KR20090010546A - 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체에 관한 것으로, 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴의 제조를 위한 중간체를 사용함에 따라 고순도를 갖는 가바펜틴을 고수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.

[화학식 2]

가바펜틴 벤젠술폰산염, 가바펜틴, 중간체

Description

가바펜틴의 제조 방법 및 중간체{METHOD AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF GABAPENTIN}

본 발명은 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 가바펜틴을 고수율로 얻기 위한 가바펜틴의 제조 방법 및 가바펜틴 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식 3으로 표시되는 1-아미노메틸-1-시클로헥산 아세트산은 일명 가바펜틴으로 지칭된다. 이러한 가바펜틴은 중추신경계에서 발견된 억제성 아미노산인 감마아미노부틸산(GABA)의 동종체로서 특정한 유형의 간질, 기절발작, 운동기능 감퇴증 및 두개손상 치료제 같은 특정한 뇌질환 치료에 유용한 진경제(鎭痙劑, antispasmodic) 및 항경련제 용도이다. 낮은 독성으로 인해서 널리 사용되고 있다.

[화학식 3]

상기 가바펜틴을 제조하는 방법은 종래에 다수 소개된 바 있다.

가바펜틴 제조 방법으로 가장 널리 알려진 방법은 가바펜틴의 제조 중간체로 가바펜틴 염산염을 제조하는 방법이며, 미국 특허 제 5,091,567호 및 WO 02/034709호에는 가바펜틴 염산염을 제조하고 이온교환수지를 이용하여 가바펜틴을 정제하여 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 이온교환수지를 이용한 가바펜틴의 정제법은 컬럼(Column)을 사용한 후 다량의 물을 농축하는 등, 제조 방법이 비경제적이며 대량 생산에는 적용하기 어려운 단점이 있다.

이를 극복하기 위한 방법으로서, 가바펜틴 염산염을 이온교환수지로 정제하지 않고 염기로 중화시켜 정제하는 방법이 있다. WO 06/002972호는 4급 암모늄염 히드록시드를 염기로 하여 중화 및 정제하는 방법을 사용하였고, 미국 특허 제 6,846,950호는 디시클로헥실아민과 같은 유기 염기를 사용하여 중화 및 정제하는 방법을 사용하였다. 그러나, 반응 용매로 사용되는 물에 대한 가바펜틴 염산염의 높은 용해도로 인하여 분리가 용이하지 않다.

한편, WO 04/000102호에는 가바펜틴의 합성을 위한 중간체로 가바펜틴 황산염을 제조하고, 이를 중화 및 정제하여 가바펜틴을 제조하는 방법이 개시되어있다. 그러나, 이 방법에 있어서도 가바펜틴 황산염의 물에 대한 용해도가 여전히 높고, 중화 시 물에 난용성인 황산나트륨과 같은 무기물이 다량 생성되고, n-부탄올과 같은 용매로 추출하여 정제하는 공정을 거쳐야 하는 문제점이 있다.

상기와 같은 종래기술의 문제점을 고려하여, 본 발명은 가바펜틴을 공업적으로 제조하기 용이하도록 공정을 단순화하여 고순도의 가바펜틴을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 가바펜틴 중간체를 통하여 가바펜틴을 제조함으로써, 종래기술의 가바펜틴 중간체 제조 상의 단점을 극복하고 중화 및 정제 과정을 단순화하였다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체에 의하면, 가바펜틴의 제조를 위한 중간체로서 물에 대한 용해도가 낮은 가바펜틴 벤젠술폰산염을 사용함으로써, 공업적 대량 생산에 유리한 제조 방법을 제공할 수 있어 고순도의 가바펜틴을 고수율로 생산하여 경제성을 향상시키며, 산업발전에 이바지하는 효과가 있다.

본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 벤젠술폰산과 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴 벤젠술폰산염을 제조하는 단계; 및 상기 가바펜틴 벤젠술폰산염을 유기 용매 하에서 염기로 중화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 가바펜틴을 제조하는 단계를 포함하는 가바펜틴의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

M은 알칼리 금속이다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 벤젠술폰산과의 반응 이전에 강산을 첨가하여 pH 7.5 내지 pH 8로 중화하는 단계를 더 포함하는 것이 바람직하다.

여기서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알칼리 수용액 하에서 하기 화학식 5로 표시되는 알칼리 금속의 차아할로겐산염을 처리하여 제조되는 것이 바람직하다.

