DD284674A5 - Verfahren zur synthese von levodopa - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese der Levodopa, * eines in der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzten Medikaments. Das Verfahren besteht aus der Aufloesung von aus 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd gewonnenem * mit d-Camphorsulfonsaeure oder mit deren Salz und aus der anschlieszenden Hydrolyse und Demethylierung des * und der Salze davon mit Hilfe konzentrierter Loesungen von Halogenwasserstoffsaeuren.{Levodopa-Herstellung; * Arzneimittel; Parkinsonsche Krankheit}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Levodopa, L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propmsaure, die als Arzneimittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird.
Die Levodopa, bekannt unter dem chemischen Namen L-(-)-2-Ammo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propinsaure oder
3,4-Dihydroxyphenyl-L-alanin oder 3-Hydroxy-L-thyrosin ist eine wegen ihrer pharmakologischen Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit seit langem bekannte natürliche Aminosäure.
Ihre Synthese wurde in vielen Publikationen beschrieben wie z.B. in Helv.Chem.Acta, 4, 657, (1921) ausgehend von 3-Nitro-L-
thyrosm, inChem Pharm Bull, 10,693, (1962) ausgehend von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-L-alanm und in Ber. 105,1168(1972) ausgehend von L-Thyrosin
Die Levodopasynthese auf verschiedenen Wegen wurde in vielen Patentdokumenten beschrieben Es wurden die
asymmetrische chemische Synthese, die enzymatische und fermentative Synthese sowie Methoden zur optischen Auflosung
der Vorlaufer der Levodopa selbst mitgeteilt Im US-Patent 4005127 wird eine asymmetrische chemische Synthese durch
katalytische asymmetrische Hydrierung eines racemischen Gemisches von alpha-Acetamido^-hydroxy-S-alkoxy-zimtsauren in Gegenwart eines stereospezifischen Katalysators, der aus einem Koordinationskomplex zwischen einem Edelmetall und einem optisch aktiven Phosphin oder Arsin bestand, beschrieben
Enzymatische und fermentative Verfahren werden in der Deutschen Patentveroffentlichung DT-OS 210273 durch Fermentation von L-Thyrosin, in dem US-Patent 3838008 durch stereoselektive Hydrolyse von N-Acylderivaten mit Escherichia-coli-Acylase
und in der Europaischen Patentveroffentlichung EP 0189938 durch Reaktion zwischen geschützten
3,4-Dihydroxyphenylpyruvinsauren und Glutamin- oder Asparaginsauren in Gegenwart von durch genetisch modifizierte
Escherichia coil erzeugter Aminotransferase beschrieben
Verfahren zur optischen Auflosung der Vorlaufer der Levodopa mit anschließender Hydrolyse werden beschrieben im
Belgischen Patent BE 743496, die Auflosung des d,1-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)alanins mit d-a-Methylbenzylamin in der Deutschen Veröffentlichung DT-OS 1963991, die Auflosung des d,1-N-Benzoyl-3,4-Dihydroxyphenylalamns mit Cinchonidin und der Deutschen Veröffentlichung DT-OS 2039253, die Auflosung des d,1-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanins mit D-(-)-Threo-1-m-mtrhophenyl-2-amino-1,3-propandiol, und im US-Patent 4716246 wird die selektive Kristallisation des d,1-N-Actyl-3-(4-
actoxy-3-methoxyphenyl)alamn beschrieben.
Das in der vorliegenden Erfindung verschriebene Verfahren zur Synthese der Levodopa ist völlig neu und besteht aus der
optischen Auslosung des d,1 -2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propiomtnls mit d-Champhorsulfonsaure und aus der
anschließenden Hydrolyse und Demethylierung des d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenylpropiomtrils.
