밀접한 구조 유사체) 1.00 ㎎/㎖를 포함하도록 내부 표준품 스톡 용액을 제조하고, -20℃에서 마개 달린 붕규산 튜브(11.5 ㎖)에 저장하였다. 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 화합물 1 300 ng/㎖를 포함하도록 동일한 화합물 1을 포함하는 워킹 용액을 제조하고, -20℃에서 마개 달린 붕규산 병(100 ㎖)에 저장하였다.

샘플 제법: 혈장 100 ㎕ 및 내부 표준 워킹 용액(또는 블랭크 샘플에 대해 아세토니트릴) 100 ㎕를 추출 튜브에 첨가하였다. 30초 동안 와류 혼합 후, 톨루엔 500 ㎕를 첨가하고 30초 동안 와류 혼합에 의해 추출을 수행하였다. 3,000 rpm에서 +4℃에서 5분 동안 원심분리한 후, 수성층을 아세톤 및 드라이아이스의 혼합물에서 냉동시키고 유기층을 다른 추출 튜브로 옮겼다. 2,2-디메톡시프로판 50 ㎕를 첨가하고 샘플을 질소하에 대략 +30℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 60초 동안 와류 혼합에 의해 헵탄과 아세톤의 혼합물(90:10, v/v)[또는 헵탄과 THF의 혼합물(80:20, v/v)] 300 ㎕ 중에 재용해시켰다. 다음의 크로마토그래피 조건에 따라 분석하기 위해 샘플을 주사 바이알로 옮기고 샘플 60 ㎕ 분액을 크로마토그래피 시스템에 주입하였다:

이동상: (등용매 용리) 헵탄/아세톤/메탄올(80:19:1, v/v/v)

메이크업 용매: 아세토니트릴/아세톤/메탄올/포름산(40:60:1:1, v/v/v/v)

칼럼 온도: -1℃

유속: 1.00 ㎖/min (0.750 ㎖/min 이동상 및 0.250 ㎖/min

메이크업 용매 포함, 검출기로 완전히 옮김)

주입 용적: 60 ㎕

오토샘플러 온도: +3℃

실시예 8: VX -950과의 병용 치료

VX-950의 안정성 및 이의 항바이러스 반응을 결정하기 위해 V-950 병용 치료를 수행하였다. 구체적으로, 이 연구는 유전자 1형 HCV에 감염된 12명의 치료 무경험 환자를 포함하였다. 모든 환자는 28일의 기간 동안 VX-950(750 ㎎ q8h), 페그인터페론 알파-2a("Peg-IFN", 주마다 180 ㎍) 및 리바비린(일마다 1,000 또는 1,200 ㎎)를 투여받았다. 28일 완료시, 환자는 이의 임상의의 임상 관리 하에 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린에 의한 오프-연구 추적 관찰 치료를 시작하였다. 페그인터페론 알파-2a/리바비린 치료 동안 주치 임상의의 판단에 의해 추가 HCV RNA 평가를 수행하였다. 이는 연구 치료 후 4주, 8주, 14주 및 차후 시기에서의 평가를 포함하였다.

결과에 의하면 VX-950/페그인터페론/리바비린 병용이 28일 연구에서 심각한 부작용 없이 매우 내약성이라는 것을 나타낸다. 관찰된 부작용 프로파일은 페그인터페론/리바비린 병용 치료에서 흔히 관찰되는 프로파일과 일치하였다. 모든 환자는 연구 약물 요법에 대해 반응을 나타냈고, 이것은 VX-950의 신속한 그리고 실질적인 항바이러스 효과를 시사한다. 구체적으로, 2명의 환자가 투여 시작 8일 내에 혈장 HCV RNA의 검출 불가능한(<10 IU/㎖, Roche Taqman^® 분석법) 수치에 도달하고, 모든 환자가 28일 연구 투여 기간 종료시 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 28일 연구 투여 완료 후 (페그인터페론/리바비린에 의한) 추적 관찰 치료 12주째에, HCV RNA 수치는 11명의 피험자에서 검출 불가능하게 머물렀다. 모든 환자는 페그인터페론/리바비린 치료를 계속하였고, 표준 실행에 따른 반응을 따랐다. 7명의 환자가 전체 48주의 치료를 받았고 지속 바이러스 반응(SVR)을 얻었다. 1명의 환자가 중단 전에 오직 18주(전체 치료 22주) 동안 페그인터페론/리바비린을 투여받았지만, 또한 SVR을 얻었다. 2명의 환자가 치료 12주 및 24주째에 바이러스 돌파를 가졌고 2명의 환자는 추적 관찰할 수 없었다. 전반적으로, 결과가 이용 가능한 10명 중 8명의 환자가 SVR을 얻었다. 연구 후 투여 동안에 관찰된 부작용 프로파일은 페그인터페론/리바비린 치료의 예상된 프로파일과 일치하였다.

