CZ292996B6 - Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu - Google Patents
Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292996B6 CZ292996B6 CZ19981744A CZ174498A CZ292996B6 CZ 292996 B6 CZ292996 B6 CZ 292996B6 CZ 19981744 A CZ19981744 A CZ 19981744A CZ 174498 A CZ174498 A CZ 174498A CZ 292996 B6 CZ292996 B6 CZ 292996B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- mixture
- amine
- hydrocarbon solvent
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- -1 ethyl acetate Chemical compound 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HZDPJHOWPIVWMR-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HZDPJHOWPIVWMR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CQIUZHAQYHXKRY-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- LDSJMFGYNFIFRK-DTWKUNHWSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJUQPVHWIDESZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylbutanenitrile Chemical compound N#CC(O)CCC1=CC=CC=C1 CUJUQPVHWIDESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOFMMJJCPZPAO-UHFFFAOYSA-N L-benzyloxycarbonyl-phenylalaninol Natural products C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(CO)CC1=CC=CC=C1 WPOFMMJJCPZPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je vodík nebo chránicí skupina pro aminy a konfigurace uhlíkových atomů v pozici *2 a v pozici *3 je následující: v případě, kdy uhlíkový atom v pozici *2 má konfiguraci R, tak uhlíkový atom v pozici *3 má konfiguraci S a v případě, kdy uhlíkový atom v pozici *2 má konfiguraci S, tak uhlíkový atom v pozici *3 má konfiguraci R, zpracováním směsi diastereomerů opticky aktivního kyanhydrinu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla, přičemž dojde ke změně konfigurace, vztahující se k atomu uhlíku v pozici 2 takto vyvolanou izomerací.ŕ
Description
Předkládaný vynález se zabývá způsobem přípravy opticky aktivního kyanhydrinu, zvláště opticky aktivního N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu (níže zmiňovaný v případech jako „opticky aktivní AHPBN“), efektivně ve vysokém výtěžku.
Opticky aktivní AHPBN podle předkládaného vynálezu je důležitou látkou jako intermediát pro bestatin (protirakovinný lék), inhibitor reninu (lék na hypotenzi), antiHIV lék atd.
Dosavadní stav techniky
Způsob selektivní syntézy opticky aktivní AHPBN byl popsán v Tetrahedron Letters, roč. 29, stránka 3 295,1988.
Tento způsob, bohužel, je nevýhodný, protože selektivní syntéza opticky aktivního AHPBN vyžaduje drahá činidla a reakční podmínky při nízkých teplotách, teplota 20 °C nebo nižší. Tento způsob tedy není průmyslově vhodný. Na druhé straně, způsob obsahující reakci N-chráněný-Lfenylalininalu s hydrogensiřičitanem sodným a kyanidem draselným (EP-A-211 580) může být prováděn při běžných teplotách. Avšak tento způsob je málo selektivní pro opticky aktivní produkt reakce a neřeší průmyslově jednoduchou separaci pouze této známé látky. Tedy, poskytuje opticky aktivní produkt reakce pouze v nízkém výtěžku a získávání opticky aktivního produktu reakce je neodstranitelně drahé.
Podstata vynálezu
Zkoumáním této problematiky byla zjištěna následující fakta. Zpracováním diastereomerů AHPBN v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla může být změněna konfigurace uhlíkového atomu v pozici 2 izomerizací a izomerizace může pokračovat vylučováním opticky aktivní látky s nižší rozpustností, takže opticky aktivní látka s nižší rozpustností může být získána ve vysokém výtěžku. Když opticky aktivní látka jako je (2R,3S) izomer AHPBN je vysrážena z jednoho z následujících rozpouštědel (a) a (b), které obsahuje diastereomery AHPBN, přičemž žádaný (2R,3S) izomer může být selektivně vysrážen ve vysokém výtěžku, kde je (a) etherové rozpouštědlo nebo směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, a (b) směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla. Dále, opticky aktivní AHPBN může být získán ve vyšších výtěžcích kombinací výše zmíněných metod, než jejich jednotlivým uskutečňováním. Tedy, předkládaný vynález byl proveden.