Das d,1-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril ist aus dem Israelischen Patent IL 59048 bekannt, die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Methode zu seiner Synthese ist jedoch völlig anders Darüber hinaus sind sowohl eine Trennung in die entsprechenden Enantiomere und die Hydrolyse mit anschließender Demethylierung des Enantiomers d zur Gewinnung des
gewünschten Endprodukts unbekannt
Durch das erfindungsgemaße Verfahren wird Levodopa mit sehr hohen Ausbeuten hergestellt
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Levodopa zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung des Medikaments Levodopa (INN) gegen die Parkinsonsche Krankheit, das eine auch in der Natur vorkommende Aminosäure mit dem chemischen Namen L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propinsäure oder 3-Hydroxy-L-tyrosin ist.
Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren geht von 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd der Formel
H3CO
H3CO
CH2-CHO
aus, das mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Ammoniumhydroxyd behandelt wird, um ein racemisches Aminonitril der Formel
H3 CO
H3CO
CH2-CH-CN
NH2
d, 1
zu ergeben.
Das racemische Aminonitril oder ein Salz davon wie beispielsweise das Hydrochlorid wird einer optischen Auflösung unterzogen mit Hilfe von d-Camphorsulfonsäure oder eines Alkali- oder eines Erdalkalimetallsalzes oder eines Ammoniumsalzes davon, wodurch es zur Kristallisation des Diastereoisomersalzes aus d-Camphorsulfonsäure und d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril der Formel
H, CO
r -SO, H
H3 CO
H2-CH-CN
NH1
kommt.
Durch Behandlung des Salzes aus Formel (III) in einem alkalischen Medium in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels gewinnt man d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril der Formel
CH2 -CH-CN
NH2
das durch Behandlung mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und durch anschließendes Einblasen von Chlorwasserstoffgas oder Zusatz einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder eines Alkalimetallchlorids oder von Ammoniumchlorid das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrilhydrochlorid der Formel
(V)
ergibt.
Die Verbindungen der Formel (III), (IV) und (V) sind neu.
Hydrolyse und Demethylierung der Verbindung der Formel (III), (IV) und (V) in saurem Medium ergeben die L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propinsäure oder3-Hydroxy-L-thyrosin der Formel
(Vl)
was dem als Levodopa bekannten Produkt entspricht.
Die saure Hydrolyse des d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitrils oder der Salze davon unter milden Temperatur- und Zeitbedingungen führt zur Bildung des entsprechenden Amids der Formel
das neu ist.
Auch die Amide der Formel (VII) ergeben durch Kochen in saurer Umgebung, vorzugsweise in Gegenwart einer wäßrigen Halogenwasserstoffsäure, die gewünschte Levodopa.
Nach einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine molares Äquivalent von 3,4-Dimethoxypheny!acetaldehyd der Formel (I) mit etwa 1 bis 3 molaren Äquivalenten eines Alkalimetallcyanids, vorzugsweise Natriumcyanid, und von Ammoniumchlorid in Gegenwart von etwa 3 bis etwa 10 molaren Äquivalenten von Ammoniumhydroxid in wäßriger Lösung, in Gegenwart eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels, das ausgewählt wird unter Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid umgesetzt. Die Reaktion findet bei einer zwischen etwa 300C und etwa 7O0C liegenden Temperatur statt und dauert etwa 1 bis 8 Stunden. Das racemische Aminonitril läßt sich aus dem Reaktionsmedium sowohl als Base als auch als Salz isolieren. Das racemische Aminoitril der Formel (II) oder dessen Salz wird mittels Salzbildung in Wasser oder in polaren organischen Lösungsmitteln oder in einem Gemisch daraus oder in Gemischen daraus mit Wasser mit etwa 0,5 bis etwa 2 molaren Äquivalenten von d-Camphorsulfonsäure oder einem Ammonium- oder einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalmetallsalz davon einer Auflösung unterzogen. Bevorzugte Auflösungsmittel sind die d-Champhorsulfonsäure und ihr Ammoniumsalz. Vorteilhafterweise zu verwendende polare organische Lösungsmittel, die allein oder in Gemischen miteinander oder mit Wasser eingesetzt werden können, sind die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohole, die Alkylamide, Acetonitril und Dimethylsulfoxid, wobei Methylalkohol bevorzugt wird.
Wenn die Salzbildung in Wasser erfolgt, wird die Temperatur zwischen etwa 350C und 9O0C gehalten, wobei die wäßrige Lösung wahlweise mit Kristallen von d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat bei einer Temperatur von etwa 350C beimpft wird. d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propio(utril-d-camphorsulfonat der Formel (III) kristallisiert durch Kühlung bei einer Temperatur zwischen etwa 15°C und etwa 25°C in einem zwischen etwa 2 und etwa 12 Stunden liegenden Zeitraum aus. Das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril der Formel (IV) erhält man durch Behandlung einer Suspension des Salzes nach Formel (III) in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem aliphatischen Halogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methylenchlorid, mit einer konzentrierten wäßrigen Losung von Ammoniumhydroxid bis zu einem zwischen etwa 5 und 7 liegenden pH-Wert, vorzugsweise pH 6,5 Diese Verbindung wird in dem organischen Losungsmittel extrahiert, aus dem sie anschließend mittels einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsaurelosung wieder auskristallisiert wird Das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propiomtrilhydrochlorid der Formel (V) kristallisiert durch Zusatz von Chlorwasserstoffsauregas oder einer 32%igen (M/V) wäßrigen Chlorwasserstoffsaure oder eines Alkalimetall- oder Ammoniumchlonds aus Die Endreaktion, die Hydrolyse des Aminonitrile zu Aminosäure und die Entfernung der Methoxygruppen erfolgt durch Behandlung des d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrils der Formel (IV) oder seines Salzes, d h des d-Camphorsulfonats der Formel (III) und des Hydrochlonds der Formel (V) mittels konzentrierter wäßriger Losungen von Halogenwasserstoffsauren, die ausgewählt werden unter Bromwasserstoffsaure, Chlorwasserstoffsaure und Gemischen daraus, bei einer zwischen etwa40°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemische hegenden Temperatur und dauert etwa 2 bis etwa 12 Stunden Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur, wahlweise in Gegenwart eines inerten Gases, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Zusatz einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung oder eines Alkalimetallhydroxide auf einen pH-Wert von 4,5 gebracht Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine zwischen etwa O0C und etwa 100C liegende Temperatur gekühlt, und die L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsaure der Formel (Vl), die dem international als Levodopa bekannten Medikament entspricht, wird durch Filtration gesammelt Das gewonnene Produkt kann durch eine Saure/Basen-Behandlung, Entfärbung über Aktivkohle und Filtration über Dicalit weiter gereinigt werden
Wenn die Umwandlung zu Levodopa an der Verbindung der Formel (IV) (d-Camphorsulfonat des d-Aminonitrils) erfolgt, wird eine Freisetzung des Aminonitrils der Formel (III) durch Behandlung mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung bis zu einem pH-Wert von 6,5 vor der sauren Hydrolyse bevorzugt, um das Auflosungsmittel d-Camphorsulfonsaure zurückzugewinnen
Levodopa der Formel (Vl) laßt sich auch gewinnen durch Hydrolyse und Demethylierung des Amids der Formel (VII), das durch Erhitzen des Nitrils der Formel (IV) oder dessen Salzes mit einer konzentrierten wäßrigen Losung einer Halogenwasserstoffsaure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsaure, bei einer zwischen etwa 400C und etwa 5O0C hegenden Temperatur und in einer Zeitdauer von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden erhalten wird Das so gewonnene Amid der Formel VII wird dann hydrolysiert und demethyhert, indem es mit einer konzentrierten wäßrigen Losung einer Halogenwasserstoffsaure, vorzugsweise Bromwasserstoffsaure, bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische über einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 8 Stunden behandelt wird
Die gewünschte Levodopa wird in sehr hohen Ausbeuten gewonnen, indem das Reaktionsgemisch in der gleichen Art und Weise wie fur die Hydrolyse und Demethylierung des Aminonitrils der Formel (IV) behandelt wird Diese Ausbeute bleibt auch nach der Saure/Basen-Behandlung zur Reinigung, um eine in Übereinstimmung mit den offiziellen Pharmakopoen sehr reine Levodopa zu gewinnen, sehr hoch
Die im folgenden mitgeteilten Beispiele müssen als eine weitere Veranschauhchung aufgefaßt werden und stellen keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung dar
Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1 d,1-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-hydrochlorid
63,24 g in 50,0 ml Methylenchlorid gelöstes 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd werden im Verlaufe von etwa 30 Minuten zu einer Losung gegeben, die aus etwa 110ml Wasser, 220ml einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung, 20,9g Natriumcyanid und 35,5 g Ammoniumchlond besteht, wobei die Temperatur bei etwa 400C gehalten wird Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zwischen etwa 45°C und 50°C gehalten, und die beiden Phasen werden nach Abkühlung auf 25°C getrennt Die wäßrige Phase wird zweimal mit 100ml Methylenchlorid extrahiert und anschließend verworfen, wahrend die wäßrige Phase, die das Nitril enthalt, mit einem Gemisch aus 270ml Wasser und 37ml 37%iger (M/V) wäßriger Chlorwasserstoffsaure extrahiert wird Die das Aminonitrilhydrochlorid enthaltende wäßrige Losung wird 12 Stunden lang gerührt, wobei das Produkt auskristallisiert Die Suspension wird anschließend mit Chlorwasserstoffgas gesattigt, unter Ruhren zwei Stunden bei Raumtemperatur und weitere zwei Stunden bei 100C gehalten und dann filtriert Das Nitrilhydrochlorid wird unter Vakuum getrocknet und weist einen Schmelzpunkt von 191 °C unter Zersetzung auf Es wurden 67 g des Produktes in einer Ausbeute von 78,6% gewonnen
Beispiel 2 d,1-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril
Em Gemisch aus 24,3g d,1-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrilhydrochlond, 100ml Wasser und 10ml Toluen wird durch Zusatz einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung unter Ruhren und Absenken der Temperatur auf 00C auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht Das Prazipitat wird filtriert, über einem Filter zuerst mit kaltem Wasser und anschließend mit Petrolether gewaschen, unter Vakuum getrocknet Es wurden 18,1 g des Produktes bei einer Ausbeute von 88% gewonnen Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 65-660C
Beispiel 3 d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitnl-d-camphorsulfonat
24 93g Ammoniumsalz der d-Camphorsulfonsaure und 24,28g d,1-2-Ammo-3-(3,4 dimethoxyphenyDpropionitrilhydrochlond werden in 120ml Wasser, das 1 ml 32%ige (M/V) wäßrige Chlorwasserstoffsaure enthielt, gelost Das Gemisch wird auf 35°C erhitzt und mit d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat beimpft Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht unter Ruhren bei einer Temperatur von 25 C gehalten, anschließend filtriert, und der gewonnene Feststoff wird mit 15 ml Ethylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet Es wurden 15,7g des Produktes mit [α]™ = +29,7° (c = 1% in Methylalkohol) und einem Schmelzpunkt von 178°C unter Zersetzung bei einer Ausbeute von 76%, berechnet über das in dem racemischen Gemisch des d,1-Nitrils vorhandene d-lsomer, gewonnen
Beispiel 4 d^-Amino-S-P^-dimethoxyphenyOpropionitril-d-camphorsulfonat
Em Gemisch aus 20,62 g d,1-2-Ammo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril und 37,5g d-Camphorsulfonsauremonohydrat in 150 ml Wasser wird auf eine Temperatur von etwa 700C erhitzt, um die Auf lösung zu beenden Diese Losung wird dann auf 35 °C gekühlt und mit d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitnl-d-camphorsulfonat beimpft Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 25°C gehalten und anschließend filtriert Der gewonnene Feststoff wird mit 20ml Ethylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei etwa 400C getrocknet Es wurden 26,1 g des Produktes mit [a]g° = +29,5° (c = 1 % in Methylalkohol) bei einer Ausbeute von 78%, berechnet wie in Beispiel 3, gewonnen
Beispiel 5 d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat
10,3g d,1-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril werden in einer 13,75g d-Camphorsulfonsauremonohydrat in 60ml Methylalkohol enthaltenden Losung gelost und d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propiomtril-d-camphorsulfonat wird zur Kristallkeimung zugegeben Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 12 Stunden bei 2O0C stehen gelassen Nach dem Filtern, Waschen mit etwas Ethylalkohol und Trocknen werden 8,5g des Produktes mit [a]o° = +26,5° bei einer Ausbeute von 77%, berechnet wie in Beispiel 3, gewonnen Eine Probe des Produktes wird weiter durch Kristallisation aus Methylalkohol gereinigt, wobei ein reines Produkt mit [α]" = +29,5° gewonnen wird
Beispiel 6 d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril
43,85g d-2-Ammo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat werden in einem Gemisch aus 100ml Wasser und 100ml Methylenchlorid suspendiert und der pH-Wert wird durch Zusatz einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung auf 6,5 gebracht Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird verworfen, wahrend die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat entwassert, über Aktivkohle entfärbt, über Dicalit filtriert und anschließend unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird Der Ruckstand wird mit Toluen, teilweise unter Vakuum, behandelt, und nach dem Kuhlen wird der Feststoff filtriert, über dem Filter mit wenig Toluen und Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet 18,3g des Produktes werden bei einer Ausbeute von 88% gewonnen Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 830C bis 84°C und [ale0 = +17° (с= 1 % in Methylalkohol).
Beispiel 7 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsaure
100g d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitnl-d-camphorsulfonat werden in einem Gemisch aus 250ml Wasser und 100ml Methylenchlorid suspendiert, und der pH-Wert wird durch Zusatz einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung auf 6,5 gebracht Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird dreimal mit 50ml Methylenchlorid extrahiert und anschließend verworfen Die organischen Phasen werden gesammelt und langsam zu etwa 200 ml einer 48%igen (M/V) wäßrigen Bromwasserstoffsaurelosung gegeben, wobei die Temperatur bei etwa 500C gehalten wird und das Methylenchlorid abdestilliert wird Am Ende der Zugabe wird die Temperatur 3 Stunden lang bei etwa 90°C gehalten, wobei das restliche Methylenchlorid abdestilliert wird und dann das Destillat beseitigt wird, bis die Siedetemperatur des Reaktionsgemische 118°C erreicht hat Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend unter Stickstoffatmosphare auf 200C gekühlt, mit 150ml Wasser und 1,5g Entfarbungskohle versetzt und über Dicalit filtriert Die Losung wird mit einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung auf pH 4,5 gebracht, wobei die Temperatur eine halbe Stunde lang bei etwa 35°C und dann etwa 1 Stunde lang bei 100C gehalten wird Die gewonnene Suspension wird filtriert und der Feststoff wird zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet
38,8g des Produktes mit [a]o° = -11,1°(c = 1 % in 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsaure) werden bei einer Ausbeute von 86% gewonnen 30g dieses Produktes werden durch Auflosung in einem aus 150 ml Wasser und 16,8ml einer 32%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsaurelosung bestehenden Gemisch gereinigt Die Losung wird mit 1 g Entfarbungskohle behandelt und über Dicalit filtriert 1 g Ascorbinsäure und 2ml einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung werden dann zu der Losung gegeben, die durch Zusatz einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung langsam unter einer Stickstoffatmosphare auf pH 4,5 gebracht wird, wobei die Temperatur bei etwa 60 0C gehalten wird Nach dem Abkühlen auf 5°C wird das Produkt filtriert, über Filter zuerst mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und bei 400C unter Vakuum getrocknet Es werden 27,8g reines Produkt mit [α]™ = -12,9° (с = 5,12% in 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsaure) gewonnen Die Ausbeute bei der Reinigung betragt 92,7% und die Gesamtausbeute betragt 79,7%.
Beispiel 8 d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitnl-hydrochlorid
23g d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitnl-d-camphorsulfonat werden in einem Gemisch aus 60ml Wasser und 60ml Methylenchlorid suspendiert, und der pH-Wert wird durch Zusatz einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlosung auf 6,5 gebracht Die beiden Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert und anschließend verworfen, wahrend die organischen Phasen gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen werden und das Nitril dann mit einem Gemisch aus 40ml Wasser und 6ml 32%iger (M/V) wäßriger Chlorwasserstoffsaure extrahiert wird Das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyOpropionitril-hydrochlond wird durch Zusatz von 40ml 32%iger (M/V) wäßriger Chlorwasserstoffsaure ausgefallt Die Suspension wird auf 4"C gekühlt und filtriert Das Prazipitatwird mit Aceton über dem Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 11g des Produktes bei einer Ausbeute von 86% gewonnen werden Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 183°C unter Zersetzung und [α]ρ° = +11,9° (с = 1 % Methylalkohol)
Beispiel 9 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure
Ein Gemisch aus 9g d^-Amino-S-P^-dimethoxyphenyllpropionitril-hydrochlorid und 40 ml 48%iger (M/V) wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 6 Stunden lang auf der Siedetemperatur gehalten und anschließend unter Vakuum durch Eindampfung auf ein geringes Volumen konzentriert und mit 80 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, über Dicalit filtriert, und der pH-Wert wird durch Zusatz einer 27%igen (M/V) wäßrigen Lösung aus Ammoniumhydroxid auf 4,5 gebracht.
Durch Kühlen auf +3°C wird ein Präzipitat gewonnen, das filtriert, über Filter zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und schließlich bei 4O0C unter Vakuum getrocknet wird, wobei 6g eines Produktes bei einer Ausbeute von 82% gewonnen werden.
Das Produkt hat [α]" = -12,7° (с = 5,12% in 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure).
Beispiel 10 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure
Ein Gemisch aus 10,3g d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril und 56ml einer 48%igen (M/V) wäßrigen Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre gekühlt, unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit 60 ml Wasser verdünnt, mit 0,5g Holzkohle entfärbt und über Dicalit filtriert. Eine 27%ige (M/V) wäßrige Ammoniumhydroxidlösung wird unter Stickstoffatmosphäre bis zu pH 4,5 zu dem Filtrat gegeben. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird über dem Filter mit kaltem Wasser und mit Aceton gewaschen, wobei nach Trocknen unter Vakuum 9,2 g Levodopa mit [a]o° = -12,6° (c = 1 % in 5,12N Chlorwasserstoffsäure) bei einer Ausbeute von 93% gewonnen werden.
Beispiel 11 d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid-hydrochlorid
In 100ml einer 32%igen (M/V) wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung werden 23,4g d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyllpropionitril-hydrochlorid suspendiert und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 45° gehalten und dann auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert, der Feststoff wird mit 20 ml einer 32%igen (M/V) kalten wäßrigen Chlorwaserstoffsäurelösung und mit Aceton über dem Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es werden 19,3g des Produktes mit [α]ο° = +15,7° (c = 1 in Methylalkohol) und einem Schmelzpunkt von 2510C bis 252°C unter Zersetzung bei einer Ausbeute von 74% gewonnen.
Beispiel 12 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure
Ein Gemisch aus 26,1 g d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamidhydrochlorid und 45ml einer 48%igen (M/V) wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung wird auf den Siedepunkt erhitzt, wobei das Lösungsmittel abdestilliert wird, bis das Reaktionsgemisch die Siedetemperatur von 1180C erreicht. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Destillation weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre auf 600C gekühlt, mit 50ml Wasser versetzt, und der pH-Wert wird durch Zusatz einer 27%igen (M/V) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf 4,5 gebracht. Die Suspension wird 1 Stunde lang auf 10°C gekühlt und anschließend filtriert. Der Feststoff wird zuerst mit kaltem Wasser, dann mit Aceton gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet. Dabei wurden 19,3 g des Produktes mit [a]o° = — 11,7° (c = 5,12% in 1 N Chlorwasserstoff säure) bei einer Ausbeute von 97% gewonnen. Dieses Produkt wird durch Säure/Basen-Behandlung wie in Beispiel 7 beschrieben gereinigt und ergibt 17,4g reine L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäuremit [a]o° = -13° (c = 5,12% in 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure) mit einer Gesamtausbeute von 88%.
Claims (8)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Synthese der L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure (Levodopa) der FormelCH2-CH-COOHNH2(Vl)gekennzeichnet durcha) die Umsetzung eines molaren Äquivalents des 3,4-Dimethoxyphenylacetataldehyds der FormelH3CCHjCOCH1-CHO(I)mit etwa 1 bis etwa 3 molaren Äquivalenten eines Alkalimetallcyanids und von Ammoniumchlorid in Gegenwart von etwa 3 bis etwa 10 molaren Äquivalenten Ammoniumhydroxid in wäßriger Lösung, in Gegenwart eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels, das ausgewählt wird unter den 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogeniden und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, bei einer zwischen etwa 30°C und etwa 70°C liegenden Temperatur in einem Zeitraum von etwa 1 bis etwa 8 Stunden, um das d,1-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyOpropionitril der FormelHjCOH3COCH2-CH-CNNH2(II)zu gewinnen,b) die Auflösung dieses d,1-Aminonitrils der Formel (II) oder eines Salzes davon, durch Salzbildung mit etwa 0,5 bis etwa 2 molaren Äquivalenten d-Camphorsulfonsäure oder einem Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz davon, in Wasser oder in polaren organischen Lösungsmitteln oder in deren Gemischen oder in Gemischen daraus mit Wasser, wobei wahlweise mit d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat beimpft werden kann,c) die Behandlung des so gewonnenen d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-dcamphorsulonats der FormelHj CO.CH2 -SO3J-IHjCOT\-CH2-CH-CNNH2C(CH3)(IN)mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von etwa 6,5, um d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril der FormelH, COH3COCH2-CH-CNNH3(IV)zu gewinnen, das bei Behandlung mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyOpropionitril-hydrochlorid der FormelCH2-CH-CNNH3(V)HClergibt,d) die Hydrolyse und Demethylierung des d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrils der Formel (IV), oder der Salze der Formel (III) und (V) durch Behandlung mit konzentrierten wäßrigen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren oder mit Gemischen daraus bei Temperaturen, die zwischen etwa 40°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs liegen, über einen Zeitraum zwischen etwa 2 und etwa 12 Stunden, um nach der Verdünnung mit Wasser, Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung bis zu pH 4,5 und Abkühlen auf eine zwischen etwa 00C und etwa 100C liegende Temperatur die gewünschte L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyOpropansäure der Formel
HO.CH2-CH-COOHNH5(Vl)zu gewinnen. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallcyanid Natriumcyanid ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Auflösungsmittel unter d-Camphorsulfonsäure und ihrem Ammoniumsalz ausgewählt werden.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polaren organischen Lösungsmittel unter den Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkylamiden, Acetonitril und Dimethylsulfoxid ausgewählt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenwasserstoffsäuren unter Bromwasserstoffsäure und Chlorwasserstoffsäure ausgewählt werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyOpropionitrils der Formel (IV) oder seiner Salze der Formel (III) und (V) mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure bei einer zwischen etwa 400C und etwa 5O0C liegenden Temperatur über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden ausgeführt wird, um das d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid der Formel(VII)! I „ . π С 1zu ergeben, das bei Behandlung mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung einer
Halogenwasserstoffsäure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische über einen Zeitraum
von etwa 4 bis etwa 8 Stunden die L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure der
Formel (Vl) ergibt. - 8. Verwendung der Verbindungen d-2-Amino-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-d-camphorsulfonat oder d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril-hydrochlorid oder d-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyDpropionitriloderd^-Amino-S-fSAdimethoxyphenyDpropionamid-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Synthese der L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propansäure eingesetzt werden.
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