KR100434915B1 - 광학활성시아노히드린의제조방법 - Google Patents

광학활성시아노히드린의제조방법 Download PDF

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Abstract

아래의 일반식(1)으로 나타내어지는 광학활성 시아노히드린은 아민 및 유기용매 존재하에 시아노히드린 부분 입체 이성체의 혼합물을 처리하여 2위치의 탄소원자에 대한 배위를 변화시킴으로써 이성화하고, 1종의 광학활성 시아노히드린 결정화함으로써 효율적으로 제조할 수 있다.
위의 식에서 R1 및 R2는 각각 수소원자 또는 아미노 보호기이고, *2위치와 *3위치에서의 탄소원자에 대한 배위는, *2위치의 탄소원자가 R 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 S 배위에 있고, *2위치의 탄소원자가 S 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 R 배위에 있다.

Description

광학활성 시아노히드린의 제조방법
광학활성 AHPBN을 선택적으로 합성하는 방법으로서는 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol. 29, p. 3295, 1988]에 기재된 방법이 있다. 그러나 이 방법은 광학활성 AHPBN의 선택적인 합성이 고가의 시약을 필요로 하고 반응조건도 -20℃ 이하의 극히 저온을 필요로 하는 점에서 불리하다. 따라서 이 방법은 공업적으로 적당하지 않다. 한편, N-보호-L-페닐알라닌알과 아황산 수소 나트륨 및 시안화 칼륨을 반응시키는 방법(EP-A-211580)은 통상적인 온도에서 실시할 수는 있지만, 광학활성 반응 생성물에 대한 선택성이 불량하며, 광학활성 반응 생성물만을 공업적 규모로 용이하게 분리할 수 있는 방법은 아직까지 알려져 있지 않다. 따라서 광학활성 반응 생성물을 낮은 수율로서만 얻을 수 있을 뿐이어서 광학활성 반응 생성물의 제조방법으로서는 불가피하게 경비가 많이 소요된다.
본 발명은 광학활성 시아노히드린의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 광학활성 N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴(이하, 경우에 따라서는 간단히 "광학활성 AHPBN"이라 함)을 고수율로 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 광학활성 AHPBN은 레닌 억제제(혈압 강하제), HIV 치료제, 베스타틴(항암제)의 중간체로서 중요한 화합물이다.
본 발명자들은 위에 나온 문제들을 예의 검토한 결과, 다음의 사실을 발견하였다. 즉, 아민과 유기용매의 존재하에 AHPBN의 부분입체 이성체(diastereomer)를 처리하면 2위치의 탄소원자에 대한 배위(configuration)를 변화시켜 이성체화할 수 있고, 이 이성체화는 저용해도의 광학활성 물질을 취함으로써 계속 진행시킬 수 있으므로, 결국은 저용해도의 광학활성 물질을 고수율로 얻을 수 있다. AHPBN의 (2R, 3S)체 등의 광학활성 물질을 아래의 AHPBN의 부분 입체 이성체 함유의 용매 (a) 및 (b)중의 어느 하나로부터 침전시키면 소요의 (2R, 3S)체를 선택적으로 고수율로 침전시킬 수 있다:
(a) 단일 에테르 용매, 또는 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합 용매,
(b) 방향족 탄화수소 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합 용매,
더욱이 위의 용매중에서 한가지 용매만을 사용하는 것보다 상기한 두가지 방법을 조합하면 광학활성 AHPBN을 보다 높은 수율로 얻을 수 있다. 따라서 본 발명은 이에 근거하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 아래의 제조방법 (1) 내지 (14)에 관한 것이다.
(1) N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분입체 이성체의 혼합물을 아민 및 유기용매 존재하에 처리하는 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는광학활성 시아노히드린의 제조방법.
위의 식에서 R1 및 R2는 각각 수소원자 또는 아미노 보호기이고, *2위치와 *3위치에서의 탄소원자에 대한 배위는, *2위치의 탄소원자가 R 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 S 배위에 있고, *2위치의 탄소원자가 S 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 R 배위에 있다.
