CN103450066B

CN103450066B - 特拉匹韦中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103450066B
Application number: CN201210171711.6A
Authority: CN
Inventors: 袁建栋; 黄仰青
Original assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Current assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Priority date: 2012-05-30
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2032-05-30
Also published as: CN103450066A

Abstract

本发明涉及以3‑氮杂双环[3.3.0]辛烷为原料，通过氰化、水解和酯化反应过程制备环戊烷[c]吡咯化合物（式I）的方法。该方法具有简单易操作，产率高，纯度高，适合工业化生产的优势。

Description

特拉匹韦中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及抗病毒药物特拉匹韦的中间体以及中间体的制备方法。

背景技术

特拉匹韦（Telaprevir）由Vertex制药公司和礼来医药公司联合开发的治疗慢性丙型肝炎的药物，其作为可逆性的丙型肝炎病毒（HCV）NS3／4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV、阻断其复制。2011年5月23日，美国FDA批准其用于治疗丙型肝炎，商品名为Incivek。特拉匹韦的化学名称是：（1S，3aR，6aS）-(2S)-2-环己基-N-（吡嗪甲酰）甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-（（1S）-1-（（环丙胺）氧乙酰）丁基）八氢环戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺，Cas 号：402957-28-2，化学结构式如下式a所示：

（a ）

下述式（I）所示的环戊烷[c]吡咯化合物是用于制备特拉匹韦的重要中间体：

（I）。

CN1451014公开了如下制备式（I）化合物的方法：

由于特拉匹韦中的环戊烷[c]吡咯结构上有两个手性中心，因而上述专利文献中披露的合成方法中，多个步骤需要用硅胶柱层析分离和纯化产物，大大降低产物的收率，也增加了操作的难度和生产成本，限制其在工业化生产中的应用。而且，该方法可能会引起手性碳外消旋化，导致产品质量的下降。

CN101291909公开了如下制备式（I）化合物的方法：

该方法虽然避免了手性碳的外消旋化，然而需要引入气体反应，反应过程需要严格进行氮气保护，而且反应在-78℃条件下进行，条件苛刻，对于反应釜的要求高，增加了生产成本和操作难度，不适合用于产业化生产。

WO2010008828公开了使用单胺氧化酶生物催化合成式（I）所示化合物的方法，然而，生物酶首先要通过发酵制备，而市售的酶产品价格过高，增加了生产成本。

因此，适合工业化生产的合成式（I）化合物的工艺，仍然十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性纯度更高，条件温和，更适合于工业化生产的式（I）化合物的制备方法。

一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法和中间体的方法，所述的式I化合物可用于制备蛋白酶抑制剂。

（I）

其中R是任意取代或为取代的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；或R是任意取代或未取代的芳基；或R是任意取代的芳基烷基。优选R是C₁-C₅的支链或直链的烷基，任意取代或未取代的苯基，或任意取代的苯基烷基。更优选R是甲基、乙基、叔丁基、苄基。

具体的合成步骤为：

1）将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷转化为VI所示的化合物：

；

所述式VI化合物的制备方法，可以通过氧化反应，将氧化试剂处理3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。所述的氧化试剂选自铵、碱金属或碱土金属过硫酸盐，优选过硫酸钠或过硫酸钾，以银盐催化；反应在含水的溶剂，例如乙腈和水的混合溶剂中进行。还可以选用二氧化锰为氧化试剂，烃类或醚溶剂，例如叔丁基甲醚或己烷中进行。

优选的式VI化合物的制备，是通过将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷卤化，并进一步在碱性条件下通过脱卤化氢反应制备，所述的反应路线如下：

路线1

其中所述的X是卤素，例如氯、溴、碘；优选氯。

例如，将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷和次卤酸盐或卤化胺在水溶液中反应，再加入碱性水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾等进行处理，获得式VI所示化合物。优选使用次氯酸钠或次氯酸钾和氢氧化钾水溶液。更优选浓度为5-30%的次氯酸钠水溶液，尤其优选浓度为10-20%的次氯酸钠水溶液。优选在碱性条件处理时加入四丁基氢氧化铵溶液，或氯化苄基三乙铵溶液。

