CN101291909B - 方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物和方法。所述蛋白酶抑制剂用于治疗HCV感染。

Description

方法和中间体
                     交叉参考
本申请依据35 U.S.C.119(e)，要求2005年8月19日提交的美国序列号60/709,964和2006年6月1日提交的美国序列号60/810,042在的优先权，其各自通过引用全部结合到本文中。
                     发明领域
本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。
                     发明背景
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是紧迫的人类医学难题。HCV被认为是大部分非甲非乙型肝炎病例的病原体，估计全球人口的血清流行率为3％(A.Alberti等，“Natural History of Hepatitis C，”J.Hepatology，31(Suppl.1)，17-24页(1999))。仅在美国就有接近4百万人可能受到感染。(M.J.Alter等，“The Epidemiology of Viral Hepatitis inthe United States(病毒性肝炎在美国的流行病学)，”Gastroenterol.Clin.North Am.，23，437-455页(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infectionin the United States(在美国的丙型肝炎病毒感染)，”J.Hepatology，31(Suppl.1)，88-91页(1999))。
在首次暴露于HCV之后，只有约20％受感染个体出现急性临床肝炎，而其它则表现为感染自行消退。然而，在接近70％病例中，病毒建立的慢性感染可持续数十年。(S.Iwarson，“The NaturalCourse of Chronic Hepatitis(慢性肝炎的自然病程)，”FEMSMicrobiology Reviews，14，201-204页(1994)；D.Lavanchy，“GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球监测和控制)，”J.Viral Hepatitis，6，35-47页(1999))。长期慢性感染可导致复发和进行性恶化的肝脏炎症，其通常引起更严重的疾病状态如肝硬化和肝细胞癌。(M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)”，FEMS Microbiology Reviews，14，211-220页(1994)；I.Saito等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发生相关)，”Proc.Natl Acad.Sci.USA，87，6547-6549页(1990))。不幸的是，对于慢性HCV的进行性恶化没有全面有效的治疗。
被描述为用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物公开于WO 02/18369。在该说明书中还公开制备这些化合物的方法和中间体，其引起某些立体碳中心外消旋化。参阅如223-22页。然而，仍然需要可经济合算地制备这些化合物的方法。
                     发明概述
一方面，本发明提供制备式1的双环吡咯烷衍生物的方法和中间体，所述衍生物可用于制备蛋白酶抑制剂。
Figure S2006800384541D00021
在式1中，R3是可在酸性、碱性或氢化条件下脱除的酸保护基团。在酸性条件下，R3是例如叔丁基；在碱性条件下，R3是例如甲基或乙基；在氢化条件下，R3是例如苄基。
本发明的另一方面包括制备式2化合物的方法和中间体，所述化合物也可用于制备蛋白酶抑制剂。
Figure S2006800384541D00031
在式2中，
R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
R′4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R′5是任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者
R′4和R′5与它们连接的原子一起可形成3-7元任选取代的环脂族环。
本文描述的方法和中间体还可用于制备下文显示的式3蛋白酶抑制化合物的方法。
Figure S2006800384541D00032
参考式3，
R1是RW-、P2-、P3-L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-；
P2-是
Figure S2006800384541D00033
P3-L2-P2是
P4-L3-P3-L2-P2是
Figure S2006800384541D00042
W是键、-CO-、-O-CO-、-NRX-、-NRX-CO-、-O-或-S-；
T是-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；
R是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基；除了H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选取代，所述基团J包括卤代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；
每个R7和R7′独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3-7元环脂族环或杂环脂族环；或者
R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12元任选取代的双环芳基，其中每个杂环或芳环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；或者
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠环系统还可与任选取代的苯基稠合，以形成任选取代的10-16元三环稠环系统；
R8是H或保护基团；
RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基；
R2是-(NH-CR4′R5′-C(O)-C(O))-NHR4或
-(NH-CR4′R5′-CH(OH)-C(O))-NHR4；
R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R′4和R′5各自独立是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的杂环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者R4′和R5′与它们连接的原子一起可形成3-7元任选取代的环脂族环。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法包括使式6的氮杂双环辛烷羧基化的步骤，
Figure S2006800384541D00061
其中R′是C1-5烷基，得到式7的顺式-和反式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的外消旋混合物。
Figure S2006800384541D00062
在一些实施方案中，P2、P3和P4各自独立是键、H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷基硫烷基、任选取代的单-或二烷基氨基、任选取代的单-或二芳基氨基或任选取代的单-或二杂芳基氨基。
在一些实施方案中，L2和L3各自独立是键、-C(O)-或-SO2-。
在一些实施方案中，R5是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-12烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂环基、C6-10杂环基-C1-6烷基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-6烷基；其各自被1-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代；在R5中至多3个脂族碳原子可被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子或基团以化学上稳定的排列独立代替。
在一些其它实施方案中，R5是
Figure S2006800384541D00071
在一些实施方案中，R7′是H；R7是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-12烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂环基、C6-10杂环基-C1-6烷基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-6烷基；R1被1-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代；在R1中至多3个脂族碳原子可被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子或基团以化学上稳定的排列代替。
在一些其它实施方案中，R7是
在另外一些其它实施方案中，R7和R7′与它们连接的原子一起形成
Figure S2006800384541D00073
在一些实施方案中，R是C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族基团、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族基团、C3-10环烯基-C1-12脂族基团、C3-10杂环基、C3-10杂环基-C1-12脂族基团、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-12脂族基团；其各自被1-3个各自独立选自基团J的取代基任选取代。
在一些其它实施方案中，R是
Figure S2006800384541D00081
在另外一些其它实施方案中，R是
Figure S2006800384541D00082
在仍然还有的一些其它实施方案中，R是
Figure S2006800384541D00083
及R10是H、C1-12脂族基团、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族基团、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族基团、C3-10环烯基-C1-12脂族基团、C3-10杂环基、C3-10杂环基-C1-12脂族基团、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基-C1-12脂族基团。
在另外一些其它实施方案中，R是
Figure S2006800384541D00091
在仍然还有的一些其它实施方案中，R是
在一些其它实施方案中，R是
Figure S2006800384541D00101
在一些实施方案中，制备式3化合物方法的羧基化步骤包括在络合剂的存在下形成式6化合物的2位-阴离子，
然后用二氧化碳处理2位-阴离子，得到式7的反式-/顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的外消旋混合物。
Figure S2006800384541D00103
在一些其它实施方案中，在络合剂和质子惰性溶剂的存在下，用强锂碱处理式6化合物，制备式6化合物的2位-阴离子。
在另外一些其它实施方案中，用于制备2位-阴离子的碱是仲丁基锂。
在另外一些其它实施方案中，用于制备2位-阴离子的络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己二胺、鹰爪豆碱或3，7-二(C1-6烷基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，如3，7-二(正丙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它实施方案中，所述络合剂是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己二胺或3，7-二(C1-6烷基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它实施方案中，所述络合剂是D-鹰爪豆碱。
在一些实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的反式-/顺式-比例为1∶2。
在一些实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的反式-/顺式-比例为40∶60。
在另外一些其它实施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的反式-/顺式-比例为1∶1。
在另外一些其它实施方案中，反式-/顺式-比例是60∶40。
在另外一些其它实施方案中，反式-/顺式-比例是80∶20。
在另外一些其它实施方案中，反式-/顺式-比例是90∶10。
在另外一些其它实施方案中，反式-/顺式-比例大于98∶2。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在合适的碱存在下，使式7化合物的反式-/顺式-混合物平衡
Figure S2006800384541D00111
得到式8的主要的反式-顺式外消旋酸
Figure S2006800384541D00112
其中反式-/顺式-比例大于80∶20。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在合适的碱存在下，使式7化合物的反式-/顺式-混合物平衡，得到式8的主要的反式-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比例大于90∶10。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在合适的碱存在下，使式7的反式-/顺式-混合物平衡，得到式8的主要的反式-顺式外消旋酸，其中反式-/顺式-比例大于98∶2。
在一些其它实施方案中，用于平衡式7的反式-/顺式-混合物的碱是六甲基二甲硅烷基氨基锂、二异丙基氨化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
在一些其它实施方案中，所述碱是六甲基二甲硅烷基氨基锂。