(2) 상기 제조방법 (1)에 있어서, 아민의 사용량은 N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분입체 이성체의 혼합물의 몰수에 대해 0.1∼10 몰%이고, 처리 온도는 0℃ 내지 환류온도의 범위인 제조방법.
(3) 상기 제조방법 (1)에 있어서, 유기용매가 단일 에테르 용매, 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매, 단일 방향족 탄화수소 용매, 또는 방향족 탄화수소 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매인 제조방법.
(4) 상기 제조방법 (3)에 있어서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 에테르 용매의 혼합비 및 지방족 탄화수소 용매에 대한 방향족 탄화수소의 혼합비가 각각 1 : 0∼6인 제조방법.
(5) 상기 제조방법 (3)에 있어서, 에테르 용매가 이소프로필 에테르 용매이고, 지방족 탄화수소 용매가 n-헵탄이며, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔인 제조방법.
(6) 상기 제조방법 (1) 내지 (3)에 있어서, 아민이 3급 아민인 제조방법.
(7) 상기 제조방법 (6)에 있어서, 아민이 트리에틸아민인 제조방법.
(8) 상기 제조방법 (1)에 있어서, 일반식 (1)에서의 R1 또는 R2가 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐기이고, 기타는 수소원자인 제조방법.
(2S, 3S)- 또는 (2R, 3R)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 유기 용매 존재하에 처리하여 각각 상응한 (2R, 3S)체 또는 (2S, 3R)체를 수득하는 광학활성 시아노히드린의 제조방법.
(10) (2RS, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 혼합비 1 : 2∼6의 방향족 탄화수소 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매 존재하에 처리하는 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 제조방법.
(11) (2RS, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 용기용매 존재하에 처리하여 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 수득한 다음, 이 화합물을 가수분해하는 (2R, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄산의 제조방법.
(12) 상기 제조방법 (11)에 있어서, 가수분해는 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴 1중량부당 10∼40% 무기산 수용액을 3∼20 체적부 사용하여 50℃ 내지 환류온도에서 실시하는 제조방법.
(13) N-보호-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분 입체 이성체를함유하는 용매로부터 (2R, 3S)체를 선택적으로 침전시키며, 상기 용매는 (a) 단일의 에테르 용매 또는 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매, 혹은 (b) 방향족 탄화수소 용매 및 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매인 (2R, 3S)-N-보호-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 제조방법.
(14) 상기 제조방법 (13)에 있어서, (2R, 3S)체의 선택적인 침전에 이어서 침전한 결정을 여과하여 채취하고, 여액에 아민을 가하여 여액으로부터 (2R, 3S)체를 추가로 수득하는 제조방법.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 식 (1)의 광학활성 시아노히드린, 즉 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 트레오체(threo form)를 고수율로 얻기 위해서는 N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴(이하, "시아노히드린"이라 할 경우도 있음)의 부분 입체 이성체의 혼합물을 아민과 유기용매로 처리하는 것으로 족하다. 처리방법에 대해서 아래에 상세히 설명하는 바와 같이 부분 입체 이성체 혼합물을 바람직하게는 아민과 용매중에 현탁시켜 접촉시킨다. 이렇게 하여 침전시킨 광학활성 시아노히드린 결정을 여과 등의 종래의 방법에 의해 회수한다.
본 발명에서 사용하는 시아노히드린 부분 입체 이성체의 혼합물로서는 (2RS, 3R)체 또는 (2RS, 3S)체를 사용하는데, (2RS, 3S)체가 바람직하다, 부분 입체 이성체 혼합물의 (2RS, 3R)체 및 (2RS, 3S)체는 D-페닐알라닌알(D-phenylalaninal) 및 L-페닐알라닌알로부터 아래에 설명하는 방법에 의해 각각 제조할 수 있다. 광학활성 물질에 각각 상응한 출발의 부분 입체 이성체의 혼합비는 어떠한 비율이라도 채용할 수 있다. 부분 입체 이성체 혼합물로서는 종래의 시아노히드린 제조방법으로 제조할 수 있으면 어떠한 혼합물이라도 사용할 수 있다. 부분 입체 이성체 혼합물은 습결정(wet crystal) 또는 건조 결정이어도 좋다.