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

M은 알칼리 금속이고,

X은 할로겐 원소이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴의 제조를 위한 중간체를 제공한다.

[화학식 2]

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 가바펜틴을 제조하는 방법에 관한 것으로, 중간체로서 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴 벤젠술폰산염을 사용함으로써, 고순도의 가바펜틴을 간단한 공정을 통하여 고수율로 얻어내며, 공업적인 대량 생산을 용이하게 하는 것을 주요 특징으로 한다:

[화학식 3]

[화학식 2]

본 발명에 따른 가바펜틴의 바람직한 제조방법을 하기 반응식 1에 간단히 도시하였다.

[반응식 1]

여기서, 상기 M은 알칼리 금속이고, X는 할로겐 원소이다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 가바펜틴(1-아미노메틸-1-시클로헥산 아세트산)의 제조 방법은, 알칼리 수용액 하에서 알칼리 금속의 차아할로겐산염을 처리하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물(C4)을 호프만 전위 반응(hoffman rearrangement reaction)시킴으로써 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(C1)을 형성하는 단계(A단계); 상기 C1에 벤젠술폰산을 가하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물(C2)인 가바펜틴의 벤젠술폰산염을 제조하는 단계(B단계); 및 상기 가바펜틴 벤젠술폰산염을 중화 및 정제하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물(C3)인 가바펜틴을 제조하는 단계(C단계)를 포함한다.

상기 A단계를 더욱 상세히 살펴보면, 1,1-시클로헥산 디아세트산 모노아미드(C4)를 출발물질로 하여 알칼리 수용액 하에서 알칼리 금속의 하이포 할로겐산염과 반응시켜 C1을 얻는 것이다.

여기서 용매로는 물을 사용하고, 물에 염기성 물질인 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘을 용해시킨 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 또는 수산화칼슘 수용액이 알칼리 수용액으로 사용될 수 있으며, 특히 수산화 나트륨수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 염기성 물질은 C4의 투입량을 기준으로 2 내지 6당량이 사용될 수 있고, 바람직하게는 2 내지 4당량을 사용하는 것이 좋다.

상기 알칼리 금속의 하이포 할로겐산염으로는 차아염소산나트륨(나트륨의 하이포염소산염)을 사용하는 것이 바람직하고, 상기 차아염소산나트륨은 C4의 투입량 을 기준으로 1 내지 1.5당량이 사용될 수 있으며, 1 내지 1.2당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알칼리 금속의 하이포 할로겐산염이 차아염소산나트륨일 경우, 상기 C1의 알칼리 금속(M)은 나트륨이다.

또한, 상기 A단계의 반응은 -20℃ 내지 50℃은 온도 하에 진행되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃의 온도 하에 진행되는 것이 좋다.

상기 반응 종료 후 알칼리성 수용액을 진한 염산으로 중화하여 pH가 7.5 내지 8이 되도록 한다.

이후 바로 벤젠술폰산을 가하여 B단계 반응을 진행한다.

여기서 C1에 산을 가하여 산염으로 가바펜틴을 분리 및 정제하는 이유는 다음과 같다. 상기 A단계의 반응 이후 상기와 같이 염산으로 중화하면 그 과정에서 최종 물질과 동일한 가바펜틴이 형성된다. 그러나 가바펜틴은 물에 대한 용해도가 높아 A반응의 반응 용매로 사용된 물에 용해되어 분리가 어렵다. 이를 극복하기 위하여 산염으로 제조하여 물에 대한 용해도를 낮춰 물에서 분리한 후 정제하는 것이다. 그러나, 종래에 사용되었던 가바펜틴 염산염은 25℃에서 물에 대한 용해도가 0.45g/ml로 최종적으로 얻어지는 가바펜틴의 수율이 낮다. 본 발명에서 사용되는 가바펜틴의 중간체인 가바펜틴 벤젠술폰산염(C2)은 25℃에서 물에 대한 용해도가 0.1g/ml로 가바펜틴 염산염에 비하여 4배 이상 낮은 용해도를 보인다. 따라서 그만큼 분리 및 정제가 용이하여 가바펜틴의 수율을 월등히 높일 수 있다.

B단계에서의 벤젠술폰산은 pH가 1 내지 2가 되도록 하며, pH 1.5가 되도록 하는 것이 가장 바람직하다.

반응 온도는 5℃ 내지 10℃로 하여 2시간 내지 5시간 동안 결정을 숙성 시킨다.