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního kyanhydrinu, následujícího obecného vzorce I
kde Rj a R2 je vodík, nebo chránící skupina pro aminy a konfigurace uhlíkových atomů v pozici *2 a pozici ‘3 je následující: v případě, kdy uhlíkový atom v pozici *2 má konfiguraci R, tak uhlíkový atom 3 má konfiguraci S, a v případě, kdy uhlíkový atom v pozici *2 má konfiguraci S, tak uhlíkový atom v pozici 3 má konfiguraci R, vyznačující se tím, že se zpracovává směs diastereomerů N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla, přičemž ze směsi izomerů (2R,3S) a (2S,s) se získá (2R,3S) izomer a ze směsi izomerů (2S,3R) a (2R,3R) se získá (2S,3R) izomer.
Amin se použije v množství 0,1 až 10 % mol., vztaženo k molámímu množství N-chráněný-3amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu a teplota zpracování je v rozmezí 0 °C až teplota refluxu.
Jako organické rozpouštědlo je použito samotné etherové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.
Směšovací poměr etherového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu a směšovací poměr aromatického uhlovodíkového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je 1 : 0 až 6.
Jako etherové rozpouštědlo je použit diizopropylether, jako alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo je použit n-heptan a jako aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je použit toluen.
Jako amin je použit terciární amin nebo triethylamin.
Substituenty Ri nebo R2 v obecném vzorci I jsou buď substituovaná, nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina nebo vodíkový atom.
Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydridu spočívá ve zpracování (2S,3S) - nebo (2R,3R)N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4—fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání odpovídajícího (2R,3S) nebo (2S,3R) izomeru.
Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy—4-fenylbutyronitrilu spočívá ve zpracování (2RS,3S)-N-(chráněný)-3-ammo-2-hydroxy-4—fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a míchaného rozpouštědla z alifatického uhlovodíkového rozpouštědla a aromatického uhlovodíkového rozpouštědla v směšovacím poměru 1 : 2 až 6.
Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy—4—fenylbutyronitrilu spočívá ve zpracování (2RS,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4—fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání (2R,3S)-N-(chráněný)-3-ammo-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu, přičemž tato sloučenina je následně hydrolyzována. Hydrolýza je prováděna při teplotách 50 °C až teplota refluxu, použitím 3 až 20 objemových dílů 10 až 40 % vodného roztoku minerální kyseliny na jeden hmotnostní díl (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitrilu.
Způsob přípravy (2R,3S)-N“(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-^—fenylbutyronitrilu spočívající v selektivním vysrážení (2R,3S) izomeru z rozpouštědla obsahujícího diastereomery N(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu, toto rozpouštědlo je: (a) etherové rozpouštědlo nebo směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, a (b) směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla. Selektivní vysrážení (2R,3S)izomeru je následováno odfiltrováním krystalů a přidáním aminu k filtrátu pro další získání (2R,3S) formy z filtrátu.
-2CZ 292996 B6
Detailní popis předkládaného vynálezu:
Pro získání opticky aktivního kyanhydrinu obecného vzorce I, tj. threo forma (2R,3S) - nebo (2S,3R)-N-(chráněný)-3-ainino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu ve vysokém výtěžku podle předloženého vynálezu je nutné, aby směs diastereomerů N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu (níže v některých případech míněn jako kyanohydrin) byla zpracována s aminem a organickým rozpouštědlem. Co se týče metody pro zpracování, jak je detailněji vysvětleno níže, směs diastereomerů je uvedena v kontakt, s výhodou v suspenzi, s aminem a rozpouštědlem. Krystaly opticky aktivního kyanhydrinu takto vysrážené jsou získány běžnou metodou, jako je filtrace.