어떤 경우에 있어서는 상기한 혼합물 뿐만 아니라 순수한 (2S, 3S)체 또는 (2R, 3R)체도 사용할 수 있다. (2S, 3S)체 또는 (2R, 3R)체는 L-페닐알라닌알 또는 D-페닐알라닌알로부터 각각 제조할 수도 있는데, 필요한 화합물로서 추출된다.
부분 입체 이성체 혼합물의 제조방법의 예에 대하여 아래에 설명한다.
(D 또는 L)-N-(보호)-페닐알라닌알을 할로겐화 용매(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 등) 또는 에스테르계 용매(예 : 에틸 아세테이트 등)중에 용해한 다음, 여기에 아황산 수소 나트륨 수용액을 가한다. 수득한 용액을 냉각한 다음, 여기에 물 및 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등의 시안화 수소산의 금속염을 가함으로써 상응한 시아노히드린을 실온에서 합성한다.
반응완료후 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, 농축한다. 이 경우에 있어서, 합성된 시아노히드린이 결정으로 석출한다. 결정석출이 어려운 경우에는 시아노히드린 결정을 씨결정으로 하여 첨가하면 결정석출이 용이해진다. 이렇게 하여 결정으로 석출한 시아노히드린을 여과하여 분리한다. 시아노히드린을 습결정 상태 그대로 사용해도 좋고, 또는 종래의 방법으로 건조한후 건조 결정으로 하여 사용해도 좋다.
상기한 반응 공정에 있어서 통상적으로 아황산 수소 나트륨과 시안화 수소산의 금속염 각각을 출발물질인 (D 또는 L)-N-(보호)-페닐알라닌알 1몰에 대해 약 1.0∼1.2몰을 사용한다.
출발물질인 페닐알라닌알은 문헌 [Org. Syn. 69, 212∼219 또는 Tetra. Lett., 33, 5029, 1992]에 기재된 방법에 따라 페닐알라닌올(phenylalaninol)로부터 합성한다.
일반식 (1)에 있어서 R1 또는 R2에 대한 아미노 보호기는 특히 한정되지 않으며 공지의 모든 아미노 보호기를 사용할 수 있다. 아미노 보호기의 바람직한 예는 아실형 보호기(우레탄형 보호기 포함)인데, 예를 들자면 (1) 할로겐 원자 하나 이상으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬(탄소원자수 1∼6)-카르보닐기(예 : 아세틸, 트리플루오로아세틸 등), (2) 치환(치환기 : 니트로, 탄소원자수 1∼6의 저급 알킬, 할로겐 등) 또는 비치환의 벤조일, 프탈릴 등의 아릴카르보닐기, 및 (3) 탄소원자수 1~6의 알콕시카르보닐, 우레탄 형성형 아실 보호기[예 : 시클로(탄소원자수 5∼6)-알카노일옥시카르보닐 등], 치환(치환기: 니트로, 탄소원자수 1~6의 저급 알킬, 할로겐 등) 또는 비치환의 벤조일옥시카르보닐 등의 탄소원자수 1∼12의 아실 보호기를 들 수 있다. 기타의 보호기의 예로서는 벤질, 치환[치환기 : 니트로, 탄소원자수 1∼6의 저급 알킬, 할로겐 등] 또는 비치환의 아릴술포닐, o-니트로벤젠술포닐, 트리틸 등의 기를 들 수 있다. 아미노 보호기의 보다 바람직한 예는 t-부틸옥시카르보닐 등의 탄소원자수 1∼8의 우레탄형 보호기이다. 특히 바람직한 예는 치환[치환기 : 니트로, 탄소원자수 1∼6의 저급 알킬, 할로겐 등] 및 비치환의 벤질옥시카르보닐기이다.
본 발명에서 실시하는 처리법은 침지법, 현탁법 등의 어느 것이라도 좋으나 시아노히드린 부분 입체 이성체의 출발 혼합물을 아민 존재하에 유기용매와 접촉시키는 한에 있어서 현탁법이 바람직하다. 처리시간은 특히 한정되지 않으나 너무 짧으면 광학활성 물질의 순도가 충분히 향상되지 않기 때문에 30분 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1∼10 시간이다.