오직 22주 치료를 마친 1명을 포함하여 8명의 환자에서 SVR를 얻었다는 관찰은 VX-950 기반 요법이 현행 치료와 비교하여 SVR율을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

유전자 1형 만성 HCV를 갖는 환자에 대한 현행 치료는 일반적으로 오직 Peg화 인터페론-알파-2a/2b(페그인터페론 알파-2a) 및 리바비린에 의한 48주 치료로 이루어지며, 유전자 1형 HCV를 갖는 환자의 오직 약 50%에서 SVR을 발생시키고, 환자는 일반적으로 빈약한 치료 내약성을 나타냈다.

실시예 9: 1b 상 연구

VX-950은 단일제로서 또는 페그인터페론 알파-2a와의 복합제로서 신속한 및 완전한 항바이러스 활성을 갖고 14일 동안 매우 내약성이었다. VX-950에 의한 치료 이후 HCV의 동력학에 대한 정보를 제공하도록 이 연구를 설계하였고, 페그인터페론 알파-2a를 14일 동안 투여하였다.

이러한 연구는 3개의 용량군에 대한 만성 유전자 1형 C형 간염 감염을 앓는 20명의 치료 무경험 환자를 무작위하였다(표 6). 14일 연구 완료시, 20명 중 19명의 환자가 14일 투여 기간 완료 5일 내에 시작하여 페그인터페론 알파-2a/리바비린을 시작하기를 선택하였고, 나머지 1명은 Peg-IRN-2a 및 리바비린의 복합제를 섭취하기를 거부하였다. 1주 및 12주 연구 권한 받은 추적 관찰 방문 완료 후 조사원의 재량에 따라 임상 방문을 수행하였다. 19명의 환자가 연구 투여 완료 후 24주에 걸쳐 따랐다. 치료 주치의와의 토론 후, 10명(VX-950에서 4명 및 VX-950/페그인터페론 알파-2a에서 6명)의 환자가 24주째에 페그인터페론 알파-2a/리바비린 치료를 중단하였다. 환자의 현행 배치는 표 6에 제시되어 있다.

[표 6] 환자의 배치

마지막 오프-연구 추적 관찰 일(마지막 온-연구 추적 관찰 12주 후)에, 페그인터페론 알파-2a/리바비린을 계속한 모든 환자에서 HCV RNA 수치가 검출 불가능하였고, 초기에 VX-950 단독 및 VX-950/페그인터페론 알파-2a 군에 무작위하였다. 데이터를 표 7에 기재하였다.

[표 7] 연구 후-치료 기간 동안 군에 의한 검출 불가능한 HCV RNA

하기 표 8에서 볼 수 있는 것처럼, 24주 전체 치료 후, 페그인터페론 알파-2a/리바비린 치료 연구 후 중단한 10명의 환자 중에서, 원래 VX-950 단독을 투여받은 4명 중 2명의 환자가 페그인터페론 알파-2a 중단한 후 추적 관찰 12주째에 검출 불가능한 혈장 HCV RNA 수치를 나타냈고, 원래 VX-950/페그인터페론 알파-2a를 투여받은 6명 중 5명의 환자가 페그인터페론 알파-2a를 중단한 후 추적 관찰 12주째에 검출 불가능한 혈장 HCV RNA 수치를 나타냈다.