2）将式VI所示的化合物进行氰化，制备获得式V所示的化合物：

；

所述的氰化反应是在质子性溶剂中使用氰化试剂反应制备，例如氢氰酸气体、或碱金属或碱土金属氢氰酸盐在无机酸条件下反应；或优选使用氰基三甲基硅烷，在质子性溶剂，例如甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在-10℃-50℃的温度下反应。

3）将式V所示的化合物进行水解，制备获得式IV所示的化合物：

；

在一些实施例中，式V化合物不用分离出来，可直接用过量的碱或酸处理水解制备式IV的化合物。

4）将式IV所示的化合物的氨基进行保护，制备获得式III所示的化合物：

，

其中P是指氨基保护基，优选烷氧羰基保护基，包括但不限于叔丁氧羰基（Boc），苄氧羰基（Cbz），三氯乙氧羰基（Troc），三甲基硅乙氧羰基（Teoc），丙烯氧羰基（Alloc）等，更优选叔丁氧羰基或苄氧羰基。

5）将式III所示的化合物与旋光性的碱成盐，拆分制备式II所示的化合物或其盐：

，

其中P如上所述；所述的旋光性的碱包括但不限于：(S)-1，2，3，4-四氢萘胺，S（-）-α-苯乙胺，S-α-甲基苯乙胺等；优选(S)-1，2，3，4-四氢萘胺或S（-）-α-苯乙胺。

6）将式II所示的化合物进行酯化，并脱除氨基保护，获得式I所示的化合物

（I）。

其中所述的R是任意取代或为取代的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；或R是任意取代或未取代的芳基；或R是任意取代的芳基烷基。优选R是C₁-C₅的支链或直链的烷基，任意取代或未取代的苯基，或任意取代的苯基烷基。更优选R是甲基、乙基、叔丁基、苄基。

所述的式I化合物的完整合成路线如下路线2所示：

路线2

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

本发明所述的TBME是指叔丁基甲基醚；TMSCN是指氰基三甲基硅烷；DCC是指N，N'-二环己基碳二亚胺；DMAP是指4-二甲氨基吡啶；。

如非特别说明，本发明所述的试剂及合成原料均通过市售购买获得。

实施例1 式VI化合物的制备

将 250g 3-氮杂双环[3.3.0]辛烷溶于 250mL 水中，冰浴冷却至 0℃，缓慢滴加1.07 kg 13%的次氯酸钠水溶液，控制反应温度0–15℃ 滴加完毕后继续在0–15℃ 反应6小时。反应完毕后，用TBME萃取反应液，合并有机相并用水洗。

将237 g KOH 溶于300 mL水中，缓慢滴入964 g的10% 四丁基氢氧化铵溶液，将上步所得的TBME溶液缓慢滴加至该溶液中，控制温度在30℃以下。滴加完毕后将反应液升温至50℃，继续反应12小时。反应完毕后，分液，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶。得240g式VI化合物，产率97.5%。1HNMR(CDCl3)δ：1.53-1.70 （6H，m），1.88-1.90（1H，m），2.36-2.60（1H，m），2.62-2.69（1H，m），3.17-3.21（1H，t）。

实施例2 式V化合物的制备

将184 g实施例1制得的式VI化合物溶于700 mL二氯甲烷，加入215 g甲醇后将溶液冷却至10℃以下。将 250 g TMSCN缓慢滴加至上述溶液中，控制反应温度低于15℃。滴加完毕后继续反应 30 分钟，待反应完毕后，浓缩除去溶剂，得到的产物直接用于下一步。

实施例3 式IV化合物的制备

将实施例2中所得式V化合物与800 mL浓盐酸混合，加热至 80℃反应 2 小时，待反应完毕后，浓缩，所得粗品经氨水调节至pH=7，用阳离子树脂纯化，得式IV化合物234g（产率89.3%）。1HNMR(CDCl3)δ：1.46-1.85（6H，m），2.75-2.90（3H，m），3.52-3.63（2H，m）。