Co se týče směsi diastereomerů kyanhydrinu použité v předkládaném vynálezu, může být použita jak (2RS,3R) forma, tak i (2RS,3S) forma, ačkoli (2RS,3S) forma je zvýhodněna. (RS,3R) forma a (2RS,3S) forma ve směsi diastereomerů může být získána z D-fenylalaninalu a respektive z Lfenylalaninalu způsobem níže popsaným. Co se týče poměru diastereomerů odpovídajících opticky aktivním látkám vstupujícím do reakce, jakýkoli poměr může být použit. Co se týče směsi diastereomerů, jakákoliv směs může být použita, byla-li získána běžným způsobem pro produkci kyanhydrinu. Ve směsi diastereomerů mohou být použity jak vlhké, tak i vysušené krystaly.
V některých případech, mohou být použity nejen výše zmíněné směsi, ale také čistá (2s,3S) nebo (2R,3R) forma. (2S,3S) nebo (2R,3R) forma může být připravena z L-fenylalaninalu, respektive z D-fenylalaninalu a jako důležitá látka extrahována.
Příklad způsobu přípravy směsi diastereomerů je popsán níže.
(D- nebo L)-N-(chráněný) fenylalaninal je rozpuštěn v halogenovém rozpouštědle (např. dichlormethan, chloroform, atd.) nebo esterovém rozpouštědle (např. ethylacetát atd.), následně je k tomuto roztoku přidán vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného. Výsledný roztok je ochlazen, a pak voda a kovová sůl kyanovodíku, jako je kyanid draselný, kyanid sodný, jsou přidány k reakční směsi, čímž je syntetizován odpovídající kyanohydrin při teplotě místnosti.
Po ukončení reakce je organická vrstva oddělena, promyta vodou a zakoncentrována. V tomto momentu je syntetizovaný kyanhydrin je vykrystalován. Jestliže krystalizace probíhá obtížně, je jí napomoženo naočkováním krystaly kyanohydrinu. Takto vykrystalovaný kyanohydrin je izolován filtrací. Krystaly kyanhydrinu mohou být použité vlhké, nebo mohou být použity po vysušení běžným postupem.
Ve výše uvedeném reakčním postupu je jak hydrogensiřičitan sodný, tak i kovová sůl kyanovodíku obvykle použita v množství 1,0 1,2 mol na 1 mol výchozího (D nebo L) -N(chráněnýj-fenylalaninalu.
Výchozí fenylalaninal je připraven z fenylalaninanolu podle způsobu popsaného v Org.Syn.,69, 212-219 nebo Tetra.Lett., 33, 5 029, 1992.
V obecném vzorci I není volba chránící skupiny pro aminy na RI a R2 nijak omezena a mohou být použity všechny známé chránicí skupiny. Výhodné příklady chránící skupiny pro aminy jsou acylové chránicí skupiny (včetně urethanových chránících skupin), např.l), nižší alkylkarbonylové skupiny (mající 1 až 6 atomů uhlíku), které mohou být substituované jedním nebo více halogenovými atomy, jako je acetyl, trifluoracetyl, atd., 2) substituované arylkarbonylové skupiny (substituent: nitro, nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, atd.) nebo nesubstituované arylkarbonylové skupiny jako benzoyl, ftalyl, atd., 3), acylové chránicí skupiny mající 1 až 12 atomů uhlíku, substituované např. substituentem jako nitro, nižší mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd., nebo nesubstituovaný benzyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, urethan tvořící acylové chránicí skupiny [např. cyklo(počet atomů
-3CZ 292996 B6 uhlíku:5 až 6)-alkanoyloxykarbonyl, atd.], a podobně. Jako příklad dalších chránících skupin mohou být předloženy benzyl, substituovaný [substituent: nitro, nižší alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd.] nebo nesubstituovaný arylsulfonyl, o-nitrobenzensulfonyl, trityl, atd. ještě výhodnější příklad chránící skupiny pro aminy jsou urethan tvořící chránící skupiny 5 s jedním až osmy atomy uhlíku, jako je t-butyloxykarbonyl, atd. Částečně výhodné příklady této skupiny jsou substituované [substituent: nitro, nižší alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd.] a nesubstituované benzyloxykarbonyl skupiny.