在一些其它实施方案中，所述碱是仲丁基锂，络合剂是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，得到式7的外消旋反式-/顺式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸混合物，其中反式-/顺式-比例大于90∶10。
在一些其它实施方案中，反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸是反式-N-叔丁氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括拆分外消旋的反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸，得到(1S，2S，3R)反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸。
在一些其它实施方案中，拆分化合物的外消旋混合物包括步骤i)与旋光性碱形成盐；和ii)使步骤i)形成的盐结晶，得到式9的旋光性盐
Figure S2006800384541D00131
在一些其它实施方案中，用于拆分化合物的外消旋混合物的旋光性碱是(R)α-氨基乙基苯。
在一些其它实施方案中，旋光性碱是(S)1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
在一些其它实施方案中，制备式3化合物的方法还包括用含R3基团的化合物使式9羧酸酯化的步骤；然后脱除-COOR′保护基团，得到式1化合物，
Figure S2006800384541D00132
其中R3是任选取代的烷基或芳烷基。
在另外一些其它实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法还包括在偶合剂的存在下，使式1的氨基-酯与R1COOH反应，得到式1a化合物
在一些实施方案中，除了偶合剂之外，式1的氨基-酯与R1COOH的反应还可在组胺、甘氨酸或赖氨酸的存在下进行。
在一些其它实施方案中，R1是P2-。
在一些其它实施方案中，R1是P3-L2-P2-。
在一些其它实施方案中，R1是P4-L3-P3-L2-P2-。
在一些其它实施方案中，R1是RW-。
在一些实施方案中，制备式3化合物的方法还包括水解式1a化合物的酯的步骤；得到羧酸，使由此所得羧酸在偶合剂的存在下与含R2基团的化合物反应，其中R2是
-(NH-CR4′R5′-CH(OH)C(O))-NHR4，得到式3化合物。
在一些其它实施方案中，R4是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
R4′是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和
R5′是H、任选取代的脂族基团、任选取代的环脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或者
R4′和R5′与它们连接的原子一起形成3-7元任选取代的环脂族环。
在一些其它实施方案中，R2是
Figure S2006800384541D00141
本发明还涉及制备式4化合物的方法
Figure S2006800384541D00151
在一些实施方案中，制备式4化合物的方法包括以下步骤：
i)提供N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2位-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子，得到N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物，得到基本纯的反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸；
v)与旋光性胺形成羧酸的盐；
vi)使盐结晶；
vii)使步骤vi)得到的盐酯化；
viii)脱除N-烷氧羰基，得到(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯；
ix)在偶合剂的存在下，使步骤viii)的双环与式26的被保护氨基酸反应，
Figure S2006800384541D00152
其中Z是胺保护基团，得到式27的酰胺-酯；
Figure S2006800384541D00161
x)从步骤ix)的酰胺-酯脱除保护基团Z，得到式28的氨基化合物；
Figure S2006800384541D00162
xi)在偶合剂的存在下，使式28的氨基化合物与式29的被保护氨基酸反应
Figure S2006800384541D00163
得到式30的三肽；
Figure S2006800384541D00164
xii)脱除式30三肽的保护基团Z，得到式31的游离氨基-三肽；
Figure S2006800384541D00165
xiii)在偶合剂的存在下，使式31的氨基-三肽与吡嗪-2-羧酸反应，得到式33的酰胺-三肽酯；
Figure S2006800384541D00171
xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸；
xv)在偶合剂的存在下，使式34的酰胺-三肽酸与式18的氨基羟基-酰胺反应
Figure S2006800384541D00173
得到式35的羟基-四肽；和
Figure S2006800384541D00174
xvi)使式35的羟基氧化，得到式4化合物。
在一些实施方案中，用于上述步骤xvi)的氧化剂是次氯酸钠，在2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下进行氧化。
在一些其它实施方案中，用于上述步骤xvi)的氧化剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮(benzoiodooxol-3(1H)-one)。
在一些其它实施方案中，该方法还包括使式4化合物溶于有机溶剂中以得到溶液，然后将酸加入该溶液中。合适的有机溶剂可以是式4化合物溶解其中的任何溶剂如二氯甲烷。所述酸可以是任何无机或有机酸，如乙酸或丙酸。
在另外一些其它实施方案中，该方法还包括浓缩式4化合物的溶液，得到固体形式化合物。此类浓缩方法可以是例如通过溶剂自然蒸发减压(如真空)蒸馏溶剂。所得式4化合物的固体形式可以是例如晶体或半晶体，其纯度可高于溶于有机溶剂之前的纯度，然后在酸性条件下浓缩。
这样，本发明还涉及纯化式4化合物的方法。
Figure S2006800384541D00182
在一些实施方案中，所述方法包括首先使式4化合物溶于有机溶剂以得到其溶液，将酸加入式4化合物的溶液中，然后浓缩式4化合物的溶液，得到固体形式化合物。合适的有机溶剂、酸和固体形式的实例已经在上文提供。
本发明还涉及式1a化合物，
Figure S2006800384541D00191
其中R1是P2-；
P2-是
R5是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基；除了H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选取代，所述基团J包括卤代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选包含选自-O-、-S-或-NRX的其它杂原子；
RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基；
R8是H或保护基团；和
R3是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些其它实施方案中，P2-是
在一些其它实施方案中，P2-是
Figure S2006800384541D00202
本发明还涉及上文显示的式1a化合物，其中R1是P3-L2-P2-；
P3-L2-P2-是
Figure S2006800384541D00203
R5是H、脂族基团、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基；除了H之外，其各自被一个或多个各自独立选自基团J的取代基任选取代，所述基团J包括卤代基、环脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基；
R6是任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或者R5和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环或6-12元任选取代的双环杂环，其中每个杂环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；
R7是H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或者
R7和R6与它们连接的原子一起可形成5-7元任选取代的单环杂环、5-7元任选取代的单环芳基、6-12元任选取代的双环杂环或6-12元任选取代的双环芳基，其中各杂环或芳环任选包含选自-O-、-S-或-NRX-的其它杂原子；或者
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统可形成8-14元任选取代的双环稠环系统，其中所述双环稠环系统还可与任选取代的苯基稠合，以形成任选取代的10-16元三环稠环系统；
RX是H、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基；
R8是H或保护基团；和
R3是任选取代的炕基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，P3-L2-P2-是
Figure S2006800384541D00221
在一些实施方案中，P3-L2-P2-是
Figure S2006800384541D00222
本发明的范围还包括化合物3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷和3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮。
                     发明详述
I.定义
为了本发明的目的，根据第75版化学和物理手册CAS版元素周期表确定化学元素。此外，有机化学通用原则由Thomas Sorrell描述于Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito(1999)，由M.B.Smith和J.March描述于Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，New York(2001)，其全部内容通过引用结合到本文中。
如本文所述，本发明化合物可被一个或多个取代基任选取代，如上文总体描述或者本发明的具体种类、亚类和分类举例说明。
用于本文时，术语“脂族基团”包括术语烷基、链烯基和炔基，其各自如下所述被任选取代。
用于本文时，“烷基”指包含1-8(如1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链。烷基的实例包括但不限于被一个或多个选自基团J(“基团J”)的取代基取代(即任选取代)的甲基、乙基、丙基、异丙基，所述基团J包括卤代基、环脂族(如环烷基或环烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、环脂族氨基或杂环脂族氨基)、磺酰基(如脂族-SO2-)、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羟基。取代烷基的一些非限制性实例包括羧基烷基(如HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
用于本文时，“链烯基”指包含2-8(如2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基。与烷基相同，链烯基可以是直链或支链。链烯基的实例包括但不限于烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可以被一个或多个选自基团J的取代基任选取代，所述基团J包括如卤代基、环脂族(如环烷基或环烯基)、杂环脂族(如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(如(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、环脂族氨基、杂环脂族氨基或脂族基团磺酰基氨基)、磺酰基(如烷基-SO2-、环脂族-SO2-或芳基-SO2-)、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲酰基、环脂族基团氧基、杂环脂族基团氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基或羟基。取代链烯基的一些非限制性实例包括氰基链烯基、烷氧基链烯基、酰基链烯基、羟基链烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)链烯基、(磺酰基氨基)链烯基(如(烷基-SO2-氨基)链烯基)、氨基链烯基、酰氨基链烯基、(环脂族基团)链烯基或卤代链烯基。
用于本文时，“炔基”指包含2-8(如2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的脂族碳基。炔基可以是直链或支链。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或多个选自基团J的取代基任选取代，所述基团J有例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤代、羟基、磺基、巯基、硫烷基(如脂族基团硫烷基或环脂族基团硫烷基)、亚磺酰基(如脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基)、磺酰基(如脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或环脂族-SO2-)、酰氨基(如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧羰基、烷基羰氧基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基、杂芳基、酰基(如(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基)、氨基(如脂族氨基)、亚磺酰氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
