JPS6340180B2

JPS6340180B2 -

Info

Publication number: JPS6340180B2
Application number: JP54066927A
Authority: JP
Inventors: Ooreru Harumosu Imure
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1978-06-02
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1988-08-10
Also published as: US4151198A; JPS55387A

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−アシル−DL（±）−フエニルアラニン類を
Ｄ（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）
−１−ブタノールで処理するとＮ−アシル−Ｌ
（＋）−フエニルアラニンの結晶化物として得られ
るＤ−（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルア
ミノ）−１−ブタノール塩が生成し、この塩から、
人工甘味料の製造に有用な中間体として必要なＮ
−アシル−Ｌ（＋）−フエニルアラニンを取り出す
ことが出来る。

これまでは不整合成によるか或はＮ−アシル−
DL（±）−フエニルアラニン類の分割によつてＮ
−アシル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン類を得るこ
とは困難であつた。

従来の技法では光学活性アミン類を使用して来
た。しかし、光学活性アミン類には完全に満足な
ものは全く発見されていなかつたので、より満足
な新しい光学活性アミン類を見出すために研究が
続けられて来た。本発明はその様な研究から生じ
たものであり、Ｎ−アシル−DL（±）−フエニル
アラニン類の分割のためのより経済的で容易な方
法の発見となつたものである。

本発明によると（）式で示されるＮ−アシル
−DL（±）−フエニルアラニン類を分割する方法
が提供される。

（ここにＲはC₁−C₈のアルカノイル或はベン
ゾイル基から選択されるアシル基を示す）この方法は以下の(a)，(b)および(c)の各工程を包含
する。即ち、 (a) （）式の当該化合物約１モルを（）式で
示されるＤ（−）−２−（２，５−ジメチルベン
ジルアミノ）−１−ブタノール約１モルと水性
媒体中で穏和に高められた温度において反応さ
せて（）式で示される化合物の事実上飽和な
溶液を生成する工程；（但しＲは前に定義された通りである） (b) 当該本質的に飽和の溶液を冷却して（）式
の化合物を結晶化させ、ついでこれを取出す工
程； (c) 水性媒体中の上記の（）式の化合物を酸ま
たはアルカリ化剤と反応させて、（）式で表
わされる光学活性の純粋なＮ−アシル−Ｌ（＋）
−フエニルアラニンを生成し、次いでこれを取
り出す工程（）式の望ましい化合物はＮ−アセチル−
DL（±）−フエニルアラニンである。

本発明によると（）式で表わされる化合物を
分割する、次の工程よりなる他の方法が提供され
る。即ち、 (a)（）式の当該化合物約１モルを（）式の
当該化合物約0.5モルおよびアルカリ化剤約0.5モ
ルと水性媒体中徐々に高められた温度において反
応させることによつて（）式の化合物の実質的
に飽和した溶液を生成し、次いで上記の(b)および
(c)の工程を行なうことによつてＮ−アシル−Ｌ
（＋）−フエニルアラニンをその溶液から取り出す
方法である。（）式の望ましい化合物はＮ−ア
セチル−DL（±）−フエニルアラニンである。

本発明によると（）式で示される物質の新規
な組成が提供される。（）式の望ましい物質は
Ｒがアセチルである化合物である。

本発明の方法で有利な点は、そのあとで所望の
Ｌ（−）−フエニルアラニンに転換するために複雑
な単離の手順や再結晶の手順を用いることなくし
て、Ｎ−アシル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン類を
高収量で且つ極めて高い光学的純度で得られるこ
とである。

光学活性異性体は偏光面を右或は左に回転す
る。右旋性型は接頭語ｄ或は（＋）、左旋性型は
接頭語ｌ或は（−）で示される。もしこの二つの
型が等量存在する場合、この未分割混合物はラセ
ミ体、dl或は（±）と呼ばれる。

或種の光学異性体はＤ或はＬの接頭語で区別さ
れる。これらの記号は確立した立体配置をもつ他
の分子から合成することにより分子の立体配置が
しばしば既知となる場合に用いられる。旋光性は
上述の通り付加記号（＋）或は（−）で示され
る。

これ迄用いて来たように「アシル基」という語
はC₁−C₈脂肪族カルボン酸または安息香酸から
ヒドロキシ基を除くことによつて得られる基とし
て定義される。

（）式の化合物はDL（±）−フエニルアラニ
ンをシヨツテン−バウマン反応による既知の手順
でアシル化することによつて製造することが出来
る。即ちこの手順はDL（±）−フエニルアラニン
をカセイアルカリ溶液中でアシルクロライドを以
て処理するか、またはDL（±）−フエニルアラニ
ンを酢酸中無水酢酸で昇温下処理する手順を包含
する。