Ačkoliv zpracování prováděné podle předloženého vynálezu může být v imerzi, suspenzi, atd., io pokud toto provedení přivede výchozí směs diastereomerů kyanohydrinu v kontakt s organickým rozpouštědlem v přítomnosti aminu, suspenze je výhodnější. Ačkoliv doba zpracování není nijak omezena, je výhodné, je-li 30 minut a více, protože při příliš krátké době zpracování není dosaženo uspokojivé čistoty opticky aktivní látky. Výhodná doba zpracování je 1 až 10 hodin.
Co se týká teploty zpracování, zpracování obvykle probíhá od 0 °C k teplotě refluxu, výhodně od teploty místnosti k teplotě refluxu.
Co se týče množství použitého aminu, amin je přítomen v množství od 0,1 do 10% mol, s výhodou od 0,5 do 8 % mol a ještě výhodněji od 1 do 5 % mol vztaženo na molámí množství 20 směsi diastereomerů kyanohydrinu.
Ačkoliv typ použitého aminu není nijak omezen, je výhodné použít mono-, di- nebo tri substituované aminy mající 1 až 3 nižší alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Specifické příklady aminu jsou primární aminy, jako methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin, atd., 25 sekundární aminy, jako dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diizopropylamin, atd., terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, atd. Terciární aminy substituované třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je triethylamin atd., jsou obzvláště výhodné pro snadnou manipulaci s nimi.
Co se týče použitého organického rozpouštědla pro zpracování v předloženém vynálezu, etherové nebo aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo může být použito jako takové, ačkoliv směs z těchto rozpouštědel a dalšího rozpouštědla je výhodnější. Čo se týče druhého rozpouštědla do směsi, je výhodné použít alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo.
Specificky výhodné příklady etherového rozpouštědla jsou nižší alkylethery (C1-C4), takové, jako diizopropylether, diethylether, t-butylmethylether, atd. Zvláště výhodný je diizopropylether.
Alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo zahrnuje C5-C10 alifatická uhlovodíková rozpouštědla, taková, jako n-heptan, n-oktan, atd., zvlášť výhodný je n-heptan. Aromatické uhlovodíkové 40 rozpouštědlo zahrnuje toluen, xylen, benzenové typy rozpouštědel (nesubstituovaný benzen nebo benzen substituovaný C1-C6 nižším alkylem nebo halogenem), atd., a zvláště výhodný je toluen.
Co se týče míchaného rozpouštědla, míchané rozpouštědlo z diizopropyletheru a n-heptanu je zvláště výhodné. Míchané rozpouštědlo z toluenu a n-heptanu je ještě výhodnější.
Směšovací poměr etherového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je obvykle objemově 1 : 0 až 6, s výhodou objemově 1 :1 až 2. Směšovací poměr aromatického uhlovodíkového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je obvykle objemově 1 : 0 až 6, s výhodou objemově 1 : 1 až 2, ještě výhodněji objemově 1 : 4. Množství použitého 50 etherového rozpouštědla jako takového, použitého míchaného rozpouštědla z tohoto rozpouštědla, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla jako takového, použitého míchaného rozpouštědla z tohoto rozpouštědla je s výhodou 1 až 10 objemových částí na jednu hmotnostní část směsi diastereomerů kyanhydrinu.
-4CZ 292996 B6
V předkládaném vynálezu, může být opticky aktivní kyanhydrin vzorce I připraven bez aminu inkorporací směsi diastereomerů kyanohydrinu do výše zmíněného etherového rozpouštědla, míchaného rozpouštědla z etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla nebo míchaného rozpouštědla z aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, precipitací opticky aktivního kyanohydrinu, například selektivně (2R,3S) formy. Takový způsob může být praktikován tím samým způsobem, jako výše zmíněný způsob používající amin a organické rozpouštědlo.
Dále, následující je také možné: poté, co je opticky aktivní kyanhydrin získán precipitací se stejnou selektivitou jako při předchozím způsobu, je přidán k zbývajícímu filtrátu amin, po znovuzískání krystalického opticky aktivního kyanhydrinu je praktikován výše popsaný způsob a s jeho pomocí je získán další krystalický opticky aktivní kyanhydrin ze zbývajícího filtrátu.