그런 다음 에틸아세테이트 등의 에스테르류 용매, 아세톤 등의 케톤류 용매, 에탄올 및 이소프로필알코올 등의 저급 알코올류 용매 또는 물과 알코올의 혼합용매 하에서, 유기 염기를 사용하여 가바펜틴 벤젠술폰산염을 중화시킨다. 여기서 사용되는 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3차 아민이거나, 디시클로헥실아민 등의 2차 아민일 수 있다. 유기 염기의 사용량은 가바펜틴 벤젠술폰산염(C2)의 투입량을 기준으로 하여 1 내지 1.5당량이고, 1 내지 1.3당량인 것이 바람직하다.

반응온도는 5℃ 내지 90℃일 수 있으며, 10℃ 내지 70℃인 것이 더욱 바람직하다.

본원발명은 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴 제조를 위한 중간체를 사용함으로써, 가바펜틴의 제조 방법에 있어서 분리 및 정제를 용이하게 하여 최종 제품의 순도 및 수율을 높이고 대량생산을 용이하게 하는 효과가 있다.

[화학식 2]

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하기 이해시키기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 및 비교예 ]

실시예 1

1단계; 가바펜틴 벤젠술폰산염(C2)의 제조

반응기에 차아염소산나트륨 410g(약 11 내지 12% 수용액)을 투입하고 5℃로 냉각한다. 냉각된 30%의 수산화나트륨 수용액 160g을 가한 후 -5℃로 냉각한다. 여기에 1,1-시클로헥산 디아세트산 모노아미드 100g을 4N의 수산화나트륨 수용액 132ml에 녹인 1,1-시클로헥산 디아세트산 모노아미드 수용액을 -5℃ 내지 -3℃ 하에서 서서히 적가한다. 적가 완료 후, -3℃ 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 5℃에서 1시간, 5℃ 내지 15℃에서 1시간 및 15℃ 내지 25℃에서 4시간 교반하면 반응시킨다. 소듐메타비설파이트 20g을 반응기 내부 온도 20℃ 미만에서 가한 다음 온도를 유지하며 1시간 동안 교반한다.

반응액을 5℃로 냉각시키고 진한 염산을 가하여 pH 8이 되도록 한다. 다음 초산 20ml를 가하여 30분 동안 교반한다. 벤젠술폰산을 가하여 pH를 1.5로 조절한 후 5℃에서 2시간 동안 교반 후 생성된 백색 침전물을 감압 여과한다. 여과된 백색 고체를 5℃ 내지 10℃의 물 50ml로 세척하고, 40℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 가바펜틴 벤젠술폰산염 161.5g을 얻었다. (수율97.7%)

IR(cm^-1): 3080, 2940, 2860, 1720, 1525, 1450, 1410

¹H-NMR(D20, 400MHz): 7.80~7.71(2H, m), 7.45~7.5(3H, m), 3.0(2H, s), 2.41~2.42(2H, d), 1.30~1.43(10H, m)

2단계; 가바펜틴(C3)의 제조

상기 1단계에서 제조된 가바펜틴 벤젠술폰산염 50g을 아세톤 300ml에 현탁시키고, 25℃에서 트리에틸아민 18.5g을 가한다. 같은 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 여과한다. 아세톤 50ml로 세척한 다음 건조하여, 정제되지 않은 24.7g의 가바펜틴을 얻는다. (수율 95%)

3단계; 가바펜틴의 정제

상기 2단계에서 제조된 정제되지 않은 가바펜틴 20g을 90%의 에탄올 120ml를 가하여 현탁시키고, 70℃에서 15분 동안 가열한 후 1시간 동안 10℃로 냉각한다. 이 온도에서 3시간 동안 교반 후 감압 여과한다. 그런 다음 95%의 에탄올 20ml로 세척한 후 40℃에서 진공 건조하면 결정형 2형의 가바펜틴 16g을 제조할 수 있다. (수율 80%)

IR(cm^-1): 2930, 2860, 1625, 1545, 1400

¹H-NMR(D20, 400MHz): 3.00(2H, s), 2.43(2H, s), 1.30~1.50(10H, m)

음이온(염소이온): 100ppm 이하

실시예 2

2단계; 가바펜틴(C3)의 제조

상기 실시예 1의 1단계에서 제조된 가바펜틴 벤젠술폰산염 40g을 에틸아세테이트 250ml에 현탁시키고, 25℃에서 디시클로헥실아민 30.8g을 가한다. 같은 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 여과한다. 아세톤 50ml로 세척한 다음 건조하여, 정제되지 않은 20.2g의 가바펜틴을 얻는다. (수율 97.2%)

3단계; 가바펜틴의 정제

상기 2단계에서 제조된 정제되지 않은 가바펜틴 20g을 90%의 에탄올 120ml를 가하여 현탁시키고, 70℃에서 15분 동안 가열한 후 1시간 동안 10℃로 냉각한다. 이 온도에서 3시간 동안 교반 후 감압 여과한다. 그런 다음 95%의 에탄올 20ml로 세척한 후 40℃에서 진공 건조하면 결정형 2형의 가바펜틴 15.4g을 제조할 수 있다. (수율 77%)

실시예 3

2단계; 가바펜틴(C3)의 제조

상기 실시예 1의 1단계에서 제조된 가바펜틴 벤젠술폰산염 40g을 에틸아세테이트 250ml에 현탁시키고, 25℃에서 트리부틸아민 29.3g을 가한다. 같은 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 여과한다. 아세톤 50ml로 세척한 다음 건조하여, 정제되지 않은 19.7g의 가바펜틴을 얻는다. (수율 94.7%)

3단계; 가바펜틴의 정제 상기 2단계에서 제조된 정제되지 않은 가바펜틴 10g을 90%의 에탄올 60ml를 가하여 현탁시키고, 70℃에서 15분 동안 가열한 후 1시간 동안 10℃로 냉각한다. 이 온도에서 3시간 동안 교반 후 감압 여과한다. 그런 다 음 95%의 에탄올 10ml로 세척한 후 40℃에서 진공 건조하면 결정형 2형의 가바펜틴 8.2g을 제조할 수 있다. (수율 82%)

상기 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 가바펜틴 중간체를 이용하여 가바펜틴을 제조하는 방법으로는 고수율의 가바펜틴을 얻을 수 있다.

음이온(벤젠술폰산 음이온): 100ppm 이하

HPLC 순도(RI): 99.9% 이상

Claims (12)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 벤젠술폰산과 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴 벤젠술폰산염을 제조하는 단계; 및

   상기 가바펜틴 벤젠술폰산염을 유기 용매 하에서 염기로 중화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 가바펜틴을 제조하는 단계를 포함하는 가바펜틴의 제조 방법:

   [화학식 1]

   

   상기 식에서,

   M은 알칼리 금속이다.

   [화학식 2]

   

   [화학식 3]

   
2. 제1항에 있어서,

   상기 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 벤젠술폰산과의 반응 이전에 강산을 첨가하여 pH 7.5 내지 pH 8로 중화하는 단계를 더 포함하는 것인 가바펜틴의 제조 방법.
3. 제1항에 있어서,

   상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알칼리 수용액 하에서 하기 화학식 5로 표시되는 알칼리 금속의 차아할로겐산염을 처리하여 제조되는 것인 가바펜틴의 제조 방법.

   [화학식 4]

   

   [화학식 5]

   

   상기 식에서,

   M은 알칼리 금속이고,

   X은 할로겐 원소이다.
4. 제2항에 있어서,

   상기 알칼리 금속의 차아할로겐산염은 차아염소산나트륨인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
5. 제3항에 있어서,

   상기 차아염소산나트륨은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 기준으로 1내지 1.5당량인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
6. 제2항에 있어서,

   상기 알칼리 수용액은 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 및 수산화 칼슘 수용액으로 된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
7. 제2항에 있어서,

   상기 알칼리 수용액에 사용되는 염기는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 기준으로 2 내지 6당량인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
8. 제1항에 있어서,

   상기 알칼리 금속(M)은 나트륨인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
9. 제1항에 있어서,

   상기 가바펜틴 술폰산염의 중화에 사용되는 염기는 2차 유기아민 또는 3차 유기아민인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
10. 제8항에 있어서,

    상기 가바펜틴 술폰산염의 중화에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디시클로헥실아민으로 된 군으로부터 선택되는 것인 가바펜틴의 제조 방법.
11. 제1항에 있어서,

    상기 가바펜틴 술폰산염의 중화에 사용되는 염기는 상기 가바펜틴 술폰산염을 기준으로 1 내지 1.5당량인 것인 가바펜틴의 제조 방법.
12. 하기 화학식 2로 표시되는 가바펜틴의 제조를 위한 중간체.

    [화학식 2]