实施例4

1）将187 g式IV化合物溶于1 L水中，加入300 g碳酸氢钠，冷却至5℃以下，将286 g二碳酸二叔丁酯缓慢滴加至上述反应液中，控制反应温度在10℃以下，滴加完毕后继续反应2小时，待反应完毕后，用乙酸乙酯萃洗反应液，所得水相经2 N HCl调至pH为2-3，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得式III-a化合物固体290g（产率94.3%）。1HNMR(CDCl3)δ：1.47（9H，s），1.56-1.65（2H，m），1.75-1.87（2H，m），1.97-1.99（1H，m）2.71-2.84（1H，m），3.21-3.33（2H，m），3.52-3.72（2H，m），4.0（1H，s），4.17(1H，s)。

2）将式III-a的化合物溶于1 L乙酸乙酯中，加入190 g (S)-1，2，3，4-四氢萘胺，室温搅拌反应 1 小时，过滤，所得固体再用乙酸乙酯和异丙醇进行洗涤，溶于1L水中，用2 N的HCl调节pH至2 – 3，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体85.5g，拆分收率45.2%，HPLC纯度99.9%，ee值大于99%。

3）将上步反应得到的固体溶于 300 mL TBME 中，冷却至5℃以下，将 53 g DCC和 4.1 gDMAP先后加入至反应液中，控制反应温度5℃以下，继续搅拌反应2小时，将48.5g乙醇加入至上述反应液中，控制反应温度5℃以下，继续搅拌反应 2 小时，待反应完毕后，过滤除去 DCC，将所得溶液依次经1 N HCl，5% 碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，除去溶剂。

将浓缩物用200 mL乙酸乙酯溶解，滴加200 mL浓度4 N的HCl乙酸乙酯溶液，冰浴搅拌反应1小时，大量固体析出，直接过滤，得式I-a化合物57.2，产率93.1%，HPLC纯度99.9%，ee值大于99%。1HNMR(CDCl3)δ：1.27-1.3（3H，t），1.52-1.57（1H，m），1.64-1.84（5H，m），2.94-2.97（3H，m），3.66（1H，s），4.01（1H，m），4.27-4.33（2H，m）。

实施例5

采用实施例4步骤1）的方法，以苄氧羰酰氯为原料，制备式III-b的化合物。

通过式III-b的化合物，采用实施例4步骤2）-3）的方法，制备式I-a的化合物，产率95.0%，HPLC纯度99.9%，ee值大于99%。

实施例6

采用实施例4步骤2）的方法制备得到的II-b的化合物加入叔丁基甲醚400ml中，加入二甲氨基吡啶（3.7g）和叔丁醇（120ml），缓慢第加Boc2O（45g）的叔丁基甲醚溶液，室温搅拌5小时，加入5%的硫酸氢钠水溶液，搅拌0.5小时。有机相用5%的氯化钠水溶液洗涤，浓缩。

浓缩液用200mL乙酸乙酯溶解，滴加200mL浓度4N的HCl乙酸乙酯溶液，冰浴搅拌反应1小时，大量固体析出，直接过滤，得58.6g（产率96%）。HPLC纯度99.9%，ee值大于99%。

实施例7

采用实施例6的方法，以氯苄为原料，制备式I-c的化合物，产率93.6%，HPLC纯度99.9%，ee值大于99%。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，

其中R是乙基、叔丁基或苄基；所述的方法包括：1)将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷与10-20％的次氯酸钠在水溶液反应，反应后加入碱性水溶液和四丁基氢氧化铵溶液，得到式(VI)所示的化合物：

2)将式(VI)所示的化合物进行氰化，与氰基三甲基硅烷在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在-10-50℃下反应制备获得式(V)所示的化合物：

3)将式(V)所示的化合物进行水解，制备获得式(IV)所示的化合物：

4)将式(IV)所示的化合物与氨基保护基试剂反应，制备获得式(III)所示的化合物：

其中，所述的P是叔丁氧羰基、苄氧羰基，所用氨基保护基试剂为二碳酸二叔丁酯或苄氧羰酰氯；

5)将式(III)所示的化合物与旋光性的碱成盐，拆分制备式(II)所示的化合物或其盐：

所述的旋光性碱是(S)-1,2,3,4四氢萘胺；

6)将式(II)所示的化合物进行酯化，并脱除氨基保护，获得式(I)所示的化合物。