用于本文时，“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当这些术语单独或者与另一个基团联合使用时，如果在末端使用是指酰氨基如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2；如果在内部使用则指酰胺基如-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY如下文限定。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族基团)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
用于本文时，“氨基”指-NRXRY，其中Rx和RY各自独立是氢、脂族基团、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基，所述基团各自如本文限定和任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(如烷基羰基氨基)时，用-NRX-表示。RX具有上文限定的相同含义。
用于本文时，“芳基”单独或者作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)时，指单环(如苯基)、双环(如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系统，其中单环系统是芳族或者双环或三环系统中至少一个环是芳族。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基如脂族(如烷基、链烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代基(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上)、硝基、羧基、酰氨基、酰基(如脂族羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或者(杂芳脂族基团)羰基)、磺酰基(如脂族-SO2-或氨基-SO2-)、亚磺酰基(如脂族-S(O)-或环脂族-S(O)-)、硫烷基(如脂族-S-)、氰基、卤代基、羟基、巯基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺或者氨基甲酰基。或者，所述芳基可以未被取代。
取代芳基的非限制性实例包括卤代芳基(如单-、二-(如对、间-二卤代芳基)或(三卤代)芳基)；(羧基)芳基(如(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基或(烷氧羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基或(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基(如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基；((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤代-间-氨基芳基；或者(间-(杂环脂族基团)-邻-(烷基))芳基。
用于本文时，“芳脂族基团”基团如“芳烷基”指被芳基取代的脂族基团(如C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“芳基”如本文限定。芳脂族基团如芳烷基的实例是苄基。
用于本文时，“芳烷基”指被芳基取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”都如上限定。芳烷基的实例是苄基。芳烷基被一个或多个如下取代基任选取代：脂族基团(如取代或未被取代的烷基、链烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基如三氟甲基)、环脂族基团(如取代或未被取代的环烷基或环烯基)、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、酰氨基(如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基)、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。
用于本文时，“双环环系统”包括形成两个环的8-12(如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(如通常是2个原子)。双环环系统包括双环脂族基团(如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。
用于本文时，“环脂族基团”基团包括“环烷基”和“环烯基”，其各自如下描述被任选取代。
用于本文时，“环烷基”指3-10(如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥接)环。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、cubyl、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。用于本文时，“环烯基”指具有一个或多个双键的3-10(如4-8)个碳原子的非芳族碳环。环烯基实例包括环戊烯基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可被一个或多个选自基团J的取代基任选取代，所述基团J有例如脂族(如烷基、链烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或((杂芳脂族基团)羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、酰基((如(环脂族基团)羰基、(环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基)、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基-SO2-和芳基-SO2-)、亚磺酰基((如烷基-S(O)-)、硫烷基(如烷基-S-)、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。
用于本文时，“环状部分”包括环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基，其各自如上文限定。
用于本文时，术语“杂环脂族基团”包括杂环烷基和杂环烯基，其各自被如下所述任选取代。
用于本文时，“杂环烷基”基团指3-10元单-或双环(稠合或桥接)(如5-10元单-或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二-氧戊环基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢硫代苯并吡喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合如四氢异喹啉。用于本文时，“杂环烯基”指具有一个或多个双键的单-或双环(如5-10元单-或双环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O或S)。单环和双环杂脂族基团根据标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可被一个或多个选自基团J的下列取代基任选取代：脂族基团(如烷基、链烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(如(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、酰基((如(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基)、硝基、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基(如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(如烷基亚磺酰基)、硫烷基(如烷基硫烷基)、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基))。
用于本文时，“杂芳基”指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(如N、O、S或其组合)，其中单环系统是芳族，或者双环或三环系统中至少一个环是芳族。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠环系统。例如，苯并稠合基团包括与1或2个4-8元杂环脂族部分稠合的苯并基团(如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、硫代呫吨基、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
单环杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。
双环杂芳基包括但不限于吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。
杂芳基被一个或多个如下取代基任选取代：脂族(如烷基、链烯基或炔基)、环脂族基团、(环脂族基团)脂族基团、杂环脂族基团、(杂环脂族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代基(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)、羧基、酰氨基、酰基(如脂族羰基、(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基，或者(杂芳脂族基团)羰基)、磺酰基(如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基)、亚磺酰基(如脂族基团亚磺酰基)、硫烷基(如脂族基团硫烷基)、硝基、氰基、卤代基、羟基、巯基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺或者氨基甲酰基。或者，杂芳基可以未被取代。
取代杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基(如单-和二-(卤代)杂芳基)、(羧基)杂芳基(如(烷氧羰基)杂芳基)、氰基杂芳基、氨基杂芳基(如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)、(酰氨基)杂芳基(如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基或((烷基羰基)氨基)杂芳基)、(氰基烷基)杂芳基、(烷氧基)杂芳基、(氨磺酰基)杂芳基(如(氨基磺酰基)杂芳基)、(磺酰基)杂芳基((如(烷基磺酰基)杂芳基)、(羟基烷基)杂芳基、(烷氧基烷基)杂芳基、(羟基)杂芳基、((羧基)烷基)杂芳基、(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基、(杂环脂族基团)杂芳基、(环脂族基团)杂芳基、(硝基烷基)杂芳基、(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基、((烷基磺酰基)烷基)杂芳基、(氰基烷基)杂芳基、(酰基)杂芳基(如(烷基羰基)杂芳基)、(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基(如三卤代烷基杂芳基)。
用于本文时，“杂芳脂族基团”(如杂芳烷基)指被杂芳基取代的脂族基团(如C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”如上文限定。
用于本文时，“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”都如上文限定。杂芳烷基被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。
用于本文时，“酰基”指甲酰基或RX-C(O)-(如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”如上文限定。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
用于本文时，“芳酰基”或“杂芳酰基”指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如上文限定被任选取代。
用于本文时，“烷氧基”指烷基-O-基团，其中“烷基”如上文限定。
用于本文时，“氨基甲酰基”指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上文限定，RZ可以是脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
用于本文时，“羧基”用作末端基团时指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或者用作内部基团时指-OC(O)-或-C(O)O-。
用于本文时，“卤代脂族基团”基团指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
用于本文时，“巯基”指-SH。
用于本文时，“磺基”在末端使用时指-SO3H或-SO3RX，或者在内部使用时指-S(O)3-。
用于本文时，“磺酰胺”基团在末端使用时指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，在内部使用时指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上文限定。
用于本文时，“磺酰胺”基团在末端使用时指结构-S(O)2-MRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者在内部使用时指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上文限定。
用于本文时，“硫烷基”在末端使用时指-S-RX，在内部使用时指-S-，其中RX如上文限定。硫烷基实例包括脂族-S-、环脂族-S-、芳基-S-等。
用于本文时，“亚磺酰基”在末端使用时指-S(O)-RX，在内部使用时指-S(O)-，其中RX如上文限定。例示性亚磺酰基包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
用于本文时，“磺酰基”在末端使用时指-S(O)2-RX，在内部使用时指-S(O)2-，其中RX如上文限定。例示性磺酰基包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、((环脂族(脂族基团))-S(O)2-、环脂族-S(O)2-、杂环脂族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。