Zpracováním podle předloženého vynálezu může být opticky aktivní látka mající nižší rozpustnost v organickém rozpouštědle, takovém jako je etherové rozpouštědlo, získána ve vyšší čistotě, než v které je odpovídající diastereomer ve výchozí směsi diastereomerů kyanhydrinu. Například, jestliže je výchozí izomer (2RS,3S), (2R,3S) izomer je získán z vysokou čistotou. (R2,3S) forma s vysokou čistotou 90 % nebo více, výhodněji 97 % nebo více, ještě výhodněji 99 % nebo více může být získána opakováním zpracování podle předloženého vynálezu tak, jak si žádají nároky.
Opticky aktivní threo- (2R,3S)- nebo (2S,3R)-3-(chráněná)amino-2-hydroxy—4-fenylbutanová kyselina může být syntetizována hydrolýzou opticky aktivního kyanhydrinu vzorce I, získaného způsobem výše popsaným, tj. threo (2R,3S) nebo (2S,3R), např. metodou objevenou v GB A1 510 477, tj. metodou hydrolýzy opticky aktivního kyanhydrinu při teplotě místnosti až k teplotě refluxu, s výhodou 50 °C teplota refluxu, použitím 1 až 30 objemových částí, s výhodou 3 až 20 objemových částí vodného roztoku kyseliny, s výhodou vodného roztoku minerální kyseliny (např. chlorovodíková kyselina, kyselina sírová, atd.) jako takového, nebo ve směsi rozpouštědla s organickým rozpouštědlem (např. dioxan, tetrahydrofuran, atd.) na jednu hmotnostní část opticky aktivního kyanhydrinu. Obvykle koncentrace vodného roztoku kyseliny je mezi 5 až 50 %, s výhodou mezi 10 až 40 %.
Předložený vynález je konkrétně vyložen níže s odkazy k odkazovaným příkladům a příklady, které jej v žádném případě neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Odkazovaný příklad 1
Syntéza benzyloxykarbonyl-fenylalaninalu
V 480 ml methylenchloridu bylo rozpuštěno 45,6 g (160 mmol) L-benzyloxykarbonyl-fenylalaninolu a 10 mg TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy, volný radikál) a k tomuto roztoku bylo přidáno 16,5 g bromidu sodného v 80 ml vody. Do vody bylo dáno 39,2 g * hydrogenuhličitanu sodného a 100,64 g 12 % vodného roztoku chlornanu sodného pro úplné rozpuštění a vzniklý roztok byl přikapán do výše zmíněného vodného roztoku při teplotě 1 až 10 °C. Po jedné hodině, kdy reakce probíhala při 0 až 10 °C, byla reakční směs odstavena a organická vrstva byla oddělena, promyta 208 ml roztoku 1,33 g jodidu draselného v 10% roztoku hydrogensíranu draselného, 107 ml 10 % roztoku thiosíranu sodného a 100 ml vody a pak byla zkoncentrována. Koncentrát může být použit v následující reakci, a nebo z něho mohou být získány krystaly kiyštalizací benzyloxykarbonyl-fenylalaninalu přidáním 500 ml n-hexanu ke koncentrátu.
Vysušené krystaly: 44,66 g Výtěžek: 92 %.
-5CZ 292996 B6 ’Η NMR (CDC13) δ
3,15 (d,2H), 4,52 (q,lH), 5,12 (s,2H), 5,24 (d,lH), 7,12-7,35 (m,10H), 9,65 (S,1H).
