HU203318B - Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU203318B HU203318B HU893486A HU348689A HU203318B HU 203318 B HU203318 B HU 203318B HU 893486 A HU893486 A HU 893486A HU 348689 A HU348689 A HU 348689A HU 203318 B HU203318 B HU 203318B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- dimethoxyphenyl
- propionitrile
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárás úgy végzik, hogy (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet az (I) képletű vegyület 1 móljára számított 1-3 mólekvivalens alkálifém-cianiddal és ammónium-kloriddal 3-10mólekvivalens, vizes ammónium-hidroxidoldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő, 1-4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében 30-70 ’C-on, 1-8 órán át reagáltatnak, és így (Π) képletű HL-2-amino-3-(3,4dimetoxi-fenil)-propionitrilt kapnak;
a fenti, (Π) képletű D.L-aminonitríl-vegyületet vagy valamilyen sóját vízben vagy valamilyen poláris, szerves oldószerben vagy több ilyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens β-kámf orszulf onsawal vagy valamilyen ammónium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel, adott esetben H-2-amino-3(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D -kámforszulfonáttal való beoltással, rezolváják;
az így kapott (ΙΠ) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-E-kámforszulfonátból kívánt esetben a pH koncentrált, vizes ammóniumhidroxid-oldattal megvalósított 6,5 értékre való beállításával, (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt állítunk elő, amelyből kívánt esetben vizes sósav oldatos kezeléssel (V) képletű D2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidr okloridot nyernek; majd a (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy (ΠΙ) vagy (V) képletű sójának hidrolizálásával és demetilezésével a kívánt, (VI) képletűL-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat állítják elő úgy, hogy az említett vegyületeket valamilyen, koncentrált, vizes halogénsav oldattal vagy ezek elegyével 40 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 2-12 órán át kezelik, majd vizes hígítás után az oldat pH-ját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal 4,5 értékre állítják be, és ezt követően 0-10 °C-ra hűtik.
ST”·
Μ (III) (V)
a (Π)
A leírás terjedelme: 6 oldal, 2 ábra • et. - en u, (IV)
HU 203 318 B
-1HU 203318Β
A találmány tárgya új eljárás, amelynek segítségével a Parkinson-kór kezelésére használatos (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenü)propionsavat, a levodopa gyógyszer-hatóanyagot állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy (I) általános képletű 3,4-dimetoxi-fenü-acetaldehidet az (I) képletű vegyület 1 móljára számított 1-3 mólekvivalens alkálifém-cianiddal és ammóniumkloriddal, 3-10 mólekvivalens, vizes ammóniumhidroxid-oldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő,
1- 4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében 30-70 °C-on, 1-8 órán át reagáltatunk, és így (Π) képletű ELL-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt kapunk;
a fenti, (Π) képletű D.L-ammonitril-vegyületet vagy valamilyen sóját vízben vagy valamüyen poláris, szerves oldószerben vagy több üyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens H-kámforszulfonsawal vagy valamilyen ammónium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel, adott esetben Π-2amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-D kámf orszulfonáttal való beoltással, rezolvá juk;
az így kapott (ül) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü-D-kámforszulfonátból kívánt esetben a pH koncentrált, vizes ammóniumhidroxid-oldattal megvalósított 6,5 értékre való beáüításával, (TV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrüt áüítunk elő, amelyből kívánt esetben vizes sósav oldatos kezeléssel (V) képletű D2- amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidr okloridot nyernek; majd a (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrU vagy (ΠΙ) vagy (V) képletű sójának hidrolizálásával és demetilezésével a kívánt, (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionsavat áUítjuk elő úgy, hogy az említett vegyületeket valamilyen, koncentrált, vizes halogénsav oldattal vagy ezek elegyével 40 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 2-12 órán át kezelik, majd vizes hígítás után az oldat pHját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal
4,5 értékre áUítjuk be, és ezt követően 0-10 °C-ra hűtjük.