（）式のラセミ化合物を例示すれば次の通り
である：Ｎ−ホルミル−DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−アセチル−DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−プロピオニル−DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−ブチル−DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−カプロイル−DL（±）−フエニルアラニ
ン、Ｎ−ｎ−オクタノイル−DL（±）−フエニルアラ
ニン、Ｎ−ベンゾイル−DL（±）−フエニルアラニン
等々。

Ｄ（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミ
ノ）−１−ブタノールは２，５−ジメチルベンジ
ルクロライドをＤ（−）−２−アミノ−１−ブタノ
ールの過剰量と反応させることによつて製造する
ことが出来る。Ｄ（−）−２−アミノ−１−ブタノ
ールの製造方法はバイルスタイン４，291に記述
されている。

本発明の方法は、（）式の化合物（好ましく
はＮ−アセチル−DL（±）−フエニルアラニン）
１モルなつきＤ（−）−２−（２，５−ジメチルベ
ンジルアミノ）−１−ブタノール約１モルを水性
媒体中、約50〜90℃の高められた温度（好ましく
は70〜80℃）において反応させ（この場合（）
式の化合物の実質的に飽和な溶液が得られるよう
に充分な量の反応体と水性媒体とが使用される）、
反応混合物を約15〜25℃（好ましくは20℃）まで
徐々に冷却し、ついで反応混合物から固体を取り
出すようにして行われる。式（）の化合物の結
晶化を促進するためには飽和溶液にその冷却前に
少量の（）式の化合物を種として植えつけるこ
とが好ましい。

（）の化合物は水中で約30〜35℃において酸
性或はアルカリ性にすることによつて各構成々分
に転化して（）または（）の化合物のスラリ
ーをそれぞれ生成する。

（）式の化合物の酸性化に用いられる適当な
酸には酢酸、蟻酸、プロピオン酸ならびに塩酸水
等々が含まれる。最も好ましい酸は酢酸である。

（）式の化合物を沈殿させることの出来るア
ルカリ化剤はいずれも本発明の目的に適合する。
望ましいアルカリ化剤は苛性ソーダおよび苛性カ
リである。

最初に酸性にすると（）式の化合物が分離さ
れ、母液をアルカリ性にすると（）式の化合物
が取出される。もし最初にアルカリ性にすると
（）式の化合物が分離され、母液を酸性にする
と（）式の化合物が取り出される。

用いられる酸或は塩基の当量の数は（）の化
合物のモル数よりわずかに過剰量である。

（）式の化合物の脱アシル化は既知の手順に
従つて塩酸水と共に高められた温度で行なうこと
が出来Ｌ（−）−フエニルアラニンが得られる。

（）および（）式の化合物のＤ（−）−光学
的対掌体は（）式の化合物を分離した後、溶液
中に残存する。これらの対掌体は母液を僅かに酸
性となし、次いで冷却して結晶化させることによ
つて回収することが出来る。（）式のＤ（−）−
光学対掌体は塩基を以て転換して（）式のラセ
ミ混合物にすることが出来る。このものは再度ア
シル化されて再循環され得るものである。

本発明の範囲にある式（）の化合物には以下
の化合物のＤ（−）−２−（２，５−ジメチルベン
ジルアミノ）−１−ブタノール塩が含まれる。

Ｎ−ホルミル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン、Ｎ−プロピオニル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−ブチリル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−カプロイル−Ｌ（＋）−フエニルアラニ
ン、Ｎ−ｎ−オクタノイル−Ｌ（＋）−フエニルアラニ
ン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン
等々。

他の方法では(a)工程で用いたＮ−アシル−DL
（±）−フエニルアラニン１モルにつきＤ（−）−２
−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタ
ノール約1/2モルとアルカリ化剤約1/2当量とを反
応させる。（）式の好ましい化合物はＮ−アセ
チル−DL（±）−フエニルアラニンである。

他の方法で用いられる適当なアルカリ化剤は水
酸化ナトリウム、水酸化カリ、水酸化アンモニウ
ムおよび、エチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、トリエチルアミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミンの様な水溶性有機
アミン等々が含まれる。