[표 8] Peg-IFN-2α/RBV 중단 이후 군에 의한 검출 불가능한 HCV RNA.

24주 오프-연구 추적 관찰에서, 초기에 VX-950 군에 무작위되고 페그인터페론 알파-2a/리바비린을 계속한 모든 환자가 검출 불가능한 HCV RNA를 유지하였다. 초기 12주 치료(페그인터페론 알파-2a/리바비린) 후 추적 관찰 바이러스 부하 데이터는 모델과 일치하고, 이것은 SVR을 얻기 위해 필요한 기간이 초기 바이러스 청소율의 동력학과 관련된다는 것을 제시한다. 임의로 Peg-IFN과 조합하여 VX-950의 14일 치료 이후 추가 22 또는 46주 동안 Peg-IFN/리바비린을 투여받은 15명 중 10명의 환자가 SVR을 얻었다.

12주째에, 초기 VX-950과 페그인터페론의 복합제를 투여받은 모든 8명의 환자 및 VX-950 단독을 투여받은 7명 중 5명의 환자가 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 24주째에, VX-950을 투여받은 모든 15명의 환자가 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 10명의 환자(페그인터페론과 함께 VX-950의 8명 중 6명 및 VX-950 단독의 7명 중 4명)가 24주째에 페그인터페론/리바비린을 중단할 것을 결정하였고 5명의 환자가 전체 48주 동안 페그인터페론/리바비린의 치료를 계속하였다. 모든 군은 추가 24주 동안 따랐다. 리바비린과 함께 페그인터페론으로 시작하기 전 14일 이상 (단독으로 또는 페그인터페론의 복합제로) VX-950을 투여받은 환자에서, 24주 동안 치료된 10명 중 7명의 환자 및 48주 동안 치료된 5명 중 3명의 환자가 SVR을 얻었다.

실시예 10: 유전자 1형 C형 간염을 앓는 치료 무경험 피험자에서 페그인터페론 알파-2a 또는 알파-2b 및 리바비린이 q8h 또는 q12h 투여되는 텔라프레비르의 2상 연구: 4주 중간 결과

배경기술: 연구 C208은 HCV 유전자 1형 감염을 앓는 치료 무경험 피험자에서 페그인터페론 알파-2a(peginterferon-alfa-2a) 또는 페그인터페론 알파-2b 및 리바비린(T/PR)과 조합하여 q8h 또는 q12h 투여되는 텔라프레비르(TVR)의 진행중인 개방 무작위 2상 연구이다.

방법: 161명의 피험자를 표 9에 기재한 바대로 4개의 암으로 무작위하였다.

[표 9]

모든 암에서의 피험자는 12주 동안 T/PR 치료를 받았고, 후속적으로 신속한 바이러스 반응(RVR) 기준에 기초하여 추가로 PR를 12주 또는 36주 투여받았다. 바이러스 돌파(최하점을 초과하는 HCV RNA의 ≥1-log 증가)의 정의를 만족시킨 피험자는 TVR 투여를 중단하고 PR의 48주를 완료하였다. 모든 치료된 피험자가 4주 치료를 완료하였을 때 또는 4주 일찍 중단하였을 때 치료 의향(intent-to-treat) 분석을 수행하였다. 분석은 또한 데이터 컷오프 시간까지 4주가 지나 중단한 피험자를 포함하여 모든 치료 또는 TVR 투여 중단을 평가하였다. 4주째에 검출 한계(TaqMan 분석 LOD 10 IU/㎖) 미만의 HCV RNA를 갖는 피험자(RVR)의 비율을 기록하였다.

결과: 기준치 특성을 암에 걸쳐 균형을 이루었다. 차이가 통계적 유의도에 도달하지 않았지만, 더 높은 속도의 HCV RNA 청소율이 B 암 및 D 암과 비교하여 A 암 및 C 암에서 4주 관찰되었다. 4주째에 검출 불가능한 HCV RNA를 갖는 피험자의 비율은 A 암 및 C 암의 경우 각각 82% 및 85%이었고, B 암 및 D 암의 경우 각각 71% 및 68%이었다. 4주까지, 바이러스 돌파를 갖는 피험자의 수는 A 암 및 C 암에서 각각 0명 및 2명이었고, B 암 및 D 암에서 각각 2명 및 1명이었다. 임의의 이유로 인한 TVR 중단의 전체 비율은 12%(n=19)이었다. 유사한 중단 비율이 각각의 암에서 관찰되었다.

결론: 2가지 현재 이용 가능한 표준 치료 기준(standard-of-care) 요법과 관련하여, TVR 750 ㎎ q8h 또는 1,125 ㎎ q12h는 PR과 조합되어 4주째에 높은 바이러스 반응 속도 및 낮은 바이러스 돌파를 발생시켰다. 상이한 PR 요법을 받는 암 사이에 검출 불가능한 HCV RNA를 갖는 피험자의 비율의 차이가 관찰되었다. 12주 중간 분석으로부터 얻은 추후 결과를 TVR q12h 투여의 치료학적 가능성, 및 TVR과 페그인터페론 알파-2a 또는 페그인터페론 알파-2b 중 하나 및 리바비린의 조합과 관련된 효율의 잠재적 차이를 추가로 평가하였다.

[표 10] 인구통계학 및 기준치 특성

[표 11] (중증도 또는 인과관계와 무관하게) 임의의 군에서 피험자의 >25%에서 보고된 AE

실시예 11: 유전자 1형 C형 간염을 앓는 치료 무경험 피험자에서 페그인터페론 알파-2a 또는 알파-2b 및 리바비린이 q8h 또는 q12h 투여되는 텔라프레비르의 2상 연구: 12주 중간 결과

텔라프레비르(TVR)는 치료 무경험 환자 및 페그인터페론(Peg-IFN) 및 리바비린(RBV)에 대한 무반응자를 비롯하여 선행 치료에 실패한 환자 둘 다에서 활성을 나타낸 HCV NS3ㆍ4A 프로테아제의 강력한 그리고 선택적인 억제제이다. 치료 무경험 HCV 유전자 1형 감염된 환자의 2상 연구에서, 24주 TVR 포함 요법은 페그인터페론 및 리바비린에 의한 현재 48주 치료에 비해 지속 바이러스 반응 속도의 상당한 개선을 전달하였다: PROVE1: 61% 대 41%(p=0.02); PROVE2: 69% 대 46%(p=0.01).

C208 연구(VX950-TiDP24-C208)의 목적은 페그인터페론 알파-2a 또는 페그인터페론 알파-2b + 리바비린(T/PR)과 조합하여 750 ㎎ q8h 또는 1,125 ㎎ q12h로서 투여되는, TVR의 효율, 안정성, 내약성 및 약동학을 검토하는 것이다.

본 발명자들은 치료 12주에 수행된 C208의 중간 분석으로부터 얻은 결과를 기록하였다.

C208은 진행중인 개방 무작위 다기관 2상 탐색적 연구이다. 연결 섬유화를 앓는 피험자를 비롯하여, 만성 HCV 유전자 1형 감염을 앓는 성인 치료 무경험 피험자가 등록하였다. 포함 기준은 선행 HCV 연구에서 사용되는 것과 일치하였다. 피험자는 연장된 신속한 바이러스 반응(RVR) 기준에 기초하여 T/PR의 12주, 이후 추가로 PR의 12주 또는 36주를 투여받았다(도 1). 4주, 6주 또는 8주째에 HCV RNA >1,000 IU/㎖을 갖는 피험자는 TVR 투여를 중단하고 PR의 48주를 완료하도록 요구되었다.

중간 치료 의향(ITT) 분석을 수행하고 보고서에 기재하였고, 이 보고서는 12주 치료를 완료하거나, 조기에 중단한 모든 피험자에 대해 얻은 데이터를 포함하였다. 1차 효율 종점은 처음 12주 투여 동안 여러 시점에 검출 한계(LOD, 10 IU/㎖) 미만의 HCV RNA를 갖는 피험자의 비율이었다. Taqman^® HCV RNA 분석 v2.0(Roche Molecular Systems Inc(미국 뉴저지주 브랜치버그))을 이용하여 HCV RNA 수치를 측정하였다.