Az L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav vagy 3,4-dihidroxi-fenü-L-alanin vagy 3hidroxi-L-tirozin kémiai nevű, levodopa gyógyszerhatóanyag olyan természetes eredetű aminosav, amelynek Parkinson-kór elleni gyógyhatása régóta ismert. A hatóanyag előállítási eljárását számos szakirodalmi kiadványban ismertetik. Dyen például a Helv. Chem. Acta, 4,657 (1921) cikkben ismertetett, 3-nitro-L-tirozinból kiinduló eljárás, a Chem. Pharm. Bull., 10,693 (1962) cikkben ismertetett, 3(3,4-metüén-dioxi-fenü)-L-alaninból kiinduló eljárásvagy a Bér. 105,1168, (1972) cikkben ismertetett, L-tirozinból kiinduló eljárás.
A különböző levodopa előállítási eljárások ismertetését számos szabadalmi leírásban is megtaláljuk. Ezekben a levodopa aszimmetrikus kémiai szintézisét, enzimes és fermentációs szintézisét és a levodopa prekurzorokból optikai rezolválással megvalósított előáUítási eljárásait ismertetik.
A 4 005 127. számú, amerikai egyesült államok2 beli szabadalmi leírásban olyan aszimmetrikus kémiai szintézist ismertetnek, amelyben alfa-acetamido-4-hidroxi-3-alkoxi-cmnaminsav racém elegyet egy nemesfém és egy optikaüag aktív foszfinvagy arzinvegyület koordinációs komplexét tartalmazó, sztereospecifikus katalizátor jelenlétében aszimmetrikus hidrogénezésnek vetnek alá.
Levodopa olyan enzimes és fermentációs előállítási eljárását ismertetik például aDE-OS 2102 793. számú, NSZK-beli szabadalmi leírásban, amelyben L-tirozint fermentálnak; a 3 838 008. számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyben N-acil-származékokat Escherichia coli acilázzal megvalósított, sztereoszelektív hidrolízisnek vetnek alá; és az EP 0 189 938. számú, európai szabadalmi leírásban, amelyben védett 3,4-dihidroxi-fenil-piruvinsavakat és glutamin- vagy aszpartinsavat genetikailag módosított Escherichia colival előáUított aminotranszferáz jelenlétében reagáltatnak.
Levodopa prekurzorok olyan optikai rezolválását és ezt követő hidrolízisét ismertetik például a BE 743 496. számú, belga szabadalmi leírásban, amelyben a D.L-acetü-3 -C3.4-dimetoxi-fenü)-alanint Úα-metil-benzil-aminnal rezolválják; aDE-OS 1963 991. számú NSZK-beli közzétételi iratban, amelyben a Z),L-N-benzoil-3,4-dihidroxi-fenil-alaniiit kinkonidinnal rezolválják; a DE-OS 2 039 253. számú NSZK-beli közzétételi iratban, amelyben a D,L-benzoü-3,4-dimetoxi-fenil-alanint D-(-)-trco-1 m-nitro-fenü-2-amino-l ,3-propán-diollal rezolválják; és a 4 716 246. számú amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírásban, amelyben a D,L-Nacetü-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenü)-alanint szelektíven kristályosítják.
Találmányunk a levodopa új előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárás során a £>,L-2-amino-3(3,4-dimetoxi-fenil)-propionítrilt D-kámforszulfonsawal optikaüag rezolváljuk, majd az így kapott D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrüt hidrolizáljuk és demetilezzük.
A D,Z.-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril az IL 59 048. számú, izraeli szabadalmi leírásból ismert vegyület, de a jelen szabadalmi leírásunkban ismertetett előállítási eljárása teljesen új. Az eddig ismert eljárásokban nem alkalmazták sem a megfelelő enantiomerekké való szétválasztást sem a D-enantiomer ezt követő hidrolízisét és demetüezését a kívánt vegyület előállítására.
Találmányunk a Parkinson-kór eüen hatásos, természetben is előforduló, L-(-)-2-amino-3-(3,4dihidroxi-fenil)-propionsav vagy 3-hidroxi-L-tirozin kémiai nevű, aminosav típusú levodopa (INN) gyógyszer hatóanyag új, kémiai előáUítási eljárására vonatkozik.
Az eljárás során az (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehid kiindulási vegyületet ammóniumklorid és ammónium-hidroxid jelenlétében valamilyen alkálifém-cianiddal kezelünk, és így (Π) képletű racém aminonitrü-vegyületet kapunk. A racém aminonitril-vegyületet vagy valamüyen sóját, például a hidroldorid-sóját D-kámforszulfonsawal vagy valamilyen alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsójával optikai rezolválásnak vetjük alá, és így a D-kámforszulfonsavD-2-amino-3-(3,4-di-2HU 203318Β metoxi-fenil)-propionitrillel képezett, (ΙΠ) képletű kristályos diasztereoizomersóját kapjuk. Ezt a (Ht) képletű sót valamilyen szerves oldószerben, valamilyen lúgos anyaggal kezeljük, és így a (TV) képlet, D2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil-propionitrilt kapjuk, amelyet vizes sósav oldattal és az ezt követő sósavgáz bevezetésével vagy koncentrált, vizes sósav oldattal vagy valamüyen alkálifém-kloriddal vagy ammónium-kloriddal kezelünk, és így (V) képletű £>-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionitrilhidrokloridot kapunk.
A (ΙΠ), (TV) és (V) képletű vegyületek újak.
A (ΙΠ), (IV) és (V) képletű vegyületek savas közegben megvalósított hidrolízisével és demetüezésével a levodopa néven ismert L-(-)-2-amino-3(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav vagy más néven 3hidroxi-L-tirozint kapjuk.
A Z)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy megfelelő sójának enyhe körülmények között (hőmérséklet és idő) megvalósított savas hidrolízisével (VH) képletű, új amidvegyület állítható elő.
A (Vn) képletű amidvegyület savas, előnyösen vizes halogén-savas közegben megvalósított forralásával is a kívánt levopoda hatóanyagot állíthatjuk elő.
A találmány szerinti, előnyös eljárásban 1 mólekvivalens, (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet 1-3 mólekvivalens alkálifém-, előnyösen nátrium-cianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk 3-10 mólekvivalens vizes ammónium-hidroxid-oldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például 1-4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén előnyösen metilén-klorid oldószer jelenlétében. A reakció kivitelezése 30-70 ’C hőmérsékleten és 1-8 óra idő alatt történik. A racém aminonitril reakcióelegyből való elválasztása bázis- vagy sóformában történhet. A (Π) képletű racém aminonitril vagy valamilyen sójának rezolválását vízben vagy valamilyen poláris, szerves oldószerben vagy több ilyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens ű-kámforszulfonsawal vagy valamilyen ammónium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel végezzük. Az előnyös rezolváló szer a D -kámforszulfonsav és ammóniumsója. Poláris, szerves oldószerként alkalmazhatunk 1-4 szénatomos alkoholokat, alkii-amidokat, acetonitrüt és dimetil-szulfoxidot, előnyösen metil-alkoholt.
Ha a sóképzést vízben végezzük, a hőmérsékletet 35-90 ’C-on tartjuk, és adott esetben a vizes oldatot 35 ’C-on beoltjuk D-2-amino-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-Z)-káinforszulfonáttal. A (ΙΠ) képletű ű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D-kámforszulfonát kristályosítását 15-25 ’C hőmérsékleten, 2-14 óra alatt megvalósított hűtéssel végezzük.
A (ΠΙ) képletű sóból úgy állítjuk elő a (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt, hogy a sót víz és valamilyen, vízzel nem elegyedő, szerves oldószer, például valamilyen aromás szénhidrogén vagy 1-4 szénatomos alifás halogenidvegyület, előnyösen metilén-klorid elegyben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal addig kezeljük, hogy pH-ja 5-7, előnyösen 6,5 érték legyen. Az így kapott vegyület a szerves oldószerben extra4 halódik, amelyből híg, vizes sósav oldattal vonjuk ki. Az (V) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionitril-hidroklorid kikristályosítását gázalakú sósav vagy 32 tömeg/térfogat% vizes sósav oldat va© valamilyen alkálifém-vagy ammónium-klorid hozzáadásával végezzük. A hidrolízis folyamat záró reakcióját és a metoxicsoport eltávolítását ú© végezzük, hogy a (IV) képletű jD-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt vagy sóit, azaz a (ΙΠ) képletű kámforszulfonátot és az (V) képletű hidroklorid-vegyületet valamilyen halogén-sav, például hidrogén-bromid, sósav vagy ezek elegye koncentrált, vizes oldatával kezeljük. A kezelés hőmérséklete 40 °C-től a reakcióelegy forráspontjáig terjed, és a kezelési idő 2-12 óra. A reakcióelegyet adott esetben valamilyen inertgáz atmoszférában vízzel hígítjuk, majd pH-ját vizes ammónium-hidroxid va© valamilyen alkálifém-hidroxid oldattal 4,5-re állítjuk be. Ezt követően a reakcióelegyet 0-10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a nemzetközileg levodopa néven ismert (VI) képletű L-(-)-2-amino-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat leszűrjük. Az így kapott terméket további, savas és bázisos kezeléssel, aktívszenes derítéssel éás decaliton végzett szűréssel megvalósított tisztításnak vethetjük alá.
A D-aminonitril-D-kámforszulfonátból előnyösen úgy szabadítjuk fel a (IV) képletű vegyületet, hogy az elegy pH-ját a savas hidrolízis előtt koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal 6,5 értékre állítjuk be, a D-kámforszulfonsav rezolváló szer visszanyerésére.
A (VI) képletű levodopát a (VH) képletű amidvegyület hidrolizálásával és demetilezésével is előállíthatjuk. A (VH) képletű vegyületet úgy állítjuk elő a (VI) képletű nitrilvegyületet vagy sóit valamilyen halogénsav, előnyösen sósav koncentrált, vizes oldatával melegítjük. A melegítést 40-50 ‘C hőmérsékleten, 30 perctől 2 óráig terjedő ideig végezzük. Az így kapott, (Vü) képletű amidvegyületet ezután hidrolizáljuk és demetilezzük. Ezt a folyamatot valamilyen halogénsav, előnyösen hidrogén-bromid koncentrált, vizes oldatával való kezeléssel végezzük. A kezelés hőmérséklete a reakcióele© forráspont ja, és a kezelési idő 4-8 óra. Ha a reakcióelegyet a (IV) képletű aminonitril hidrolízisénél ismertetett eljárással kezeljük nagyon magas kitermelésű levodopát nyerünk.
Akitermelés a hivatalos farmakológiai előírások szerinti nagy tisztaságú levodopa előállításához szükséges savas és bázisos tisztítás után is nagyon magas marad.
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatjuk be.
1. példa
D,L-2- Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidroklorid előállítás
110 ml vizet, 220 ml, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot, 20,9 g nátrium-cianidot és 35,5 g ammónium-kloridot tartalmazó elegyhez 30 perc alatt hozzáadtunk 63,24 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet 50 ml metilén-kloridban oldva, mialatt az elegy hőmérsékletét 40 *C-on tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át 45-50 ’C-on tartottuk, majd lehűtöttük 25 ’C-ra, és a két fázist
-3HU 203318Β szétválasztottuk. A vizes fázist 2x100 ml metilénkloriddal extraháltuk, majd eldobtuk, A nitrilt tartalmazó szerves fázist 270 ml vizet és 37 ml, 37 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó eleggyel extraháltuk. Az aminonitril-hidrokloridot tartalmazó vizes oldatot 12 órán át kevertük, és így a termék kikristályosodott. Ezt a szuszpenziót sósavgázzal telítettük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten és ezt követően 10 °C-on kevertük, majd leszűrtük. Az így kapott nitril-hidrokloridot vákuumban megszárítottuk, és így 67 g, 191 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk. Hozam: 78,6%.
2. példa
D,L- 2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril előállítás
24,3gD,L-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-hidokloridot, 100 ml vizet és 10 ml toluolt tartalmazó elegy pH-ját keverés és 0 ’C-ra való hűtés mellett, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5 értékre állítottuk be. A kapott csapadékot leszűrtük, a szűrőn hideg vízzel, majd petroléterrel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 18,1 g 65-66 ’C olvadásponté terméket kaptunk. Hozam: 88%.
3. példa
D-2-Amino-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilD-kámforszulfonát előállítás ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó, 120 ml vízben feloldottunk 24,93 g D kámforszulfonsav-ammóniumsót és 24,28 gD,L-2amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidrok loridot. Az elegyet 35 ’C-ra melegítettük, majd beoltottuk D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 1 éjszakán át kevertük 25 ’C-on, majd leszűrtük. A kapott, szilárd anyagot 15 ml etü-alkohollal mostuk, majd vákuumban 40 ’C-on megszárítottuk. így 15,7 g, 178 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk, amelynek [a]2 d értéke: +29,7° (c= 1%, metilalkoholban). A racém elegy D,L-nitrü-mennyiségére számított D-izomer Hozam: 76%.
4. példa
D- 2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D-kámforszulfonát előállítás
20,62 g D,L-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionitrilt, 37,5 g D-kámforszulfonsav-monohidrátot és 150 ml vizet tartalmazó elegyet 70 ’C-on melegítettünk a teljes feloldódásig. Az oldatot ezután 35 ’C-ra hűtöttük, majd beoltottuk D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril- D-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 3 órán át 25 ’C-on tartottuk, majd leszűrtük. Az így kapott, szilárd anyagot 20 ml etil-alkohollal mostuk, és vákuumkemencében 40 ’C-on megszárítottuk. így 26,1 g terméket kaptunk, amelynek [a]2°D értéke +29,5’ (c.= 1%, metil-alkoholban). A hozam a 3. példa szerinti bázison számolva: 78%.
5. példa £>-2-ammo-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionÍtrild-kámforszulfonát előállítás ml metü-alkoholban oldott 13,75 g tf-kámfor4 szulfonsav-monohidrátban feloldottunk 10,3 g ű,£-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt, és az elegyet a kristályosítás megindítására beoltottuk D-2-ammo-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D-kámforszulfonáttal. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 20 órán át hagytuk állni 20 C-on, A kristályos anyagot leszűrtük, kevés etil-alkohollal mostuk, és megszárítottuk, így 8,5 g terméket kaptunk, amelynek [a]2 d értéke + 26,5°. A hozam a 3. példa szerinti bázison számolva 77%. Az így kapott terméket metil-alkoholbói^tkristályosítva tovább tisztítottuk és így [a]z d +29,5° értékű tiszta terméket kaptunk.
6. példa
D-2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril előállítás
100 ml vizet 100 ml metilén-kloridot tartalmazó elegyben 43,85 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt szuszpendáltunk, és az elegy pHját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítottuk be. A fázisokat szétválasztottuk, a vizes fázist eldobtuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítettük, aktív szénen derítettük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot toluollal kezeltük, vákuumban részlegesen bepároltuk, majd hűtés után a szilárd anyagot leszűrtük, a szüredéket kevés toluollal és petroléterrel mostuk, majd vákuumban szárítottuk. így
18,3 g 83-84 ’C olvadáspontő terméket kaptunk. A hozam: 88%, [a]2°D +17° (c- 1% metil-alkoholban).
7. példa
L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítás
250 ml vizet és 100 ml metüén-kloridot tartalmazó elegyben 100 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-D-kámforszulfonátot szuszpendáltunk, majd az elegy pH-ját 27 tömeg/térfogat %os ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítottuk be. A fázisokat szétválasztottuk, majd eldobtuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és lassan 200 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromid oldathoz adagoltuk, miközben az elegy hőmérsékletét 50 ’C-on tartottuk, és a metilén-kloridot ledesztilláltuk. Az adagolás végén a hőmérsékletet 3 órán át, 90 ’C-on tartottuk a maradék metilén-klorid ledesztillálására, majd az elegyet addig melegítettük, míg forráspontja elérte a 118 ’C-t, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 6 órán át. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 20 ’C-ra hűtöttük, 150 ml vizet és 1,5 g derítő aktív szenet adtunk hozzá, és dicaliton leszűrtük. Az oldat pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,5-re állítottuk be, miközben a hőmérsékletet l,5óránát35 ’C-on, majd 1 óránát 10 ’C-on tartottuk. A kapott szuszpenziót leszűrtük, a szilárd anyagot először vízzel, ma jd acetonnal mostuk, és vákuumban megszárítottulc így 38,8 g olyan terméket kaptunk, amelynek [a]2 d értéke -11,1’ (c-1%, 1 n vizes sósav oldatban), és kitermelése 86%. A tennék tisztítására 30 g, fentiek szerint kapott terméket feloldottunk 150 ml víz és 16,8 ml 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatban. Az oldatot 1 g, derítő aktív szénnel kezeltük, és dicaliton leszűrtük. Az ol-4HU 203318Β dathoz ezután 1 g aszkorbinsavat és 2 ml, 27 tömeg/térfogat %-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot adtunk, majd pH-ját nitrogénatmoszférában, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával lassan 4,5 értékre állítottuk be, miközben hőmérsékletét 60 ’C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 5 ’C-ra hűtöttük, a terméket leszűrtük, és a szűrőn először hideg vízzel, majd acetonnal mostuk és vákuumban 40 ’C-on szárítottuk, így 27,8 g [a] d -12,9’ (c= 5,12% 1 n vizes sósav oldatban) értékű, tiszta terméket kaptunk. A tisztítás hozama: 92,7%, összes hozam: 77,7%.
8. példa
D -2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilhidro-klorid előállítás ml víz és 60 ml metüén-klorid elegyben 23 g Z)-2-ammo-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü-űkámf orszulf onátot szuszpendáltunk, és az elegy pHját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid oldattal
6,5 értékre állítottuk be. A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist 30 ml metüén-kloriddal extraháltuk, majd eldobtuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 20 ml vízzel mostuk, majd a nitrüt 40 ml vizet és 6 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó eleggyel extraháltuk. A £>-2-amino-3(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-hidrokloridot 40 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldattal kicsaptuk. A szuszpenziót lehűtöttük 4 ’C-ra, majd leszűrtük. A csapadékot a szűrőn acetonnal mostuk, és vákuumban megszárítottuk, így 11 g 183 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk, [a] d= +11,9°, hozam: 86%.
9. példa
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propion sav előállítás g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü-hidrokloridot és 40 ml, 48 tömeg/térfogat%os, vizes hidrogén-bromid oldatot tartalmazó elegyet forráspontján melegítettük 6 órán át, majd vákuumban kis térfogatra koncentráltuk, és 80 ml vizet adtunk hozzá. Az oldatot aktív szénnel derítettük, decaliton leszűrtük, és pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával 4,5 értékre állítottuk be. Az elegyet 3 ’C-ra hűtöttük, a kapott csapadékot leszűrtük, majd a szűrőn először vízzel, majd acetonnal mostuk, végül vákuumban 40 ’C-on szárítottuk. így 6,0 g terméket kaptunk. Hozam: 82%, [α]2%= -12,7’ (c- 5,12% 1 vizes sósav oldatban).
10. példa
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propion sav előállítás
10,3 gű-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt és 56 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromidot tartalmazó elegyet forráspontján melegítettünk 3 órán át. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában hűtöttük, vákuumban kis térfogatúra pároltuk, majd 60 ml vízzel hígítottuk, aktív szénnel derítettük, és decaliton leszűrtük. A szűrlethez nitrogénatmoszférában 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot adagoltunk a pH= 4,5 érték beállításáig. A szuszpenziót ’C-ra hűtöttük, majd leszűrtük. A szrőn lévő szilárd anyagot hideg vízzel és acetonnal mostuk, majd vákuumban megszárítottuk. így 9,2 g levodopát kaptunk. Hozam: 93%, [a]2°D= -12,6’ (c- 1%, 5,12 sósav oldatban).
11. példa
D -2-amino-3 -(3,4-dimetoxi-fenü)-propionamid-hidroklorid előállítás
24,3 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-hidrokloridot szuszpendáltunk 100 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatban. A reakcióelegyet 45 ’C-on melegítettük 1 órán át, majd lehűtöttük 5 ’C-ra. A szuszpenziót leszűrtük. A szűrőn lévő szüárd anyagot 20 ml, hideg 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldattal és acetonnal mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 19,3 g, 251-252 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk. Hozam: 74%, [a]2°D= +15,7° (c= 1% metü-alkoholban).
12. példa
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenü)-propion sav előállítás
26,1 g £>-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamíd-hidrokloridot és 45 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromid oldatot az oldószer ledesztillálásáig forráspontján melegítettünk addig, amíg a reakcióelegy hőmérséklete elérte a 118 ’C-t. Az elegyet ezen a hőmérsékleten melegítettük további 5 órán át úgy, hogy közben nem volt desztillálás. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 60 ’C-ra hűtöttük, 50 ml vizet adtunk hozzá, és pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával 4,5 értékre állítottuk be. A szuszpenziót 1 óra alatt 10’C-ra hűtöttük le, majd leszűrtük. A szüárd anyagot először vízzel, majd acetonnal mostuk, végül vákuumban szárítottuk. így 19,3 g terméket kaptunk. Hozam: 97%, [a]2°D= -11,7’ (c= 5,12% 1 n sósav oldatban).