用于本文时，“亚磺酰氧基”在末端使用时指-O-SO-RX或-SO-O-RX，在内部使用时指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上文限定。
用于本文时，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。
用于本文时，单独或者与另一种基团联合使用的包括在“羧基”内的“烷氧羰基”指基团如烷基-O-C(O)-。
用于本文时，“烷氧基烷基”指烷基如烷基-O-烷基-，其中烷基如上文限定。
用于本文时，“羰基”指-C(O)-。
用于本文时，“氧代基”指＝O。
用于本文时，“氨基烷基”指结构(RX)2N-烷基-。
用于本文时，“氰基烷基”指结构(NC)-烷基-。
用于本文时，在末端使用的“脲基”指结构-NRX-CO-NRYRZ，“硫脲基”指结构-NRX-CS-NRYRZ，以及在内部使用时分别指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上文限定。
用于本文时，“胍基”指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY如上文限定。
用于本文时，“脒基”指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上文限定。
一般而言，术语“邻位”指取代基在包含两个或多个碳原子的基团上的位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
一般而言，术语“偕位”指取代基在包含两个或多个碳原子的基团上的位置，其中取代基与同一个碳原子连接。
术语“末端”和“内部”指基团在取代基内的位置。当基团位于不再与化学结构其余部分键合的取代基末端时，该基团是末端的。羧基烷基即RXO(O)C-烷基是末端使用的羧基实例。当基团位于与化学结构其余部分键合的取代基中部至取代基末端时，该基团是内部的。烷基羧基(如烷基-C(O)-O-或烷基-O-C(O)-)和烷基羧基芳基(如烷基-C(O)-O-芳基-或烷基-O-C(O)-芳基-)是内部使用的羧基实例。
用于本文时，“环状”基团包括单-、双-和三-环系统，如环脂族基团、杂环脂族基团、芳基或杂芳基，其各自如上文限定。
用于本文时，“桥接双环系统”指双环杂环脂族环系统或双环环脂族环系统，其中所述环是桥接的。桥接双环系统的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基(norbornanyl)、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接双环系统可被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲酰基。
用于本文时，“脂族链”指支链或直链脂族基团(如烷基、链烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-(CH2)v-，其中v是1-6。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-(CHQ)v-，其中Q是氢或脂族基团；然而，至少在一种情况下Q应当是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、链烯基和炔基如上文限定。
术语“任选取代的”与短语“取代或未被取代的”互换使用。用于本文时，本发明的化合物可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基如上文总体描述或者通过本发明的具体种类、亚类和分类的具体说明。用于本文时，变量R1、R2和R3及其它变量包括具体基团如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R1、R2和R3及本文包括的其它变量的各具体基团都可被本文描述的一个或多个取代基任选取代。具体基团的每个取代基还可被1-3个卤代基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基任选取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可被1-3个卤代基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基任选取代。作为附加实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被1-3个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基任选取代。当两个烷氧基与同一个原子或者相邻原子键合时，两个烷氧基可与它们键合的原子形成环。
一般而言，术语“取代的”无论是否在术语“任选”之后，都是指特定结构中的氢基被特定取代基代替。特定取代基在上文定义和下文化合物及其实施例的说明中描述。除非另外指出，否则任选取代的基团在基团的每个可取代的位置上都可具有取代基，当任何特定结构中不止一个位置可被不止一个选自具体基团的取代基取代时，在各位置的取代基可以相同或不同。环取代基如杂环烷基可与另一个环如环烷基键合，以形成螺-双环系统，如两个环同享一个共用原子。本发明涉及的取代基组合是形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
用于本文时，短语“稳定或化学上可行的”指在其制备、检测、优选其回收、纯化和用于本文公开的一种或多种目的的条件下基本不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在无水分或其它化学反应条件的存在下，在40℃以下温度保存至少1周而基本不改变的化合物。
用于本文时，有效量的定义为在受治疗患者中产生治疗作用所需要的量，通常根据患者年龄、体表面积、体重和疾病决定。动物与人剂量的相互关系(根据毫克/平方米体表面积)描述于Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)。由患者身高和体重可大致确定体表面积。参阅如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。用于本文时，“患者”指哺乳动物，包括人。
除非另有说明，否则本文描述的结构还包括该结构的所有异构(如对映体、非对映体和几何异构体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本化合物的单一立体异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或构象)混合物在本发明范围之内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明范围之内。此外，除非另有说明，否则本文描述的结构还包括区别只在于存在一个或多个富同位素原子的化合物。例如，具有本结构、但氢被氘或氚代替或者碳被富含13C-或14C的碳代替的化合物在本发明范围之内。此类化合物可以例如作为分析工具或探针用于生物学测定。
用于本文时，EDC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，HOBt是1-羟基苯并三唑，HOSue是N-羟基琥珀酰亚胺，THF是四氢呋喃，TFA是三氟乙酸，DCM是二氯甲烷，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是二甲基甲酰胺，TFA是三氟乙酸，CBZ是苄氧羰基，TEMPO是2，2，6，6-四甲基哌啶氧基。
用于本文时，1H NMR代表质子核磁共振，TLC代表薄层层析。
II.方法和中间体
在一个实施方案中，本发明提供制备式1化合物的方法和方法，如流程I所示。
                     流程I
参考流程I，用已知方法将式5的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(R.Griot，Helv.Chim.Acta.，42，67，(1959))转化为合适的式6氨基甲酸烷基酯，其中R′是例如叔丁基或异丁基。参阅如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，第3版，John Wiley and Sons，Inc.(1999)。
通过首先在螯合剂(用于形成相似阴离子)的存在下形成式6的2位-阴离子可使式6的N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷羧基化。参阅如Daniel.J.Pippel，等，J.Org.Chem.，1998，63，2；Donald J.Gallagher等，J.Org.Chem.，1995，60(22)，7092-7093；Shawn T.Kerrick等，J.Am.Chem.Soc，1991，113(25)，9708-9710；Donald J.Gallagher等，J.Org.Chem.，1995，60(25)，8148-8154；和Peter Beak等，J.Am.Chem.Soc，1994，116(8)，3231-3239。通过在合适的质子惰性溶剂中，在络合剂(如四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-环己二胺或3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的存在下，用强锂碱(如叔丁基锂或仲丁基锂)处理式6化合物，制备式6氨基甲酸烷基酯的2位-阴离子(流程I未显示)。合适的质子惰性溶剂包括如叔丁基甲醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。随后，可将式6的2位-阴离子用二氧化碳处理，得到式7反式-/顺式-2-羧酸的外消旋混合物，其中反式-/顺式-比例是30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、80∶20、90∶10、95∶5或大于98∶2。
在一些实施方案中，络合剂可具有旋光性，如鹰爪豆碱的旋光异构体。旋光性络合剂可诱发不对称羧基化，得到约10％-约95％对映体过量(e.e.)的产物(参阅如Beak等，J.Org.Chem.，1995，60，8148-8154)。在合适的碱存在下，使反式-/顺式-混合物平衡，得到式8的主要的反式酸，其中反式-/顺式-比例为80∶20、90∶10、95∶5或大于98∶2。合适的碱包括如六甲基二甲硅烷基氨基锂、二异丙基氨化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
在另一个实施方案中，用3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬炕作为络合的二胺，直接得到式8羧酸，其中异构体的反式-/顺式-比例为90∶10、95∶5或大于98∶2，免去平衡步骤。
可拆分式8化合物的外消旋混合物，得到式9的单纯对映体。可使用拆分外消旋氨基酸的已知方法，包括但不限于使旋光性胺盐结晶、用旋光性醇制备2-羧酸酯然后结晶或层析分离，以及制备旋光性N-烷氧羰基衍生物，然后结晶或层析。在一个实施方案中，使式8化合物的(R)α-氨基乙基苯或(S)1-氨基-1，2，3，4-四氢萘盐结晶，得到式9的胺盐。
使提取(如硫酸氢钠水溶液)所得式9的盐的游离酸用例如二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)酯化，得到式10的酯。在已知条件下，如在有机溶剂(如叔丁基甲醚或四氢呋喃)中用甲磺酸脱除-COOR′保护基团，得到式1化合物。
在另一个实施方案中，可按照流程II所示制备式3的双环吡咯烷基化合物(如通过下文所示化合物17举例说明)。
流程II
Figure S2006800384541D00381
参考流程II，在路易士酸如三氟化硼醚合物的存在下，使式11的甘氨酸叔丁酯与(1S)-(-)樟脑反应，制备式12的樟脑亚胺。将式12的胺Michael加成至环戊烯羧酸甲酯上，得到式13的加合物。使粗产物从异丙醇和水混合物中重结晶获得所示化合物13的单一纯异构体。在乙酸钠的存在下用羟胺脱除樟脑亚胺，然后结晶，得到式14的内酰胺酯。可任选用琥珀酸酐处理反应混合物，以促进回收所需式14产物和式15的樟脑衍生物。先后用碱(如氢化钠)和氯甲酸苄酯处理式14的内酰胺，使其转化为式16的苄氧羰基衍生物。用氢化物还原剂如硼烷-二甲基硫醚-哌啶还原式16的内酰胺，得到式17的氨基甲酸酯。在还原条件下，如在钯催化剂如氢氧化钯的存在下可脱除苄氧羰基保护基团，得到所需式17双环吡咯烷酯。任选通过形成盐如式1a的草酸盐离析式17的酯。
本发明还提供制备式2化合物的方法。下文显示的式18是式2化合物的一种具体实例，其中R′4是H，R′5是正丙基，R4是环丙基。
Figure S2006800384541D00391
一方面，可按照流程III中所述制备化合物18。
流程III
Figure S2006800384541D00401
在流程III中，在偶合剂如EDC的存在下，使式19的Cbz-正缬氨酸与甲氧基甲胺反应，制备式20Cbz-正缬氨酸的甲氧基甲基酰胺。在-20℃-10℃温度下，用氢化物试剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝还原式20化合物，得到式21的正缬氨酸化合物。在碱金属硫代亚硫酸盐如硫代亚硫酸钠的存在下，使式21化合物与碱金属氰化物如氰化钾反应，制备相应的式22氰醇。在约50℃-110℃的提高温度下，在合适的溶剂如二氧六环中，在HCl的存在下水解式22化合物，得到相应的3-氨基-2-羟基己醇酸(未显示)，使其与Cbz-羟基琥珀酰亚胺反应，转化为式23的Cbz衍生物。在偶合剂如EDC的存在下，使化合物23与环丙胺反应，制备式24的环丙酰胺。在已知的还原条件如在钯催化剂的存在下用氢脱除Cbz基团，得到式18化合物。
在另一个实施方案中，如下文流程IV显示，用Passerini反应制备式18的环丙酰胺(参阅如A.Doemling等，Angew.Chem.，2000，112，3300-3344)。
流程IV
Figure S2006800384541D00411
参考流程IV，任选在不对称催化剂的存在下，在三氟乙酸的存在下使Cbz-缬氨酸21与式25的环丙基异氰化物(购自OakwoodProducts，Inc.，West Columbia，SC 29172，USA)反应，得到式24的环丙酰胺。参阅如Schreiber，等，Org.Lett.，2004，6，4231。在离析时水解中间体三氟乙酸酯(未显示)，直接得到化合物24。在上文描述的还原条件下脱除Cbz保护基团得到式18化合物。
在另一个实施方案中，可根据描述于美国专利号6,020,518、6,087,530和6,639,094的方法制备式23的羟基-酸化合物，其各自通过引用全部结合到本文中。
虽然以上流程III和IV显示的方法说明具体化合物(式18)的合成，但可用流程III和IV的方法制备其它式2化合物。
在另一个实施方案中，如流程V所示，本发明还提供制备式4化合物的方法和中间体。
流程V
Figure S2006800384541D00421
参考流程V，在偶合剂的存在下，使其中R3是叔丁基的式1双环氨基酯与式26的被保护氨基酸(其中Z是胺保护基团，可在与脱除R3保护基团不同的酸性、碱性或氢化条件下脱除)反应，得到式27的酰胺-酯。脱除式27酰胺-酯的保护基团Z，得到式28的胺-酯化合物。
在偶合剂的存在下，使式28的含氨基化合物与被保护氨基酸29反应，得到式30的三肽。
脱除式30三肽的保护基团Z，得到式31的游离氨基-三肽。
在偶合剂的存在下，使式31的氨基-三肽与式32的吡嗪-2-羧酸反应，得到式33的酰胺-三肽酯。
水解式33酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰氨基-三肽酸。
在偶合剂的存在下，使式34的酰氨基-三肽酸与式18的氨基-羟基酰胺反应，得到式35的羟基-肽。
最后一步，使式35化合物的羟基氧化，得到式4化合物。
Figure S2006800384541D00431
可在TEMPO和任选碱金属卤化物为例如溴化钠的存在下，用各种已知氧化剂氧化化合物35，所述氧化剂如：铬酸/丙酮、Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮)、次氯酸钠。
在一些实施方案中，35的羟基构型是R和S异构体混合物，两种异构体比例为约90∶10-约10∶90，通常比例为约60∶40-约40∶60。
在另一个实施方案中，化合物35的羟基具有对映体过量约90％ee的R构型。
在又一个实施方案中，化合物35的羟基具有对映体过量约90％ee的S构型。
可使用从反应混合物中离析或不离析的按照本文描述得到的任何中间体。通过连接适当的RW-、P2-、P3-L2-P2或P4-L3-P3-L2-P2-部分可得到所需蛋白酶抑制剂。在标准酰胺键形成或偶合条件下，可用相应的羧酸或其反应性等价物使胺与此类部分偶合。典型偶合反应包括合适的溶剂，浓度范围在约0.01-10M、优选约0.1-约4.0M的胺，必需羧酸，碱和肽偶合剂。
如果使用不离析的胺，可在用于制备胺的反应混合物溶剂中原位或者在不同溶剂中进行偶合。向该反应混合物内，可加入必需的羧酸，使反应物维持在约0℃-100℃、优选约20℃-约40℃范围的温度。然后将碱和肽偶合剂加入混合物内，使其温度维持在约0℃-约60℃、优选约20℃-约40℃范围。所述碱通常是叔胺碱，如三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、N-甲基咪唑，优选三乙胺或二异丙基乙胺。所用碱量通常为每当量胺至多约20当量，优选至少约3当量碱。肽偶合剂实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、二-对甲苯酰基碳二亚胺、BDP(1-苯并三唑二乙基磷酸酯-1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、氰尿酰氟、氰尿酰氯、TFFH(四甲基氟代甲酰胺鎓(formamidinium)六氟磷酸酯)、DPPA(叠氮基磷酸二苯酯)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、HATU(N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲酰胺鎓(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)、PyBOP(四氟磷酸(1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷子基)鏻)、BrOP(六氟磷酸溴代三(二甲基氨基)鏻)、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)或PyBrOP(六氟磷酸溴代三(吡咯烷子基)鏻)。EDC、HOAT、BOP-Cl和PyBrOP是优选肽偶合剂。肽偶合剂的量在约1.0-约10.0当量范围。可用于酰胺键形成反应的任选试剂包括DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或活性酯试剂，如HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(羟基氮杂苯并三唑)、HOSu(羟基琥珀酰亚胺)、HONB(内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰胺)，其量在约1.0-约10.0当量范围。
或者，可用R1羧酸的活性等价物处理胺，所述等同物如RW-C(＝O)X1、P2-C(＝O)X1、P3-L2-P2-C(＝O)X1或P4-L3-P3-L2-P2-C(＝O)X1，其中C(＝O)X1是在偶合反应中比COOH更有活性的基团。-C(＝O)X1基团的实例包括其中X1是Cl、F、OC(＝O)R(R是例如脂族或芳基)、-SH、-SR、-SAr或-SeAr的基团。
用于本文的酸和胺保护基团已为本领域所知(参阅如T.W.Greene & P.G.M Wutz、″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，″第3版，John Wiley & Sons、Inc.(1999)，以及该书的以前版本。合适的酸保护基团实例包括叔丁氧基、苄氧基、烯丙氧基和甲氧基甲氧基。合适的胺保护基团实例包括氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、三氟乙酰胺和对甲苯磺酰胺。已知多种化学基团可用作蛋白酶抑制剂的RW-、P2-、P3-L2-P2或P4-L3-P3-L2-P2-部分。此类基团的实例报道于下列说明书中：WO97/43310、US 20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US20020177725、WO 02/060926、US 20030008828、WO 02/48116、WO01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US6,018,020、US 6,265,380、US 6,608,027、US 20020032175、US20050080017、WO 98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243和WO02/18369，其通过引用全部结合到本文中。
虽然流程V只举例说明式4化合物的单一立体异构体，但本发明意欲包括表I描述的式4的全部立体异构体。所有这些立体异构体都可用包含不同立体构型的碳原子的试剂以相同方法制备，如
Figure S2006800384541D00461
表I
Figure S2006800384541D00471
Figure S2006800384541D00481
Figure S2006800384541D00491
Figure S2006800384541D00501
III.实施例
为了更全面理解本发明，列出以下制备实施例。这些实施例只用于举例说明的目的，无论如何不应视为限制本发明的范围。
制备1：3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure S2006800384541D00511
方法1
在氮气气氛下，边搅拌边将1-丙基-4-哌啶酮(100g，0.71mol)、多聚甲醛(50g，1.67mol)和乙醇(2.0L)装入配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和加液漏斗的三颈5L烧瓶内。装入乙酸(90mL，1.56mol)，使混合物温热至40℃。在单独烧瓶内使丙胺(64mL，0.78mol)溶于乙醇(500mL)中。用7-8小时将该溶液加入以上混合物内。在40℃将混合物再搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。用
Figure S2006800384541D00512
垫过滤混合物，将
Figure S2006800384541D00513
用乙醇(2次，各100mL)漂洗。将溶液真空浓缩，加入二甘醇(1.0L)。在单独烧瓶内使氢氧化钾(160g)溶于水(190mL)中。边搅拌将该溶液加入二甘醇混合物内，然后使混合物温热至85℃。用2小时加入肼一水合物(96mL)，在85℃将所得混合物再搅拌1小时。通过喷洒氮，使混合物温热至160℃浴温，同时将馏出物收集在Dean-Stark分水器中。将下层水相送回反应烧瓶内，同时收集上层产物相。重复该方法，直至产物不再作为与水的共沸混合物蒸馏。在该方法中锅温在135-160℃变化。将收集的上层相馏分合并，使其溶于庚烷(160mL)中。将该溶液用水(2次，各120mL)洗涤，将合并的水相用庚烷(2次，各100mL)提取。浓缩合并的有机相，得到标题化合物(85.3g，57％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：62.60(dd，J＝10.88，2.04Hz，4H)，2.23(dd，J＝10.88，4.58Hz，4H)，2.12(t，J＝7.74Hz，4H)，1.91-1.84(m，2H)，1.44-1.35(m，6H)，0.85(t，J＝7.25Hz，6H)
方法2
在氮气气氛下，将乙酸(260mL，4.67mol)加入配备机械搅拌器、热电偶和冷凝器的四颈12L烧瓶中的1-丙基-4-哌啶酮(300g，2.12mol)、多聚甲醛(150g，5.00mol)和乙醇(6.00L)混合物内。使多相混合物温热至40℃，用7.5小时加入丙胺(192mL，2.34mol)的乙醇溶液(1.50L)。完成添加后将混合物在40℃维持1.5小时。将混合物冷却至22-25℃和过滤。将收集的固体用乙醇(2次，各200mL)洗涤，将合并的滤液真空蒸馏(90mmHg，50-55℃)浓缩至约1.0L。加入二甘醇(2.60L)，然后加入氢氧化钾(477g)的水(570mL)溶液。将反应混合物加热至85℃，用2小时加入肼一水合物(279mL)。完成添加后在85℃继续加热1小时，然后将混合物加热至155℃，同时收集形成两层的馏出物。将下层周期性地送回反应混合物内。继续在155-165℃加热，直至上层停止蒸馏。将上层产物用庚烷(480mL)稀释，用水(2次，各240mL)洗涤。将合并的水相用庚烷(2次，各300mL)提取。浓缩合并的庚烷提取物，得到标题化合物(233g，52％收率)，为淡黄色液体。
制备2：(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(18)
用氮气将装备顶部搅拌器、加液漏斗、热电偶和氮/氢气入口的250mL圆底烧瓶吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酸(10.0g，0.035mol)和N-羟基琥珀酰亚胺(9.0g，0.078mol，2.2摩尔当量)加入烧瓶内，接着加入105mL DMF。在20±5℃搅拌混合物，直至得到透明溶液(约15分钟)。将烧瓶冷却至-9.8℃(冰/丙酮浴)。将EDC·HCl(13.6g，0.071mol，2.0摩尔当量)一次性加入烧瓶内。让烧瓶内容物在-5±5℃搅拌3小时。将反应烧瓶内容物冷却至-10±3℃，经加液漏斗加入环丙胺(4.89g，0.085mol，2.4摩尔当量)，同时维持温度在5±3℃范围。让反应混合物在5±5℃搅拌60分钟，然后缓慢温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物转移至更大的圆底烧瓶内，在室温下加入水(270mL)猝灭。在35-40℃用3份EtOAc(150mL)提取DMF/水层，将合并的EtOAc提取物先后用水(2次，各300mL)、10％NaHCO3溶液(300mL)、最后用水(300mL)洗涤。在大气压下浓缩EtOAc层，加入庚烷(100mL)。继续在80±5℃蒸馏，加入另外的庚烷(50mL)，使产物从溶液中结晶。使混合物在85℃保持2小时，缓慢冷却至室温，保持1小时。将产物真空过滤，在30℃以25mmHg干燥过夜，得到粗产物(12.86g)。将11.44g部分粗产物置于250mL圆底烧瓶内，加入50mL MTBE，在室温下将浓稠浆料搅拌3小时。将产物过滤，用MTBE(50mL)洗涤饼状物。对干燥产物(6.4g)取样进行wt％测定(92.2wt％)和HPLCA％(100A％)。
用氮气将装备顶部搅拌器、压载箱、热电偶和氮/氢气入口的1.0L Buchi氢化器吹扫几分钟。将被保护的氨基-羟基酰胺(49.9g，0.156mol，如上描述制备)和20％Pd(OH)2/碳(2.85g，0.002mol，50％水重量)装入氢化器内，然后装入700mL MeOH。在40℃搅拌混合物，直至原料溶解(约15分钟)。将容器和压载箱用氮气吹扫2次达到40psig，放空氮气，用氢气增压至40psig 2次，每次都放空。最终使压载箱增压至400psig，通过压载箱使容器增压至30psig。使氢化器在40℃和30psig氢气(经压载箱调节)保持2小时。用氮气使容器气体放空，对浆料取样进行残留原料的HPLC分析(1.8％；两种非对映体限值都＝0.5％)。用氢气对容器再吹扫和再增压至30psig，在40℃再保持30分钟。用氮气使容器气体放空，对浆料取样进行残留氨基-酰胺的HPLC分析(1.1％；两种非对映体限值都＝0.5％)。用氢气对容器再吹扫和再增压，在40℃再保持40分钟。使容器气体放空，在氮气气氛下保存过夜。
对样品进行残留被保护氨基-羟基酰胺的HPLC分析(未检测到；两种非对映体限值都≤0.5％)。在搅拌过夜时一部分产物从溶液中结晶，加入另外300mL MeOH以溶解产物。使浆料温热至45℃以确保溶解，然后在45℃用床过滤。将湿滤饼用MeOH(250mL)漂洗，在大气压下将滤液蒸馏至约150mL体积。加入乙酸乙酯(300mL)，继续在大气压下蒸馏，又得到150mL体积。将该操作再重复2次。在75℃将庚烷(150mL)加入烧瓶内，使内容物冷却至室温，最终在冰/水浴中达到5℃。收集结晶产物，将湿饼用庚烷(75mL)洗涤，在40℃减压干燥过夜。离析的游离氨基-酰胺为灰白色固体(21.2g，0.114mol，73.1％收率)，HPLC纯度为98.5A％，wt/wt测定为94.2wt％。
实施例1：N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(6)
Figure S2006800384541D00542
方法1
在氮气下，边搅拌边将3-氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐(100g，0.677mol)、碳酸钾(187g，1.35mol)、叔丁基甲醚(220mL)和水(160mL)装入配备机械搅拌器、500mL加液漏斗和温度计的2L 3颈圆底烧瓶内。使混合物冷却至14-16℃。在单独的500mL erylenmeyer烧瓶中装入Boc2O(二碳酸二叔丁酯)(145g，0.644mol)和叔丁基甲醚(190mL)。搅拌混合物直至达到完全溶解。将该溶液倾入加液漏斗内，加入以上反应混合物中，维持反应温度低于25℃。加入水(290mL)以溶解固体，将混合物搅拌10-15分钟。分离下层水相之后，将有机相先后用5％NaHSO4水溶液(2次，各145mL)和水(145mL)洗涤。浓缩有机相，加入甲基叔丁醚(1.3L)，得到标题化合物在叔丁基甲醚中的溶液。参阅如R.Griot，Helv.CMm.Acta.，42，67(1959)。