처리온도에 대해서는 통상적으로 0℃∼환류온도에서 처리하는데, 실온 내지 70℃가 바람직하다.
아민의 사용량에 대해서는 시아노히드린 부분 입체 이성체의 혼합물의 몰수에 대하여 아민을 0.1∼10 몰%, 바람직하게는 0.5∼8 몰%, 보다 바람직하게는 1.0∼5 몰% 사용한다.
사용되는 아민의 종류는 특히 한정되지 않으나 치환기로서 탄소원자수 1∼6의 저급 알킬기를 1∼3개 가진 1치환, 2치환 또는 3치환 아민이 바람직하다. 아민의 구체적인 예로서는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민 등의 1급 아민; 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민 등의 2급 아민; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 등의 3급 아민이 있다. 탄소원자수 1∼4의 알킬기 3개로 치환된 트리에틸아민 등의 3급 아민은 취급이 용이하므로 특히 바람직하다.
본 발명에서의 처리에 사용되는 유기용매로서는 에테르 용매 또는 방향족 탄화수소 용매를 단독으로 사용하여도 좋으나, 이러한 용매와 기타의 용매와의 혼합용매가 바람직하다. 혼합되는 기타의 용매로서는 지방족 탄화수소 용매가 바람직하다.
에테르 용매의 바람직한 구체적인 예로서는 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸에테르 등의 저급 알킬(C1∼C4) 에테르가 있고, 이소프로필 에테르가 특히 바람직하다.
지방족 탄화수소 용매에 포함되는 것으로는 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 등의 C5∼C10지방족 탄화수소 용매이며, n-헵탄이 특히 바람직하다. 방향족 탄화수소 용매에 포함되는 것으로는 톨루엔, 크실렌, 벤젠계 용매(비치환의 벤젠, 또는 C1∼C6저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 벤젠) 등이 있으며, 톨루엔이 바람직하다.
혼합용매로서는 이소프로필 에테르와 n-헵탄의 혼합용매 또는 톨루엔과 n-헵탄의 혼합용내가 특히 바람직하고, 톨루엔과 n-헵탄의 혼합용매가 가장 바람직하다.
지방족 탄화수소 용매에 대한 에테르 용매의 혼합비는 통상적으로 체적비로서 1 : 0∼6, 바람직하게는 약 1 : 1∼2이다. 지방족 탄화수소 용매에 대한 방향족 탄화수소 용매의 혼합비는 통상적으로 체적비로서 1 : 0∼6, 바람직하게는 1 : 2∼6, 보다 바람직하게는 약 1 : 4이다. 에테르 용매 단독 사용량, 이들의 혼합용매 사용량, 방향족 탄화수소 용매 단독 사용량, 또는 이들의 혼합용매 사용량은 시아노히드린 부분 입체 이성체 혼합물 중량부당 1∼10 체적부가 바람직하다.
본 발명에 있어서 식 (1)의 광학활성 사아노히드린은, 아민을 사용하지 않고 시아노히드린 부분 입체 이성체 혼합물을 상기한 에테르 용매, 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매와의 혼합용매 또는 방향족 탄화수소 용매와 지방족 탄화수소 용매와의 혼합용매에 첨가하여 광학 활성 시아노히드린, 예컨대 (2R, 3S)체를 선택적으로 침전시킴으로써 제조하여도 좋다. 이 방법을 아민과 유기용매를 사용하는 상기한 방법에서와 동일한 방법으로 실시하여도 좋다.
더욱이 아래의 방법도 가능하다. 즉, 전자의 방법에 의하여 광학활성 시아노히드린을 선택적으로 침전시켜 수득한후, 광학활성 시아노히드린을 결정으로 회수하고 잔존하는 여액에 아민을 첨가하여 상기한 바와 동일한 방법을 실시함으로써 잔존하는 여액으로부터 광학활성 시아노히드린을 결정으로 하여 추가로 수득한다.
본 발명에 의한 처리법에 의하여 에테르 용매 등의 유기용매에 대한 용해도가 낮은 광학활성 물질을 시아노히드린 부분 입체 이성체의 출발 혼합물중에서의 상응한 부분 입체 이성체의 경우보다 고순도로 얻을 수 있다. 예컨대 출발 혼합물이 (2RS, 3S)체인 경우에는 고순도의 (2R, 3S)체를 얻을 수 있다. 경우에 따라서는 본 발명에 의한 처리법을 반복함으로써 순도가 90% 이상, 바람직하게는 97% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상인 (2R, 3S)체를 얻을 수 있다.
상기한 방법으로 얻은 식 (1)의 광학활성 시아노히드린, 예컨대 GB-A-1510477에 개시된 방법으로 트레오 (2R, 3S)체 또는 (2S, 3R)체를 가수분해하여 광학활성 트레오(threo) (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-3-(보호)-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄산을 합성할 수 있는데, 즉, 광학활성 시아노히드린 1 중량부당 산 수용액, 바람직하게는 무기산(예 : 염산, 황산 등) 수용액 단독 또는 유기용매(예 : 디옥산, 테트라히드로푸란 등)와의 혼합용매를 1∼30 체적부, 바람직하게는 3∼20 체적부를 사용하고 실온 내지 환류온도, 바람직하게는 50℃ 내지 환류온도에서 광학활성 시아노히드린을 가수분해하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 통상적으로 산수용액의 농도는 약 5∼50%, 바람직하게는 10∼40%이다.
이하, 본 발명을 참고예 및 실시예에 따라 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1 : 벤질옥시카르보닐-페닐알라닌알의 합성
염화 메틸렌 480ml에 L-벤질옥시카르보닐-페닐알라닌올 45.6g(160mmol)과 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼) 10mg을 용해하고, 여기에 물 80ml에 브롬화 나트륨 16.5g을 용해한 용액을 가하였다. 물에 탄산수소 나트륨 39.2g과 12% 하이포 아염소산 나트륨 수용액 100.64g을 가하여 용해한 용액을 상기한 수용액에 0∼10℃에서 방울씩 가하였다. 0∼10℃에서 1시간 반응시킨후 반응액을 정치하여 유기층을 분리하고, 10% 황산수소 칼륨 용액중에 요드화 칼륨 1.33g을 가한 용액 208ml로 세정한후 10% 티오황산 나트륨 용액 107ml로 세정하고, 이어서 물 100ml로 세정한 다음 농축하였다. 농축액을 후속되는 반응에 사용해도 좋고, 또는 이 농축액에 n-헥산을 500ml 가하여 벤질옥시카르보닐-페닐알라닌알을 결정화하여 결정을 얻어도 좋다.
건조 결정 : 44.66g. 수율 : 92%
참고예 2 : 시아노히드린 부분 입체 이성체 혼합물의 합성
에틸 아세테이트 520ml에 L-벤질옥시카르보닐-페닐알라닌알 41.71g(147.2 mmol)을 용해하고, 여기에 물 160ml에 아황산 수소 나트륨 19.96g을 용해한 용액을 가하였다. 수득한 용액을 0∼10℃로 냉각한 다음, 여기에 물 160ml에 시안화 나트륨 9.08g을 용해한 용액을 방울씩 가한후 수득한 혼합물을 실온까지 가온하여 6∼8 시간 반응시켰다. 반응 완료후 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액 150ml로 세정하고 황산 나트륨으로 탈수하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고 여액을 농축하였다. 농축액을 그 다음의 반응에 그대로 사용해도 좋다. 이 농축액에 이소프로필 에테르 300ml와 n-헵탄 100ml을 가하여 시아노히드린을 결정화하였다. 결정을 여과하여 회수하고 실온에서 감압하에 건조하였다.
건조결정 : 41.35g
페닐알라닌알로부터의 수율 : 90.5%
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 (2R, 3S)체 (트레오)와 (2S, 3S)체 (에리드로)가 65 : 35의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
[α]20 D= -69.9° (C = 1, CH3OH)
참고예 3 : 시아노히드린 부분 입체 이성체 혼합물의 합성
에틸 아세테이트 100ml에 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌알 28.3g을 가해서 된 용액에 물 100ml에 피로아황산 나트륨 11.4g을 용해한 용액을 실온에서 가하고 1시간 교반하였다. 이어서 여기에 물 40ml에 시안화 나트륨 4.9g을 용해한 용액을 방울씩 가하고 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료후 유기층을 분리하고 포화 염화 나트륨 수용액 60ml로 세정한후 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 농축 잔류물로서 3-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분 입체 이성체 혼합물을 얻었다. HPLC 분석 결과, 수득한 혼합물은 (2R, 3S)체 (트레오)와 (2S, 3S)체 (에리드로)가 64 : 36의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
실시예 1 : (2R, 3S)- 광학활성 시아노히드린 합성
(가) 참고예 2에서 얻은 트레오-에리드로 혼합물(트레오 : 에리드로 = 65 : 35) 37.2g에 이소프로필 에테르 335g을 가하고, 수득한 현탁액을 45℃에서 5시간 유지하였다. 이 현탁액을 실온까지 냉각하고 침전한 결정을 여과하여 채취한후 이소프로필 에테르로 세정하였다. 결정을 실온에서 감압하에 건조하였다.
건조 결정 : 22.44g (수율 : 55.0%)
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 98 : 2의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
[α]20 D= -80.5° (C = 1, CH3OH)
(나) 여액에 트리에틸아민 0.09g을 가하여 얻은 혼합물을 50℃에서 10시간 교반하고 서서히 결정을 침전시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 결정을 여과하여 회수한후 이소프로필 에테르로 세정하였다. 결정을 실온에서 감압하에 건조하였다.
건조 결정 : 7.85g [(가) 및 (나)로부터의 총수율 : 76.0%]
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 93 : 7의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
[α]20 D= -79.8° (C = 1, CH3OH)
실시예 2 : (2R, 3S)- 광학활성 시아노히드린 합성
참고예 2에서 얻은 트레오-에리드로 혼합물(트레오 : 에리드로 = 65 : 35) 13.0g에 이소프로필 에테르 39g과 트리에틸아민 0.11g을 가하고, 수득한 현탁액을 50℃에서 5시간 유지하였다. 이 현탁액을 실온까지 냉각하고 침전한 결정을 여과하여 채취한후 이소프로필 에테르로 세정하였다. 결정을 실온에서 감압하에 건조하였다.
건조결정 : 10.58g (수율 : 76.8%)
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 98 : 2의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
[α]20 D= -80.6° (C = 1, CH3OH)
실시예 3 : (2R, 3S)- 광학활성 시아노히드린 합성
참고예 2에서 얻은 트레오-에리드로 혼합물(트레오 : 에리드로 = 65 : 35) 5.0g에 이소프로필 에테르 15g, n-헵탄 15g 및 트리에틸아민 0.04g을 가하고, 수득한 현탁액을 50℃에서 43시간 교반하였다. 이 현탁액을 실온까지 냉각하고 침전한 결정을 여과하여 채취한후 이소프로필 에테르로 세정하였다. 결정을 실온에서 감압하에 건조하였다.
건조결정 : 4.34g (수율 : 86.8%)
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 99 : 1의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
실시예 4 : (2R, 3S)- 광학활성 시아노히드린 합성
참고예 3에서 얻은 부분입체 이성체 혼합물(트레오 : 에리드로 = 64 : 36)에 톨루엔 40ml을 가한 다음 n-헵탄 160ml을 가하여 교반하였다. 이어서 여기에 트리에틸아민 0.5g을 가하고 수득한 혼합물을 45∼50℃에서 2시간 가열, 교반하였다. 침전한 결정을 여과하여 회수하고 n-헵탄으로 세정한 다음 건조하여 소요의 화합물 (2R, 3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴 27.9g(수율 :90%)을 백색 결정으로 얻었다. HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 95 : 5의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
위에 나온 바와 같이 분석 결과는 실시예 3에서 얻는 데이터와 일치하였다.
실시예 5 : (2R, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄산 합성
실시예 3에서와 마찬가지 방법으로 하여 얻은 (2R, 3S)-광학활성 시아노히드린(트레오 : 에리드로 = 99 : 1) 10.0g에 디옥산 85ml와 35% 염산 85ml을 가한 다음, 80℃에서 7시간 열처리하였다. 반응 종료후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여기에 이소프로필 에테르 100ml을 가하고 교반하였다. 이어서 수득한 수성층을 분리하여 농축하여 건고한 다음, 여기에 물을 55ml 가하고 수득한 혼합물을 28% 암모니아수로 pH 6으로 조정하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 교반한후 침전한 결정을 여과하여 회수하여 물로 세정하였다. 이 결정을 50℃에서 감압하에 건조하였다.
건조결정 : 6.01g(수율 : 95.54%)
HPLC 분석 결과, 수득한 결정은 트레오체와 에리드로체가 99.7 : 0.3의 비율로 혼합된 혼합물임이 판명되었다.
[α]20 D= -31.7° (C = 1, AcOH)
본 발명에 의하여 광학활성 시아노히드린을 효율적으로 고수율로 제조할 수 있다. 본 발명에 의해 제조된 광학활성 시아노히드린은 레닌 억제제(혈압 강하제), HIV 치료제, 베스타틴(항암제) 등의 합성을 위한 중간체로서 중요한 화합물이다.

Claims (14)

  1. N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분입체 이성체의 혼합물을 아민 및 유기용매 존재하에 처리하는 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 광학활성 시아노히드린의 제조방법.
    위의 식에서 R1 및 R2는 각각 수소원자 또는 아미노 보호기이고, *2위치와 *3위치에서의 탄소원자에 대한 배위는, *2위치의 탄소원자가 R 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 S 배위에 있고, *2위치의 탄소원자가 S 배위에 있을 경우에는 *3위치의 탄소원자는 R 배위에 있다.
  2. 제1항에 있어서, 아민의 사용량은 N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분 입체 이성체의 혼합물의 몰수에 대해 0.1∼10 몰%이고, 처리 온도는 0℃ 내지 환류온도의 범위인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 유기용매가 단일 에테르 용매, 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매, 단일 방향족 탄화수소 용매, 또는 방향족 탄화수소 용매와
    지방족 탄화수소 용매의 혼합용매인 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 에테르 용매의 혼합비 및 지방족 탄화수소 용매에 대한 방향족 탄화수소의 혼합비가 각각 1 : 0∼6인 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 에테르 용매가 이소프로필 에테르 용매이고, 지방족 탄화수소 용매가 n-헵탄이며, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔인 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 아민이 3급 아민인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 아민이 트리에틸아민인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에서의 R1 또는 R2가 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐기이고, 기타는 수소원자인 제조방법.
  9. (2S, 3S)- 또는 (2R, 3R)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 유기 용매 존재하에 처리하여 각각 상응한 (2R, 3S)체 또는 (2S, 3R)체를 수득하는 광학활성 시아노히드린의 제조방법.
  10. (2RS, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 혼합비 1 : 2∼6의 방향족 탄화수소 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매 존재하에 처리하는 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 제조방법.
  11. (2RS, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 아민 및 유기용매 존재하에 처리하여 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 수득한 다음, 이 화합물을 가수분해하는 (2R, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄산의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 가수분해는 (2R, 3S)-N-(보호)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴 1중량부당 10∼40% 무기산 수용액을 3∼20 체적부 사용하여 50℃ 내지 환류온도에서 실시하는 제조방법.
  13. N-보호-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 부분 입체 이성체를 함유하는 용매로부터 (2R, 3S)체를 선택적으로 침전시키며, 상기 용매는 (a) 단일의 에테르 용매 또는 에테르 용매와 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매, 혹은 (b) 방향족 탄화수소 용매 및 지방족 탄화수소 용매의 혼합용매인 (2R, 3S)-N-보호-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, (2R, 3S)체의 선택적인 침전에 이어서 침전한 결정을 여과하여 채취하고, 여액에 아민을 가하여 여액으로부터 (2R, 3S)체를 추가로 수득하는 제조방법.
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