Odkazovaný příklad 2
Syntéza směsi diastereomerů kyanhydrinu
V 520 ml ethylacetátu bylo rozpuštěno 41,71 g (147,2 mmol) L-benzyloxykarbonyl-fenylalaninalu. K tomuto roztoku byl přidán roztok 19,96 g hydrogensiřičitanu sodného v 160 ml vody. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 až 10 °C, ktomu roztoku byl přikapán roztok 9,08 g kyanidu sodného v 160 ml vody. Po přikapání byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a reakce probíhala 6 až 8 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena a 15 promyta 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován. Koncentrát může být použit v následné reakci. Přidáním 300 ml diizopropyletheru a 100 ml n-heptanu ke koncentrátu byl vykry statován kyanhydrin. Krystaly byly získány filtrací a sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly: 41,35 g. Výtěžek na fenylalaninal: 90,5 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs (2R,3S) formy (threo) a (2S,3S) formy (eiythro) v poměru 65 : 35.
[a]20 D = -69,9 0 (C = 1, CH3OH).
Odkazový příklad 3
Syntéza směsi diastereomerů kyanhydrinu
K roztoku 28,3 g N-benzyloxykarbonyl-fenylalaninal ve 100 ml ethylacetátu byl přidán roztok
11,4 g disiřičitanu sodného ve 100 ml vody při teplotě místnosti a roztok byl míchán 1 hodinu. Poté k tomuto roztoku byl přikapán roztok 4,9 g kyanidu sodného ve 40 ml vody a reakce byla prováděna 2 hodiny při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena a 35 promyta 60 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena síranem sodným. Po odfiltrování síranu sodného byl filtrát zkoncentrován za sníženého tlaku, a tak byla získána směs diastereomerů 3-benzyloxykarbonylammo-2-hydroxy—4-fenylbutylonitrilu, jako zbytek po zakoncentrování. Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs (2R,3S) formy (threo) a (2S,3S) formy (erythro) v poměru 64 : 35.
Příklad 1
Syntéza (2R,3S) - opticky aktivního kyanhydrinu
i) K 37,2 g threo - erythro směsi (threo:erythro = 65 : 35), získané v odkazovaném příkladu 2, bylo přidáno 335 g diizopropyletheru a vzniklá suspenze byla zahřívána na 45 °C po dobu 5 hodin. Suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty diizopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly: 22,4 g. Výtěžek: 55,0 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 98:2.
-6CZ 292996 B6 [α]20ο = -80,5 0 (C = 1, CH3OH).
ii) 0,09 g triethylaminu bylo přidáno k filtrátu a vzniklá směs byla míchána při 50 °C po dobu 10 hodin, krystaly byly pomalu precipitovány. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti, krystaly byly odfiltrovány a promyty diizopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly: 7,85 g. Celkový výtěžek z i) a ii): 76,0 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 93 :7.
[α]20ο = -79,8 0 (C = 1, CH3OH).
Příklad 2
Syntéza (2R,3S) - opticky aktivního kyanhydrinu
K 13 g threo-erythro směsi (threo:erythro = 65 : 35), získané v odkazovém příkladu 2, bylo přidáno 39 g diizopropyletheru a 0,11 g triethylaminu, vzniklá suspenze byla zahřívána na 50 °C po dobu 5 hodin. Suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty diizopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly: 10,58 g. Výtěžek: 76,8 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 98:2.
[a]20o = -80,6 0 (C = 1, CH3OH).
Příklad 3
Syntéza (2R,3S) - opticky aktivního kyanhydrinu
K 5 g threo-erythro směsi (threo:erythro = 65 : 35), získané v odkazovém příkladu 2, bylo přidáno 15 g diizopropyletheru, 15 g n-heptanu a 0,04 g triethylaminu, vzniklá suspenze byla míchána při 50 °C po dobu 43 hodin. Suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty diizopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly: 4,34 g. Výtěžek: 86,8 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných kiystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 99: 1.
[a]20o = -81,0 0 (C = 1, CH3OH).
200 Mhz ’H NMR (CDC13)6
3,01 (m,2H), 4,04 (b,lH), 4,49 (b,lH), 4,56 (b,lH), 5,06 (s,2H), 5,30 (d,lH), 7,16-7,35 (m,10H).