次の例で本発明を更に説明する。旋光度は指示
された濃度の化合物（ｇ）を溶媒100ml中に溶解
し、該溶液中を通るナトリウムＤ線の偏光面の回
転を定量することによつて測定された。

製造例１Ｄ（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミ
ノ）−１−ブタノール２，５−ジメチルベンジルクロライド（78.4
ｇ、0.50モル）をＤ（−）−２−アミノ−１−ブタ
ノール（160.0ｇ、1.79モル）に65〜72℃におい
て撹拌しながら約30分間かけて加えた。次いで反
応混合物を85〜90℃で１時間撹拌し、約45℃にま
で冷却し、そして水500ml中に注入した。得られ
たスラリー（泥状物）を50％苛性ソーダを加える
ことによつてアルカリ性となし遂にPHを11とし、
過した。過後の塊を水で洗い、アセトン200
mlから再結晶するとＤ（−）−２−（２，５−ジメ
チルベンジルアミノ）−１−ブタノール〔m.p.85
〜88℃、〔α〕²⁵ _D＝−28.0゜（Ｃ，2.5；メタノール）
〕
の83.5ｇ収率理論値の79.5％を得た。

製造例２Ｎ−アセチル−DL（＋）−フエニルアラニンDL
（±）−フエニルアラニン100.0ｇを水600ｇ中10〜
20℃で撹拌している混合物中にカセイソーダ50％
水溶液を滴下して溶液のPHを12に調整する。それ
から無水酢酸185グラムをゆつくり加え、その間
カセイソーダ50％水溶液を加えて反応混合物をPH
12に保たせ、冷却して混合物を10〜30℃の温度に
維持させる。20分後、反応混合物を濃塩酸で酸性
となしPHを１にまで下げ、過する。取出した固
体を水とエタノールから再結晶してＮ−アセチル
−DL（±）−フエニルアラニン（融点148℃）を得
る。

上記の方法で、無水酢酸の代りに当量のベンゾ
イルクロライド、ｎ−酪酸無水物、およびｎ−カ
プロイルクロライドを用いるとＮ−ベンゾイル−
DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−ブチリル
−DL（±）−フエニルアラニン、およびＮ−ｎ−
カプロイル−DL（±）−フエニルアラニンがそれ
ぞれ得られる。

実施例１Ｎ−アセチル−Ｌ（＋）−フエニルアラニンのＤ
（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）
−１−ブタノール塩Ｎ−アセチル−DL（±）−フエニルアラニン
（30.0ｇ；0.145モル）およびＤ（−）−２−（２，
５−ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタノール
（30.0ｇ；0.145モル）を水300mlに80℃で溶解し
た。そして溶液を40℃まで徐々に冷却すると重厚
な結晶性スラリーが生成した。スラリーを20℃ま
で冷却し過した。過後塊を氷冷水（５℃）50
mlで洗浄し、乾燥するとＮ−アセチル−Ｌ（＋）−
フエニルアラニンのＤ（−）−２−（２，５−ジメ
チルベンジルアミノ）−１−ブタノール塩21.7ｇ
（理論値の72.3％）が得られた。

上記の手順に従いＮ−アセチル−DL（±）−フ
エニルアラニンの代りに当量のＮ−ベンゾイル−
DL（±）−フエニルアラニン、Ｎ−ｎ−ブチリル
−DL（±）−フエニルアラニンおよびＮ−ｎ−カ
プロイル−DL（±）−フエニルアラニンを用いる
と、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ（＋）−フエニルアラニ
ン、Ｎ−ｎ−ブチリル−Ｌ（＋）−フエニルアラニ
ン、およびＮ−ｎ−カプロイル−Ｌ（＋）−フエニ
ルアラニンのＤ（−）−２−（２，５−ジメチルベ
ンジルアミノ）−１−ブタノール塩がそれぞれ得
られる。

実施例２Ｎ−アセチル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン実施例１から得たＮ−アセチル−Ｌ（＋）−フエ
ニルアラニンのＤ（−）−２−（２，５−ジメチル
ベンジルアミノ）−１−ブタノール塩（10.0ｇ、
0.024モル）を30〜35゜において40mlの水中スラリ
ーとなし、酢酸で酸性となしてコンゴーレツド指
示紙上弱い青スポツトを得る。得られたスラリー
を５℃まで冷却し過した。得られたフイルター
ケーキを氷冷水で洗浄し、乾燥すると、Ｎ−アセ
チル−Ｌ（＋）−フエニルアラニン〔融点168.5〜
169.8℃、〔α〕²⁵ _D＝50゜（Ｃ＝１；エタノール）〕の
4.5ｇ（理論値の90％）を得た。

上記の方法で、実施例１で得られた他の生成物
を当量利用するとＮ−ベンゾイル−Ｌ（＋）−フエ
ニルアラニン、Ｎ−ｎ−ブチリル−Ｌ（＋）−フエ
ニルアラニン、およびＮ−ｎ−カプロイル−Ｌ
（＋）−フエニルアラニンが得られた。

実施例３Ｎ−Ｌ（＋）−フエニルアラニンのＤ（−）−２−
（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタ
ノール塩の別の製法Ｎ−アセチル−DL（±）−フエニルアラニン
（50ｇ、0.24モル）およびＤ（−）−２−（２，５−
ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタノール
（25.0ｇ、0.12モル）を水100ml中にてスラリーと
なし、このスラリーに1Mの苛性ソーダ（0.12モ
ル）水溶液120mlを徐々に加え、その間温度を約
45℃まで上げた。反応混合物を冷却し、約38℃で
生成物を結晶化させ、ついで約10℃３時間撹拌し
た。結晶を過し、冷水で洗浄し乾燥すると、Ｎ
−アセチル−Ｌ（＋）−フエニルアラニンのＤ（−）
−２−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−
ブタノール塩32.0グラムを得た。

母液と洗液を合した液中に硫酸ソーダ25ｇを加
えて生成物の第二収量10.3ｇを回収した。この２
回の収量を合せた総収率は理論量の84.6％であつ
た。

実施例４Ｎ−アセチル−（Ｄ）（−）−フエニルアラニン
の回収実施例１で得られた母液を塩酸でコンゴー
レツト指示紙（PH4.5〜5.0）に淡青色スポツトを
生ずる迄処理し、５℃まで冷却し、約３時間放置
した。得られた沈殿を取し、氷冷水で洗浄し乾
燥するとＮ−アセチル−Ｄ（−）−フエニルアラニ
ンの13.1ｇ（理論値の87.3％）を得た。その融点
157〜161℃、〔α〕²⁵ _D＝−49.8゜（Ｃ，1.0；エタノー
ル）製造例３Ｄ（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミ
ノ）−１−ブタノールの回収実施例２で得られた母液および洗液を併せ、そ
れに50％苛性ソーダを加えてアルカリ性にした。
室温条件で数時間放置後、スラリーを過し、水
洗し乾燥すると、Ｄ（−）−２−（２，５−ジメチ
ルベンジルアミノ）−１−ブタノール4.9ｇ（理論
値の98％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 次式（）式中、ＲはC₁−C₈アルカノイルまたはベン
ゾイルから選ばれるアシル基を表わす、で示さ
れるラセミ体Ｎ−アシル−DL（±）−フエニル
アラニン約１モルを次式（）で示されるＤ（−）−２−（２，５−ジメチルベ
ンジルアミノ）−１−ブタノール約１モルと水
性媒体中にて約50〜90℃の温度において反応さ
せて次式式中、Ｒは前に定義したとおりである、で示
される化合物の実質的に飽和の溶液を生成せし
め、 (b) この実質的に飽和の溶液を冷却して式（）
の化合物を結晶化させ、そしてそれを回収し、 (c) 水性媒体中の式（）の化合物を酸またはア
ルカリ化剤と反応させて次式（）式中、Ｒは前に定義したとおりである、で示される光学的に純粋なＮ−アシル−Ｌ（＋）
−フエニルアラニンを生成せしめ、そしてそれ
を回収する、ことを特徴とする前記式（）で示されるラセ
ミ体Ｎ−アシル−DL（±）−フエニルアラニン
の分割方法。２式（）の化合物がＮ−アセチル−DL（±）
−フエニルアラニンであるとする第１項記載の方
法。３ (a)式（）の化合物約１モルを式（）の化
合物約0.5モルおよびアルカリ化剤約0.5モルと水
性媒体中にて約50〜90℃の温度において反応させ
て式（）の化合物の実質的に飽和の溶液を生成
せしめ、そして(b)および(c)の各工程を行ない、そ
れからＮ−アシル−Ｌ（＋）−フエニルアラニンを
回収することからなる特許請求の範囲第１項記載
の方法。４式（）の化合物がＮ−アセチル−DL（±）
−フエニルアラニンである特許請求の範囲第３項
記載の方法。