方法2
将碳酸钾(187g，1.35mol)的水(160mL)溶液加入3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(100g，0.677mol)和叔丁基甲醚(220mL)的混合物内，使所得混合物冷却至14-16℃。加入Boc2O(145g，0.644mol)的叔丁基甲醚(190mL)溶液，同时保持温度低于35℃。添加之后，将混合物搅拌1小时，然后过滤。将固体用MTBE(50mL)洗涤。分离各相，，将有机相用5％NaHSO4水溶液(2次，各145mL)和水(145mL)洗涤，真空浓缩至300mL。加入MTBE(300mL)，浓缩混合物以除去水，达到小于550ppm。将浓缩物用MTBE(400mL)稀释，得到标题化合物的MTBE溶液。
实施例2：外消旋-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(7)
Figure S2006800384541D00551
方法1
将实施例1方法1的溶液装入配备机械搅拌器、加液漏斗、ReactIR探针和温度计的5L四颈烧瓶内。将3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(183g，0.88mol)装入该烧瓶。在ReactIR仪器上开始收集数据，使溶液冷却至-72至-75℃。将仲丁基锂(600mL，1.6M在环己烷中)缓慢加入反应混合物内，保持反应温度低于-69℃。用ReactIR仪器监测添加，当连续3次扫描(间隔2分钟)于1698cm-1吸光度已经消失和1654cm-1吸光度停止增加之后停止添加。在-75至-72℃将溶液搅拌3小时。将10％CO2/氮混合物小心地喷入反应混合物内，保持反应温度低于-70℃。ReactIR谱(2350cm-1)出现CO2吸光度之后停止喷洒。使混合物温热至0-5℃，加入30wt％NaHSO4溶液(1.4L)。使混合物温热至22-25℃，搅拌30分钟。分离水相，用水(700mL)洗涤有机相。将水相倾析，浓缩有机相，得到标题化合物。
方法2
将3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(183g，0.87mol)的MTBE(300mL)溶液加入配备机械搅拌器、加液漏斗、ReactIR探针和温度计的烧瓶中的来自实施例1方法2的N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷溶液内，使混合物冷却至-75至-72℃。加入仲丁基锂溶液(510mL，1.6M)，保持反应温度低于-70℃，直至1698cm-1吸光度消失和1654cm-1吸光度停止增加。在-75至-72℃将溶液搅拌3小时。用10％CO2/N2喷洒反应混合物，保持反应温度低于-70℃。当ReactIR谱(2339cm-1)出现CO2吸光度之后停止喷洒。使混合物温热至0-5℃，加入30wt％NaHSO4溶液(1.4L)，使混合物温热至22-25℃，然后搅拌30分钟。分离各相，，检查水相以确保pH低于3。将有机相用水(700mL)洗涤，然后浓缩至300mL。加入乙酸乙酯(1.7L)，将混合物浓缩至300mL 2次，得到标题化合物在乙酸乙酯中的溶液。
实施例3：(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺鎓(1S，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸酯(9a)
方法1
将乙酸乙酯(2.3L)加入实施例2方法1的残留物内，用
Figure S2006800384541D00562
垫过滤混合物。加入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(56.7g，0.385mol)，在22-25℃将溶液搅拌3-4小时。过滤混合物，将固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗。在20-30℃将固体真空干燥4小时，得到99.02g产物(73％收率，手性HPLC为90％ee)。
向配备温度控制器、机械搅拌器、回流冷凝器和氮鼓泡器的3颈RBF中，装入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(88.98g，0.22mol)、乙酸乙酯(712mL)和2-丙醇(666mL)。边搅拌边使混合物温热至70-75℃。将混合物搅拌15-30分钟，然后用1小时冷却至-5至-10℃。过滤所得浆料，将固体用冷乙酸乙酯(180mL)漂洗。在35-40℃将固体真空干燥，得到7.37g白色固体(83％收率，98％ee)。
方法2
将来自实施例2方法2的外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸的乙酸乙酯溶液加入(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(56.7g，0.385mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液内。在22-25℃将混合物搅拌3-4小时，然后过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤固体。将产物在20-30℃真空干燥4小时，得到非对映体比例为95∶5的标题化合物(99.02g，36％收率)。
将如上制备的盐(89.0g)、乙酸乙酯和2-丙醇的混合物温热至70-75℃，直至完全溶解。用2小时使混合物冷却至-5至-10℃，搅拌3-4小时。过滤混合物，将产物在35-40℃干燥，得到标题化合物(73.7g，83％收率，＞99.5％ee)。
实施例4：(R)-1-苯基乙胺鎓(1S，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸盐(9b)
Figure S2006800384541D00571
向外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸(4.66g)的乙酸乙酯(100mL)溶液内加入(R)-α-甲基苄胺(56.7g)，在22-25℃将溶液搅拌16小时。过滤混合物，将固体用乙酸乙酯漂洗。
将固体在20-30℃真空干燥4小时，得到1.47g产物(43％，82％ee，外：内非对映体比例为92∶8)。
实施例5：(1S，3aR，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯，草酸盐
Figure S2006800384541D00581
方法1
将按照实施例3方法1制备的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(81.7g，0.203mol)、叔丁基甲醚(400mL)和5％NaHSO4-H2O(867mL，0.304mol)的混合物搅拌30分钟，直至固体溶解。将有机相用水(334mL)洗涤，然后浓缩至259mL。加入叔丁基甲醚(334mL)，将溶液再次浓缩至259mL。将添加-浓缩方法再重复2次。最终浓缩之后，加入t-BuOH(158mL)和二甲氨基吡啶(5.04g，41.3mmol)。加入Boc2O(67.6g，0.31mol)的叔丁基甲醚(52.0mL)溶液。在环境温度下搅拌5小时之后，加入叔丁基甲醚(158mL)和5％NaHSO4-H2O水溶液(260mL)，搅拌所得混合物。将有机相用5％NaCl(2次，各260mL)水溶液洗涤。将有机相浓缩至320mL，加入四氢呋喃(320mL)。将有机相再次浓缩至320mL，加入四氢呋喃(320mL)。再次浓缩至320mL之后，加入甲磺酸(80.1g，0.62mol)，在环境温度下将溶液搅拌4.5小时。将反应混合物加入30％K2CO3(571mL)水溶液并搅拌。用乙酸异丙酯(320mL)提取水相。将合并的有机相浓缩至320mL，加入乙酸异丙酯(320mL)。将有机溶液再浓缩至320mL。用水(320mL)洗涤有机相。将乙酸异丙酯(320mL)加入有机相内，将溶液浓缩至192mL。第二次加入乙酸异丙酯(320mL)，使有机溶液浓缩至192mL。用2小时将草酸(24.1g，267mmol)的乙酸异丙酯(448mL)溶液加入有机溶液内。将混合物搅拌2-4小时，过滤浆料。将白色固体用乙酸异丙酯(100mL)漂洗，在35-40℃真空干燥，得到52.6g标题化合物(85％收率)。
方法2
搅拌按照实施例3方法2制备的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基铵盐(148g，0.609mol)、叔丁基甲醚(726mL)和5％NaHSO4-H2O(1.58L，0.913mol)的混合物，直至全部固体溶解。分离各相，，用水(726mL)洗涤有机相。将有机相浓缩至约400mL。加入叔丁基甲醚(726mL)，使混合物浓缩至590mL。反复加入叔丁基甲醚并浓缩，得到终体积为350mL。加入二甲氨基吡啶(8.42g，68.9mmol)和叔丁醇(260mL)，接着用0.5小时加入Boc2O(112g，0.52mol)的MTBE(88mL)溶液。在22-25℃将混合物搅拌5小时。加入5％硫酸氢钠水溶液，将混合物搅拌0.5小时。将有机相用5％氯化钠(2次，各440mL)洗涤，浓缩至270mL。加入四氢呋喃(540mL)，使混合物浓缩至270mL；将该步骤再重复2次，得到270mL的终体积。用0.5小时加入甲磺酸(67mL)，同时维持温度低于30℃，在22-25℃将混合物搅拌12小时。将混合物加入30％碳酸钾(478mL)水溶液中，同时维持22-25℃的温度。过滤混合物，分离各相，，将水相用乙酸异丙酯(2次，各540mL)提取。使有机相浓缩至270mL，然后用乙酸异丙酯(540ml)蒸发2次，得到终体积为540mL。将有机相用水(2次，540mL)洗涤，然后用乙酸异丙酯(320mL)蒸发2次，得到终体积为320mL。加入另外的乙酸异丙酯(429mL)，然后用2小时加入草酸(40.4g，0.448mol)的叔丁基甲醚(321mL)溶液，维持温度在22-25℃。在22-25℃将混合物搅拌3小时，然后过滤。用乙酸异丙酯(100mL)洗涤滤饼，将产物在35-40℃真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(88.4g，81％)。
实施例6：2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(27)
Figure S2006800384541D00601
方法1
用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的3-L 3颈圆底烧瓶吹扫几分钟。在单独的烧瓶内，将硫酸(46.2mL，0.867mol)用442mL水稀释。使溶液稍微冷却。将Cbz-L-叔亮氨酸二环己基胺盐(330.0g，0.739mol)装入反应烧瓶内。将叔丁基甲醚(1620mL)加入反应器中，搅拌混合物使盐悬浮。用约10分钟将上文制备的酸溶液加入反应器内，保持温度在20±5℃。在室温下将混合物搅拌约1小时，然后用水(455mL)缓慢稀释。停止搅拌，让各层沉降。取出下层(水)相，得到pH 1的1100mL无色溶液。向烧瓶内剩余的有机相中装入另外的水(200mL)。在室温下将混合物搅拌约1小时。停止搅拌，让各层沉降。取出下层(水)相，得到pH 2的500mL无色溶液。将有机相加热至约35℃，用DMF(300mL)稀释，减压浓缩，直至蒸馏明显减慢，留下约500mL的浓缩物。将未漂洗的浓缩物转移至1-LSchott瓶中。浓缩物为透明无色溶液，重511.6g。根据溶液测定分析和溶液重量，该溶液包含187.2g(0.706mol)Cbz-L-叔-亮氨酸。
向配备顶部搅拌器、热电偶、加液漏斗和氮气入口的5-L4颈圆底烧瓶内，装入HOBT·H2O(103.73g，0.678mol，1.20摩尔当量)、EDC·HCl(129.48g，0.675mol，1.20摩尔当量)和DMF(480mL)。使浆料冷却至0-5℃。用47分钟将Cbz-L-叔-亮氨酸在DMF(491.3g，0.745mol，1.32摩尔当量)中的36.6wt％酸溶液加入反应混合物内，同时保持温度在0-5℃。将反应混合物搅拌1小时27分钟。用53分钟加入3-氮杂双环(3.3.0)辛烷-2-羧酸叔丁酯的乙酸异丙酯(28.8wt％，414.3g，0.564mol)溶液，同时保持反应温度为0-5.1℃。用约1小时使反应混合物温热至20±5℃。用5分钟加入4-甲基吗啉(34.29g，0.339mol，0.60摩尔当量)。将反应混合物搅拌16小时，然后将乙酸异丙酯(980mL)加入反应溶液内。在4分钟内将组胺·2HCl(41.58g，0.226mol，0.40摩尔当量)的水(53.02g)溶液加入反应混合物内，然后加入4-甲基吗啉(45.69g，0.45mol，0.80摩尔当量)。3.5小时后对反应混合物取样。加入水(758mL)，将混合物搅拌约20分钟，然后让其沉降11分钟。分离各相，。将水相用乙酸异丙酯(716mL)提取，合并有机相。将37wt％盐酸(128.3mL)加入水(1435ml)中制备1N HCl水溶液。将有机相用1N盐酸洗涤约20分钟。使K2CO3(171g，1.23mol，2.19摩尔当量)溶于水(1540mL)中制备10wt％K2CO3水溶液。将有机相用10wt％K2CO3水溶液洗涤约20分钟。对最终重1862.1g的透明、非常淡黄色的有机溶液取样，进行溶液测定。根据溶液测定和溶液重量，该溶液包含238.3g(0.520mol)标题化合物产物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.37ppm(5H，s)，7.25-7.33ppm(1H，m)，5.03ppm(2H，s)，4.17ppm(1H，d)，3.98ppm(1H，d)，3.67-3.75ppm(2H，m)，2.62-2.74ppm(1H，m)，2.48-2.56ppm(1H，m)，1.72-1.89ppm(2H，m)，1.60-1.69ppm(1H，m)，1.45-1.58ppm(2H，m)，1.38ppm(9H，s)，1.36-1.42ppm(1H，m)，0.97ppm(9H，s).
方法2