-7CZ 292996 B6
Příklad 4
Syntéza (2R.3S) - opticky aktivního kyanhydrinu
K směsi diastereomerů (threo:erythro = 64 : 36), získané v odkazovém příkladu 3, bylo přidáno 40 ml toluenu a pak 160 ml n-heptanu a směs byla míchána. Ktéto směsi bylo přidáno 0,5 g triethyaminu a vzniklá směs byla za míchání zahřívána na 45 až 50 °C po dobu 2 hodin. Precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty n-heptanem a po sušení bylo získáno 27,9 g (výtěžek 90%) žádané látky (2R,3S)-3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylbutylonitrilu jako bílé krystaly.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 95 :5.
Teplota tání: 109 až 110 °C.
[a]20 D = -80,2 ° (C = 1, CH3OH).
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)
3,01 (m,2H), 4,04 (b,lH), 4,49 (b,2H), 4,56 (b,lH), 5,06 (s,2H), 5,30 (d,lH), 7,16-7,35 (m,10H).
Jak je výše ukázáno, výsledky analýzy souhlasí s daty získanými v příkladu 3.
Příklad 5
Syntéza (2R,3S) -3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové kyseliny
K 10,0 g (2R,3S)-opticky aktivního kyanhydrinu (threo:erythro = 99: 1), získané tím samým postupem, jako v příkladu 3, bylo přidáno 85 ml dioxanu a 85 ml 35 % kyseliny chlorovodíkové, tato směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 7 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, k ní bylo přidáno 100 ml diizopropyletheru a zamícháno. Vodní vrstva byla následně oddělena a odpařena do sucha, k odparku bylo přidáno 55 ml vody a pH vzniklé směsi bylo upraveno 28 % amoniakem na pH 6. Poté co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti 6 hodin, precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Vysušené krystaly: 6,01 g. Výtěžek: 95,54 %.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 99,7 :0,3.
[a]20 D = -31,7 0 (C = 1, AcOH).
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález činí možnou efektivní přípravu opticky aktivního kyanhydrinu ve vysokém výtěžku, opticky aktivní kyanhydrin podle předkládaného vynálezu je důležitou látkou jako intermediát pro bestatin (protirakovinný lék), inhibitor reninu (lék na hypotensi), antiHIV lék, atd.
Claims (10)
1. Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu obecného vzorce I kde Ri a R2 je vodík, nebo chránící skupina pro aminy a konfigurace uhlíkových atomů v *2 pozici a 3 pozici je následující: v případě, kdy uhlíkový atom v pozici 2 má konfiguraci R, tak uhlíkový atom v pozici 3 má konfiguraci S, a v případě, kdy uhlíkový atom v pozici 2 má konfiguraci S, tak uhlíkový atom v pozici 3 má konfiguraci R, vyznačující se tím, že se zpracovává směs diastereomerů N-chráněný-3-amino-2-hydroxy—4-fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla, přičemž ze směsi izomerů (2R,3S) a (2S,3S) se získá (2R,3S) izomer a ze směsi izomerů (2S,3R) a (2R,3R) se získá (2S,3R) izomer.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se použije amin v množství
0,1 až 10 % mol., vztaženo k molámímu množství N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu a teplota zpracování je v rozmezí 0 °C až teplota refluxu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že organické rozpouštědlo je etherové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo ze směsi etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo nebo míchané rozpouštědlo ze směsi aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku3, vyznačující se tím, že směšovací poměr etherového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu a směšovací poměr aromatického uhlovodíkového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je 1 : 0 až 6.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím,že etherové rozpouštědlo je diizopropylether, alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo je n-heptan a aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je toluen.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že amin je terciární amin.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že amin je triethylamin.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeden z významů RlaR2 v obecném vzorci I je substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, druhý je vodíkový atom.
-9CZ 292996 B6
9. Způsob přípravy opticky aktivního kyanohydridu, vyznačující se tím, že je zpracován (2S,3S) nebo (2R,3R)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání odpovídajícího (2R,3S) izomeru nebo
5 (2S,3R) izomeru.
10. Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu, vyznačující se tím, že se zpracovává směs izomerů (2R,3 S)- a (2S,3 S)-N-(chráněný)3-amino-2-hydroxy-4—fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a míchaného rozpouštědla
10 z alifatického uhlovodíkového rozpouštědla a aromatického uhlovodíkového rozpouštědla ve směšovacím poměru: 1 : 2 až 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4564796 | 1996-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ174498A3 CZ174498A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ292996B6 true CZ292996B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=12725173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981744A CZ292996B6 (cs) | 1996-02-08 | 1997-02-07 | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900503A (cs) |
| EP (1) | EP0885879B1 (cs) |
| KR (1) | KR100434915B1 (cs) |
| CN (1) | CN1073555C (cs) |
| AT (1) | ATE284863T1 (cs) |
| CA (1) | CA2236117C (cs) |
| CZ (1) | CZ292996B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731941T2 (cs) |
| ES (1) | ES2229329T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901872A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997029082A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2312385A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-22 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1510477A (en) * | 1975-07-22 | 1978-05-10 | Microbial Chem Res Found | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| IT1217567B (it) * | 1988-05-11 | 1990-03-30 | Zambon Spa | Processo diastereoselettivo per la preparazione di intermedi utili per la sintesi di derivati peptidici |
| JPH0819072B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1996-02-28 | 財団法人相模中央化学研究所 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
| EP0601237A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-15 | Duphar International Research B.V | Method of preparing optically active cyanohydrin derivatives |
-
1997
- 1997-02-07 US US09/068,605 patent/US5900503A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 EP EP97902620A patent/EP0885879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 CN CN97191386A patent/CN1073555C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CZ CZ19981744A patent/CZ292996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 HU HU9901872A patent/HUP9901872A3/hu unknown
- 1997-02-07 DE DE69731941T patent/DE69731941T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 ES ES97902620T patent/ES2229329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AT AT97902620T patent/ATE284863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0704039A patent/KR100434915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 CA CA002236117A patent/CA2236117C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 WO PCT/JP1997/000319 patent/WO1997029082A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69731941T2 (de) | 2005-05-25 |
| ATE284863T1 (de) | 2005-01-15 |
| EP0885879B1 (en) | 2004-12-15 |
| WO1997029082A1 (fr) | 1997-08-14 |
| DE69731941D1 (de) | 2005-01-20 |
| KR19990071761A (ko) | 1999-09-27 |
| ES2229329T3 (es) | 2005-04-16 |
| EP0885879A1 (en) | 1998-12-23 |
| CA2236117A1 (en) | 1997-08-14 |
| KR100434915B1 (ko) | 2004-10-20 |
| CZ174498A3 (cs) | 1998-08-12 |
| US5900503A (en) | 1999-05-04 |
| CN1073555C (zh) | 2001-10-24 |
| EP0885879A4 (en) | 2002-03-20 |
| HUP9901872A3 (en) | 2001-06-28 |
| HUP9901872A2 (hu) | 1999-10-28 |
| CA2236117C (en) | 2004-11-16 |
| CN1205003A (zh) | 1999-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2200983A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| US5767316A (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| JPH05310656A (ja) | アミノ化合物の製造方法 | |
| KR102314436B1 (ko) | 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 | |
| JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
| CZ292996B6 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu | |
| JP4450987B2 (ja) | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 | |
| JP2860559B2 (ja) | ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 | |
| JP3832919B2 (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 | |
| FR3018075A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| JP3220733B2 (ja) | アセトアミジン類、その製法、およびそれを用いるアセトアミド類の製造方法 | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| US7122696B2 (en) | Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides | |
| JPH09323960A (ja) | ３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法 | |
| JP3855323B2 (ja) | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
| US6281379B1 (en) | Process for producing norstatin derivatives | |
| JPH0782229A (ja) | アセトアミジン類、その製法、およびそれを用いるアセトアミド類の製造方法 | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| JP2022072636A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JP2007277224A (ja) | トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類の製造方法 | |
| JP2005298337A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| KR20090010546A (ko) | 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 | |
| JP2002332270A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |