PL160103B1 - Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL160103B1
PL160103B1 PL89280528A PL28052889A PL160103B1 PL 160103 B1 PL160103 B1 PL 160103B1 PL 89280528 A PL89280528 A PL 89280528A PL 28052889 A PL28052889 A PL 28052889A PL 160103 B1 PL160103 B1 PL 160103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
formula
dimethoxyphenyl
acid
propionitrile
Prior art date
Application number
PL89280528A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Cannata
Giancarlo Tamerlani
Mauro Morotti
Original Assignee
Mini Ricerca Scient Tecnolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mini Ricerca Scient Tecnolog filed Critical Mini Ricerca Scient Tecnolog
Publication of PL160103B1 publication Critical patent/PL160103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego o wzorze 6, znanego także pod nazwą 3,4-dwuhydroksyfenylo-L-alanina lub
3-hydroksy-L-tyrozyna. Związek ten, zwany w skrócie levodopa, jest aminokwasem pochodzenia naturalnego, znanym od dawna ze swojej aktywności farmakologicznej w leczeniu choroby Parkinsona. Jego syntezę opisano w licznych publikacjach, jak np. w Helv. Chem. Acta, 4, 657 (1921) z zastosowaniem jako związku wyjściowego 3-nitro-L-tyrozyny, w Chem. Pharm. Buli., 10, 693 (1962) z zastosowaniem jako związku wyjściowego 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-L-alaniny, i w Ber. 105, 1168 (1972), z zastosowaniem jako związku wyjściowego L-tyrozyny.
Różne syntezy levodopa opisano w wielu opisach patentowych i to zarówno syntezę chemiczną związku asymetrycznego jak i syntezy enzymatyczne i fermentacyjne, a także sposoby rozdzielania optycznie czynnych prekursorów levodopa. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4005 127 opisano asymetryczną syntezę chemiczną, polegającą na katalitycznym asymetrycznym uwodornieniu racemicznej mieszaniny kwasów a-acetamido-4-hydroksy-3-aIkoksycynamonowych w obecności stereospecyficznego katalizatora, sporządzonego z koordynacyjnego kompleksu metalu szlachetnego z optycznie czynną fosfiną lub arsyną.
Sposoby enzymatyczne i fermentacyjne opisano w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr DT-OS 2 102793, zwłaszcza sposób polegający na fermentacji L-tyrozyny. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 838 008 opisano stereoselektywną hydrolizę N-acylopochodnych za pomocą acylazy z Escherichia coli, a w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 0 189 938 opisano sposób polegający na reakcji pomiędzy zabezpieczonymi kwasami pirogronowymi a kwasem glutaminowym lub asparginowym w obecności aminotransferazy produkowanej przez modyfikowaną genetycznie Escherichia coli.
Sposoby rozdzielania optycznie czynnych prekursorów levodopa z następną hydrolizą opisano w belgijskim opisie patentowym nr 743496, rozdzielanie d,l-N-acetylo-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)alaniny za pomocą d-a-metylobenzyloaminy opisano w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 1963991, rozdzielanie na optycznie czynne izomery d,l-N-benzoilo-3,4dwuhydroksyfenyloalaniny za pomocą cynochonidyny opisano w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr DS-OS 2039253, rozdzielanie na izomery optycznie czynne d,l-Nbenzoilo-3,4-dwumetoksyfenyloalaniny za pomocą D-(-)-treo-l-m-nitrofenylo-2-aminopropandiolu-1,3, a w opisie St. Zjedn. Am. nr 4 716246 opisano selektywną krystalizację d,l-N-acetylo-3(3-acetoksy-3-metoksyfenylo)alaniny.
Sposób syntezy levodopa według wynalazku jest całkowicie nowy, i polega na rozdzielaniu na optycznie czynne izomery d,l-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu za pomocą kwasu d-kamforosulfonowego i następnej hydrolizie i demetylowaniu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
Wprawdzie d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitryl jest znany z izraelskiego opisu patentowego IL 59048, jednak sposób jego syntezy ujawiony w niniejszym zgłoszeniu jest całkiem inny. Ponadto, zarówno jego rozdzielanie na odpowiednie enancjomery, jak i dalsza hydroliza a następnie demetylowanie d-enancjomeru w celu uzyskania pożądanego produktu końcowego są całkowicie nowe.
Tak więc, sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania levodopa (INN), będącego lekiem przeciw parkinsonizmowi, będącego aminokwasem występującym w przyrodzie, znanego pod nazwą chemiczną kwas L-(-)^2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-propionowy lub jako 3-hydroksy L-tyrczyna.
Sposób według wynalazku polega na tym, że wychodzi się z 3,4-dwumetoksyfenyloacetaldehydu o wzorze 1, który traktuje się cyjankiem metalu alkalicznego w obecności chlorku amonowego i wodorotlenku amonowego, i otrzymany racemiczny aminonitryl o wzorze 2 lub jego sól, np. chlorowodorek, poddaje się rozdzieleniu na optycznie czynne izomery za pomocą kwasu d-kamforosulfonowego, jego soli z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych lub soli amonowej, otrzymaną krystaliczną sól diastereoizomeru utworzonego z kwasu d-kamforosulfonowego i d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu o wzorze 3 traktuje się alkaliami w obecności rozpuszczalnika organicznego, i otrzymany d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitryl o wzorze 4 traktuje się wodnym roztworem kwasu solnego a następnie wdmuchuje się gazowy chlorowodór lub dodaje stężony wodny roztwór kwasu solnego, chlorku metalu alkali4 160 103 cznego lub chlorku amonowego, otrzymując chlorowodorek d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu o wzorze 5.
Związki o wzorach 3, 4 i 5 są nowe, i sposób ich wytwarzania stanowi dalszy przedmiot wynalazku.
Hydroliza i demetylowanie związków o wzorach 3, 4 i 5 w kwaśnym środowisku daje kwas L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowy czyli 3-hydroksy-L-tyrozynę o wzorze 6, odpowiadającym produktowi znanemu jako levodopa.
Kwasowa hydroliza d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu lub jego soli w łagodnych warunkach temperatury i czasu prowadzi do powstania odpowiedniego amidu o wzorze 7, który jest związkiem nowym.
Także amid o wzorze 7, poddany wrzeniu w środowisku kwaśnym, korzystnie w obecności wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, daje pożądaną levodopa.
Zgodnie z korzystną postacią sposobu według wynalazku, molowy równoważnik 3,4dwumetoksyfenyloacetaldehydu o wzorze 1 poddaje się reakcji z około 1-3 równoważnikami molowymi cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie cyjanku sodowego i chlorku amonowego, w obecności od około 3 do około 10 równoważników molowych wodorotlenku amonowego o wodnym roztworze, w obecności rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą, wybranego spośród halogenków alkilowych o 1-4 atomach węgla i węglowodorów aromatycznych, korzystnie chlorku metylenu. Reakcja zachodzi w temperaturze około 30°C do około 70°C, w ciągu około 1-8 godzin. Racemiczny aminonitryl można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej zarówno w postaci zasady jak i w postaci soli. Otrzymany racemiczny aminonitryl o wzorze 2 lub jego sól poddaje się rozdzielaniu na składniki optycznie czynne za pomocą przeprowadzania w sól w wodzie lub w polarnych rozpuszczalnikach organicznych bądź w jego lub ich mieszaninie z wodą, przy czym stosuje się od około 0,5 do około 0,2 równoważnika molowego kwasu d-kamforosulfonowego lub jego soli amonowej, soli z metalem alkalicznym bądź z metalem ziem alkalicznych. Kwas d-kamforosulfonowy i jego sole amonowe są korzystnymi środkami rozdzielającymi. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi, korzystnie stosowanymi, pojedynczo lub w mieszaninie z innym rozpuszczalnikiem lub z wodą, są alkohole o 1-4 atomach węgla, alkiloamidy, acetonitryl i dwumetylosulfotlenek, przy czym szczególnie korzystny jest metanol.
Gdy przekształcenie w sól prowadzi się w wodzie, utrzymuje się temperaturę w granicach od około 35°C do około 90°C, ewentualnie zaszczepiając wodny roztwór kryształami d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu w temperaturze około 35°C. Sól d-kamforosulfonianowa d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu o wzorze 3 krystalizuje po ochłodzeniu roztworu do temperatury od około 15°C do około 25°C w ciągu około 2-12 godzin.
Przez traktowanie zawiesiny tej soli o wzorze 3 w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą, takiego jak węglowodór aromatyczny lub alifatyczny halogenek o 1-4 atomach węgla, korzystnie chlorku metylenu, stężonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego do uzyskania pH około 5-7, korzystnie pH 6,5, otrzymuje się d-2-amino-3-(3,4dwumetoksyfenylojpropionitryl o wzorze 4. Związek ten ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, z którego jest on następnie ponownie ekstrahowany rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Chlorowodorek d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu o wzorze 5 krystalizuje się przez dodanie gazowego chlorowodorku lub 32% (wagowo/objętościowo) wodnego roztworu kwasu solnego lub chlorku metalu alkalicznego bądź chlorku amonowego. Końcówką reakcji hydrolizy aminonitrylu do aminokwasu i usuwanie grup metoksylowych prowadzi się, traktując d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitryl o wzorze 4 lub jego sole, to jest d-kamforosulfonian o wzorze 3 i chlorowodorek o wzorze 5, stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowcowodorowego, wybranego spośród kwasu bromowodorowego, solnego i ich mieszanin, w temperaturze od około 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu około 2-12 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, ewentualnie w obecności obojętnego gazu, rozcieńcza się ją wodą i doprowadza do pH 4,5 dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku amonowego lub wodorotlenku metalu alkalicznego. Mieszaninę reakcyjną ochładza się następnie do temperatury około 0-10°C, i gromadzi przez odsączenie kwas
160 103
L-(-)-2-amino-3-(3,4-d\wihydroksyfenylo)propionowy o wzorze 6, odpowiadający związkowi o powszechnie znanym działaniu leczniczym i zwanemu levodopa. Otrzymany produkt można dalej oczyszczać działaniem kwas - zasada, odbarwienie na węglu aktywnym i sączeniu przez dicalite.
Gdy w levodopa przekształca się d-kamforosulfonian d-aminonitrylu o wzorze 3, korzystnie uwalnia się aminonitryl o wzorze 4 przed hydrolizą kwasową przez traktowanie mieszaniny reakcyjnej stężonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego do uzyskania pH 6,5, aby odzyskać kwas d-kamforosulfonowy, stanowiący środek rozdzielający na izomery optyczne.
W wariancie sposobu według wynalazku, levodopa o wzorze 6 można też wytwarzać przez hydrolizę i demetylowanie amidu o wzorze 7, który otrzymuje się przez ogrzewanie nitrylu o wzorze 4 lub jego soli ze stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowcowodorowego, korzystnie kwasu solnego, w temperaturze około 40-50°C w ciągu od około 30 minut do około 2 godzin. Tak otrzymany amid o wzorze 7 hydrolizuje się następnie i demetyluje przez traktowanie stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowcowodorowego, korzystnie kwasu bromowodorowego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 4-8 godzin.
Pożądane levodopa otrzymuje się z bardzo wysoką wydajnością przez traktowanie mieszaniny reakcyjnej w taki sam sposób jak w przypadku hydrolizy i demetylowania aminonitrylu o wzorze 4. Wydajność pozostaje bardzo wysoka po obróbce zasadą - kwasem podczas oczyszczania w celu uzyskania bardzo czystego levodopa, zgodnie ze standardami Farmakopei Urzędowej.
Wynlazek jest bliżej zilustorwany przykładami wykonania.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
W ciągu 30 minut do roztworu, utworzonego ze 110 ml wody, 220 ml 27% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, 20,9 g cyjanku sodowego i 35,5 g chlorku amonowego, utrzymując temperaturę 40°C, dodano 63,24 g 3,4-dwumetoksyfenoacetaldehydu rozpuszczonego w 50 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu dwóch godzin w temperaturze 45-50°C i rozdzielono po ochłodzeniu do temperatury 25°C. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 100 ml chlorku metylenu i następnie odrzucono, podczas gdy fazę organiczną, zawierającą nitryl, ekstrahowano mieszaniną 270 ml wody i 37 ml 37% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu kwasu solnego. Wodny roztwór, zawierający chlorowodorek aminonitryl mieszano w ciągu 12 godzin i w ten sposób krystalizował produkt. Następnie zawiesinię nasycono gazowym chlorowodorem, utrzymywano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu dalszych dwóch godzin w temperaturze 10°C, po czym przesączono. Chlorowodorek nitrylu wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 67 g produktu (wydajność 78,6%) o temperaturze topnienia 191°C (z rozkładem).
Przykład II. Wytwarzanie d,l-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
Mieszaninę 24,3 g chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu, 100 ml wody i 10 ml toluenu doprowadzono, mieszając do pH 6,5 dodatkiem 27% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, obniżając temperaturę mieszaniny do 0°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto na sączku najpierw zimną wodą a następnie eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 18,1 g produktu (wydajność 88%) o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład III. Wytwarzanie d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
W 120 ml wody, zawierającej 1ml 32% (procent wagowo/objętościowy) kwasu solnego, rozpuszczono 24,93 g soli amonowej kwasu d-kamforosulfonowego i 24,28 g chlorowodorku d, 1-2amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 35°C i zaszczepiono kryształami d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu. Mieszaninę reakcyjną, mieszając, utrzymywano w temperturze 25°C po czym przesączono ją, przemyto uzyskane ciało stałe 15 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 15,7 g produktu (wydajność 76% w przeliczeniu na izomer d obecny w racemicznej mieszaninie d,l-nitrylo o [ct]d20 = +29,7° (c= 1% w metanolu)).
Przykład IV. Wytwarzanie d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
160 103
Mieszaninę 20,62g, d,l-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i 37,5g jednowodzianu kwasu d-kamforosulfonowego w 150 ml wody ogrzewano w temperaturze 70°C aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 35°C i zaszczepiono kryształami d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu 3 godzin w temperaturze 25°C i następnie przesączono. Otrzymane ciało stałe przemyto 20 ml etanolu i wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C. Uzyskano 26,1 g produktu (wydajność 78% obliczono jak w przykładzie III) o [ct]d20 = +29,5°(c= 1% w metanolu).
PrzykładV. Wytwarzanie d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
W roztworze, zawierającym 13,75 g jednowodzianu kwasu d-kamforosulfonowego w 60 ml metanolu rozpuszczono 10,3 g d,l-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i zaszczepiono roztwór kryształami d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej a następnie pozostawiono do odstania w ciągu 12 godzin w temperaturze 20°C. Po przesączeniu, przemyciu niewielką ilością etanolu i wysuszeniu, otrzymano 8,5 g produktu (wydajność 77%, obliczono jak w przykładzie III) o [ct]d20 = +26,5°. Próbkę produktu oczyszczano dalej przez krystalizację z metanolu, otrzymując czysty produkt o [cr]o20 — +29,5°.
Przykład VI. Wytwarzanie d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
W mieszaninie 100 ml wody i 100 ml chlorku metylenu zawieszono 43,85 g d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i doprowadzono pH zawiesiny do 6,5 dodatkiem stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Rozdzielono fazy, fazę wodną odrzucono a fazę organiczną odwodniono nad bezwodnym siarczanem sodowym, odbarwiono na węglu aktywnym, przesączono na dicalicie i następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktowano toluenem, częściowo odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i, po ochłodzeniu, odsączono ciało stałe, przemyto je na sączku niewielką ilością toluenu i eteru naftowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 18,3 g produktu (wydajność 88%) o temperaturze topnienia 83-84°C i [όφ2° = + 17° (c= 1% w metanolu).
Przykład VII. Wytwarzanie kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego.
W mieszaninie 250 ml wody i 100 ml chlorku metylenu zawieszono 100 g d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i doprowadzono pH zawiesiny do 6,5 dodatkiem 27% (procenty wagowo/objętościowe) wodorotlenku amonowego. Rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie 50 ml chlorku metylenu a następnie odrzucono. Fazy organiczne połączono i powoli dodano do 200 ml 48% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, utrzymując mieszaninę w temperaturze około 50°C i oddestylowując chlorek metylenu. Po zakończeniu dodawania, utrzymywano mieszaninę w ciągu 3 godzin w temperaturze około 90°C, oddestylowując pozostały chlorek metylenu i następnie usuwając destylat, dopóki temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej nie osiągnie 118°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 6 godzin, po czym ochłodzono ją do temperatury 20°C w atmosferze azotu, dodano 150 ml wody i 1,5 g węgla odbarwiającego i przesączono przez dicelit. Roztwór doprowadzono do pH 4,5 za pomocą 27% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, utrzymując mieszaninę w ciągu 0,5 godziny w temperaturze około 35°C a następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze około 10°C. Otrzymaną zawiesinę przesączono i otrzymany stały osad przemyto najpierw wodą a następnie acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 38,8 g produktu (wydajność 86%)ο[σ]ο2Ο=:-11,10 (c= 1, w ln wodnym roztworze kwasu solnego). Produkt ten, w ilości 30 g, oczyszczono przez rozpuszczenie w mieszaninie 150 ml wody 116,8 ml 32% wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór potraktowano 1 g węgla odbarwiającego i przesączono na decalicie. Następnie do roztworu, który doprowadzano do pH 4,5 w atmosferze azotu dodatkiem 27% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, dodano 1 g kwasu askorbinowego i 2 ml 27% (procent wagowo/objętościowy) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, utrzymując temperaturę około 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C odsączono produkt, przemyto go na sączku najpierw zimną wodą, a
160 103 następnie acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 27,8 g czystego produktu o [σ]ο20 = -12,9° (c = 5,12% w wodnym roztworze kwasu solnego). Wydajność oczyszczania wynosi 92,7% podczas gdy całkowita końcowa wydajność wynosi 79,7%.
Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu.
W mieszaninie 60 ml wody i 60 ml chlorku metylenu zawieszono 23 g d-kamforosulfonianu d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i doprowadzono pH zawiesiny do 6,5 stężonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego. Rozdzielono dwie fazy, fazę wodną ekstrahowano 30 ml chlorku metylenu i odrzucono, a fazy organiczne zebrano, przemyto 20 ml wody i następnie ekstrahowano nitryl mieszaniną 40 ml wody i 6 ml 32% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu kwasu solnego. Wytrącono chlorowodorek d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu dodatkiem 40 ml 32% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu kwasu solnego. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 4°C i przesączono. Odsączony osad przemyto na sączku acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 11 g produktu (wydajność 86%) o temperaturze topnienia 183°C z rozkładem i o [a^0 = + 11,9° (c=l, w metanolu).
Przykład IX. Wytwarzanie kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego.
Mieszaninę 9g chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i 40 ml 48% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia i następnie zatężono do niewielkiej objętości przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano 80 ml wody. Roztwór odbarwiono węglem aktywnym, przesączono przez decalit i doprowadzono jego pH do 4,5 dodatkiem 27% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Roztwór ochłodzono do temperatury 3°C i otrzymano osad, który odsączono, przemyto na sączku najpierw wodą, a następnie acetonem i wreszcie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, uzyskując 6 g produktu (wydajność 82%) o [0^0 = -12,7° (c = 5,12% w 1 n wodnym roztworze kwasu solnego).
Przykład X. Wytwarzanie kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydrofenylo)propionowego.
Mieszaninę 10,3 g d-2-amino-3-(3,<4-dwumetoksyenylo)propionitrylu i 56 ml 48% (procenty wagowo/objętościowy) wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w atmosferze azotu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości, rozcieńczono 60 ml wody, odbarwiono 0,5 g węgla drzewnego i przesączono na decalicie. Wartość pH przesączu doprowadzono w atmosferze azotu do 4,5 dodatkiem 27% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 5°C i przesączono. Stałą pozostałość przemyto na sączku zimną wodą i acetonem, otrzymując, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem 9,2 g levodopa (wydajność 93%) o [ct]d20 = -12,6° (c = 1% w 5,12 n kwasie solnym).
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propioniamidu.
W 100 ml 32% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu kwasu solnego zawieszono 24,3% chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 45°C a następnie ochłodzono ją do temperatury 5°C. Zawiesinę przesączono, a stały osad na sączku przemyto 20 ml 32% (procenty wagowo/objętościowe) zimnego wodnego roztworu kwasu solnego i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,3 g produktu (wydajność 74%) o temperaturze topnienia 251-252°C (z rozkładem) i [a]o2°= + 15,7° (c= 1% w metanolu).
Przykład XII. Wytwarzanie kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego.
Mieszaninę 26,1 g chlorowodorku d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionamidu i 45 ml 40% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewano we wrzeniu, oddestylowując rozpuszczalnik, aż temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 118°C. W tej temperaturze ogrzewano mieszaninę reakcyjną w ciągu 5 godzin, bez destylacji, następnie ochłodzono ją do temperatury 60°C w atmosferze azotu, dodano 50 ml wody i doprowa8
160 103 dzono jej pH do 4,5 dodatkiem 27% (procenty wagowo/objętościowe) wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Zawiesinę ochłodzono w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C i przesączono. Stały osad przemyto najpierw zimną wodą, potem acetonem, i wreszcie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 19,3 g produktu (wydajność 97%) o [σ]ο20 = -11,7° (c = 5,12% w ln kwasie solnym).
H£0 h£°oQ^ ch2-ch-cn
NH,· HCl
Wzór 5
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego o wzorze 6, znamienny tym, że molowy równoważnik 3,4-dwumetoksyfenyloacetaldehydu o wzorze 1 poddaje się reakcji z około 1-3 molowymi równoważnikami cyjanku metalu alkalicznego i chlorku amonowego w obecności około 3-10 molowych równoważników wodorotlenku amonowego w roztworze wodnym, w obecności organicznego rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą, wybranego spośród halogenków alkilowych o 1-4 atomach węgla i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze około 30-70°C w ciągu około 1-8 godzin, otrzymany d,l-2-amino-3-(3,4dwumetoksyfenylojpropionitryl o wzorze 2 lub jego sól rozdziela się na składniki optycznie czynne przez przeprowadzenie w sól działaniem około 0,5-2,0 molowych równoważników kwasu dkamforosulfonowego lub jego soli amonowej, soli z metalem alkalicznym lub soli z metalem ziem alkalicznych, w wodzie lub w rozpuszczalnikach organicznych bądź ich mieszaninach lub w ich mieszaninach z wodą, ewentualnie zaszczepiając kryształy d-kamforosulfonianu d-2-amino-3(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu, otrzymany d-kamforosulfonian d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylojpropionitrylu o wzorze 3 traktuje się stężonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego do uzsykania pH około 6,5, po czym otrzymany d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylojpropionitryl o wzorze 4 traktuje się wodnym roztworem kwasu solnego, otrzymując chlorowodorek d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitrylu o wzorze 5, i d-2-amino-3-(3,4dwumetoksyfenylojpropionitryl o wzorze 4 lub jego sole o wzorach 3 i 5 hydrolizuje się i demetyluje działaniem stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowcowodorowego lub ich mieszaniny, w temperaturze od około 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 2-12 godzin, po czym po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą, dodaje się stężony wodny roztwór wodorotlenku amonowego do uzyskania pH 4,5 i mieszaninę ochładza się do temperatury około 0-10°C otrzymując żądany kwas L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowy o wzorze 6.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik niemieszający się z wodą stosuje się chlorek metylenu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje się cyjanek sodowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek do rozdzielania mieszaniny racemicznej na składniki optycznie czynne stosuje się kwas d-kamforosulfonowy lub jego sól amonową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród alkoholi o 1-4 atomach węgla, alkiloamidów, acetonitrylu i dwumetylosulfotlenku bądź ich mieszanin.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas chlorowcowodorowy stosuje się kwas wybrany spośród kwasu bromowodorowego i kwasu chlorowodorowego.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydrolizę d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionitryl o wzorze 4 lub jego soli o wzorach 3 i 5 prowadzi się za pomocą stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowcowodorowego w temperaturze około 40-50°C, w ciągu około 0,5-20,0 godzin, i otrzymany d-2-amino-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionamid o wzorze 7 traktuje się stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 4-8 godzin, otrzymując kwas L-(-)-2-amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylojpropionowy o wzorze 6.
    160 103
PL89280528A 1988-07-12 1989-07-11 Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL PL160103B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821322A IT1226902B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Processo per la sintesi del levodopa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL160103B1 true PL160103B1 (pl) 1993-02-26

Family

ID=11180092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89280528A PL160103B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-11 Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4962223A (pl)
EP (1) EP0357565B1 (pl)
JP (1) JP2507069B2 (pl)
KR (1) KR960004185B1 (pl)
AR (1) AR248267A1 (pl)
AT (1) ATE111439T1 (pl)
AU (1) AU615083B2 (pl)
CA (1) CA1338672C (pl)
DD (1) DD284674A5 (pl)
DE (1) DE68918207T2 (pl)
DK (1) DK172106B1 (pl)
ES (1) ES2063837T3 (pl)
FI (1) FI101534B1 (pl)
HU (1) HU203318B (pl)
IE (1) IE65956B1 (pl)
IL (1) IL90844A0 (pl)
IT (1) IT1226902B (pl)
NO (1) NO174293C (pl)
NZ (1) NZ229910A (pl)
PL (1) PL160103B1 (pl)
PT (1) PT91144B (pl)
YU (1) YU47907B (pl)
ZA (1) ZA895255B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
IT1226903B (it) * 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
DE19502967A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Basf Ag Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen
JP3634207B2 (ja) * 1999-09-14 2005-03-30 独立行政法人科学技術振興機構 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
AU2003282603A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Depomed Development Ltd Gastro-retentive levodopa delivery form
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2004069146A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem L-dopa amide derivatives and uses thereof
EA017983B1 (ru) 2006-02-17 2013-04-30 Бедс Фарма Гмбх Беролина Инновейтив Ресёч Энд Девелопмент Сёвисиз Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
MX2016011837A (es) 2014-03-13 2017-04-27 Neuroderm Ltd Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa.
BR112021005955A2 (pt) 2018-09-28 2021-07-27 Griffith University agentes e métodos para modular atividade de patógeno
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA504449A (en) * 1954-07-20 C. Britton Edgar Alpha-amino-beta-alkoxy-butyronitriles and method of making same
BE638485A (pl) * 1962-10-11
US3845076A (en) * 1971-04-20 1974-10-29 Sagami Chem Res Method of preparing aldehydes
JPS4920305A (pl) * 1972-06-21 1974-02-22
HU165026B (pl) * 1972-08-11 1974-06-28
US4072698A (en) * 1976-12-02 1978-02-07 The Upjohn Company Resolution of aminonitriles
YU93877A (en) * 1977-04-08 1982-06-30 Krka Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils
IL59048A (en) * 1979-12-27 1984-01-31 Plantex Ltd Process for the preparation of alpha-amino-3-phenyl-propionitriles and novel benzylidene amino acetonitriles as intermediates therefor
DE3002543A1 (de) * 1980-01-25 1981-07-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-tert.-butoxyphenylglycinnitril sowie verfahren zur herstellung von d-(-)- und l-(+)-4-hydroxyphenylglycin
JPS56115749A (en) * 1980-02-18 1981-09-11 Sagami Chem Res Center Dopa derivative
JPS61275253A (ja) * 1985-05-30 1986-12-05 Nippon Kayaku Co Ltd ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法
FR2614626B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-21 Ranoux Claude Conteneur pour fecondation des ovocytes et replacement des embryons chez l'homme et l'animal

Also Published As

Publication number Publication date
JP2507069B2 (ja) 1996-06-12
IE65956B1 (en) 1995-11-29
IT1226902B (it) 1991-02-21
AR248267A1 (es) 1995-07-12
CA1338672C (en) 1996-10-22
AU615083B2 (en) 1991-09-19
FI893368A0 (fi) 1989-07-11
HUT51596A (en) 1990-05-28
ES2063837T3 (es) 1995-01-16
YU139989A (en) 1990-12-31
DE68918207D1 (de) 1994-10-20
FI893368A (fi) 1990-01-13
NO892861D0 (no) 1989-07-11
DE68918207T2 (de) 1995-05-11
KR960004185B1 (ko) 1996-03-27
DD284674A5 (de) 1990-11-21
JPH02231457A (ja) 1990-09-13
DK342489D0 (da) 1989-07-11
IE892227L (en) 1990-01-12
AU3805789A (en) 1990-01-25
NZ229910A (en) 1991-04-26
EP0357565A3 (en) 1991-09-25
IT8821322A0 (it) 1988-07-12
IL90844A0 (en) 1990-02-09
DK342489A (da) 1990-01-13
ZA895255B (en) 1990-04-25
KR900001641A (ko) 1990-02-27
DK172106B1 (da) 1997-10-27
ATE111439T1 (de) 1994-09-15
EP0357565A2 (en) 1990-03-07
FI101534B (fi) 1998-07-15
EP0357565B1 (en) 1994-09-14
NO174293C (no) 1994-04-13
US4962223A (en) 1990-10-09
PT91144B (pt) 1995-01-31
NO892861L (no) 1990-01-15
FI101534B1 (fi) 1998-07-15
NO174293B (no) 1994-01-03
YU47907B (sh) 1996-05-20
PT91144A (pt) 1990-02-08
HU203318B (en) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL160103B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL
JP4196832B2 (ja) グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体
KR0179639B1 (ko) 포르모테롤 및 관련 화합물의 신규 제조 방법
US4319040A (en) Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine
JPH05310656A (ja) アミノ化合物の製造方法
JPS6340180B2 (pl)
US4642205A (en) Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof
JP2004511476A (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法
JPS5822470B2 (ja) 光学活性フエニルグリシンアミドと光学活性フエニルグリシンとの混合物を分離する方法
US5041637A (en) Process for the synthesis of optically active aminoacids
HU185941B (en) Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids
AU764154B2 (en) Method for producing (-)-alpha-(difluoromethyl)ornithine-monohydrochloride monohydrate
US4226803A (en) Process for production of optically active bases
USH645H (en) Process for the conversion of maleic acid derivatives to their corresponding fumaric isomers
JPS61501704A (ja) 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法
JP2002540101A (ja) プロピオン酸３−アミノ−３−アリールの合成
JP3316917B2 (ja) 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法
JPH08119921A (ja) ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドのジアステレオマ−分割法
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
JPS63218655A (ja) Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法
JPH01180867A (ja) 光学分割法
JPH0333147B2 (pl)
JPS6115066B2 (pl)