(모든 평가 시점에서 HCV RNA가 이미 검출 불가능하였던[<10 IU/㎖] 피험자에서 최하점으로부터의 HCV RNA의 >1-log10 증가, 또는 HCV RNA >100 IU/㎖로서 정의되는) 바이러스 돌파의 평가를 수행하였다. 약동학 및 바이러스 동력학을 기준치로부터 12주로 각각 TVR 및 HCV RNA의 혈장 농도의 미리 정의된 연속 측정에 의해 평가하였다. 완전 약동학 프로파일로부터 얻은 데이터에 대한 비구획화 방법을 이용하여 TVR의 약동학 분석을 수행하였다. 비정렬 분산 공분산 행렬을 갖는 감염 세포에서 치료에 대한 고정 효과 및 청소율, 약물 효과, 탈락률 및 사망률에 대한 임의 효과를 포함하는 바이러스 동력학 모델을 또한 구축하였다. 부작용(AE), 실험실 비정상 및 심혈관 매개변수를 모니터링하여 안정성 및 내약성을 평가하였다.

전체 9명의 피험체(5.6%)가 바이러스 돌파(vBT)를 경험하였지만, 연구의 모든 암에 걸쳐 TVR에서, 이들 중, 이것은 4명의 피험체에 대해 치료 처음 4주 내에 발생하였고, 어떠한 환자도 vBT 기준을 만족시키기 전에 검출 불가능한 HCV RNA(<10 IU/㎖)를 성취하지 못했고, 1명의 환자가 q8hr 알파-2a 암에 있었고, 3명의 환자가 q8hr 알파-2b 암에 있었고, 2명의 환자가 q12hr 알파-2a 암에 있었고, 3명의 환자가 q12hr 알파-2b 암에 있었고, 8명의 환자가 HCV 유전자 1a형으로 감염되었다. 집단 서열 분석을 이용하여, 어떠한 환자도 기준치에서 TVR 내성 관련된 돌연변이를 갖지 않았다. 돌연변이가 확인되는 경우, 모두 이미 기재 TVR 내성 관련 돌연변이(V36M, R155K)였다.

2명의 추가 돌파가 유전자 1a형으로 감염된 환자 둘 다에서 TVR의 중단 후 일어났다.

q8h 알파-2b 군으로부터 1명의 유전자 1a형 감염 환자가 집단 서열 분석에 의해 기준치에서 R155K 돌연변이를 가졌다. 이 환자는 4주 및 12주째에 검출 불가능한 HCV RNA (<10 IU/㎖)를 성취하였다.

통계학적 유의차가 q8h 및 q12h 투여에 의해 TVR 포함 요법 사이에 관찰되지 않았다. 영구적인 치료 중단을 발생시키는 심각한 AE는 주로 발진 및 빈혈 관련 사건으로 인한 것이었다.

실험실 비정성의 대부분은 중증도가 1등급 또는 2등급이었다. 전체 연구 집단에서 >2명의 피험자에서 보고된 치료 비상 3등급 실험실 비정상이 낮은 백혈구 수(n=32, 11.4%), 요산(n=14, 5.0%), 헤모글로빈(n=15, 9.4%), 림프구(n=19, 6.8%) 및 호중구(n=33, 11.7%)에 대해 관찰되었다. 3등급 빈혈(헤모글로빈 <8.5 g/dL)이 12명(7.5%)의 환자에서 일어났다. 에리쓰로포에틴이 조사관의 재량에 의해 전체 집단에서 33명(20%)의 피험자에서 사용되었다.

관련 변화가 심전계 또는 바이탈 사인 매개변수에서 관찰되지 않았다.

연구된 4개의 텔라프레비르 치료 요법 사이에 효율, 안정성 및 PK 매개변수에서 차이가 없었다.

높은 비율의 피험자가 모든 4개의 텔라프레비르 포함 요법에 의해 검출 불가능한 HCV RNA(<10 또는 <25 IU/㎖)가 성취되었다.

모든 치료군은 신속한 HCV RNA 억제를 성취하였다. 4주째에, 피험자의 87∼96%가 <25 IU/㎖ HCV RNA를 성취하였고, 피험자의 67∼83%가 <10 IU/㎖ HCV RNA를 성취하였다. 12주째에, 피험자의 83∼93%가 <10 IU/㎖ HCV RNA를 성취하였다. vBT의 낮은 속도(n=9; 5.6%)가 관찰되었지만, 환자는 TVR/PR을 투여받았다.

발진 및 빈혈을 제외한 AE가 페그인터페론 및 리바비린에 의해 확인된 것과 유형 및 빈도에서 유사하였고, 텔라프레비르 q12hr 및 텔라프레비르 q8hr 요법에 걸쳐 상당하였다. 텔라프레비르에 대한 전체 노출(AUC_24h)은 요법에 걸쳐 유사하였다. 평균적으로, 텔라프레비르 q12h 대 텔라프레비르 q8h 투여 스케줄의 경우 텔라프레비르 C_max가 더 높았고 C_min이 더 낮았다.

[표 12]

[표 13] 치료 처음 12주 동안 모든 약물에 대한 중단

[표 14] 8주에 TVR에 대한 평균 약동학 매개변수

본원에 인용된 문헌 모두 본원에 참조문헌으로 포함된다.

다른 실시양태

본 발명의 여러 실시양태 및 실시예가 본원에 기재되어 있지만, 이 실시양태 및 실시예가 변경되어 본 발명의 약학 제제 및 약물 요법을 이용하는 추가의 실시양태 및 실시예를 제공할 수 있는 것이 명확하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 예의 방식으로 표현된 특정한 실시양태보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 것으로 이해되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kauffman, Robert S. Titeux, Cyril Jean Camille Polo, Ramon Van Heeswijk, Rudolf Peter Gerhard Beumont, Maria Gloria Picchio, Gaston Rafael <120> Dose Forms <130> 223306/08-146 PCT/128291 <150> 61/243,041 <151> 2009-09-16 <150> 61/109,655 <151> 2008-10-30 <150> 61/099,849 <151> 2008-09-24 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is abu defined as aminobutyric acid <400> 1 Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr 1 5 10

Claims

환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론(PEG-인터페론) 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1회 투여하고, 리바비린을 1일당 1회 투여하는 것인 치료 요법.
환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 180 ㎍의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
제2항에 있어서, 환자의 65% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제3항에 있어서, 환자의 75% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제4항에 있어서, 환자의 80% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제5항에 있어서, 환자의 85% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제2항에 있어서, 환자의 80% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제7항에 있어서, 환자의 84% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제8항에 있어서, 환자의 90% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제9항에 있어서, 환자의 93% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VX-950을 12시간마다 투여하는 것인 치료 요법.
제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2a인 치료 요법.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단계는 12주 동안인 치료 요법.
제13항에 있어서, 제2 단계는 12주 또는 36주 동안인 치료 요법.
환자에게 제1 단계에 VX-950과 함께 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및 제1 단계 후에 시작되는 제2 단계 동안 페그인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950을 1일당 2회 1,125 ㎎의 양으로 투여하고, 페그인터페론을 1주당 1.5 ㎍/kg의 양으로 투여하고, 리바비린을 1일당 800 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
제15항에 있어서, 환자의 65% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제16항에 있어서, 환자의 75% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제17항에 있어서, 환자의 80% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제18항에 있어서, 환자의 85% 이상은 4주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제15항에 있어서, 환자의 80% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제20항에 있어서, 환자의 84% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제21항에 있어서, 환자의 90% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제22항에 있어서, 환자의 93% 이상은 12주째 검출 불가능한 HCV RNA 수치를 갖는 것인 치료 요법.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, VX-950을 12시간마다 투여하는 것인 치료 요법.
제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단계 및 제2 단계에 투여되는 페그인터페론은 페그인터페론 알파-2b인 치료 요법.
제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 단계는 12주 동안인 치료 요법.
제26항에 있어서, 제2 단계는 12주 또는 36주 동안인 치료 요법.