JP2839344B2 - 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 - Google Patents
環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法Info
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- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる環状アミ
ノ酸、およびそれらの薬理学的に許容し得る塩の製造方
法に関する。
ノ酸、およびそれらの薬理学的に許容し得る塩の製造方
法に関する。
（ここで、ｎは１、２または３であって、好ましくは２
である。） この製造方法は、下記一般式（II）で表わされるマロ
ン酸エステル誘導体をアルカリ加水分解によって下記一
般式（III）で表わされるシアノシクロアルキルマロン
酸誘導体に変換し、次いでこれを直接もしくは下記一般
式（IV）で表わされる中間体を経て脱炭酸し、さらに触
媒の存在下でニトリル基を水素化し、および、場合によ
っては、主生成物もしくは副生物として形成され得る下
記一般式（Ｖ）で表わされるラクタムを、一般式（Ｉ）
で表わされる得られた化合物から分離し、および加水分
解によって一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそれ
らの塩に変換することによって特徴づけられる。
である。） この製造方法は、下記一般式（II）で表わされるマロ
ン酸エステル誘導体をアルカリ加水分解によって下記一
般式（III）で表わされるシアノシクロアルキルマロン
酸誘導体に変換し、次いでこれを直接もしくは下記一般
式（IV）で表わされる中間体を経て脱炭酸し、さらに触
媒の存在下でニトリル基を水素化し、および、場合によ
っては、主生成物もしくは副生物として形成され得る下
記一般式（Ｖ）で表わされるラクタムを、一般式（Ｉ）
で表わされる得られた化合物から分離し、および加水分
解によって一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそれ
らの塩に変換することによって特徴づけられる。
（ここで、Ｒは５個までの炭素原子を有するアルキル基
であって好ましくはエチル基であり、ｎは上述の意味を
有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） ｎが２である一般式（Ｉ）で表わされる化合物（ギャ
バペンチン（gapbapentin）、Drugs of the Future、第
９巻、第６号、418−419頁/1984）は、この群でこれま
でに調べられた最高の化合物である。これは、従来、シ
クロヘキサノンから始まる、骨の折れる７もしくは８工
程の合成によって調製されている。
であって好ましくはエチル基であり、ｎは上述の意味を
有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） ｎが２である一般式（Ｉ）で表わされる化合物（ギャ
バペンチン（gapbapentin）、Drugs of the Future、第
９巻、第６号、418−419頁/1984）は、この群でこれま
でに調べられた最高の化合物である。これは、従来、シ
クロヘキサノンから始まる、骨の折れる７もしくは８工
程の合成によって調製されている。
従来公知の全てのギャバペンチンの調製方法の場合に
は、合成中間体を水性媒体中で酸加水分解によって塩酸
ギャバペンチンに変換しなければならない。水の分離お
よび分子内環化によって、一般式（Ｖ）で表わされるラ
クタム（２−アザ−スピロ−［4,5］デカン−３−オ
ン）がギャバペンチンから形成されている。得られた塩
酸ギャバペンチンは、次に、イオン交換器によって希釈
水溶液中でギャバペンチンに変換される。その後、技術
的に苦労の多い方法によって、関知し得るラクタム形成
もなく、得られた水溶液からギャバペンチンを得ること
ができる。合成の苦労、望まないラクタム形成、および
水溶性からのギャバペンチンの骨の折れる単離は、結果
としてギャバペンチンの高い調製コストを引き起こす。
は、合成中間体を水性媒体中で酸加水分解によって塩酸
ギャバペンチンに変換しなければならない。水の分離お
よび分子内環化によって、一般式（Ｖ）で表わされるラ
クタム（２−アザ−スピロ−［4,5］デカン−３−オ
ン）がギャバペンチンから形成されている。得られた塩
酸ギャバペンチンは、次に、イオン交換器によって希釈
水溶液中でギャバペンチンに変換される。その後、技術
的に苦労の多い方法によって、関知し得るラクタム形成
もなく、得られた水溶液からギャバペンチンを得ること
ができる。合成の苦労、望まないラクタム形成、および
水溶性からのギャバペンチンの骨の折れる単離は、結果
としてギャバペンチンの高い調製コストを引き起こす。
したがって、この発明は、大規模に実施可能な、一般
式（Ｉ）で表わされる化合物および時にギャバペンチン
の経済的な製造方法を提供することを目的とする。これ
により、合成工程の数が減少し、ラクタムの望まない形
成が抑制される。さらに、非水溶液からのギャバペンチ
ンの単離を可能にする方法が提供される。
式（Ｉ）で表わされる化合物および時にギャバペンチン
の経済的な製造方法を提供することを目的とする。これ
により、合成工程の数が減少し、ラクタムの望まない形
成が抑制される。さらに、非水溶液からのギャバペンチ
ンの単離を可能にする方法が提供される。
驚いたことに、この課題が上述の、および特許請求の
範囲に記載の反応工程によって解決されることが見出さ
れる。アルカリ加水分解によるマロン酸エステル誘導体
（II）の１−シアノシクロアルキルマロン酸誘導体（II
I）への、および穏やかな脱炭酸による１−シアノシク
ロアルキル酢酸誘導体（IV）へのほとんど適量的な変換
の後、これらを触媒によってアルコール性溶媒中で水素
化して一般式（Ｉ）で表わされる化合物を直接得ること
が可能である。この発明の反応条件によって、一般式
（Ｖ）で表わされるラクタムの形成を妨げることができ
る。新規の方法により、一般式（Ｉ）の塩からの対応す
る塩基への変換は、水溶液からの後者の後の骨の折れる
単離と同様に、不必要である（下記反応式１参照）。こ
の発明による方法は、下記反応式によって説明される。
範囲に記載の反応工程によって解決されることが見出さ
れる。アルカリ加水分解によるマロン酸エステル誘導体
（II）の１−シアノシクロアルキルマロン酸誘導体（II
I）への、および穏やかな脱炭酸による１−シアノシク
ロアルキル酢酸誘導体（IV）へのほとんど適量的な変換
の後、これらを触媒によってアルコール性溶媒中で水素
化して一般式（Ｉ）で表わされる化合物を直接得ること
が可能である。この発明の反応条件によって、一般式
（Ｖ）で表わされるラクタムの形成を妨げることができ
る。新規の方法により、一般式（Ｉ）の塩からの対応す
る塩基への変換は、水溶液からの後者の後の骨の折れる
単離と同様に、不必要である（下記反応式１参照）。こ
の発明による方法は、下記反応式によって説明される。
触媒としては、ラネ−ニッケル、ラネ−コバルト、ま
たは貴金属触媒、例えばロジウムもしくはパラジウム
を、場合によっては炭素等の担体に担持させて使用する
ことができる。
たは貴金属触媒、例えばロジウムもしくはパラジウム
を、場合によっては炭素等の担体に担持させて使用する
ことができる。
さらに、驚くべきことに、昇温条件下で二酸化炭素を
分離しながらの触媒水素添加の場合、一般式（III）で
表わされるシアノシクロアルキルマロン酸誘導体を一般
式（Ｖ）で表わされる環状ラクタムに変化することが可
能であることを、我々は見出した。このラクタムは、下
記反応式２に従って、酸化水分解によって所望の最終生
成物に変換することが可能である。
分離しながらの触媒水素添加の場合、一般式（III）で
表わされるシアノシクロアルキルマロン酸誘導体を一般
式（Ｖ）で表わされる環状ラクタムに変化することが可
能であることを、我々は見出した。このラクタムは、下
記反応式２に従って、酸化水分解によって所望の最終生
成物に変換することが可能である。
化合物（II）のアルカリ加水分解およびそれらの一般
式（III）で表わされるシアノシクロアルキルマロン酸
誘導体への変換は、通常、アルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属水酸化物、またはそれらと酢酸もしくは炭酸
などの弱酸との塩のいずれかによって行なわれる。
式（III）で表わされるシアノシクロアルキルマロン酸
誘導体への変換は、通常、アルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属水酸化物、またはそれらと酢酸もしくは炭酸
などの弱酸との塩のいずれかによって行なわれる。
水素添加触媒としては、一般に、ラネ−ニッケル、ラ
ネ−コバルトまたはプラチナ、パラジウムもしくはロジ
ウムなどの貴金属を、場合によっては通常の担体材料に
担持させて使用することができる。化合物（Ｖ）の加水
分解は、塩酸もしくは硫酸のような強鉱酸によって行な
われる。
ネ−コバルトまたはプラチナ、パラジウムもしくはロジ
ウムなどの貴金属を、場合によっては通常の担体材料に
担持させて使用することができる。化合物（Ｖ）の加水
分解は、塩酸もしくは硫酸のような強鉱酸によって行な
われる。
一般式（III）で表わされる化合物の脱炭酸は、溶融
状態、またはエチルアセテート、トルエン、メチルエチ
ルケトン、ジオキサンもしくはヘキサンのような有機溶
媒、８個までの炭素原子を有するアルコールあるいは3,
3−トリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素中
において行なわれる。化合物（II）のアルカリ加水分解
は、好ましくは、４個までの炭化原子を有するアルコー
ルまたはそれらと水との混合物中で行なわれる。
状態、またはエチルアセテート、トルエン、メチルエチ
ルケトン、ジオキサンもしくはヘキサンのような有機溶
媒、８個までの炭素原子を有するアルコールあるいは3,
3−トリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素中
において行なわれる。化合物（II）のアルカリ加水分解
は、好ましくは、４個までの炭化原子を有するアルコー
ルまたはそれらと水との混合物中で行なわれる。
混合物（III）および（IV）の水素添加は、それが化
合物（IV）から始まるのであれば、１ないし50KPaの圧
力および周囲温度ないし80℃の比較的広い温度範囲で行
なわれる。反対に、脱炭酸を行なうことおよび中間体
（IV）を避けることと共に化合物（III）を出発物質と
して使用する場合には、同じ圧力条件における温度は、
好ましくはより高く、50ないし120℃の範囲にある。用
いられるアルコールは、好ましくはエタノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノールである。
合物（IV）から始まるのであれば、１ないし50KPaの圧
力および周囲温度ないし80℃の比較的広い温度範囲で行
なわれる。反対に、脱炭酸を行なうことおよび中間体
（IV）を避けることと共に化合物（III）を出発物質と
して使用する場合には、同じ圧力条件における温度は、
好ましくはより高く、50ないし120℃の範囲にある。用
いられるアルコールは、好ましくはエタノール、イソプ
ロパノールもしくはブタノールである。
以下の実施例は、この発明を説明するためのものであ
る。
る。
実施例１ （１−シアノシクロヘキシル）−マロン酸 ジエチル（１−シアノシクロヘキシル）−マロネート
50gを、40℃でメタノール175mlに溶解した。この温度
で、水150mlに水酸化ナトリウム29.9gを溶解した溶液を
滴下した。この反応混合物を40℃で30分間撹拌した。20
℃に冷却した後、析出生成物（ナトリウム塩）を吸引し
ながらろ別した。フィルターケーキをメタノール50mlで
洗浄し、生成物を60℃で重量が一定になるまで乾燥させ
た。この生成物を10℃で水500mlに溶解し、濃塩酸を用
いて10ないし15℃でpH1ないし２に調整した。それによ
って析出した物質を、各々エチルアセテート300mlを用
いて３回抽出した。合わせたエチルアセテート相を乾燥
させ、ロータリーエバポレーターを用いて35℃で蒸発さ
せた。得られた白色の残渣を、重量が一定になるまで減
圧乾燥キャビネット内において35℃で乾燥させた。標題
の化合物35.5gが得られた（理論値の89.8％）。融点99.
9℃。
50gを、40℃でメタノール175mlに溶解した。この温度
で、水150mlに水酸化ナトリウム29.9gを溶解した溶液を
滴下した。この反応混合物を40℃で30分間撹拌した。20
℃に冷却した後、析出生成物（ナトリウム塩）を吸引し
ながらろ別した。フィルターケーキをメタノール50mlで
洗浄し、生成物を60℃で重量が一定になるまで乾燥させ
た。この生成物を10℃で水500mlに溶解し、濃塩酸を用
いて10ないし15℃でpH1ないし２に調整した。それによ
って析出した物質を、各々エチルアセテート300mlを用
いて３回抽出した。合わせたエチルアセテート相を乾燥
させ、ロータリーエバポレーターを用いて35℃で蒸発さ
せた。得られた白色の残渣を、重量が一定になるまで減
圧乾燥キャビネット内において35℃で乾燥させた。標題
の化合物35.5gが得られた（理論値の89.8％）。融点99.
9℃。
実施例２ （１−シアノシクロヘキシル）−酢酸 （１−シアノシクロヘキシル）−マロン酸35.5gをト
ルエン400mlに懸濁させ、撹拌しながら約１時間、80な
いし85℃に加熱した。脱炭酸の途中で、ほとんど透明な
溶液が得られた。ろ過した後、減圧下において35℃でト
ルエンを留去した。粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液に溶解し、エチルアセテートと共に撹拌した。有
機相を分離した後、氷で５℃に冷却しながら濃塩酸で水
性相を酸性化した。それによって析出した固形生成物を
吸引しながらろ別し、水で洗浄した。フィルターケーキ
をエチルアセテートに溶解し、この溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。ろ過した後、ロータリーエバポレー
ターを用いて35℃でエチルアセテートを蒸発させた。残
渣を、減圧乾燥キャビネット内において35℃で重量が一
定になるまで乾燥させた。標題の化合物19.6gが得られ
た（理論値の70％）。融点102℃。
ルエン400mlに懸濁させ、撹拌しながら約１時間、80な
いし85℃に加熱した。脱炭酸の途中で、ほとんど透明な
溶液が得られた。ろ過した後、減圧下において35℃でト
ルエンを留去した。粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液に溶解し、エチルアセテートと共に撹拌した。有
機相を分離した後、氷で５℃に冷却しながら濃塩酸で水
性相を酸性化した。それによって析出した固形生成物を
吸引しながらろ別し、水で洗浄した。フィルターケーキ
をエチルアセテートに溶解し、この溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。ろ過した後、ロータリーエバポレー
ターを用いて35℃でエチルアセテートを蒸発させた。残
渣を、減圧乾燥キャビネット内において35℃で重量が一
定になるまで乾燥させた。標題の化合物19.6gが得られ
た（理論値の70％）。融点102℃。
実施例３ ギャバペンチン メタノール10.5mlに（１−シアノシクロヘキシル）−
酢酸3gを溶解した溶液を、ロジウム−炭素（５％）の存
在下において、水素圧10バールおよび30℃で５時間にわ
たって水素化した。この反応混合物をろ過し、ろ液をロ
ータリーエバポレーターを用いて30℃で蒸発させた。結
晶状の残渣をイソプロパノールと共に撹拌し、結晶（cr
ystallisate）を吸引しながらろ別して減圧乾燥キャビ
ネット内において30℃で重量が一定になるまで乾燥させ
た。標題の化合物2.0gが得られた（理論値の65.2％）。
融点152℃。
酢酸3gを溶解した溶液を、ロジウム−炭素（５％）の存
在下において、水素圧10バールおよび30℃で５時間にわ
たって水素化した。この反応混合物をろ過し、ろ液をロ
ータリーエバポレーターを用いて30℃で蒸発させた。結
晶状の残渣をイソプロパノールと共に撹拌し、結晶（cr
ystallisate）を吸引しながらろ別して減圧乾燥キャビ
ネット内において30℃で重量が一定になるまで乾燥させ
た。標題の化合物2.0gが得られた（理論値の65.2％）。
融点152℃。
実施例４ 塩酸ギャバペンチン エタノール200mlに（１−シアノシクロヘキシル）−
マロン酸10gを溶解した溶液を，ラネ−ニッケル4gの存
在下において、水素圧10バールおよび90℃で５時間水素
化した。この反応混合物をろ過し、ろ液をロータリーエ
バポレーターで蒸発させて乾燥させた。残渣を25％塩酸
170mlに取り、還流条件下で24時間沸騰させた。次い
で、この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発
させて蒸発残渣をアセトン100ml中で撹拌し、４℃に冷
却して吸引しながらろ別した。フィルターケーキをさら
に少量の冷アセトンで洗浄し、重量が一定になるまで70
℃で残渣を乾燥した。標題の化合物5.6gを得た（理論値
の56.9％）。融点124℃。
マロン酸10gを溶解した溶液を，ラネ−ニッケル4gの存
在下において、水素圧10バールおよび90℃で５時間水素
化した。この反応混合物をろ過し、ろ液をロータリーエ
バポレーターで蒸発させて乾燥させた。残渣を25％塩酸
170mlに取り、還流条件下で24時間沸騰させた。次い
で、この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発
させて蒸発残渣をアセトン100ml中で撹拌し、４℃に冷
却して吸引しながらろ別した。フィルターケーキをさら
に少量の冷アセトンで洗浄し、重量が一定になるまで70
℃で残渣を乾燥した。標題の化合物5.6gを得た（理論値
の56.9％）。融点124℃。
実施例５ １−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸・塩酸塩 水22.3および濃塩酸22.3をT100反応器内で混合
し、撹拌しながらギャバペンチンラクタム6.41kgを添加
した。続いて、形成された褐色透明溶液を還流下108℃
で６時間沸騰させ、この反応混合物を28℃に冷えるまで
静置した。それにより得られた白色沈澱を、さらに水40
を添加することにより再び溶解した。いまだ溶解しな
いラクタムを除去するために、この反応混合物を各々30
のジクロロメタンを用いて３回抽出した。減圧エバポ
レーター（QVF 100L）内において、最終的に80℃に達す
る温度かつ133Paで薄黄色の水相を蒸発させて乾燥し
た。アセトン12.8にほとんど乾燥した結晶塊を撹拌し
ながら入れ、吸引しながらろ別した。次に、それをアセ
トン２で洗浄し、60で４時間乾燥させた。収率は、
理論値の約60％である。
し、撹拌しながらギャバペンチンラクタム6.41kgを添加
した。続いて、形成された褐色透明溶液を還流下108℃
で６時間沸騰させ、この反応混合物を28℃に冷えるまで
静置した。それにより得られた白色沈澱を、さらに水40
を添加することにより再び溶解した。いまだ溶解しな
いラクタムを除去するために、この反応混合物を各々30
のジクロロメタンを用いて３回抽出した。減圧エバポ
レーター（QVF 100L）内において、最終的に80℃に達す
る温度かつ133Paで薄黄色の水相を蒸発させて乾燥し
た。アセトン12.8にほとんど乾燥した結晶塊を撹拌し
ながら入れ、吸引しながらろ別した。次に、それをアセ
トン２で洗浄し、60で４時間乾燥させた。収率は、
理論値の約60％である。
実施例６ １−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸 長さ3m、幅20mmのクロマトグラフィカラムにイオン交
換樹脂（IRA 68）50を充填した。この樹脂を、脱イオ
ン水300に濃アンモニア水14を溶解した溶液で再生
し、続いて脱イオン水150で洗浄した。溶出液のpHが
6.8に達し、塩化物がそれ以上検出されなくなったら直
ちに、脱イオン水43に１−アミノメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸塩酸塩8.67kg（40.8モル）を溶解した溶液
をカラムに適用した。遊離アミノ酸は脱イオン水と共に
1.5/minの速度で溶出され、15の15分画に集められ
た。合わせた分画を、6.65Paおよび最大45℃で蒸発させ
た。固形の白色残渣をメタノール20に入れ、加熱して
還流させ、ろ過して−10℃に冷却した。それにより、結
晶化した生成物を遠心分離し、10の冷メタノールで洗
浄し、30ないし40℃で17時間乾燥させた。純粋な１−
（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸4.9kg（理論値
の71％）が得られた。母液から丹念に集めることによ
り、さらに0.8kgを得ることができた。
換樹脂（IRA 68）50を充填した。この樹脂を、脱イオ
ン水300に濃アンモニア水14を溶解した溶液で再生
し、続いて脱イオン水150で洗浄した。溶出液のpHが
6.8に達し、塩化物がそれ以上検出されなくなったら直
ちに、脱イオン水43に１−アミノメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸塩酸塩8.67kg（40.8モル）を溶解した溶液
をカラムに適用した。遊離アミノ酸は脱イオン水と共に
1.5/minの速度で溶出され、15の15分画に集められ
た。合わせた分画を、6.65Paおよび最大45℃で蒸発させ
た。固形の白色残渣をメタノール20に入れ、加熱して
還流させ、ろ過して−10℃に冷却した。それにより、結
晶化した生成物を遠心分離し、10の冷メタノールで洗
浄し、30ないし40℃で17時間乾燥させた。純粋な１−
（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸4.9kg（理論値
の71％）が得られた。母液から丹念に集めることによ
り、さらに0.8kgを得ることができた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 チャールス・シェファード・コムス アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07930、チェスター、パーカー・ロード 1019 (56)参考文献 特開 昭52−87142（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−113977（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−153946（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/28 C07C 227/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (11)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる環状アミノ
酸およびそれらの薬理学的に許容し得る塩の製造方法で
あって、 （ここで、ｎは１、２または３である） 下記一般式（II）で表わされるマロン酸誘導体をアルカ
リ加水分解によって下記一般式（III）で表わされるシ
アノシクロアルキルマロン酸誘導体に変換し （ここで、Ｒは５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、ｎは上述の意味を有する） （ここで、ｎは上述の意味を有する） このシアノシクロアルキルマロン酸誘導体を直接もしく
は下記一般式（IV）で表わされる中間体を経て脱炭酸
し、 （ここで、ｎは上述の意味を有する） さらに、触媒の存在下でニトリル基を水素化し、 その後、主生成物もしくは副生物として形成され得る下
記一般式（Ｖ）で表わされるラクタムを、加水分解によ
って一般式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはそれらの
塩に変換し、またはそのラクタムを得られた一般式
（Ｉ）で表わされる化合物から分離して加水分解する方
法。 （ここで、ｎは上述の意味を有する） - 【請求項２】脱炭酸を溶融状態で行なう請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】脱炭酸を不活性有機溶媒中で行なう請求項
１記載の方法。 - 【請求項４】アルカリ加水分解をアルコール性溶液中で
行なう請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】水素化を、アルコール性溶液中において、
50KPaまでの高められた圧力および周囲温度ないし80℃
の温度で行なう請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項６】水素化を脱炭酸の後に別の工程で行なう請
求項１記載の方法。 - 【請求項７】前記一般式（III）で表わされている化合
物から始めて、触媒の存在下で脱炭酸を行ないかつ前記
一般式（IV）で表わされる中間体を避ける通常の工程に
おいて、アルコール性溶液中で、１ないし50KPaの圧力
および80℃をこえる温度で前記水素化を行ない、それに
より前記一般式（III）で表わされる化合物を直接前記
一般式（Ｖ）で表わされる化合物に変換し、その後この
一般式（Ｖ）で表わされる化合物を第２の工程において
加水分解する請求項１記載の方法。 - 【請求項８】一般式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方
法であって、請求項７に記載の方法の最後の加水分解工
程を省略した方法。 - 【請求項９】一般式（IV）で表わされる化合物の製造方
法であって、請求項１に記載の一般式（III）で表わさ
れる化合物を、ニトリル基を還元しない条件下で脱炭酸
する方法。 - 【請求項１０】請求項１に記載の一般式（IV）で表わさ
れる化合物。 - 【請求項１１】一般式（IV）におけるｎが２である請求
項12記載の化合物。
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