将碳酸钾(73.3g)的水(220mL)溶液加入(1S，2S，5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸盐(80.0g)在乙酸异丙酯(400mL)中的混悬液内，同时维持约20℃的温度。将混合物搅拌0.5小时，分离各相，，将有机相用25％w/w碳酸钾(80mL)水溶液洗涤，得到游离碱溶液。在单独的烧瓶内，将硫酸(400mL，0.863M)水溶液加入Cbz-叔-亮氨酸二环己胺盐(118.4g)在叔丁基甲醚(640mL)中的混悬液内，同时维持约20℃的温度。将混合物搅拌0.5小时，分离各相，，用水(200mL)洗涤有机相。分离各相，，将N-甲基吗啉(80mL)加入有机相内，使其在40℃减压浓缩至80mL，得到在N-甲基吗啉溶液中的游离酸。在0-10℃将该溶液加入EDC·HCl(50.8g)HOBt水合物(40.6g)在N-甲基吗啉(280mL)中的混合物内。在约5℃将混合物搅拌1小时。在0-20℃先后加入来自上文的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯溶液和N-甲基吗啉(32mL)。将混合物搅拌6小时，然后先后用乙酸异丙酯(600mL)和1N HCl(400mL)稀释。搅拌0.5小时后，分离各相，，用25％w/w碳酸钾(400mL)水溶液和水(80mL)洗涤有机相。将混合物搅拌约1小时，分离各相，，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
方法3
使(1S，2S，5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸盐(1.0eq.)悬浮于乙酸异丙酯(6vol.)中，在20-25℃加入碳酸钾(3.0eq.)的水(3.5vol.)溶液。将混合物搅拌3小时，然后分离各相。用水(2vol.)洗涤有机相。
使Cbz-叔亮氨酸二环己胺盐(1.05eq.)悬浮于乙酸异丙酯(6vol.)中，在20-25℃加入硫酸(1.3eq.)水(5vol.)溶液。将混合物搅拌30分钟，分离各相，，用水洗涤有机相2次(各2.5vol)。
将上述两种溶液合并，然后冷却至0-5℃。使HOBt水合物(1.1eq.)和EDC(1.1eq.)悬浮于混合物中，将混合物搅拌6小时。用水(5vol.)洗涤混合物，在20-25℃将所得有机相用L-赖氨酸(1eq.)和N-甲基吗啉(NMM)(2eq.)处理，以破坏过量活性酯。然后将混合物用5％碳酸钾(5vol.)、1N盐酸(5vol.)、5％碳酸钾(5vol.)和水(2次，各5vol.)洗涤，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例7：2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(28)
方法1
将1L Buchi氢化器用氮气吹扫3次。将307.8g部分12.8wt％2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(按照实施例6方法1制备)在乙酸异丙酯(39.39g，0.086mol)中的溶液装入反应器内。将乙酸异丙酯(100mL)加入反应器内。制备50％水和湿20％Pd(OH)2/碳(3.97g)在乙酸异丙酯(168mL)中的浆料，装入反应器内，开始搅拌。用氮气使反应器增压至30psig并放空至常压。重复2次。用氢气使反应器增压至30psig并放空至常压。重复2次。用氢气使反应器增压至30psig，在环境温度下搅拌1小时。用Buchner漏斗通过Whatman#1滤纸过滤混合物以除去催化剂。用乙酸异丙酯(80mL)洗涤滤饼。用617g和290.6g 12.8wt％原料Cbz化合物溶液将该步骤再重复2次。将3次氢化的材料合并和减压(28″Hg)蒸馏。测定所得溶液(468.68g)中的标题化合物(23.2％，98.9％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.96ppm(1H，d)，3.67ppm(1H，dd)，3.53ppm(1H，dd)，3.19ppm(1H，s)，2.66-2.75ppm(1H，m)，2.49-2.53ppm(1H，m)，1.75-1.92ppm(2H，m)，1.66-1.74ppm(1H，m)，1.48-1.60ppm(4H，m)，1.38ppm(9H，s)，1.36-1.42ppm(1H，m)，0.91ppm(9H，s)
方法2
将来自实施例6方法2的Cbz衍生物27溶液加入氢化装置中的20％Pd(OH)2/水(50％，12.2g)内。用氢气使该装置增压至30psi，然后在约20℃搅拌2小时。过滤混合物以除去催化剂，用乙酸异丙酯(160mL)洗涤滤饼。在40℃将合并的滤液用约4体积庚烷蒸发2-3次以除去乙酸异丙酯。使所得浆料冷却至0℃，过滤，将产物真空干燥，得到标题化合物(78.8g，98.3％纯度)。
方法3
将来自实施例6方法3的2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯的乙酸异丙酯溶液加入20％Pd(OH)2(2wt％填充物，50％湿度)内，在20-25℃使混合物以2bar氢化2小时。过滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(2vol.)洗涤。在40℃使滤液减压浓缩至10vol.，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例8：2-((S)-2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(30)
Figure S2006800384541D00641
方法1
向配备顶部搅拌器、热电偶、加液漏斗、氮气出口和冰/水浴的3L 3颈圆底烧瓶内装入HOBt·H2O(51.74g；0.338mol，1.05摩尔当量)、EDC·HCl(64.8g；0.338mol，1.05摩尔当量)，接着装入DMF(197.1g，208.8mL)，开始搅拌。使浆料冷却至0-5℃，然后制备酸29(98.45g；0.338mol，1.05摩尔当量)在DMF(172.4g；182.9mL)中的溶液，并装入加液漏斗内。用约30分钟将其加入批料中，维持温度在0-5℃。一旦添加完成，即在0-5℃将反应混合物搅拌2小时。将胺28的乙酸异丙酯溶液(450g溶液；含104.4g酸29，0.322mol)装入加液漏斗内，用1小时滴加，维持温度在0-5℃。样品分析提示反应不完全，加入另外的EDC盐酸盐(3.89g)。3小时后，样品分析显示残留1.8％胺28。制备HOBT·H2O(2.59g；0.0169mol)和EDC·HCl(3.24g；0.0169mol)在DMF(10.44mL)中的浆料，冷却至0-5℃。制备酸29(4.92g；0.169mol)在DMF(10.44mL)中的溶液，用30分钟加入EDC·HCl和HOBT在DMF中的浆料内，维持反应温度在0-5℃。在0-5℃将混合物搅拌1小时，然后加入原混合物内，维持0-5℃。在约25℃将混合物搅拌14小时。制备组胺·2HCl(11.84g；0.064mol)的水(8.9mL)溶液，用5-10分钟加入反应混合物内。用约10分钟将4-甲基吗啉(13.01g；0.129mol)加入批料内，维持批料温度在20±5℃。将反应混合物先后用乙酸异丙酯(443mL)和水(585mL)稀释。加入碳酸钾(57.8g)的水(585mL)溶液，将混合物搅拌0.5小时。分离各层，用乙酸异丙酯(2次，各235mL)提取水层2次。将合并的有机相用18％HCl水溶液(585mL)洗涤，然后用NaHCO3(43.25g)的水(585mL)溶液洗涤。分离各层，得到产物30在乙酸异丙酯中的浅黄色溶液，重1159.3g(1275mL)，在乙酸异丙酯中含16.0w/w％30。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.74(1H，d)，7.36(5H，m)，7.34-7.26(1H，m)，5.01(2H，s)，4.51(1H，d)，4.02(1H，t)，3.96(1H，d)，3.73(1H，m)，3.66(1H，m)，3.68(1H，m)，2.53(1H，m)，1.86-1.76(2H，m)，130-1.30(10H，m)，1.39(9H，s)，1.15-0.85(5H，m)，0.96(9H，s).
方法2
将Cbz酸29(59.62g)在N-甲基吡咯烷酮(126mL)中的溶液加入EDC·HCL(39.23g)HOBt水合物(31.34g)在N-甲基吡咯烷酮(221mL)中的混悬液内，同时维持温度在约0℃。添加之后，在约0℃将混合物搅拌1.5小时。将胺28(63.24g，按照实施例7方法2制备)在乙酸异丙酯(632mL)中的溶液加入混合物内，维持温度在约0℃。添加之后，让混合物温热至室温，搅拌5小时。加入碳酸钾(20.17g)的水(316mL)溶液，同时维持温度在约20℃。将混合物剧烈搅拌0.5小时。分离各相，，将有机相与碳酸钾(105.3g)的水(316mL)溶液剧烈搅拌。将有机相分离，先后用1N HCl(316mL)和水(158mL)洗涤，得到标题化合物30在乙酸异丙酯中的12.7％w/w溶液。
方法3
向2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(1eq)在乙酸异丙酯(10vol)中的溶液内加入NMP(5vol)，然后加入EDC(1.15eq)、HOBT水合物(1.0eq)和(S)-2-(苄氧羰基氨基)-2-环己基乙酸(29，1.05eq)，在20-25℃将混悬液搅拌4小时。将混合物用5％碳酸钾(5vol)洗涤。加入甘氨酸(1eq)、NMM(2eq)和水(1vol)混合物，将混合物搅拌4小时。然后将混合物用5％碳酸钾(5vol)、1N盐酸(5vol)、5％碳酸钾(5vol)和水(2次，各5vol)洗涤，得到标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液。
实施例9：2-((S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(31)
Figure S2006800384541D00661
方法1
在60-加仑hasteloy氢化反应器中装入Cbz肽30(15.1kg)的乙酸异丙酯(109kg)溶液。在50℃使该溶液真空减少至68L。然后使混合物冷却至25±5℃，加入MeOH(15.4kg)。将该混合物引流入容器内，使反应器干燥。向干燥反应器中装入Pd(OH)2/C(20％，1.51kg)。将含Cbz肽30的溶液加入反应器内，用氢气(30psi)覆盖。将反应物在20±5℃和150-220rpm搅拌2小时。完成之后，加入批量活性碳(0.97kg)在乙酸异丙酯(6.8kg)中的浆料，将混合物搅拌15分钟。经Sparkler滤器和通过0.1-um筒型滤器用(2.0kg)过滤混合物。用乙酸异丙酯(33.0kg)漂洗反应器，将漂洗液与反应混合物合并。另外用乙酸异丙酯(25.6kg)和MeOH(5.73kg)混合物漂洗该系统。将合并的有机物在65℃真空减少至30L。使溶液冷却至20-30℃，加入庚烷(30.8kg)。再次开始蒸馏，使混合物减少至30L。重复该步骤，合计添加4次庚烷(同上)和溶剂还原(同上)。使混合物冷却至0-5℃，将产物过滤，用庚烷(12.6kg)洗涤。在15-20℃将湿固体(14.0kg)真空干燥至恒定重量，得到标题化合物(10.17kg)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.97(1H，d)，4.49(1H，d)，3.96(1H，d)，3.76(1H，m)，3.67(1H，m)，3.05(1H，d)，2.70(1H，m)，2.53(1H，m)，1.87-1.77(2H，m)，1.7-1.3(10H，m)，1.39(9H，s)，1.2-0.85(5H，m)，0.96(9H，s).
方法2
将来自实施例8方法1的化合物30溶液加入压力反应器中的50％湿20wt％Pd(OH)2/碳(3.16g)中。用氢气使反应器在30psi增压，将混合物搅拌约1小时。过滤催化剂，将滤液用乙酸异丙酯洗涤，将合并的有机物蒸馏至约65mL。用庚烷(316mL)使混合物蒸发几次，直至分析提示＜0.5％乙酸异丙酯。将所得浆料稀释至约320mL，然后温热至回流。使溶液缓慢冷却至约5℃，将混悬液搅拌1小时，然后过滤。用约65mL庚烷洗涤滤饼，将产物在30℃真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(80.16g)。
方法3
将来自实施例9方法3的2-((S)-2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-2-环己基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯在乙酸异丙酯中的溶液加入20％Pd(OH)2(2wt％填充物，50％湿)内，在20-25℃将混合物以2bar氢化2小时。过滤除去催化剂，用乙酸异丙酯(1vol.)洗涤。通过用庚烷(8.6vol.)回流蒸馏2次交换溶剂。用1小时使混合物冷却至78℃，然后用2小时冷却至22℃。在22℃1小时后，过滤混悬液，用庚烷(3.2vol.)洗涤滤饼，用氮气吹扫使产物在30℃真空干燥，得到标题化合物
实施例10：2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1S，3aR，6aS)-叔丁酯(33)
Figure S2006800384541D00671
方法1
向100mL圆底烧瓶内加入吡嗪-2-羧酸32(1.6070g，12.95mmol)和DMF(4mL)。在20-25℃搅拌浆料同时，使CDI(2.1012g，12.96mmol，1摩尔当量)和DMF(8.80g，9.3mL)在25mL烧瓶中合并制备CDI溶液。稍微加热(30℃)促进溶解。使CDI溶液冷却至20-25℃，将其加入吡嗪-2-羧酸浆料内。继续搅拌1.5小时以确保酸完全活化，产生的二氧化碳是副产物。同时，使胺31(5.0002g，10.78mmol)溶于DMF(14.15g，15mL)中，稍微加温至30℃促进原料溶解。使该溶液冷却至20-25℃。使活化的吡嗪溶液也冷却至约15℃。将化合物31的溶液加入活化的吡嗪羧酸内，同时使温度维持在30℃约1小时。让该溶液冷却至20-25℃，然后在0℃加入碳酸钾(0.25g)的水(100mL)溶液内。将混合物过滤，用水(4次，各50mL)洗涤。将滤饼在20-25℃开始真空干燥，24小时后温热至30℃，直至滤饼重量不变，得到标题化合物(5.99g)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.19ppm(1H，d，J＝13Hz)，8.90ppm(1H，d，J＝2.5Hz)，8.76ppm(1H，dd，J＝2.4Hz，1.5Hz)，8.50ppm(1H，d，J＝9.2Hz)，8.22ppm(1H，d，J＝9.0Hz)，4.68ppm(1H，dd，J＝9.1Hz，6.6Hz)，4.53ppm(1H，d，J＝9.0Hz)，3.96ppm(1H，d，J＝4.2Hz)，3.73ppm(1H，dd，J＝10.5Hz，7.5Hz)，3.68ppm(1H，dd，J＝10.6ppm，3.4ppm)，2.68-2.74ppm(1H，m)，2.52-2.58ppm(1H，m)，1.70-1.88ppm(3H，m)，1.51-1.69ppm(7H，m)，1.31-1.44ppm(2H，m)，1.39ppm(9H，s)，1.00-1.19ppm(4H，m)，0.97ppm(9H，s)，0.91-0.97ppm(1H，m).
方法2
在约30℃将草酰氯(11.29mL)加入吡嗪-2-羧酸32和N-甲基吗啉(59.28mL)在二氯甲烷(150mL)中的溶液内。将混合物搅拌0.5小时，然后在约30℃加入胺31(50.0g)的二氯甲烷(150mL)溶液。0.5小时后，用水(250mL)洗涤混合物。将水相用二氯甲烷(100mL)提取，得到标题化合物的二氯甲烷溶液，其直接用于下一步(实施例11方法2)。
实施例11：(1S)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(34)
Figure S2006800384541D00681
方法1
在0℃将浓HCl(150g，0.015mol，1.2摩尔当量)缓慢加入吡嗪基肽33(50.0g)在甲酸(100.0g)中的搅拌溶液内。3.3小时后，将反应混合物用166.5g冰水稀释。加入二氯甲烷(100mL)，将反应物搅拌10分钟使产物溶解。分离各相，，用二氯甲烷(100mL)提取水层。将合并的有机相用水(75mL)洗涤，然后在50℃和1atm浓缩至约1/3体积。在室温下加入甲苯(100mL)，在≤56℃使均匀溶液真空蒸发至约1/3体积。使混合物冷却至20-25℃，形成沉淀物。缓慢加入庚烷(75mL)，将浆料搅拌10-15分钟。过滤浆料，用庚烷(50mL)洗涤滤饼。将固体在20-25℃真空干燥，得到标题化合物(15.19g)。
方法2
使来自实施例10方法2的起始化合物33的二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，然后加入浓HCl(200mL)，同时维持温度＜10℃。将混合物搅拌3小时，然后用水(200mL)稀释，同时维持温度＜10℃。分离各相，，用二氯甲烷(100mL)提取水相。将合并的有机相用水(100mL)洗涤，用二氯甲烷提取洗涤的水相。使合并的有机提取物在倒置Dean-Stark分水器下回流以与水共沸。通过蒸馏至最小体积浓缩混合物，然后用甲苯(500mL)稀释，然后在大气压下蒸馏浓缩至250mL。用约6小时使混合物缓慢冷却至20℃。过滤所得浆料，将滤饼用甲苯(100mL)洗涤，然后在约45℃真空烘箱干燥，得到标题化合物(64.7g)，为包含约17％甲苯的淡黄色粉末状物。
实施例12：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酰胺(35)
Figure S2006800384541D00691
方法1
用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL 3颈圆底烧瓶吹扫几分钟。将肽-酸34(25.0g，0.049mol)、EDC-HCl(10.35g，0.054mol，1.1摩尔当量)和HOBt-H2O(8.27g，0.054mol，1.1摩尔当量)装入烧瓶内，然后装入175mL二氯甲烷。在室温下将混合物搅拌1小时，然后用20分钟加入羟基酰胺-胺18(11.1g，0.054mol，1.1摩尔当量)在二氯甲烷(75mL)中的混悬液内，同时维持温度低于10℃。完成添加之后，加入2份N-甲基吗啉(5.94mL，0.054mol，1.1摩尔当量)。将混合物温热至室温，搅拌3小时。加入NaHCO3(8.0g)的200mL水溶液猝灭反应物。分离各相，，将有机层用水(175mL)、0.5N HCl(200mL)水溶液、水(3次，各200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤，得到16％重量的标题化合物35的二氯甲烷溶液，100A％纯度(摩尔收率100％)。
方法2
用30分钟将N-甲基吗啉(38.19mL，347.3mmol)加入肽-酸34(100.0g，89.2wt％，173.7mmol)、HOBt水合物(26.79g，87.6wt％，173.7mmol)、EDCI(36.62g，191.04mmol)和羟基酰胺-胺18在二氯甲烷中的混合物内，同时维持0-5℃温度。添加之后，使混合物温热至20℃，搅拌5小时。然后将混合物用水(500mL)稀释，搅拌约0.5小时。分离各相，，将有机相用1N HCl(500mL)、5wt％碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤，得到标题化合物的二氯甲烷溶液，98.5％AUC纯度，95％溶液收率。
方法3
使肽酸34(1.00eq.)、EDCI(1.10eq.)、HOBt水合物(1.00eq.)和羟胺18·HCl(1.05eq.)悬浮于CH2Cl2(5vol.)中，使混合物冷却至0-5℃。用30-60分钟加入NMM(2.0eq)，同时维持反应温度低于5℃。用30分钟使反应混合物温热至20-25℃，再搅拌5小时。将反应物用水(5vol.)、1N HCl(5vol)和5wt％NaHCO3水溶液(5vol.)洗涤，得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
实施例13：(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酰胺(4)
Figure S2006800384541D00711
方法1
用氮气将配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL 3颈圆底烧瓶吹扫几分钟。将羟基酰胺肽酰胺35(128.64g，16-17wt％，20.6g和30mmol 35)在二氯甲烷中的二氯甲烷溶液加入反应烧瓶内，接着加入15％w/w NaBr(13mL)水溶液和7.5％w/wNaHCO3(52mL)水溶液。在冰浴中使该溶液冷却至5±3℃。将溶于二氯甲烷(3mL)的TEMPO(0.7g)加入反应混合物内。在单独的Erlenmeyer烧瓶中，用水(70mL)稀释10-13％NaOCl溶液(23.25mL，滴度＝108mg/mL，2.51g，33.7mmol，1.12摩尔当量)。将NaOCl溶液经加液漏斗加入反应混合物内，添加的速率使温度维持低于8℃。在5±3℃让反应混合物搅拌1小时。分离各层，将有机层用10％(w/w)Na2SO3(100mL)水溶液猝灭，用水(100mL)洗涤。使有机相减压还原干燥，将该固体用乙酸乙酯(100mL)研磨，在Buchner漏斗上过滤。对固体进行A％分析(＞99A％)。离析的湿饼重16.6g，摩尔收率是80％(湿)。因为并非使用-测试必需，所以没有将湿饼干燥。
方法2
将TEMPO(1.09g，6.95mmol)加入来自实施例12方法2的35的二氯甲烷溶液内，接着加入碳酸氢钠(21.89g，260.5mmol)的水(400mL)溶液，使混合物冷却至0-5℃。用2小时加入次氯酸钠溶液(122.17g，11.64wt％，191.04mmol)，同时维持0-5℃温度。在0-5℃将混合物搅拌1小时，然后分离各相，。将有机相用水(500mL)、1wt％亚硫酸氢钠(500mL)水溶液和水(500mL)洗涤，然后抛光过滤。使混合物在38-42℃、710mm Hg蒸馏至约320mL体积。加入乙酸乙酯(44mL)，紧接着加入1.5g晶种4，在38-42℃将混合物搅拌15分钟。用3小时加入乙酸乙酯(800mL)，同时维持温度为38-42℃。然后将混合物在38-42℃、200-250mm Hg蒸馏至约400mL体积。用0.5小时加入另外的乙酸乙酯(200mL)。用1小时将所得浆料冷却至20-25℃，在相同温度再搅拌1小时。过滤混合物，将滤饼用乙酸乙酯(2次，各300mL)洗涤，在45-55℃用氮抽气真空干燥，从羟基酰胺肽酰胺35得到呈白色固体的化合物4(102.4g，99.7％AUC纯度，85％收率)。
方法3
将TEMPO(0.06eq)加入来自实施例12方法3的35的CH2Cl2溶液内，在20-25°搅拌溶液，直至全部TEMPO溶解。向该溶液内加入NaHCO3(1.5eq.)的水(4vol.)溶液。使所得双相混合物冷却至0-5℃。同时维持反应温度在0-5℃，用2-3小时加入10-13wt％NaOCl溶液(1.10eq.)，将混合物再搅拌1小时。分离各层，在0-5℃将有机层用H2O(5vol.)、1wt％Na2SO3(5vol.)和H2O(5vol.)洗涤。将冰乙酸(0.12eq.)加入化合物4的CH2Cl2溶液内以稳定化合物4。
实施例14：式4化合物的重结晶。
将来自实施例13方法3的化合物4溶液用Celite过滤，在20℃以下通过真空蒸馏使滤液溶液减少至3.1-3.3体积。蒸馏之后，使溶液达到38-42℃，然后加入EtOAc(0.80vol.)，接着加入化合物4晶种(相对于34为1.5wt％，实施例12)。在38-42℃将所得混合物搅拌15分钟。用3小时将EtOAc(8vol.)加入该混合物内，同时维持温度为38-42℃。然后在38-42℃通过真空蒸馏使浆料总体积减少至3.9-4.1体积。用30分钟向该混合物内加入EtOAc(2vol.)，同时维持批料温度在38-42℃。然后用1小时使所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料。将滤饼用EtOAc(2次，各3vol)洗涤，在45-55℃用氮抽气真空干燥6小时。
向干燥滤饼中加入2.2-2.4体积CH2Cl2达到总体积为3.1-3.3体积。使混合物达到38-42℃，得到均匀溶液。加入EtOAc(0.80vol)，接着加入化合物4晶种(相对于34为1.5wt％，实施例12)。在38-42℃将所得混合物搅拌15分钟。用3小时将EtOAc(8vol.)加入该混合物内，同时维持38-42℃的温度。然后在38-42℃通过真空蒸馏使浆料总体积减少至3.9-4.1体积。用30分钟将EtOAc(2vol.)加入该混合物内，同时维持批料温度在38-42℃。然后用1小时使所得浆料冷却至20-25℃，在20-25℃再搅拌1小时。过滤浆料，将滤饼用EtOAc(2次，各3vol.)洗涤，在45-55℃用氮抽气真空干燥12小时，得到纯化的化合物4。

Claims (6)

1.制备式4化合物的方法，
Figure FSB00000754145600011
所述方法包括以下步骤：
i)提供N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；
ii)在螯合剂的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2位-阴离子；
iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子，得到N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的顺式-/反式-混合物；
iv)用强碱处理步骤iii)的混合物，得到基本纯的反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸；
v)与旋光性胺形成盐；
vi)使盐结晶；
vii)使步骤vi)提供的酸酯化；
viii)脱除N-烷氧羰基，得到(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯；
ix)在偶合剂的存在下，使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸反应，
Figure FSB00000754145600012
其中Z是胺保护基团，得到式27的酰胺-酯，其中R1是叔丁基；
x)脱除步骤ix)的酰胺-酯的保护基团Z，得到式28的氨基化合物；
Figure FSB00000754145600022
xi)在偶合剂的存在下，使式28的氨基化合物与式29的被保护氨基酸反应
得到式30的三肽；
xii)脱除式30三肽的保护基团Z，得到式31的游离氨基-三肽；
Figure FSB00000754145600025
xiii)在偶合剂的存在下使式31的氨基-三肽与吡嗪-2-羧酸反应，得到式33的酰胺-三肽酯；
Figure FSB00000754145600031
xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸；
Figure FSB00000754145600032
xv)在偶合剂的存在下，使式34的酰胺-三肽酸与式18的氨基羟基-酰胺反应
Figure FSB00000754145600033
得到式35的羟基-四肽；和
Figure FSB00000754145600034
xvi)使式35的羟基氧化，得到式4化合物
Figure FSB00000754145600035
2.权利要求1的方法，其中用于步骤xvi)的氧化剂是次氯酸钠，且所述氧化在2，2，6，6-四甲基哌啶氧基游离基的存在下进行。
3.权利要求1的方法，其中用于步骤xvi)的氧化剂是1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮。
4.权利要求1的方法，所述方法还包括使式4化合物溶于有机溶剂中，得到式4化合物的溶液，然后将酸加入该溶液内。
5.权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷，并且所述酸是乙酸。
6.权利要求4的方法，所述方法还包括浓缩式4化合物的溶液，得到固体形式的化合物。
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