Az ígyx kapott terméket a 7. példában ismertetett savas és bázisos kezelésnek vetettük alá, és így
17,4 g, tiszta L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenill-propionsavat kaptunk. Összes hozam: 88%, [aj D= -13° (c= 15,2% 1 n vizes sósav oldatban).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Eljárás (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet az (I) képletű vegyület 1 móljára számított 1-3 mólekvivalens alkálifém-cianiddal és ammónium-kloriddal 3-10 mólekvivalens, vizes ammónium-hidroxid-oldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő, 1-4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében 30-70 ’C-on, 1-8 órán át reagáltatunk, és így (Π) képletű DfL-2-amino-3(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt kapunk;
a fenti, (Π) képletű DJL-aminonitril-vegyületet vagy valamilyen sóját vízben vagy valamilyen poláris, szerves oldószerben vagy több ilyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens D-kámforszulfonsawal vagy valami5
-5HU 203318Β lyen ammónium- vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával való sóképzéssel, adott esetben Π-2amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-D kámforszulfonáttal való beoltással, rezolvájuk;
az így kapott (ΠΙ) képletű H-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenÍl)-propionitril-D-kámf orszulf onátból kívánt esetben a pH koncentrált, vizes ammóniumhidroxid-oldattal megvalósított 6,5 értékre való beállításával, (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt állítunk elő, amelyből kívánt esetben vizes sósav oldatos kezeléssel (V) képletű D2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidr okloridot nyerünk; majd a (TV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy (M) vagy (V) képletű sójának hidrolizálásával és demetilezésével a kívánt, (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionsavat állítjuk elő úgy, hogy az említett vegyületeket valamilyen, koncentrált, vizes halogénsav oldattal vagy ezek elegyével 40 ’C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 2-12 órán át kezelik, majd vizes hígítás után az oldat pHját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle10 mezve, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-cianidként nátrium-cianidot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rezolváló szerként D-kámf orszulfonsavat vagy ammóniumsóját alkalmazzuk.
4,5 értékre állítjuk be, és ezt követően 0-10 ’C-ra hűtjük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláris, szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkoholokat, alkil-amidokat, acetonitrilt vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénsavként hidrogén-bromidot vagy sósavat alkalmazunk
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy (M) vagy (V) képletű sójának hidrolízisét valamilyen halogénsav koncentrált, vizes oldatával, 40-50 ’C-on és 0,5-2 órán át végezzük, és így a (VH) képletű D-2-amino-3(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamidot kapjuk, amelyet a reakcióelegy forráspontján, 4-8 órán át kezelünk valamilyen halogénsav koncentrált, vizes oldatával, és így a (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat kapjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821322A IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi del levodopa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51596A HUT51596A (en) | 1990-05-28 |
| HU203318B true HU203318B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=11180092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893486A HU203318B (en) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962223A (hu) |
| EP (1) | EP0357565B1 (hu) |
| JP (1) | JP2507069B2 (hu) |
| KR (1) | KR960004185B1 (hu) |
| AR (1) | AR248267A1 (hu) |
| AT (1) | ATE111439T1 (hu) |
| AU (1) | AU615083B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338672C (hu) |
| DD (1) | DD284674A5 (hu) |
| DE (1) | DE68918207T2 (hu) |
| DK (1) | DK172106B1 (hu) |
| ES (1) | ES2063837T3 (hu) |
| FI (1) | FI101534B (hu) |
| HU (1) | HU203318B (hu) |
| IE (1) | IE65956B1 (hu) |
| IL (1) | IL90844A0 (hu) |
| IT (1) | IT1226902B (hu) |
| NO (1) | NO174293C (hu) |
| NZ (1) | NZ229910A (hu) |
| PL (1) | PL160103B1 (hu) |
| PT (1) | PT91144B (hu) |
| YU (1) | YU47907B (hu) |
| ZA (1) | ZA895255B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| DE19502967A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
| JP3634207B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2005-03-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法 |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2004069146A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| USRE46555E1 (en) | 2006-02-17 | 2017-09-19 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| ES2967693T3 (es) | 2014-03-13 | 2024-05-03 | Neuroderm Ltd | Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa |
| EP3856196B1 (en) | 2018-09-28 | 2023-11-15 | Griffith University | Phenylpropionic acid derivatives for modulating pathogen activity |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA504449A (en) * | 1954-07-20 | C. Britton Edgar | Alpha-amino-beta-alkoxy-butyronitriles and method of making same | |
| NL299155A (hu) * | 1962-10-11 | |||
| US3845076A (en) * | 1971-04-20 | 1974-10-29 | Sagami Chem Res | Method of preparing aldehydes |
| JPS4920305A (hu) * | 1972-06-21 | 1974-02-22 | ||
| HU165026B (hu) * | 1972-08-11 | 1974-06-28 | ||
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| IL59048A (en) * | 1979-12-27 | 1984-01-31 | Plantex Ltd | Process for the preparation of alpha-amino-3-phenyl-propionitriles and novel benzylidene amino acetonitriles as intermediates therefor |
| DE3002543A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-07-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-tert.-butoxyphenylglycinnitril sowie verfahren zur herstellung von d-(-)- und l-(+)-4-hydroxyphenylglycin |
| JPS56115749A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Sagami Chem Res Center | Dopa derivative |
| JPS61275253A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
| FR2614626B1 (fr) * | 1987-04-30 | 1989-07-21 | Ranoux Claude | Conteneur pour fecondation des ovocytes et replacement des embryons chez l'homme et l'animal |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821322A patent/IT1226902B/it active
-
1989
- 1989-07-03 IL IL90844A patent/IL90844A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 US US07/375,131 patent/US4962223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 DE DE68918207T patent/DE68918207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 EP EP89830316A patent/EP0357565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 AT AT89830316T patent/ATE111439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 ES ES89830316T patent/ES2063837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 DK DK342489A patent/DK172106B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893368A patent/FI101534B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL89280528A patent/PL160103B1/pl unknown
- 1989-07-11 IE IE222789A patent/IE65956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 ZA ZA895255A patent/ZA895255B/xx unknown
- 1989-07-11 NO NO892861A patent/NO174293C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 AR AR89314355A patent/AR248267A1/es active
- 1989-07-11 HU HU893486A patent/HU203318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 DD DD89330685A patent/DD284674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NZ NZ229910A patent/NZ229910A/en unknown
- 1989-07-12 CA CA000605420A patent/CA1338672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 PT PT91144A patent/PT91144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 YU YU139989A patent/YU47907B/sh unknown
- 1989-07-12 AU AU38057/89A patent/AU615083B2/en not_active Ceased
- 1989-07-12 JP JP1180152A patent/JP2507069B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 KR KR1019890009905A patent/KR960004185B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203318B (en) | Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions | |
| JPH04308573A (ja) | 置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩 | |
| JP5395901B2 (ja) | Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法 | |
| AU2009208107A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| HU203074B (en) | Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives | |
| JPH0576464B2 (hu) | ||
| AU708894B2 (en) | Process for the preparation of an optically pure benzofurancarboxylic acid derivative and its use for preparing efaroxan | |
| DK172006B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer | |
| JP3665976B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法 | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| IE902360L (en) | Resolution of an acid mixture | |
| WO1989005787A2 (en) | Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| ZA200103525B (en) | Process for manufacture of L-DOPA ethyl ester. | |
| JP2001505210A (ja) | 炭素環式立体異性体混合物の分割方法 | |
| US4187244A (en) | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitriles | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| RU2245868C2 (ru) | Способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола | |
| JP2005204644A (ja) | （−）−（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製法 | |
| JPH0615510B2 (ja) | 光学活性エリトロ―２―アミノ―１，２―ジフェニルエタノールの製造方法および製造の中間体 | |
| JPH11512726A (ja) | 塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の連続的製造方法 | |
| MXPA97008753A (en) | Procedure for preparation of breast ways of the amino acid alkylaminofenilo proparano | |
| JP2000026384A (ja) | 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法 | |
| HU193202B (en) | Process for preparing alpha-/acetyl-amino/-beta-phenyl-propionic acid enantiomers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |