NO174293B - Fremgangsmaate og mellomprodukter ved syntese av levodopa - Google Patents
Fremgangsmaate og mellomprodukter ved syntese av levodopa Download PDFInfo
- Publication number
- NO174293B NO174293B NO892861A NO892861A NO174293B NO 174293 B NO174293 B NO 174293B NO 892861 A NO892861 A NO 892861A NO 892861 A NO892861 A NO 892861A NO 174293 B NO174293 B NO 174293B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- formula
- dimethoxyphenyl
- propionitrile
- acid
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 32
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 title abstract description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 halogen acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1OC RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- BHNKSDJNSKZZRR-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](N)C(N)=O)C=C1OC BHNKSDJNSKZZRR-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWSJXTDXHZTEBI-DDWIOCJRSA-N (2R)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanamide hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C[C@@H](N)C(N)=O)C=C1OC NWSJXTDXHZTEBI-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- YWUBSKUJYNQQSE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical class CC(=O)NC(C(O)=O)=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YWUBSKUJYNQQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJLVVKXGZXTPW-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC CDJLVVKXGZXTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTPJOPXQRPTDE-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WGTPJOPXQRPTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQFFJFGLSKYIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyphenylpyruvic acid Chemical class OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 LQQFFJFGLSKYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ny fremgangsmåte ved syntese av levodopa, L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre, et legemiddel som brukes i behandlingen av Parkinsons sykdom. Fremgangsmåten består i å opplese d_J.--aroino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril fremstilt fra 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd med d-kamfersulfonsyre eller med et salt derav, og deretter hydrolysere og demetylere ved hjelp av konsentrerte lesninger av halogensyrer av d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitrilet og av salter derav.
Description
Levodopa, kjemisk kjent som L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre eller som 3,4-dihydroksyfenyl-L-alanin eller som 3-hydroksy-L-tyrosin, er en aminosyre av naturlig opprinnelse som lenge har vært kjent for sin farma-kologiske aktivitet ved behandlingen av Parkinsons sykdom.
Syntesen av den er blitt beskrevet i mange publikasjoner så som Heiv. Chem. Acta, 4, 657, (1921) ut fra 3-nitro-L-tyrosin, Chem. Pharm. Bull., 10, 963, (1962) ut fra 3-(3,4-metylendioksyfenyl)-L-alanin og Ber. 105, 1168, (1972) ut fra L-tyrosin.
Syntesen av levodopa ad forskjellige veier er beskrevet i mange patentpublikasjoner. Asymmetrisk kjemisk syntese, enzymatisk og fermentativ syntese og fremgangsmåter for optisk oppløsning av forstadiene for selve levodopa ble rapportert.
I US patent nr. 4.005.127 beskrives en asymmetrisk kjemisk syntese ved katalytisk asymmetrisk hydrogenering av en racemisk blanding av alfa-acetamido-4-hydroksy-3-alkoksy-kanelsyrer i nærvær av en spesifikk katalysator fremstilt av et koordinativt kompleks mellom et edelt metall og et optisk aktivt fosfin eller arsin.
Fremgangsmåter ved enzymatisk og fermentativ vei er beskrevet i tysk patent nr. DT-OS 21.02793, ved fermentering av L-tyrosin, i US patent Nr. 3.838.008, ved stereoselektiv hydrolyse av N-acylderivater med Escherichia coli acylase og i Europeisk patent EP 01.89938, ved omsetning mellom beskyttet 3,4-dihydroksyfenyl pyrodruesyrer og glutamin- eller aspartin-syre i nærvær av aminotransferase fremstilt med genetisk modifisert Escherichia coli.
Fremgangsmåte for den optiske oppløsning av forstadier av levodopa, etterfulgt av hydrolyse, er beskrevet i det belgiske patent BE 74 3496, oppløsning av d, l-N-acetyl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)alanin med d-a-metylbenzylamin i tysk publikasjon DT-OS
1963991, oppløsning av d, l-N-benzovl-3.4-dikydroksyfenylalanin med cinkohidin i tysk publikasjon DT-OS 2039253, oppløsning av d. l-N-benzoyl-3,4-dimetoksyfenylalanin med D-(-)-treo-l-m-nitrofenyl-2-amino-l,3-propandiol og i US patent nr. 4716246, krystallisering av d. l-N-acetyl-3-(4-acetoksy-3-metoksyfenvl)-
alanin.
Fremgangsmåten for syntesen av levodopa som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse er fullstendig ny og består i optisk oppløsning av d. l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril med d-kamfersulfonsyre og etterfølgende hydrolyse og demetylering av d-2-amino-3-(3,4dimetoksyfenyl)-propionitril.
d, l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)pripionitril er kjent fra Israelsk patent IL 59048, men fremgangsmåten for syntesen derav som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse er fullstendig forskjellig. Videre er både dens atskillelse i de tilsvarende enansiomere og hydrolysen som etterfølges av demetyleringen av d-enansiomeren for å oppnå det ønskede sluttprodukt tidligere ukjent.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av antiparkinson legemiddelet levodopa (INN), som er en aminosyre som også foreligger i naturen, kjemisk kjent som L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propion-syre eller som 3-hydroksy-L-tyrosin.
Fremgangsmåten som beskrives i foreliggende oppfinnelse starter fra 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd med formelen
som behandles med et alkalimetallcyanid i nærvær av ammonium-klorid og av ammoniumhydroksyd og gir et racemisk aminonitrill med formelen Nevnte racemiske aminonitril, eller et salt derav så som f.eks. hydroklorid underkastes optisk oppløsning ved hjelp av d-kamfersulfonsyre, eller et alkali eller et jordalkalimetallsalt eller et ammoniumsalt derav, som gir krystallisering av det diastereisomere salt dannet med d-kamfersulfonsyre og d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formelen Ved å behandle dette salt med formel (III) i et alkalisk medium i nærvær av et organisk løsningsmiddel, får man d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formelen som ved behandling med en vandig løsning av saltsyre og etter-følgende innblåsing av gassformig hydrogenklorid eller tilsetning av en konsentrert vandig løsning av saltsyre eller av et alkalimetallklorid eller av ammoniumklorid gir d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid med formelen
Forbindelsene med formlene (III), (IV) og (V) er nye og er derfor også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Hydrolysen og demetyleringen av forbindelsene med formel (III), (IV) og (V) i syreholdig medium gir L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre eller 3-hydroksy-L-tyrosin med formel
som tilsvarer produktet kjent som levodopa.
Den sure hydrolyse av d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril eller saltene derav under milde temperatur- og tidsbetingelser fører til dannelsen av det tilsvarende amid med formelen
som er ny og derfor inngår som gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Også amidet med formel (VII) gir ved koking i surt miljø, fortrinnsvis i nærvær av en vandig halogensyre, den ønskede levodopa.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse omsettes en molar ekvivalent av 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd med formel (I) med fra 1 till 3 mol ekvivalenter av et alkalimetallcyanid, fortrinnsvis natriumcyanid, og av ammonium-klorid i nærvær av fra 3 til 10 mol ekvivalenter ammoniumhydroksyd i vandig løsning i nærvær av et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, valgt mellom alkylhalogeniden som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer og de aromatiske hydro-karboner, fortrinnsvis metylenklorid. Omsetningen finner sted ved en temperatur mellom 30°C og 70°C i et tidsrom mellom 1 og 8 timer. Det racemiske aminonitril kan isoleres fra reaksjonsmediet både som base og som salt. Det racemiske aminonitril med formel (II) eller et salt derav kan oppløses ved hjelp av saltdannelse i vann eller i polare organiske løsningsmidler eller i blandinger derav eller blandinger derav med vann, med fra 0,5 til 2 mol ekvivalenter d-kamfersulfonsyre eller et ammonium eller et alkalimetall eller et jordalkalimetallsalt derav, d-kamfersulfonsyren og dens ammoniumsalt er de foretrukne oppløsningsmidler. Polare organiske løsningsmidler som med fordel kan brukes, alene eller i blanding seg imellom eller med vann, er alkoholene som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkylamidene, acetonitril og dimetylsulfoksyd, idet metylalkohol er det foretrukne.
Når saltdannelsen utføres i vann, holdes temperaturen mellom 35 og 90°C, eventuelt podes den vandige løsning med krystaller av d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat ved en temperatur på ca. 35°C. d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat med formel (III) krystalliserer ved kjøling ved en temperatur mellom 15 og 25°C i et tidsrom mellom 2 og 12 timer.
d-2-amino-3-(3,4-diemtoksyfenyl)propionitril med formel
(IV) oppnås ved å behandle en suspensjon av saltet med formel (III) i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann så som et aromatisk hydrokarbon eller et alifatisk halogenid inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metylenklorid, med en konsentrert vandig løsning av ammoniumhydroksyd opp til en pH mellom 5 og 7, fortrinnsvis pH 6,5. Denne forbindelsen ekstraheres i det organiske løsningsmiddel hvorfra det deretter reekstraheres ved hjelp-av en fortynnet vandig løsning av saltsyre, d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid med formel (V) krystalliserer ved tilsetning av gassformig hydrogenklorid eller av en 32% vandig saltsyre eller et alkalimetall- eller ammoniumklorid. Sluttreaksjonen av hydrolysen av aminonitrilet til aminosyre og fjerningen av metoksygruppene utføres ved å behandle d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formel (IV) eller dets salter, dvs d-kamfersulfonatet med formel (III) og hydrokloridet med formel (V) ved hjelp av konsentrerte vandige løsninger av halogensyrer valgt fra hydrogenbromid, saltsyre og blandinger derav ved en temperatur mellom 4 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt i et tidsrom fra 2 til 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til romtemperatur, eventuelt i nærvær av en inertgass, fortynnes med vann og bringes til pH 4,5 ved tilsetning av en vandig løsning av ammoniumhydroksyd eller av et alkalimetallhydroksyd. Reaksjonsblandingen kjøles deretter til en temperatur mellom 0°C og 10°C, og L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre med formel (VI) som svarer til legemiddelet som internasjonalt er kjent som levodopa, oppsamles ved filtrering. Det oppnådde produkt kan renses videre ved hjelp av en syre-base-behandling, avfarging på aktivt karbon og filtrering på dikalit.
Når overføringen til levodopa utføres på forbindelse med formel (IV) (d-kamfersulfonat av d-aminonitril), foretrekkes det å gjennomføre frigjøringen av aminonitrilet med formel (III) ved behandling med en konsentrert vandig løsning av amm<p>niumhydroksyd opp til pH 6,5 før den sure hydrolyse for å gjenvinne oppløsningsmiddelet d-kamfersulfonsyre.
Levodopa med formel (VI) kan også oppnås ved hydrolyse og demetylering av amidet med formel (VII) som oppnås ved å oppvarme nitrilet med formel (IV) eller dets salter med en konsentrert vandig løsning av en halogensyre, fortrinnsvis saltsyre, ved en temperatur mellom 4 0 og 50°C i et tidsrom mellom 30 min. og 2 timer. Det således oppnådde amid med formel (VII) hydrolyseres deretter og demetyleres ved behandling med en konsentrert vandig løsning av en halogensyre, fortrinnsvis hydrogenbromid, ved reaksjonsblandingens koketemperatur over et tidsrom mellom 4 og 8 timer.
Det ønskede levodopa oppnås i meget høye utbytter ved å behandle reaksjonsblandingen på samme måte som for hydrolysen og demetyleringen av amininitrilet med formel (IV).
Dette utbyttet forblir også meget høyt etter syre-base-behandlingen for rensing i den hensikt å oppnå et meget rent levodopa i overensstemmelse med standardene i Official Pharma-copoeias.
De i det følgende gitte eksempler er å betrakte som ytterligere illustrasjon og ikke som en begrensning av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1 d. l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril hydroklorid 63,24g av 3,4-dimetoksyfenylacetaldehyd oppløst i 50ml metylenklorid settes i løpet av ca. 30 min. til en løsning av llOml vann, 200ml av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd, 20,9g natriumcyanid og 35,5g ammoniumklorid mens temperaturen holdes på ca. 40°C. Reaksjonsblandingen holdes mellom 45 og 50°C i 2 timer, og de to faser skilles etter kjøling til 25°C. Den vandige fasen ekstraheres 2 ganger med lOOml metylenklorid og kastes deretter, mens den organiske fasen, som inneholder nitrilet, ekstraheres med en blanding av 270ml vann og 37ml 37% vandig saltsyre. Den vandige løsningen som inneholder aminonitrilhydrokloridet holdes under røring i 12 timer, og på denne måten krystalliserer produktet. Suspensjonen mettes deretter med gassformig hydrogenklorid, holdes under røring i 2 timer ved romtemperatur og i ytterligere 2 timer ved 10°C, og filtreres deretter. Nitril-hydrokloridet tørkes under vakuum og viser et smeltepunkt = 191°C med spaltning. 67g produkt oppnås i et utbytte på 78,6%.
Eksempel 2
d, l-2-amiiio-3- (3 , 4-dimetoksyf enyl) propionitril En blanding av 24,3g d, l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril-hydroklorid, lOOml vann og lOml toluen bringes til pH 6,5 ved tilsetning av en 17% vandig løsning av
ammoniumhydroksyd under røring mens temperaturen holdes ned til 0°C. Fellingen filtreres, vaskes på filteret først med kaldt vann og deretter med petroleter og tørkes under vakuum, hvilket gir 18,lg produkt i et utbytte på 88%. Produktet har et smeltepunkt = 65°C - 66°C.
Eksempel 3
d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril d-kamfersulfonat 24,93g av ammoniumsaltet av d-kamfersulfonsyre og 24,28g d, 1-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid opp-løses i 12 0ml vann inneholdende lml 32% vandig saltsyre. Blandingen oppvarmes til 35°C og podes med d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril-d-kamfersulfonat. Reaksj ons-blandingen holdes en natt under røring mens temperaturen holdes på 25°C, så filtreres den og det oppnådde faste stoff vaskes med 15ml etylalkohol og tørkes under vakuum ved 40°C. 15,7g produkt med [a]<2>D° = +29,7° (c=l% i metylalkohol) og smp = 178°C under spaltning oppnås i et utbytte på 76% beregnet over isomeren d tilstede i den racemiske blanding av d. 1-nitrilet. Eksempel 4 d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril d-kamfersulfonat En blanding av 20,62g d, l-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril og 37,5g d-kamfersulfonsyre monohydrat i 150ml vann oppvarmes ved en temperatur på ca. 70°C for å få opp-løsningen fullstendig. Løsningen avkjøles deretter til 35°C og podes med d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulf onat . Reaksjonsblandingen holdes på 25°C i 3 timer og filtreres deretter. Det oppnådde faste stoff vaskes med 20ml etylalkohol og tørkes i ovn under vakuum i ca- 4 0°C.
26, lg produkt med [a]<2>D° = +29,5° (c=l% i metylalkohol) oppnås i et utbytte på 78% beregnet som i eksempel 3.
Eksempel 5
d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril d-kamfersulfonat
10, 3g dJ_l-2-amino-3-( 3,4-dimetoksyf enyl) propionitril oppløses i en løsning inneholdende 13,75g d-kamfersulfonsyre-monohydrat i 60ml metylalkohol, og krystalliseringen podes ved å tilsette d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulf onat . Reaksjonsblandingen holdes 2 timer under røring ved romtemperatur og oppbevares deretter ved 20°C i 12 timer. Etter filtrering, vasking med litt etylalkohol og tørking får man 8,5g produkt med [a]<2>D° = +26,5°, i et utbytte på 77% beregnet som i eksempel 3. En prøve av produktet renses videre ved krystallisering fra metylalkohol og gir et rent produkt med [a]<2>D° = +29,5°.
Eksempel 6
d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril
43,85g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat oppslemmes i en blanding av lOOml vann og lOOml metylenklorid og pH bringes til 6,5 ved å tilsette en konsentrert vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Fasene atskilles, den vandige fasen kastes, mens den organiske fasen gjøres vannfri over vannfritt natriumsulfat, avfarges på aktivt karbon, filtreres på dikalit og inndampes deretter til tørrhet under vakuum. Resten behandles med toluen, fordampes delvis under vakuum, og etter kjøling filtreres det faste stoff, vaskes på filteret med litt toluen og petroleter og tørkes under vakuum. 18,3g produkt med et utbytte på 88% oppnås. Produktet har smeltepunkt = 83°C - 84°C og [a]<2>D° = +17°
(c = 1% i metylalkohol).
Eksempel 7
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre
100g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat oppslemmes i en blanding av 250ml vann og lOOml
metylenklorid og pH bringes til 6,5 ved å tilsette en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Fasene skilles ad, og den vandige fasen ekstraheres 3 ganger med 50ml metylenklorid, og deretter kastes den. De organiske fasene slås sammen og settes langsomt til 200ml av en 48% vandig løsning av hydrogenbromid mens temperaturen holdes på ca. 50°C og metylenkloridet destilleres fra. Ved slutten av tilsetningen holdes temperaturen på ca 90°C i 3 timer mens resten av metylenkloridet destillerer av, og deretter fjernes destillatet inntil reaksjonsblandingens koketémperatur når 118°C. Reaksjonsblandingen holdes på denne temperatur i 6 timer og avkjøles deretter til 20°C under nitrogenatmosfære, tilsettes 150ml vann og l,5g avfargingskarbon og filtreres på dikalit. Løsningen bringes til pH 4,5 ved hjelp av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd mens temperaturen holdes på ca. 35°C i en halv time og deretter ved ca. 10°C i en time. Den oppnådde suspensjon filtreres, og det faste stoff vaskes først med vann og deretter med aceton og så tørkes den under vakuum.
38g produkt med [a]<2>D° = -11,1° (c=l i IN vandig saltsyre) oppnås et utbytte på 86%. 3Og av dette produkt renses ved å oppløse det i en blanding av 150ml vann og 16,8ml av en 32% vandig løsning av saltsyre. Løsningen behandles med lg avfargingskarbon og filtreres på dikalit. lg askorbinsyre og 2ml 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd tilsettes deretter løsningen, som langsomt bringes til pH 4,5 under nitrogenatmosfære ved tilsetning av en 27% vandig løsning av ammonium-hydroksyd mens temperaturen holdes på ca. 60°C. Etter kjøling til 5°C filtreres produktet, vaskes på filteret først med kaldt vann og deretter med aceton og tørkes ved 4 0°C under vakuum. 27,8g rent produkt oppnås med [a]<2>D° = - 12,9° (c = 5,12% i IN vandig saltsyre). Renseutbyttet er 92,7%, mens det totale sluttutbyttet er lik 79,7%.
Eksempel 8 d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid 23g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat oppslemmes i en blanding av 60ml vann og 60ml metylenklorid og pH verdien bringes til 6,5 ved tilsetning av en konsentrert vandig løsning av ammoniumhydroksyd. De to faser atskilles, den vandige fasen ekstraheres med 3 0ml metylenklorid og kastes deretter, mens den organiske fasen samles, vaskes med 20ml vann og deretter ekstraheres nitrilet ved hjelp av en blanding fremstilt av 40ml vann og 6ml 32% vandig saltsyre. d-2-amino-3-(3,4dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid felles ved tilsetning av 4 0ml 32% vandig saltsyre. Suspensjonen avkjøles til 4°C og filtreres. Fellingen vaskes på filteret med aceton og tørkes under vakuum og gir llg produkt i et utbytte på 86%. Produktet har smeltepunkt = 183°C under spaltning og [a]<2>D° = +11,9° (c = 1% i metylalkohol).
Eksempel 9
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydryoksyfenyl)propionsyre
En blanding av 9g d-2-2amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propionitril-hydroklorid og 4 0ml 48% vandig hydrogenbromid oppvarmes ved koketemperaturen i 6 timer og konsentreres deretter til et lite volum ved inndampning under vakuum og tilsettes 8 0ml vann. Løsningen avfarges med aktivt karbon, filtreres på dikalit og pH bringes til 4,5 ved tilsetning av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd.
Ved avkjøling til +3°C oppnås en felling som filtreres, vaskes på filteret, først med vann og deretter med aceton, og tørkes til slutt under vakuum ved 40°C og gir 6g produkt i et utbytte på 82%.
Produktet har [a]<2>D° = -12,7° (c = 5,12% i IN vandig saltsyre)..
Eksempel 10
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre
En blanding fremstilt av 10,3g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksy-fenyl) propionitril og 56ml av et 48% vandig hydrogenbromid oppvarmes til koketemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter under nitrogenatmosfære, inndampes under vakuum til lite volum, fortynnes med 60ml vann, avfarges med 0,5g karbon og filtreres på dikalit. En 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd settes til filtratet under nitrogenatmosfære til pH 4,5. Suspensjonen avkjøles til 5°C og filtreres. Det
faste stoff vaskes på filteret med kaldt vann og med aceton og gir etter tørking under vakuum 9,2g levodopa med [a]<2>D° = -12,6°
(c=l% i 5,12N saltsyre) i et utbytte på 93%.
Eksempel 11 d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionamid-hydroklorid I lOOml av en 32% vandig løsning av saltsyre, oppslemmes 24,3g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 45°C i 1 time og avkjøles deretter til 5°C. Suspensjonen filtreres, det faste stoffet vaskes på filteret med 20ml av en 32% kald, vandig løsning av saltsyre og med aceton og tørkes under vakuum. 19,3g produkt med [a]<2>D° = + 15,7° (c = 1% i metylalkohol) og sm.p. = 251°C - 252°C under spaltning oppnås i et utbytte på 74%.
Eksempel 12
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre
En blanding fremstilt av 26,lg d-2-amino-3-(3,4-dimetoksy-fenyl) propionamid-hydroklorid og 45ml av en 48% vandig løsning av hydrogenbromid oppvarmes til koketemperaturen mens løsningsmiddelet destillerer av inntil reaksjonsblandingen når koketemperatur på 118°C. Reaksjonsblandingen varmes ved denne temperatur uten noen destillasjon i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles så til 60°C under nitrogenatmosfære, tilsettes 50ml vann, og pH bringes på 4,5 ved tilsetning av en 27% vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Oppslemmingen avkjøles i 1 time to 10°C og filtreres deretter. Det faste stoff vaskes først med kaldt vann, så med aceton bg til slutt tørkes det under vakuum og gir 19,3g produkt med [a]<2>D° = -11,7°
(c = 5,12% i IN saltsyre) i et utbytte på 97%.
Produktet renses ved syre-base-behandling som beskrevet i eksempel 7 og gir 17,4g rent L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl) propionsyre med [a]<2>D° = - 13° (c = 5,12% i IN vandig saltsyre) med et total-sluttutbytte på 88%.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved syntese av L-(-)-2-amino-3-(3,4dihydroksyfenyl)propionsyre med formelen
karakterisert ved at man a) omsetter en molar ekvivalent av 3,4-dimetoksyfenyl- acetaldehyd med formelen med fra 1 til 3 molare ekvivalenter av et alkalimetallcyanid og ammoniumklorid i nærvær av fra 3 til 10 molare ekvivalenter ammoniumhydroksyd i vandig løsning i nærvær av et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann valgt fra alkylhalogenider inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og aromatiske hydrokarboner ved en temperatur mellom 3 0 og 70°C i et tidsrom mellom 1 og 8 timer, hvilket gir d. l-2-amino-3- (3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formelen b) oppløser d, 1-aminonitrilet med formel (II), eller et salt derav ved saltdannelse med fra 0,5 til 2 molare ekvivalenter av d-kamfersulfonsyre eller et ammonium-, alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav, i vann eller i polare organiske løsningsmidler eller blandinger derav eller i blandinger derav med vann, eventuelt poder med d-2-amino-3-(3,4-dimetoksy-fenyl) propionitril-d-kamfersulf onat ; c) behandler det således oppnådde d-2-amino-3-(3,4- dimetoksyfenyl)propionitril-d-kamfersulfonat med formel med en konsentrert vandig løsning av ammoniumhydroksyd opp til pH 6,5 som gir d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formel hvilket ved behandling med vandig saltsyre gir d-2-amino-3- (3,4-dimetoksyfenyl)propionitril-hydroklorid med formelen d) hydrolyserer og demetylerer d-2-aminio-3-(3,4-dimetoksy-fenyl) propionitril med formel (IV), eller dets salter med formel (III) og (V) ved behandling med konsentrerte vandige løsninger av halogensyrer eller av blandinger derav ved temperaturer mellom 40°C og reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom 2 og 12 timer, hvilket etter .fortynning med vann, tilsetning av konsentrert vandig løsning av ammoniumhydroksyd opp til pH 4,5 og avkjøling til en temperatur mellom 0°C og 10°C gir den ønskede L-(-)-2-amino-3- (3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre med formelen
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at man som organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann anvender metylenklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at man som alkalimetallcyanid anvender natriumcyanid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at man som oppløsningsmidler anvender d-kamfersulfonsyre eller dets ammoniumsalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at man som polare organiske løsningsmidler anvender alkoholer som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkylamider, acetonitril eller d imety1sulfoksyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at man som halogensyre anvender hydrogenbromid eller saltsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at hydrolysen av d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionitril med formelen (IV) eller dets salter med formel (III) og (V) utføres med en konsentrert vandig løsning av en halogensyre ved en temperatur mellom 40 og 50°C i et tidsrom mellom 0,5 og 2 timer, hvilket gir d-2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionsyreamidet med formel som ved behandling med konsentrert vandig løsning av en halogensyre ved reaksjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom mellom 4 og 8 timer gir L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)propionsyre med formel (VI).
8. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R er CN eller CONH2, og syreaddisjonssaltene derav.
9. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 8, ved syntese av L-(-)-2-amino-3-(3,4 dihydroksyfenyl)-propionsyre, ved fremgangsmåten som angis i krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821322A IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi del levodopa |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892861D0 NO892861D0 (no) | 1989-07-11 |
| NO892861L NO892861L (no) | 1990-01-15 |
| NO174293B true NO174293B (no) | 1994-01-03 |
| NO174293C NO174293C (no) | 1994-04-13 |
Family
ID=11180092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892861A NO174293C (no) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Fremgangsmåte og mellomprodukter ved syntese av levodopa |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962223A (no) |
| EP (1) | EP0357565B1 (no) |
| JP (1) | JP2507069B2 (no) |
| KR (1) | KR960004185B1 (no) |
| AR (1) | AR248267A1 (no) |
| AT (1) | ATE111439T1 (no) |
| AU (1) | AU615083B2 (no) |
| CA (1) | CA1338672C (no) |
| DD (1) | DD284674A5 (no) |
| DE (1) | DE68918207T2 (no) |
| DK (1) | DK172106B1 (no) |
| ES (1) | ES2063837T3 (no) |
| FI (1) | FI101534B1 (no) |
| HU (1) | HU203318B (no) |
| IE (1) | IE65956B1 (no) |
| IL (1) | IL90844A0 (no) |
| IT (1) | IT1226902B (no) |
| NO (1) | NO174293C (no) |
| NZ (1) | NZ229910A (no) |
| PL (1) | PL160103B1 (no) |
| PT (1) | PT91144B (no) |
| YU (1) | YU47907B (no) |
| ZA (1) | ZA895255B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| DE19502967A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
| JP3634207B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2005-03-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法 |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP1596808A4 (en) * | 2003-02-07 | 2007-04-04 | Yissum Res Dev Co | L-DOPA AMID DERIVATIVES AND THEIR USE |
| ME02508B (me) | 2006-02-17 | 2017-06-20 | Ratiopharm Gmbh | Deuterisani derivati kateholamina i medikamenti koji obuhvataju pomenuta jedinjenja |
| EP3777833B1 (en) | 2014-03-13 | 2023-10-18 | Neuroderm Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| CA3115048C (en) | 2018-09-28 | 2024-02-13 | Griffith University | Agents and methods for modulating pathogen activity using ligands of complement receptor 3 |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA504449A (en) * | 1954-07-20 | C. Britton Edgar | Alpha-amino-beta-alkoxy-butyronitriles and method of making same | |
| BE638485A (no) * | 1962-10-11 | |||
| US3845076A (en) * | 1971-04-20 | 1974-10-29 | Sagami Chem Res | Method of preparing aldehydes |
| JPS4920305A (no) * | 1972-06-21 | 1974-02-22 | ||
| HU165026B (no) * | 1972-08-11 | 1974-06-28 | ||
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| IL59048A (en) * | 1979-12-27 | 1984-01-31 | Plantex Ltd | Process for the preparation of alpha-amino-3-phenyl-propionitriles and novel benzylidene amino acetonitriles as intermediates therefor |
| DE3002543A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-07-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-tert.-butoxyphenylglycinnitril sowie verfahren zur herstellung von d-(-)- und l-(+)-4-hydroxyphenylglycin |
| JPS56115749A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Sagami Chem Res Center | Dopa derivative |
| JPS61275253A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
| FR2614626B1 (fr) * | 1987-04-30 | 1989-07-21 | Ranoux Claude | Conteneur pour fecondation des ovocytes et replacement des embryons chez l'homme et l'animal |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821322A patent/IT1226902B/it active
-
1989
- 1989-07-03 US US07/375,131 patent/US4962223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 IL IL90844A patent/IL90844A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 AT AT89830316T patent/ATE111439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 EP EP89830316A patent/EP0357565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 DE DE68918207T patent/DE68918207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 ES ES89830316T patent/ES2063837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 FI FI893368A patent/FI101534B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL89280528A patent/PL160103B1/pl unknown
- 1989-07-11 NZ NZ229910A patent/NZ229910A/en unknown
- 1989-07-11 ZA ZA895255A patent/ZA895255B/xx unknown
- 1989-07-11 DD DD89330685A patent/DD284674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893486A patent/HU203318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NO NO892861A patent/NO174293C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 AR AR89314355A patent/AR248267A1/es active
- 1989-07-11 DK DK342489A patent/DK172106B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 IE IE222789A patent/IE65956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 YU YU139989A patent/YU47907B/sh unknown
- 1989-07-12 PT PT91144A patent/PT91144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 AU AU38057/89A patent/AU615083B2/en not_active Ceased
- 1989-07-12 KR KR1019890009905A patent/KR960004185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 CA CA000605420A patent/CA1338672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 JP JP1180152A patent/JP2507069B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174293B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved syntese av levodopa | |
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| KR910002224B1 (ko) | 7-할로-7-데옥시린코마이신 및 그 유사체의 제조 방법 | |
| EP0981524A1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| US5473104A (en) | Process for the preparation of L-carnitine | |
| US4808728A (en) | Production of indolepyruvic acid and the 5-hydroxy derivative thereof | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| KR960005515B1 (ko) | 광학적 활성이 있는 아미노산의 합성방법 | |
| US3796748A (en) | Dehydroabietylammonium d-(-)-2-chloroacetylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetate | |
| AU764154B2 (en) | Method for producing (-)-alpha-(difluoromethyl)ornithine-monohydrochloride monohydrate | |
| TWI675023B (zh) | 製備雷米普利（ｒａｍｉｐｒｉｌ）之方法 | |
| US5101036A (en) | Process for the preparation of n-hydroxy-alpha-amino acid amides | |
| US4879411A (en) | Method for racemization of optically active serine | |
| US4226803A (en) | Process for production of optically active bases | |
| JPH0259828B2 (no) | ||
| USH645H (en) | Process for the conversion of maleic acid derivatives to their corresponding fumaric isomers | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| SU1432051A1 (ru) | Способ получени гидрохлоридов (+)-или (-)- @ -фенил- @ -аминомасл ной кислоты | |
| BE876900A (fr) | Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones | |
| JP2005204644A (ja) | （−）−（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製法 | |
| JPH08801B2 (ja) | Ｎ−〔（１ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニンの製造方法 | |
| JPS62129260A (ja) | α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの新規製造法 | |
| PT837843E (pt) | Processo de preparacao de formas enantiomericas do acido aminoalquilaminofenilpropanoico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001 |